DE69931487T2

DE69931487T2 - Verwendung von apomorphin zur behandlung der vorzeitigen ejakulation

Info

Publication number: DE69931487T2
Application number: DE69931487T
Authority: DE
Inventors: P. Jeremy Gananoque HEATON; A. Michael Kingston ADAMS
Original assignee: Tap Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Tap Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-05-29
Filing date: 1999-05-28
Publication date: 2007-05-03
Anticipated expiration: 2019-05-29
Also published as: AU764009B2; AU4027299A; US6403605B1; HK1037517A1; EP1082118A2; US20060281752A1; WO1999062502A2; AR019579A1; EP1082118B1; ES2268869T3; EP1666040A1; US20030092725A1; ATE326969T1; TWI232748B; CA2331387A1; WO1999062502A3; DE69931487D1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Anmeldung betrifft Arzneimittelformulierungen und medizinische Behandlungsverwendungen. Ganz speziell betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung gemäß Anspruch 1.
Hintergrund der Erfindung
Die richtige Sexualfunktion bei Männern und Frauen hängt von einer Verknüpfung von Schritten ab, umfassend 1) Entwicklung der entsprechenden vorgreifenden mentalen Einstellung („Begehren"), 2) wirksame vasokongestive Vigilanz (eine zum Eindringen in die Vagina ausreichende Erektion beim Mann und, bei der Frau, Klitoriserektion, Blutandrang in der Vagina und Lubrikation, und 3) Orgasmus. Die zeitliche Regulierung dieser Schritte zwischen Partnern, die sexuellen- Kontakt eingehen, wird durch ein oder mehrere verschiedene Verbindungen vermittelt, welche in neurologischen Bahnen im Mesencephalon oder Mittelhirn wirken. Diese Bahnen schließen jene ein, die die serotonergen, dopaminergen, oxytocinergen und nitroxidergen Mittelhirnbahnen genannt werden. Die zeitliche Regulierung der unterschiedlichen Aspekte oder Einflussgrößen der sexuellen Reaktion zwischen Partnern, die Sexualverkehr miteinander haben, ist wichtig und infolge psychischer oder manchmal biogener Dysfunktion bei einem oder beiden der Partner häufig falsch angepasst. Selbst bei Sexualpartnern mit sexuellen Reaktionen, die als in der Norm liegend betrachtet werden, gibt es ein häufiges Ungleichgewicht der zeitlichen Regulierung der Reaktion.
Orgasmus beim Mann schließt die Empfindung der Emission, gefolgt von Ejakulation, ein. Die Empfindung der Emission ist eine ejakulatorische Unvermeidbarkeit und wird durch Kontraktionen der Prostata, Samenbläschen und Harnröhre vermittelt. Der Orgasmus bei der Frau wird von Kontraktionen der Muskeln, die die Wand des äußeren Drittels der Vagina auskleiden, begleitet. Bei beiden Geschlechtern treten gewöhnlich generalisierte Muskelanspannung, perineale Kontraktionen und unwillkürliche Beckenbewegungen auf. Dem Orgasmus folgen Lösung, ein Gefühl allgemeiner Entspannung, Wohlbefinden und Muskelentspannung. Während dieser Phase sind Männer über einen unterschiedlichen Zeitraum physiologisch unempfänglich für eine weitere Erektion und Orgasmus. Dagegen können Frauen imstande sein, auf zusätzliche Stimulation fast sofort zu reagieren.
Eine sexuelle Reaktion wird durch eine ausgewogene Wechselwirkung zwischen dem sympathischen und parasympathischen Nervensystem vermittelt. Vasokongestion oder erektile Schwellung wird im Wesentlichen durch einen parasympathischen (cholinergen) Abfluss vermittelt, während der Orgasmus überwiegend sympathisch (adrenerg) ist. Die Ejakulation ist fast völlig sympathisch, während die Emission ein viel genauer abgestimmtes Zusammenspiel von sympathischer und parasympathischer Stimulation erfordert.
Eine normale biologische Reaktion bei Menschen führt zur Ejakulation typischerweise innerhalb von etwa zwei Minuten oder mehr nach dem Eindringen in die Vagina. Die meisten Frauen sind nicht in der Lage, in dieser kurzen Zeitspanne zum Orgasmus zu gelangen, eine Ursache des Problems der unpassenden zeitlichen Abstimmung zwischen Sexualpartnern, selbst wenn die sexuellen Reaktionen von beiden innerhalb physiologischer Normen liegen. Bei sexueller Dysfunktion bei Männern, bekannt als vorzeitige Ejakulation, wird das Problem weiter verschärft.
Vorzeitige Ejakulation bei Männern kann entweder einen psychogenen oder biogenen Ursprung bei einer bestimmten Einzelperson haben, und unterschiedliche Behandlungsverfahren wurden nahegelegt. Diese schließen psychologische Beratung und Techniken zum Erlernen der Kontrolle der Ejakulation und die Verwendung von Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern, wie Fluoxetinhydrochlorid (Prozac^®) und Sertralinhydrochlorid (Zoloft^®), zum Verzögern des Beginns des Empfindens der Emission ein.
Das Problem der unpassenden zeitlichen Regulierung der sexuellen Reaktion ist nicht auf die menschliche Spezies beschränkt, sondern tritt auch bei niedrigeren Säugern ebenso auf, z. B. bei der Zucht von herkömmlichen Nutztieren, wie Pferden, Rindern, Schafen, Schweinen und dergleichen, und domestizierten Haustieren, wie Hunden und Katzen.
