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Die Inhibierung des Nukleosidtransports
ist eine pharmakologische Aktivität, die hauptsächlich mit
der Behandlung von Problemen, die während myokardialer Ischämie und
Reperfusion auftreten, assoziiert ist. Adenosin hat eine Mehrzahl
pharmakologischer Eigenschaften, durch die es für ein Bewältigen der oben erwähnten Probleme
besonders geeignet ist. Die Nukleosidtransporter spielen eine Schlüsselrolle
beim metabolischen Abbau und dem weiteren Verbleib von endogenem
Adenosin, das während
einer Ischämie
im Gewebszwischenraum produziert wird. Dieser Transporter, der nahezu
ausschließlich
an den die Gefäße auskleidenden
Endothelzellen lokalisiert ist, fördert die Diffusion entlang
des bestehenden Gradienten. Aufgrund des extensiven Katabolismus
in diesen Zellen beschleunigt der Transporter daher den Abbau von
Adenosin. Darüberhinaus
befördert
der Transporter, wenn die Perfusion obsiegt, oder während einer
Reperfusion, wenn das vaskuläre
Kompartiment eine größere Senke
bildet, das den intraendothelialen Metabolismus überlebende Adenosin in das
Lumen und verstärkt
die Auswaschung. Die parazelluläre
Passage (über
Spalten zwischen den Endothelschichten) scheint ein sehr langsamer
Prozeß zu
sein, so daß ein
größeres Entweichen
von Adenosin (und Inosin) über
die Endothelbarriere von einem funktionierenden Transporter abhängt. Wenn
auch keine Bildung von Adenosin provoziert wird, so kann man durch
Inhibieren des Transporters immerhin das Vorhandensein von Adenosin
an seiner Bildungsstelle beträchtlich
verlängern,
indem man dessen Aufnahme und Abbau in den Endothelzellen verhindert.
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Einen Überblick darüber, wie
sich die Inhibierung des Nukleosidtransports experimentell bestimmen läßt, findet
sich in „Comparative
pharmacology of nucleoside transport inhibitors" in Nucleosides
and Nucleotides 10:975-982, 1991 (Van Belle H, Janssen PAJ).
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Bekannte wirksame Nukleosidtransportinhibitoren
sind Dipyridamol, Dilazep und Mitglieder der Lidoflazinfamilie (z.
B. Lidoflazin, Mioflazin, Soluflazin, R 75231 und Draflazin, bei
dem es sich um das (–)-Enantiomer von R
75231 handelt).
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Der einzige bislang für die Therapie
von Menschen zugelassene Nukleosidtransportinhibitor ist Dipyridamol.
Die mittleren therapeutischen Anwendungen für Dipyridamol sind die Prophylaxe
von Angina pectoris und die Verwendung als Antithrombosemittel.
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In European Journal of Pharmacology,
Band 11, Nr. 1, 1. Juli (1970), offenbaren Türker et al., daß Lidoflazin
die Reaktionszeit von Mäusen
auf thermische Stimulierung signifikant erhöhte und die Schmerzschwelle
auf elektrische Stimulierung an den Schneidezähnen von Kaninchen, jedoch
nicht den Reißzähnen von
Hunden erhöhte.
Bei den in diesen Modellen verwendeten Schmerzstimuli handelt es
sich um typische Stimuli für
akute Schmerzen. Diese Arten von Schmerz sind nicht mit chronischen
Schmerzzuständen
und insbesondere neuropathischen Schmerzen verwandt.
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In Eur. J. Pharmacol., Mol. Pharmacol.
Sect., 1989, 273-81, stellen Ijzerman et al. eine neue Reihe von Verbindungen
vor, die mit den Nukleosidtransportinhibitoren Lidoflazin and Mioflazin
verwandt sind. In diesem Artikel wird nicht auf eine Beziehung zwischen
diesen Verbindungen und Schmerzen, speziell chronischen Schmerzzuständen, insbesondere
neuropathischen Schmerzen, hingewiesen.
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In European Journal of Clinical Pharmacology,
51(1) (1996) 7-13 diskutieren Andersen et al. eine randomisierte,
placebokontrollierte Doppelblindstudie, in der die Verträglichkeit
und Sicherheit von Draflazin bei der Behandlung von Patienten mit
instabiler Angina untersucht wurde. In diesem Artikel wird offenbart,
daß die mittlere
Dauer von Brustschmerzen während
des 24 ständigen
Beobachtungszeitraums in der Placebogruppe (d. h. der nicht mit
Draflazin behandelten Gruppe) 91,4 min betrug, verglichen mit 75,5
min bei mit Draflazin behandelten Patienten. Bei den Brustschmerzen,
an denen diese Patienten litten, handelt es sich nicht um einen
chronischen Schmerzzustand, insbesondere neuropathische Schmerzen.