US-Patent (Serien-Nr. 08/546,498) offenbart ein Verfahren zur Minderung der erektilen Dysfunktion bei einem männlichen Patienten durch Verabreichung von Apomorphin oder einem Salzes davon in einer Menge, die zum Erzeugen einer zum Eindringen in die Vagina ausreichenden Erektion genügt, aber weniger als die Menge, welche Übelkeit hervorruft.
Lal et al. in Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 1987, 11 (2-3), 235-242, erörtert die Verwendung von Apomorphin zum Hervorrufen von Peniserektion, aber es gibt keine Erörterung der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Normalisierung der sexuellen Reaktion bei einem Säuger.
Im Journal of Urology, Vol. 151, 797-800, von März 1994, von Heaton et al., erörtert der Beitrag die Verwendung von Apomorphin bei der Untersuchung der Androgenfunktion bei Ratten, aber diese Veröffentlichung erörtert nicht die Herstellung eines Medikaments zur Normalisierung der sexuellen Aktivität.
Es bleibt jedoch der Bedarf an der Entwicklung wirksamer Mittel zur Normalisierung der zeitlichen Regulierung der sexuellen Reaktion bei Säugern, einschließlich Menschen, und insbesondere in jenen Fällen, die die vorzeitige Ejakulation bei Männern umfassen.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGSFIGUR
1 ist eine lineare graphische Darstellung der mittleren Plasmakonzentrationen an Apomorphin nach der Verabreichung von subkutanen und sublingualen Dosen von Apomorphin.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es wurde, gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, festgestellt, dass die akute Verabreichung eines Mittels, welches auf die dopaminergen, serotonergen, oxytocinergen und nitroxidergen Mittelhirnbahnen wirkt, um die sexuelle Reaktion bei einem Säuger auszulösen, in einer Menge, welche nicht ausreichend zum Hervorrufen einer wirksamen vasokongestiven Vigilanz ist, aber ausreichend zum Bewirken verstärkter genitaler Vasodilatation ist, zur Normalisierung der zeitlichen Regulierung der sexuellen Reaktion zwischen Sexualpartnern wirkt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung wird ein Initiator der sexuellen Reaktion des Zentralnervensystems einem Säuger in einer akuten Dosis an einen oder beide Partner in der Zeit genau vor dem Sexualverkehr, bevorzugt in einer Dosis, welche nicht ausreichend zum Hervorrufen einer wirksamen vasokongestiven Vigilanz, aber ausreichend zum Verstärken genitaler Vasodilatation ist, zum Unterstützen der Normalisierung der zeitlichen Regulierung der sexuellen Reaktion zwischen den Sexualpartnern verabreicht. Der Arzneistoff wird während der Zeitspanne zwischen 2 und 120 Minuten vor dem sexuellen Kontakt, bevorzugt in der Zeitspanne zwischen 2 und 60 Minuten vor dem sexuellen Kontakt verabreicht.
Beim Zustand, der als vorzeitige Ejakulation bekannt ist, wird der Arzneistoff dem männlichen Partner verabreicht. Der Arzneistoff kann außerdem mit einer geringen Dosis von Androgen mitverabreicht werden, um die Wirkung des Mittelhirnbahn-Mediatorarzneistoffs zu ermöglichen.
Mit „Androgen" ist Testosteron, Dihydrotestosteron und Dehydroepiandrostendion, entweder in Form ihrer freien Basen oder in Form eines Salzes oder Prodrugs, gemeint.
Die Begriffe „akute Dosis" oder „akute Verabreichung" des Arzneistoffs bedeuten die geplante Verabreichung des Arzneistoffs an den Patienten auf einer Bedarfsbasis.
Der Begriff „Initiator der sexuellen Reaktion des Zentralnervensystems" bedeutet eine Verbindung, welche in einer der dopaminergen, serotonergen, oxytocinergen oder nitroxidergen Mittelhirnbahnen von Säugern wirkt, um eine sexuelle Reaktion auszulösen.
Initiatoren der dopaminergen Bahn schließen Apomorphin, Bromocriptin, Lisurid, Metergolin, Pergolid, Piribedil und Quinpirol ein.
Initiatoren der serotonergen Bahn schließen Serotonin-Rezeptor-Agonisten, wie 1-(2,5-Dimethoxy-4-iodphenyl)-1-aminopropan, 5-Methoxytryptamin, α-Methyl-5-hydroxytryptamin, 2-Methyl-5-hydroxytryptamin, N-Acetyl-5-hydroxytryptamin, Buspiron und Sumatriptan ein.
Initiatoren der oxytocinergen Bahn schließen Oxytocin-Analoga, wie Isotocin, Carbetocin, Lys-conopressin, Deaminooxytocin, Mesotocin, Antocin, Glumitocin, Aspargitocin, Valitocin, Asvatocin, Phasvatocin und Seritocin ein.
Der bevorzugte Initiator der sexuellen Reaktion des Zentralnervensystems zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung ist Apomorphin oder eines seiner Salze oder Prodrug-Formen.