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In WO-94/18200 wird offenbart, daß AMP-Monoaminaseinhibitoren
bei der Behandlung von chronischen Schmerzen, beispielsweise Neuropathie,
Anwendung finden können,
indem sie den Metabolismus von Adenosin blockieren, wodurch die
Adenosinkonzentration im Rückenmark
erhöht
und somit die Weiterleitung von Schmerzen heruntergeregelt wird.
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In US-5,236,908 wird offenbart, daß sich extrazelluläre Adenosinkonzentrationen
beispielsweise durch Anwendung von AMP-Monoaminaseinhibitoren und
Adenosintransporthemmern erhöhen
lassen.
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N-Aryl-piperazinalkanamide sind aus
EP 0068544 und
EP 0285219 zur Behandlung von Reperfusionsverletzungen
und Schlafstörungen
bekannt.
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Überraschenderweise
wurde nun gefunden, daß sich
die Verbindung der Formel (I) zur Behandlung von an chronischen
Schmerzuständen
wie neuropathischen Schmerzen, entzündlichen Schmerzen und Krebsschmerzen
leidenden Warmblütern
eignet.
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Die vorliegende Erfindung betrifft
den Nukleosidtransportinhibitor der Formel
dessen N-Oxidformen,
dessen pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und dessen
sterochemisch isomere Formen.
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Die obengenannten pharmazeutisch
unbedenklichen Säureadditionssalze
sollen die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Säureadditionssalzformen,
die die Verbindung der Formel (I) bilden kann, umfassen. Die Verbindung
der Formel (I), die in ihrer freien Form als Base vorliegt, läßt sich
durch Behandeln der freien Basenform mit einer entsprechenden Säure in ihr
Säureadditionssalz überführen. Als
Säuren
eignen sich beispielsweise anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.
B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche
Säuren,
oder organische Säuren
wie zum Beispiel Essigsäure,
Propansäure,
Hydroxyessigsäure,
Milchsäure,
Brenztraubensäure,
Oxalsäure,
Malonsäure, Bernsteinsäure (d.
h. Butandisäure),
Maleinsäure,
Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche
Säuren.
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Umgekehrt kann man die Salzformen
auch durch Behandeln mit einer entsprechenden Base in die freie
Basenform umwandeln.
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Der hier verwendete Ausdruck „Additionssalz"
umfaßt
weiterhin die Solvate, die von der Verbindung der Formel (I) und
ihren Salzen gebildet werden können.
Solche Solvate sind beispielsweise Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
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Der oben verwendete Ausdruck „stereochemisch
isomere Formen" definiert alle möglichen
isomeren Formen sowie Konformationen, die die Verbindung der Formel
(I) aufweisen kann. Falls nicht anders erwähnt oder angegeben, bezeichnet
der chemische Verbindungsname die Mischung, insbesondere die racemische Mischung,
aller möglichen
stereochemisch isomeren und konformationsisomeren Formen, wobei
diese Gemische alle diastereomere, enantiomere und/oder konformationsisomere
der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten.
Alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindung der Formel (I),
sowohl in reiner Form als auch als Mischungen untereinander, sollen
unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
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Die N-Oxidformen der Verbindung der
Formel(I) sollen diejenigen Verbindungen der Formel (I) umfassen,
in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zum sogenannten N-Oxid
oxidiert sind, insbesondere diejenigen N-Oxide, in denen das Piperazin-Stickstoffatom
N-oxidiert ist.
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Bei der neuen Verbindung der Formel
(I) handelt es sich um N-(2-Acetyl-6-chlorphenyl)-4-[5,5-bis(4-fluorphenyl)-4-pentenyl]-3-[(methylamino)carbonyl]-1-piperazinacetamid.
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Die Verbindung der Formel (I) läßt sich
wie in EP-0,068,544,
EP-A-0,285,219, US-4,968,684, US-5,026,853 und EP-A-0,455,789 beschrieben
darstellen.
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Die Verbindung der Formel (I) und
einige der Zwischenprodukte in der vorliegenden Erfindung enthalten
in ihrer Struktur wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom,
nämlich
das Piperazin-Kohlenstoffatom, das
den R1-Rest trägt, das in einer R oder einer
S-Konfiguration vorliegen kann. Infolgedessen kann die Verbindung
der Formel (I) als zwei verschiedene enantiomere Formen vorliegen,
die voneinander getrennt werden können. Reine stereochemisch
isomere Formen der Verbindung und der Zwischenprodukte lassen sich
durch Anwendung von im Stand der Technik bekannten Vorschriften
erhalten. So lassen sich beispielsweise Diastereoisomere durch physikalische
Methoden, wie selektive Kristallisierung oder chromatographische
Verfahren, z. B. Gegenstromverteilung, Flüssigchromatographie und ähnliche
Methoden, trennen. Enantiomere lassen sich aus racemischen Mischungen
erhalten, indem man zunächst
die racemischen Mischungen mit für
eine Racematspaltung geeigneten Mitteln wie beispielsweise Chiralsäuren zu
Mischungen von diastereomeren Salzen bzw. Verbindungen umsetzt,
dann die Mischungen der diastereomeren Salze bzw. Verbindungen beispielsweise
durch selektive Kristallisation oder chromatographische Verfahren,
z. B. Flüssigchromatographie und ähnliche
Methoden, physikalisch trennt und schließlich die getrennten diastereomeren
Salze bzw. Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere umwandelt.
Bei einem alternativen Verfahren zur Trennung der enantiomeren Formen
der Verbindung der Formel (I) und Zwischenprodukte bedient man sich
der Flüssigchromatographie,
insbesondere der Flüssigchromatographie
mit einer chiralen stationären
Phase.
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Reine stereochemisch isomere Formen
der Verbindung der Formel (I) lassen sich auch aus den reinen stereochemisch
isomeren Formen der entsprechenden Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien
erhalten, vorausgesetzt die vorgenommenen Reaktionen verlaufen stereospezifisch.
Sowohl die reinen als auch die gemischten, insbesondere racemischen,
stereochemisch isomeren Formen der Verbindung der Formel (I) sollen unter
den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
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Die schmerzlindernden Eigenschaften
der Verbindung der Formel (I) werden durch den in Beispiel B.1 beschriebenen „Formalintest
an Meerschweinchen" veranschaulicht, mit dem die akute und chronische schmerzlindernde
Wirkung der in Rede stehenden Verbindungen gezeigt wird.
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Angesichts ihrer günstigen
schmerzlindernden Eigenschaften eignen sich die Verbindung der Formel (I),
deren pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze, deren stereochemisch
isomere Formen und deren N-Oxidformen
zur Behandlung von an chronischen Schmerzzuständen, wie neuropathischen Schmerzen,
entzündlichen
Schmerzen oder Krebsschmerzen leidenden Warmblütern bzw. der Linderung dieser
Schmerzen. Diese Leiden sind mit Hyperalgesie und Allodynie verwandt.
Zu diesen Leiden können
akute Schmerzen, Skelettmuskelschmerzen, Schmerzen im unteren Rückenbereich,
Schmerzen in den oberen Extremitäten,
Fibromyalgie und myofasciale Schmerzsyndrome, orofaciale Schmerzen,
Bauchschmerzen, Phantomschmerzen, Trigeminusneuralgie und atypische
Gesichtsschmerzen, Nervenwurzelschädigung und Arachnoiditis, geriatrische
Schmerzen, zentrale Schmerzen und entzündliche Schmerzen gehören.
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Die in Rede stehende Verbindung eignet
sich insbesondere zur Behandlung von chronischen Nicht-Krebsschmerzen, wie
neuropathischen Schmerzen. Neuropathische Schmerzen sind die Folge
von Läsionen
im peripheren oder zentralen Nervensystem. Sie sind häufig mit
somatosensorischen Defiziten assoziiert, und die Verteilung der
Schmerzen entspricht in den meisten Fällen der Region somatosensorischer
Dysfunktion. Das Einsetzen der Schmerzen nach dem verursachenden
Ereignis kann verzögert
sein, sogar um Monate oder Jahre. Es gibt mehrere Ursachen für neuropathische
Schmerzen, mit beträchtlichen
Unterschieden bei den Symptomen und neurologischen Defiziten. Beispiele
sind periphere. Nervenschädigungen
aufgrund traumatischer Kompressionsverletzungen, Ischämie, Toxine,
Nährstoffmängel, Infektionen
und Leber- und Nierenkomplikationen.