Apomorphin, (R)-5,6,6a,7-Tetrahydro-6-methyl-(4H)-dibenzo[de,g]chinolin-10,11-diol, ist ein Derivat von Morphin, erhalten durch Behandlung des Letzteren mit konzentrierter Salzsäure (L. Small et al., J. Org. Chem. 1940, 5: 334) oder durch Erwärmen von Morphin mit Zinkchlorid (Mayer, Chem. Ber. 1871, 4: 171). Die Verbindung hat die chemische Struktur:
Apomorphin und besitzt ein chirales Zentrum an Position 6a. Die gesamte Synthese des racemischen Gemischs wird durch J. L. Neumeyer et al., J. Pharm. Sci. 1970, 59: 1850 und die Synthese der getrennten Enartiomere wird durch V. J. Ram und J. L. Neumeyer J. Org. Chem. 1981, 46: 2830 dargestellt.
Die Verbindung besitzt ein basisches Stickstoffatom an Position 6 und kann dadurch sowohl in Form der freien Base als auch in Form von Säureadditionssalzen vorliegen. Die Verbindung kann als freie Base oder in Form eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze oder Prodrug-Derivate verabreicht werden.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „pharmazeutisch verträgliches Salz" auf jene Salze, die im Umfang der soliden medizinischen Beurteilung, geeignet zur Verwendung bei Kontakt mit den Geweben von Menschen und niedrigeren Lebewesen ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen sind und einem angemessenen Nutzen/Risiko-Verhältnis entsprechen.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Beispielsweise beschreiben S. M. Berge et al. pharmazeutisch verträgliche Salze detailliert in J. Pharmaceutical Sciences 1977, 66: 1-19. Die Salze werden während der Endisolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen in situ oder getrennt durch Umsetzung der Funktion der freien Base mit einer geeigneten organischen Säure hergestellt. Beispiele pharmazeutisch verträglicher, nichttoxischer Säureadditionssalze sind Salze einer Aminogruppe, gebildet mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure oder Malonsäure, oder durch Verwendung anderer Verfahren, die auf dem Fachgebiet angewandt werden, wie Ionenaustausch. Andere pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Adipat-, Alginat-, Ascorbat-, Aspartat-, Benzolsulfonat-, Benzoat-, Hydrogensulfat-, Borat-, Butyrat-, Campherat-, Camphersulfonat-, Citrat-, Cyclopentanpropionat-, Digluconat-, Dodecylsulfat-, Ethansulfonat-, Formiat-, Fumarat-, Glucoheptonat-, Glycerophosphat-, Gluconat-, Hemisulfat-, Heptanoat-, Hexanoat-, Hydroiodid-, 2-Hydroxyethansulfonat-, Lactobionat-, Lactat-, Laurat-, Laurylsulfat-, Malat-, Maleat-, Malonat-, Methansulfonat-, 2-Naphthalinsulfonat-, Nicotinat-, Nitrat-, Oleat-, Oxalat-, Palmitat-, Pamoat-, Pektinat-, Persulfat-, 3-Phenylpropionat-, Phosphat-, Pikrat-, Pivalat-, Propionat-, Stearat-, Succinat-, Sulfat-, Tartrat-, Thiocyanat-, p-Toluolsulfonat-, Undecanoat-, Valeratsalze und dergleichen ein.
Der Begriff „Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, die schnell in vivo umgewandelt werden, wodurch sich die Stammverbindung ergibt, wie z. B. durch Hydrolyse in Blut. T. Higuchi und V. Stella liefern eine gründliche Erörterung des Prodrug-Begriffs in „Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 der A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975). Beispiele von Estern, die als Prodrugs für Verbindungen, die Carboxylgruppen enthalten, verwendbar sind, können auf S. 14-21 von „Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", herausgegeben von E. B. Roche, Pergamon Press (1987), gefunden werden.
Der Begriff „Prodrug-Estergruppe" bezieht sich auf eine von verschiedenen esterbildenden Gruppen, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden. Beispiele von Prodrug-Estergruppen schließen Pivoyloxymethyl, Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl und Methoxymethyl sowie andere derartige, auf dem Fachgebiet bekannte Gruppen ein.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „pharmazeutisch verträglicher Ester" auf Ester, welche in vivo hydrolysieren und jene einschließen, die sich im menschlichen Körper leicht aufspalten, wodurch die Stammverbindung oder ein Salz davon freigesetzt wird. Geeignete Estergruppen schließen beispielsweise jene aus pharmazeutisch verträglichen aliphatischen Carbonsäuren, insbesondere Alkan-, Alken-, Cycloalkan- und Alkandisäuren, wobei jede Alkyl- oder Alkenyleinheit vorteilhaft nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome besitzt, ein. Beispiele von speziellen Estern schließen Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Acrylate und Ethylsuccinate ein.
Mit dem Begriff „Normalisieren" oder „Normalisierung" der zeitlichen Regulierung der sexuellen Reaktion bei einem Menschen ist Anpassung der Zeit des Beginns, der Dauer und Wahrscheinlichkeit einer sexuellen Reaktion gemeint, so dass diese Einflussgrößen zu der normalen Reaktion für einen Menschen unter den gegebenen Umständen tendieren. Die Normalisierung der sexuellen Reaktion kann Verzögerung des Beginns des Empfindens der Emission, Verzögerung der Ejakulation und Verlängerung der Erektionsdauer beim Mann und, bei der Frau, Erhöhung der Wahrscheinlichkeit von Klitoriserektion, Schwellung und Lubrikation einschließen.