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Angesichts ihrer wertvollen pharmakologischen
Eigenschaften kann man die in Rede stehenden Verbindung für die Zwecke
der Verabreichung in verschiedenen pharmazeutischen Formen formulieren.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen
vereinigt man eine wirksame Menge der Verbindung in Basen- oder
Säureadditionssalzform
als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch
unbedenklichen Träger,
der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste
Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen
wünschenswerterweise
in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen, rektalen
oder perkutanen Verabreichung oder parenteralen Injektion eignet.
Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise
alle üblichen
pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser,
Glycole, Öle,
Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen,
Elixieren und Lösungen,
oder feste Träger
wie Stärken,
Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen
bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten
Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste
orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische
Träger verwendet.
Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der
Regel zumindest größtenteils
aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z. B.
zur Förderung
der Löslichkeit, vorhanden
sein können.
Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen
der Träger
aus Kochsalzlösung,
Glukoselösung
oder einer Mischung von Kochsalz- und Glukoselösung besteht. Ferner lassen
sich auch Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel
und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen
Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel
und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination
mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei
diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut
ausüben.
Derartige Zusatzstoffe können
die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung
der gewünschten
Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf
verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. als transdermales
Pflaster, als Direktauftrag oder als Salbe. Zwecks einfacher Verabreichung
und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten
pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter
dem Begriff Einzeldosisform sind in der Beschreibung und in den
Ansprüchen
physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einheitsdosen
eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs
enthält,
die so berechnet ist, daß in
Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die
gewünschte
therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen
sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees),
Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen,
Injektionssuspensionen, ein Teelöffel
voll, ein Eßlöffel voll
und dergleichen, sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
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Dem Fachmann sollte es aus den im
folgenden aufgeführten
Testergebnissen leicht möglich
sein, die wirksame Menge zu bestimmen. Im allgemeinen wird angenommen,
daß eine
wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) von 0,001 mg/kg bis
100 mg/kg Körpergewicht und
insbesondere von 0,01 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht beträgt. Es könnte angebracht
sein, die erforderliche Dosis als zwei, drei, vier oder mehr Teildosen
in geeigneten Abständen über den
Tag verteilt zu verabreichen. Diese Teildosen können als Einzeldosisformen,
die beispielsweise 0,1 bis 500 mg und insbesondere 1 mg bis 200
mg der Verbindung der Formel (I) pro Einzeldosisform enthalten,
formuliert werden. Die Teildosen werden insbesondere als orale Dosierungsform
formuliert, bei der es sich entweder um einen Feststoff, wie beispielsweise
Tabletten (sowohl lediglich zum Schlucken bestimmte als auch kaubare
Formen), Kapseln, Gelcabs und dergleichen, oder eine Flüssigkeit handelt.
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Die Verbindung der Formel (I), deren
pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze, deren stereochemisch
isomere Formen und deren N-Oxidformen können zweckmäßigerweise in Kombination mit
einem Analgetikum, wie beispielsweise nichtnarkotisierenden Analgetika,
z. B. Aspirin oder Acetaminophen, NSAIM (nichtsteroidale antiinflammatorisch-wirkende
Medikamente), z. B. Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Ketoprofen,
Flurbiprofen, Fenbufen, Indomethacin und dergleichen, Opioide, z.
B. Kodein, Morphin, Naloxon, Buprenorphin, Pentazocin, Fentanyl
und dergleichen, Antidepressiva, z. B. Doxepin, Fluoxetin, Paroxetin
und dergleichen, Ionenkanalmodulatoren und/oder membranstabilisierende
Mittel, z. B. Lidocain oder Mexiletin, α2-adrenerge Agonisten, z. B.