Der Begriff „vorzeitige Ejakulation" beim Mann bedeutet die durch anhaltende oder wiederholte Ejakulation vor, bei oder kurz nach dem Eindringen in die Vagina charakterisierte sexuelle Dysfunktion. Allgemeiner kann der Begriff als vor den persönlichen Wünschen auftretende Ejakulation definiert werden.
Der Begriff „vasokongestive Vigilanz" bedeutet, beim Mann, eine anschwellende Peniserektion, aber nicht ausreichend zum Eindringen in die Vagina und, bei der Frau, Klitoriserektion und Blutandrang und Schwellung der Vagina und Schamlippen. Der Begriff „wirksame vasokongestive Vigilanz" bedeutet, beim Mann, eine zum Eindringen in die Vagina ausreichende Erektion.
Die folgende Studie veranschaulicht die Verwendung von Apomorphin, einem repräsentativem Arzneistoff der Klasse von Verbindungen, die durch die vorliegende Erfindung betrachtet wird, zur Normalisierung der zeitlichen Regulierung der sexuellen Reaktion durch Verabreichung des Arzneistoffs an Männer zum Verlängern der Erektionsdauer.
Eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, dreiarmige Studie wurde an 370 Patienten, bei denen männliche erektile Dysfunktion mit keiner bedeutenden organischen Komponente diagnostiziert wurde, durchgeführt. Für jede Reihe erhielten die Patienten Placebo in einem der Behandlungszeiträume und eine Dosis (2 mg, 4 mg oder 6 mg) von Apomorphin in dem anderen Behandlungszeitraum. Diese Einteilung hatte zur Folge, dass etwa ein Drittel der Patienten eine der drei Apomorphindosen erhielten.
Während der Behandlungszeiträume der Studie wurden die Patienten und ihre Sexualpartner angewiesen, mindestens zweimal in der Woche Sexualverkehr zu versuchen. Jedes Mal, wenn der Studienarzneistoff genommen wurde, wurde ein Fragebogen von dem Patienten und dem Partner ausgefüllt und an den Auftraggeber der Studie gesendet. Der Fragebogen protokollierte das Datum und die Zeit, wann der Studienarzneistoff genommen wurde, eine Beurteilung der Erektion, ob Sexualverkehr stattgefunden hatte oder nicht und die mit jedem Versuch verbundene Zufriedenheit. Der Patient führte außerdem ein Tagebuch, welches die Wartezeit und Dauer von Erektionen im Zusammenhang mit der Verwendung des Studienarzneistoffs und die Verwendung von Antiemetikum und Begleitmedikation und alle Nebenwirkungen aufzeichnete. Wenn eine Erektion nach Verabreichung des Studienarzneistoffs an den Patienten erfolgte, wurden die Erektionsdauer und die Zeit bis zur Erektion in dem Patiententagebuch erfasst. Die Daten aus diesen Studien sind in den Tabellen 1-4 aufgeführt.
Tabelle 1 zeigt die mittlere Dauer von Erektionen in Minuten für Patienten, die eine Dosis (2 mg, 4 mg oder 6 mg) von Apomorphin erhielten, gegenüber Placebo in jedem Fall für alle Versuche. Wenn der Versuch keine Erektion bewirken konnte, wurde ein Wert von Null Minuten in der statistischen Analyse verwendet. Die Daten in Tabelle 1 zeigen dosisabhängige, statistisch signifikante Unterschiede der mittleren Dauer von Erektionen zwischen Arzneistoff und Placebo, wobei die Mittelwerte durch die Einbeziehung der Nullwertdaten aus Versuchen, welche nicht zu einer Erektion führten, insgesamt herabgesetzt sind.
Tabelle 2 stellt die Daten nur für jene Versuche dar, die eine Erektion zur Folge hatten. Die Werte in Tabelle 2 zeigen ebenfalls einen dosisabhängigen, statistisch signifikanten Unterschied der Erektionsdauer, mit einem Unterschied von fast 5 Minuten zwischen Patienten, die die Dosis von 6 mg einnahmen, und denjenigen, die Placebo erhielten.
Tabelle 3 führt die mediane Zeit bis zur Erektion für an der Studie beteiligte Patienten auf und veranschaulicht Daten für alle Versuche. In jenen Fällen, wo keine Erektion erzielt wurde, wurde ein Wert von 60 Minuten Zeit bis zur Erektion in der statistischen Analyse verwendet. Die Werte in Tabelle 3 zeigen Unterschiede in den Wartezeiten zwischen Patienten, die Apomorphin erhielten und denjenen, die Placebo erhielten, aber die Unterschiede spiegeln wahrscheinlich die Einbeziehung in die Daten der 60-Minuten-Werte für jene Fälle wider, bei welchen keine Erektion erzielt wurde.
Tabelle 4 stellt nur die Daten für Patienten dar, wo ein Versuch zum Erreichen einer Erektion Erfolg hatte. Die Werte in Tabelle 4 veranschaulichen, dass es keinen statistisch signifikanten Unterschied in der medianen Zeit bis zur Erektion zwischen Patienten, die den Arzneistoff erhielten und denjenen, die Placebo erhielten, mit einer medianen Zeit bis zur Erektion von etwa 12 Minuten, gab.
Eine aus den in den Tabellen 1-4 aufgeführten Daten zu ziehende Schlussfolgerung ist, dass die Verabreichung von Apomorphin in den getesteten Dosen die Zeit des Beginns der Erektion trotz der Wirkungen auf die Erektionsdauer im Vergleich zum Placebo nicht verkürzte oder verlängerte, aber zu einer wesentlichen Zunahme der Erektionsdauer führte. Unter Berücksichtigung der im Allgemeinen längeren Zeit, die Frauen benötigen, um in dem Zyklus der sexuellen Reaktion zum Orgasmus zu gelangen, dient die Verabreichung des Arzneistoffs an den männlichen Partner zum Normalisieren der zeitlichen Regulierung der sexuellen Reaktion zwischen den Koituspartnern.
Die Daten in den Tabellen 3 und 4 sind in einem anderen Licht aufschlussreich. Die mediane Zeit bis zur Erektion bei Patienten, die den Studienarzneistoff in allen getesteten Dosen erhielten, betrug etwa 12 Minuten. Eine pharmakokinetische Bewertung von Apomorphin, veranschaulicht in dem in 1 dargestellten Diagramm, zeigt jedoch, dass die zum Erreichen von maximalen Blutserumspiegeln nach subkutaner Abgabe von Apomorphin benötigte Zeit etwa 15 Minuten beträgt. Wie durch die pharmakokinetischen Kurven in 1 veranschaulicht, wurden die maximalen Plasmakonzentrationen nach sublingualer Verabreichung (die Formulierung, die in den Studien verwendet wird, die in den Tabellen 1-4 dargestellt sind) bis etwa 60 Minuten nach Verabreichung aber nicht erreicht.
Die in den Tabellen 3 und 4 aufgeführten Daten veranschaulichen, dass die mediane Zeit bis zur Erektion etwa 12 Minuten beträgt, ein Fünftel der zum Erreichen von maximalen Plasmakonzentrationen nach bukkaler Verabreichung benötigten Zeit. Da Erektionen bei Patienten beobachtet wurden, die Schwierigkeiten hatten, eine Erektion in Abwesenheit des Arzneistoffs zu erreichen, zeigen die Daten daher eine therapeutische Wirkung, die 12 Minuten nach der bukkalen Verabreichung beginnt. Wie sich durch Überprüfung von 1 zeigt, hat der Arzneistoff, zu diesem Zeitpunkt, etwa ein Fünftel bis ein Viertel der maximalen Blutserumspiegel erreicht, was darauf hinweist, dass er die gewünschte Wirkung bei niedrigeren Dosen als zunächst als erforderlich angenommen herbeiführt. In der Zeitspanne zwischen der Verabreichung von Apomorphin und etwa 20 Minuten nach der Verabreichung weisen die Plasmakonzentrationskurven für alle drei getesteten Dosen (2 mg, 4 mg und 6 mg) ähnliche Profile auf, und die Interpolation der Werte zeigt, dass Apomorphin-Plasmaspiegel weniger als etwa 0,25 ng/ml zum Hervorrufen einer therapeutischen Wirkung ausreichend sind. Das Bewirken von Apomorphin-Plasmakonzentrationen, die sich im Allgemeinen zwischen etwa 0,02 ng/ml und 0,25 ng/ml bewegen, wird bevorzugt.
So ist die Verabreichung einer Dosis von Apomorphin, die niedriger als die für eine wirksame kongestive Vigilanz benötigte, aber ausreichend zum Verstärken der genitalen Durchblutung ist, wirksam bei der Verlängerung der Erektionsdauer und fördert die Normalisierung der zeitlichen Regulierung der sexuellen Reaktionen zwischen den Partnern beim Sexualverkehr.
Vorzugsweise ist die an den Patienten verabreichte Dosis im Allgemeinen ausreichend zum Bewirken mittlerer Plasmaspiegel weniger als etwa 0,25 ng/ml, bevorzugt im Bereich von etwa 0,02 ng/ml bis etwa 0,25 ng/ml. Diese Serumspiegel setzen sich zu Dosen um, die sich im Allgemeinen zwischen etwa 0,02 mg und etwa 4 mg pro Dosis, in Abhängigkeit von dem Formulierungsabgabesystem, bewegen. In dieser Ausführungsform der Erfindung ist die Art der Abgabe des Arzneistoffs die akute Verabreichung, das heißt, verabreicht in einer Dosis auf einer Bedarfsbasis in der Zeitspanne unmittelbar vor dem Sexualverkehr. Der Arzneistoff wird bevorzugt in einer Formulierung verabreicht, welche den Arzneistoff an das System schnell abgibt, und jedes dem Fachmann der Arzneimittelformulierung bekannte Verfahren, welches diesen Zweck erfüllt, kann verwendet werden. Beispielsweise kann der Arzneistoff mittels einer flüssigen Formulierung, die sublingual verabreicht wird; durch eine Tablette, Pastille oder einen Lutscher, im Mund gehalten und bukkal aufgenommen; mittels einer intravaginal oder rektal verabreichten Zäpfchenformulierung; durch ein Puder, Gel oder eine Suspension oder eine intranasale Sprayformulierung schnell an das System abgegeben werden.
Der Arzneistoff kann außerdem in einer sterilen parenteralen Formulierung über den subkutanen oder intramuskulären Weg verabreicht werden, obwohl sublinguale, bukkale, intranasale Formulierungen und Zäpfchenformulierungen wegen ihrer einfacheren Verabreichung und des resultierenden größeren Potentials für Patientenakzeptanz bevorzugt werden.