Clonidin, Capsaicinanaloga, oder NCDA(N-Methyl-D-aspartat-)Rezeptorantagonisten,
z. B. Ketamin, verwendet werden. Die Erfindung stellt somit eine
Kombination bereit, die eine wie oben definierte Zusammensetzung
zusammen mit einem Analgetikum enthält. Die Kombination kann separat, gleichzeitig,
parallel oder konsekutiv auf eine der oben beschriebenen Routen
verabreicht werden, oder die Kombination kann auch in Form einer
pharmazeutischen Formulierung vorliegen. Es wird somit ein pharmazeutisches
Produkt bereitgestellt, das (a) eine Verbindung der Formel (I) und
(b) ein wie oben definiertes Analgetikum enthält, als Kombinationspräparat zur
gleichzeitigen, separaten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei
der Behandlung eines an Schmerzen leidenden Warmblüters. Ein
solches Produkt kann aus einem Kit bestehen, das einen Behälter enthält, der
eine pharmazeutische Zusammensetzung einer Verbindung der Formel
(I) enthält,
und einen anderen Behälter,
der eine pharmazeutische Zusammensetzung des Analgetikums enthält. Das
Produkt mit getrennten Zusammensetzungen der beiden Wirkstoffe hat
den Vorteil, daß für jeden
Patienten entsprechende Mengen der jeweiligen Komponenten sowie
Verabreichungszeitpunkt und -Reihenfolge gewählt werden können.
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Wird die Verbindung der Formel (I)
in Kombination mit einem Analgetikum verabreicht, so kann die Dosis
des Analgetikums von der Dosis bei alleiniger Verwendung abweichen.
Wird die Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem Analgetikum
verabreicht, so kann die Dosis des letzteren gleich oder, was häufiger der Fall
ist, niedriger sein als die Dosis, die angewendet wird, wenn man
das Analgetikum alleine verabreicht. Die entsprechenden Dosen werden
dem Fachmann leicht ersichtlich sein.
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Angesichts der obigen Verwendungen
der Verbindung der Formel (I) folgt, daß die vorliegende Erfindung
auch ein Verfahren zur Behandlung eines an Schmerzen leidenden Warmblüters bereitstellt,
das die orale oder systemische Verabreichung einer therapeutischen,
zur Linderung von Schmerzen wirksamen Menge einer Verbindung der
Formel (I) beinhaltet.
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Die vorliegende Erfindung soll mit
den folgenden Beispielen erläutert,
jedoch nicht eingeschränkt
werden.
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Experimenteller Teil
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Im folgenden bedeuter „DMF" N,N-Dimethylformamid.
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A. Darstellung der Endverbindung
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Beispiel A.1
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Eine Mischung von (±)-1-[5,5-bis(4-Fluorphenyl)-4-pentenyl]-N-methyl-2-piperazincarbonsäureamid(4 g),
N(2-Acetyl-6-chlorphenyl)-2-chloracetamid (3,2 g) und Triethylamin
(75 ml) in DMF (75 ml) wurde 3 Stunden lang bei 70°C gerührt. Das
Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie
(Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 97/3) gereinigt. Die gewünschten
Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft.
Der Rückstand
wurde in 2-Propanol gelöst
und in das Ethandisäuresalz
(1:2) umgewandelt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocket (Vakuum;
70°C), wodurch
man 3,72 g (±)-N-(2-Acetyl-6-chlorphenyl)-4-[5,5-bis(4-fluorphenyl)-4-pentenyl]-3-[(methylamino)carbonyl]-1-piperazinacetamid-ethandioat
(1:2) (Verbindung 18, Schmp. 140°C)
erhielt.
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B. Pharmakologisches Beispiel
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Beispiel B.1
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Das schmerzstillende Potential der
Verbindung der Formel (I) wurde mit dem „Formalintest" an Meerschweinchen
untersucht.
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Weibliche Meerschweinchen (280 – 320 g)
wurden über
Nacht nüchtern
gehalten, gewogen und in einen Beobachtungskäfig gesetzt. Eine Stunde nach
intraperitonealer Injektion einer Verbindung der Formel (I) wurde
in die rechte Hinterpfote des Meerschweinchens eine 5%ige Formalinlösung (0,05
ml) injiziert. 5 Minuten lang wurden Zuckungs- und Leckreaktionen
gezählt.
Die nächsten
25 Minuten lang wurde der Augenreflex und die Wirkung auf den Muskeltonus
aufgezeichnet. Auch in die linke Hinterpfote des Meerschweinchens
wurden 0,05 ml einer 5%igen Lösung
von Formalin injiziert, und die gleichen Beobachtungen wurden aufgezeichnet.
Im Anschluß daran
wurden die Tiere getötet.
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Die geschätzte niedrigste wirksame Dosis
der Verbindung 18, bei der die Anzahl der schmerzinduzierten Reaktionen
um mehr als 50% reduziert war, lag im Bereich zwischen 0,63 und
40 mg/kg Körpergewicht.