Abhängig vom T_max-Wert für eine spezielle Formulierung wird der Arzneistoff in der Zeitspanne unmittelbar vor dem Sexualverkehr, im Allgemeinen während der Zeitspanne zwischen etwa 2 Minuten und 120 Minuten vor dem sexuellen Kontakt, bevorzugt während der Zeitspanne zwischen etwa 2 Minuten und etwa 60 Minuten vor dem sexuellen Kontakt, verabreicht.
In Fällen, wo der männliche Sexualpartner an vorzeitiger Ejakulation leidet, wird der Arzneistoff dem Mann, gegebenenfalls mit der Mitverabreichung einer niedrigen Dosis von Androgen, verabreicht.
Mit „Mitverabreichung" ist gemeint 1) die Verabreichung eines Androgens in einer separaten Dosierungsform vor der Verabreichung von Apomorphin, unter Berücksichtigung des speziellen pharmakokinetischen Profils des Androgens, und 2) die gleichzeitige Verabreichung des Androgens und Apomorphins in jenen Fällen, wo die pharmakokinetischen Profile der beiden Arzneistoffe ähnlich sind. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Apomorphin und einem Androgen können die beiden Arzneistoffe in einer Einzeldosierungsform verabreicht werden oder können gleichzeitig in separaten Dosierungsformen verabreicht werden.
In Untersuchungen mit weiblichen Ratten wurde eine Reaktion auf Apomorphin bei Behandlung mit niedrigen Dosen von Testosteron beobachtet. Mit einer Kombination von Apomorphin und Testosteron behandelte Tiere zeigten Lordose, Putzen der Genitalien und weitere Verhaltensweisen, die mit sexueller Erregung typisch in Zusammenhang stehen. Geeignete Androgene zur Verwendung in dieser Ausführungsform der Erfindung schließen Testosteron, Dihydrotestosteron und Dehydroepiandrostendion ein, wobei Testosteron besonders bevorzugt wird. Wenn die Mitverabreichung eines Androgens in diesem erfindungsgemäßen Verfahren angewandt wird, wird das Androgen in Dosen gegeben, die ausreichend zum Bewirken von Plasmakonzentrationen von etwa 1 nmol/l bis 200 nmol/l sind.
Es wird einem normalen Fachmann offensichtlich sein, dass es sinnvoll ist, das Rattenmodell für die beeinflussten Gefäßsysteme, die hierin erörtert werden, wie z. B. das pudendale und penile Gefäßsystem, zu verwenden und derartige Untersuchungen auf entsprechende Dosierungen und Therapien für andere Versuchssubjekte, wie höhere Säugetiere und Menschen, auszudehnen. Wie durch Mordenti, „Man versus Beast: Pharmacokinetic Scaling in Mammals", J.
Pharm. Sci. 1986, 75: 1028-1040, und ähnliche Beiträge bewiesen, können die Dosierungsformen für Tiere, wie z. B. Ratten, sein und werden weitgehend direkt verwendet, um die Dosierungsmengen bei therapeutischen Anwendungen bei höheren Säugern, einschließlich Menschen, zu ermitteln.
Einer der Erfinder trug zur Entwicklung eines Bioassays der erektilen Funktion in einem Rattenmodel zumindest schon 1991 bei (J. P. W. Heaton et al., J. Urol. 1991, 145: 1099-1102) und half auch dabei, in Vergleichstests der erektilen Funktion bei Menschen und Ratten zu demonstrieren, dass das enge wirksame Dosisfenster für einen oral verabreichten Arzneistoff, Apomorphin, bei entsprechender Abstimmung auf die Unterschiede im Körpergewicht nahezu identisch ist, wie durch Mordenti, vorstehend angeführt, gelehrt (J. P. W. Heaton et al., Urology 1995, 45: 200-206).
Arzneimittelformulierungen
Arzneimittel, die zur Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneistoffs geeignet sind, umfassen eine therapeutisch wirksame Menge des Arzneistoffs, formuliert zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern. Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff „pharmazeutisch verträglicher Träger" ein nichttoxisches, inertes, festes, halbfestes oder flüssiges Füllmittel, Verdünnungsmittel, Kapselungsmaterial oder einen nichttoxischen, inerten, festen, halbfesten oder flüssigen Formulierungszusatz jeglicher Art. Einige Beispiele von Stoffen, die als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können, sind Zucker, wie Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und ihre Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Celluloseacetat; Tragantpulver; Malz; Gelatine; Talkum; Exzipienten, wie Kakaobutter und Zäpfchenwachse; Öle, wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Färberdistelöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Sojaöl; Glycole, wie Propylenglycol; Ester, wie Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar-Agar; Puffersubstanzen, wie Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure; pyrogenfreies Wasser; isotonische Kochsalzlösung; Ringer-Lösung; Ethylalkohol und Phosphatpufferlösungen; sowie andere nichttoxische, verträgliche Gleitmittel, wie Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat; sowie Farbmittel, Sprengmittel, Überzugsmittel, Süß-, Aroma- und Parfümierungsstoffe, Konservierungsstoffe und Anitoxidantien, können ebenfalls in der Zusammensetzung vorhanden sein, gemäß der Beurteilung des Formulierers.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können an Menschen oder andere Lebewesen oral, rektal, parenteral, intravaginal, topisch (als Puder, Salben oder Tropfen), bukkal oder als orales oder nasales Spray verabreicht werden.
Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Neben den Wirkstoffen können die flüssigen Dosierungsformen inerte Verdünnungsmittel, die im Allgemeinen auf dem Fachgebiet verwendet werden, wie z. B. Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuss-, Mais-, Keim-, Oliven-, Castor- und Sesamöl), Glycerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycole und Fettsäureester von Sorbitan, und Gemische davon enthalten. Außer inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe, wie Netzmittel, Emulgatoren, Suspensionsmittel, Süß-, Aroma- und Parfümierungsstoffe enthalten. Injizierbare Mittel, z. B. sterile injizierbare wässrige oder fettige Suspensionen können gemäß den auf dem Fachgebiet bekannten unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Netzmittel und Suspensionsmittel formuliert werden. Das sterile injizierbare Mittel kann auch eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion in einem nichttoxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z. B. wie eine Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmittteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung, USP-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Außerdem werden sterile, gebundene Öle herkömmlich als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes milde gebundene Öl, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride, verwendet werden.
Darüber hinaus werden Fettsäuren, wie Ölsäure, bei der Herstellung von Injizierbaren verwendet.
Die injzierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, z. B. durch Filtration durch einen Bakterienrückhaltefilter oder durch Einbringen von Sterilisationsmitteln in Form von sterilen festen Mitteln, welche in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium vor der Verwendung gelöst oder dispergiert werden können.
Um die Wirkung eines Arzneistoffs zu verlängern, ist oft die Verlangsamung der Aufnahme des Arzneistoffs aus subkutaner oder intramuskulärer Injektion erwünscht. Das kann durch die Verwendung einer flüssigen Suspension eines kristallinen oder amorphen Stoffs mit schlechter Wasserlöslichkeit realisiert werden. Die Geschwindigkeit der Aufnahme des Arzneistoffs hängt dann von seiner Auflösungsgeschwindigkeit ab, welche wiederum von Kristallgröße und Kristallform abhängen kann. Alternativ wird die verzögerte Aufnahme einer parenteral verabreichten Arzneistoffform durch Lösen oder Suspendieren des Arzneistoffs in einem Ölvehikel erzielt. Injizierbare Depotformen werden durch Formen von Mikrokapselmatrizen des Arzneistoffs in biologisch abbaubare Polymere, wie Polyactid-Polyglycolid, hergestellt. In Abhängigkeit von dem Verhältnis von Arzneistoff zu Polymer und der Beschaffenheit des eingesetzten speziellen Polymers kann die Geschwindigkeit der Arzneistofffreisetzung reguliert werden. Beispiele von weiteren biologisch abbaubaren Polymeren schließen Polyorthoester und Polyanhydride ein. Injizierbare Depotformulierungen werden außerdem durch Einschließen des Arzneistoffs in Liposomen oder Mikroemulsionen, welche mit Körpergeweben verträglich sind, hergestellt. Mittel zur rektalen oder vaginalen Verabreichung sind bevorzugt Zäpfchen, die durch Mischen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit geeigneten nicht reizenden Exzipienten oder Trägern, wie Kakaobutter, Polyethylenglycol oder einem Zäpfchenwachs, welche fest bei Umgebungstemperatur, aber flüssig bei Körpertemperatur sind und deshalb in der Rektum- oder Vaginahöhle schmelzen und den Wirkstoff freisetzen, hergestellt werden können.
Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulatkörner ein. In derartigen festen Dosierungsformen wird der Wirkstoff mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Exzipienten oder Träger, wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat und/oder a) Füllmitteln oder Streckmitteln, wie Stärken, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure, b) Bindemitteln, wie z. B. Carboxymethylcellulose, Alginaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Gummi arabicum, c) Feuchthaltemitteln, wie Glycerin, d) Sprengmitteln, wie Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmten Silicaten und Natriumcarbonat, e) Lösungsverzögerern, wie Paraffin, f) Aufnahmebeschleunigern, wie quartären Ammoniumverbindungen, g) Netzmitteln, wie z. B. Cetylalkohol und Glycerinmonostearat, h) Absorbentien, wie Kaolin und Bentonit, und i) Gleitmitteln, wie Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglycolen, Natriumlaurylsulfat, und Gemischen davon gemischt. Bei Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierungsform auch Puffersubstanzen umfassen. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllmittel in gefüllten Weich- und Hartgelatinekapseln unter Verwendung solcher Exzipienten, wie Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycolen mit hohem Molekulargewicht und dergleichen, verwendet werden. Die festen Dosierungsformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulatkörnern können mit Überzügen und Hüllen, wie magensaftresistenten Überzügen und anderen Überzügen, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannt sind, hergestellt werden. Sie können gegebenenfalls Trübungsmittel enthalten und können auch aus einer Zusammensetzung bestehen, dass sie den/die Wirkstoff(e) nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Darmtrakts, gegebenenfalls verzögert, freisetzen. Beispiele von Einbettungsmitteln, welche verwendet werden können, schließen polymere Stoffe und Wachse ein.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllmittel in gefüllten Weich- und Hartgelatinekapseln unter Verwendung solcher Exzipienten, wie Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycolen mit hohem Molekulargewicht und dergleichen, verwendet werden. Die Wirkstoffe können auch in mikrogekapselter Form mit einem oder mehreren Exzipienten, wie vorstehend erwähnt, vorliegen. Die festen Dosierungsformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulatkörnern können mit Überzügen und Hüllen, wie magensaftresistenten Überzügen, Überzügen mit kontrollierter Freisetzung und anderen Überzügen, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannt sind, hergestellt werden. in derartigen festen Dosierungsformen kann der Wirkstoff mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Saccharose, Lactose oder Stärke, zugesetzt werden. Derartige Dosierungsformen können außerdem, wie es übliche Praxis ist, außer inerten Verdünnungsmitteln zusätzliche Stoffe, z. B. Tablettiergleitmittel und andere Tablettierhilfsstoffe, wie Magnesiumstearat und mikrokristalline Cellulose, umfassen. Bei Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Puffersubstanzen umfassen. Sie können gegebenenfalls Trübungsmittel enthalten und können auch aus einer Zusammensetzung bestehen, dass sie den/die Wirkstoff(e) nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Darmtrakts, gegebenenfalls verzögert, freisetzen. Beispiele von Einbettungsmitteln, welche verwendet werden können, schließen polymere Stoffe und Wachse ein. Dosierungsformen zur topischen oder transdermalen Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung schließen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Puder, Lösungen, Spray, Inhalate oder Pflaster ein. Der Wirkstoff wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und allen benötigten Konservierungsstoffen oder Puffern, wie sie benötigt werden können, zugesetzt. Augenformulierung, Ohrentropfen, Augensalben, -puder und -lösungen werden auch als im Umfang dieser Erfindung liegend betrachtet.
Die Salben, Pasten, Cremes und Gele können, neben einem erfindungsgemäßen Wirkstoff, Exzipienten, wie tierische und pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglycole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid, oder Gemische davon, enthalten. Puder und Sprays können, außer den erfindungsgemäßen Verbindungen, Exzipienten, wie Lactose, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilicate und Polyamidpulver, oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Sprays können zusätzlich übliche Treibgase, wie Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
Transdermale Pflaster besitzen den zusätzlichen Vorteil der Lieferung einer kontrollierten Abgabe einer Verbindung an den Körper. Derartige Dosierungsformen können durch Lösen oder Dispergieren der Verbindung im passenden Medium hergestellt werden. Mittel zur Verbesserung der Aufnahme können ebenfalls verwendet werden, um den Fluss der Verbindung durch die Haut zu verstärken. Die Geschwindigkeit kann entweder durch Bereitstellung einer geschwindigkeitsregulierenden Membran oder durch Dispergieren der Verbindung in einer Polymermatrix oder einem Gel reguliert werden.

Claims

Verwendung von Apomorphin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, in einer Menge, die ausreichend zum Bewirken genitaler Vasodilatation, aber nicht ausreichend zum Hervorrufen einer wirksamen vasokongestiven Vigilanz bei einem männlichen Patienten ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Ejakulationsstörungen bei einem männlichen Patienten.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Apomorphin oder pharmazeutisch verträgliche Salz davon in diesem Medikament zur Verabreichung an den männlichen Patienten während einer Zeitspanne von zwischen 2 und 120 Minuten vor dem sexuellen Kontakt enthalten ist.
Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei das Apomorphin oder pharmazeutisch verträgliche Salz davon in diesem Medikament zur Verabreichung an den männlichen Patienten während einer Zeitspanne von zwischen 2 und 60 Minuten vor dem sexuellen Kontakt enthalten ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Apomorphin oder pharmazeutisch verträgliche Salz davon in diesem Medikament in einer Menge enthalten ist, die zum Bewirken von Apomorphin-Plasmakonzentrationen weniger als 0,25 ng/ml ausreichend ist, wenn das Medikament dem männlichen Patienten verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei das Apomorphin oder pharmazeutisch verträgliche Salz davon in diesem Medikament in einer Menge enthalten ist, die zum Bewirken von Apomorphin-Plasmakonzentrationen eines Spiegels, der sich zwischen 0,02 ng/ml und 0,25 ng/ml bewegt, ausreichend ist, wenn das Medikament dem männlichen Patienten verabreicht wird.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 eines Androgens, zusammen mit Apomorphin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, zur Herstellung dieses Medikamentes.
Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei das Androgen aus Testosteron, Dihydrotestosteron und Dehydroepiandrostendion oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Prodrug davon ausgewählt ist.
Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei das Androgen Testosteron oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei das Androgen in diesem Medikament in einer Menge enthalten ist, die zum Bewirken von Androgen-Plasmakonzentrationen eines Spiegels, der sich zwischen 1 nmol/l und 200 nmol/l bewegt, ausreichend ist, wenn das Medikament dem männlichen Patienten verabreicht wird.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Apomorphin oder pharmazeutisch verträgliche Salz davon in diesem Medikament in einer Menge nicht mehr als 6 mg vorhanden ist.
Verwendung gemäß Anspruch 10, wobei das Apomorphin oder pharmazeutisch verträgliche Salz davon in diesem Medikament in einer Menge, die sich zwischen 0,02 mg und 4 mg bewegt, vorhanden ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, umfassend Mitverabreichung eines Androgens, wobei das Apomorphin als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder sequenziellen Verwendung zur Verfügung gestellt wird.
Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei das Androgen aus Testosteron, Dihydrotestosteron und Dehydroepiandrostendion oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Prodrug davon ausgewählt ist.
Verwendung gemäß Anspruch 13, wobei das Androgen Testosteron oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon ist.