DE3390116C2

DE3390116C2 - Verbesserte, Koffein enthaltende, analgetische und antiinflammatorische Mittel

Info

Publication number: DE3390116C2
Application number: DE3390116T
Authority: DE
Inventors: Abraham Sunshine; Eugene M Laska; Carole E Siegel
Original assignee: Richardson Vicks Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1982-07-22
Filing date: 1983-07-21
Publication date: 1994-06-16
Anticipated expiration: 2003-07-22
Also published as: AT389998B; WO1984000488A1; CA1217429A; NL191432C; GB2134786B; ZA835326B; GB2134786A; IE831715L; IE55367B1; FR2530469A1; SE466481B; DE3390116T1; IT1206502B; AU558485B2; CH659391A5; AU1881683A; SE8401538L; ATA245988A; GB8406704D0; IT8322173A0

Description

Die Erfindung betrifft neue, pharmazeutische Mittel, die Koffein und ein oder mehrere analgetische Mittel oder Koffein und ein antiinflammatorisches Mittel enthalten, die den Beginn des analgetischen oder antiinflammatorischen Ansprechens beschleunigen und das analgetische oder antiinflammatorische Ansprechen verstärken.

Nicht-narkotische Analgetika, von denen die meisten eben falls als nichtsteroide, antiinflammatorische Arznei mittel (NSAID) bekannt sind, werden häufig oral bei der Behandlung milder bis starker Schmerzen verabreicht. In nerhalb dieser Klasse variieren die Verbindungen stark in ihrer chemischen Struktur und in ihren biologischen Profilen als Analgetika, antiinflammatorische Mittel und antipyretische Mittel. Aspirin, Acetaminophen und Phenacetin sind seit langem unter den am häufigsten ver wendeten Verbindungen dieser Gruppe. Vor kurzem wurde jedoch eine große Anzahl von alternativen, nicht-narko tischen Mitteln, die gegenüber den bekannten Arzneimit teln eine Vielzahl von Vorteilen besitzen, entwickelt. Die Toleranz oder Süchtigkeit ist bei diesen Arznei mitteln bei der kontinuierlichen Verwendung bei der Be handlung von Schmerzen oder bei der Behandlung akuter oder chronischer, inflammatorischer Zustände (insbeson dere rheumatischer Arthritis und Osteoarthritis) im allgemeinen kein Problem. Trotzdem besitzen diese Arz neimittel im allgemeinen ein höheres Potential für nachteilige Nebenwirkungen bei den oberen Grenzberei chen ihrer wirksamen Dosisbereiche. Außerdem bringt die Verabreichung von zusätzlichem Arzneimittel über die jeweilige obere Grenze oder den Grenzwert des Arznei mittels keine wesentliche Erhöhung in der analgetischen oder antiinflammatorischen Wirkung. Von den neueren Verbindungen in der nicht-narkotischen analgetischen/ nichtsteroiden, antiinflammatorischen Gruppe sind Ver bindungen wie Diflunisal (Dolobid®), Zomepirac Natrium (Zomax®), Ibuprofen (Motrin®), Naproxen (Naprosyn ®), Fenoprofen (Nalfon®), Piroxicam (Feldene®), Flurbiprofen, Mefenaminsäure (Ponstel ®) und Sulindac, vergl. auch Physicians′ Desk Reference, 35. Auflage, 1981, und The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Rah way, New Jersey (1976), für mehr Information über spe zifische, nichtsteroide, antiinflammatorische Mittel; vergl. weiterhin Wiseman, "Pharmacological Studies with a New Class of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents - The Oxicams - With Special Reference to Piroxicam (Feldene®), The American Journal of Medicine, 16. Februar 1982, 2-8; Foley et al., The Management of Cancer Pain, Band II - The Radional Use of Analgesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche Inc., 1981; und Cutting′s Handbook of Pharmacology, 6. Auflage, Herausgeber T. Z.Czaky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Kapitel 49, 538-550.

Die US-PS 40 49 803 beschreibt eine einfache Kombination aus Aspirin und Acetaminofen gegebenenfalls in Kombination mit Koffein.

Die US-PS 42 33 314 bis 42 33 317 beschreiben Kombinationen von Acetaminofen und α-Methyl-3-henoxybenzylessigsäure, M- Benzylhydrotropassäure, 6-Methoxy-α-methyl-2-naphthylessig säure oder 3-(4-Biphenylylcarbonyl)propionsäure oder deren Salzen.

Narkotische Analgetika werden häufig verwendet, wenn die Schmerzkontrolle mit nicht-narkotischen Analgetika un wirksam ist. Obgleich die Arzneimittel in dieser Gruppe stark in ihren chemischen Strukturen und pharmakologi schen Eigenschaften variieren, besitzen fast alle den Nachteil der Tolerierbarkeit und die mögliche Sucht bei der kontinuierlichen Verwendung. Innerhalb der narkoti schen, analgetischen Gruppe können die Arzneimittel als narkotische Agonisten oder als narkotische Antagoni sten eingeteilt werden. Narkotische Agonisten umfassen die Morphingruppe, die Meperidingruppe und die Methadon gruppe. Obgleich einige narkotische Antagonisten reine Antagonisten sind (die keine Analgetika sind), sind an dere narkotische Antagonisten Agonist-Antagonisten (d. h. Antagonisten mit analgetischen Eigenschaften). Die Agonist-Antagonisten werden im allgemeinen als morphin ähnliche oder nalorphinähnliche Verbindungen einge teilt. Viele der narkotischen Analgetika sind oral nicht wirksam und werden parenteral verabreicht. Die oral ak tiven, narkotischen Analgetika sind solche Verbindungen, wie Codein, Oxycodin Levorphanol (Levo-Dromoran ®), Meperidin (Demerol®), Propoxyphen-hydrochlorid (Darvon ®), Propoxyphen-napsylat (Darvon-N®), Methadon, Propiram, Buprenorphin, Pentazocin Talwin ® Nalbuphin (Nubain®) und Butorphanol (Stadol ®). Für genauere Erläuterungen über diese Verbindungen vergl. Physicians′ Desk Reference, 35. Auflage, 1981, und The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Go., Inc., Rahway, New Jersey (1976); vergl. weiterhin allgemein die zuvor an gegebene Literaturstelle von Foley et al. und Cuttino′s Handbook of Pharmacology, 6. Auflage, Herausgeber T.Z. Czaky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Kapitel 50, 551-566.

Koffein oder 3,7-Dihydro-1,3,7-trimethyl-1H-purin-2,6- dion besitzt die Strukturformel

Diese Substanz wurde allein intravenös bei der Behand lung von Kopfschmerzen verwendet und wurde weiterhin zusammen mit ausgewählten Arzneimitteln eingesetzt. Mit tel, die ein oder mehrere der Analgetika Aspirin, Acet aminophen und Phenacetin zusammen mit unterschiedlichen Mengen an Koffein enthalten, wurden in der Vergangenheit vertrieben. In verschiedenen Fällen enthalten solche nicht-narkotischen Analgetikum/Koffein-Kombinationspro dukte weiterhin eines der narkotischen Analgetika Codein, Propoxyphen oder Oxycodon. Beispiele dieser Kombina tionen sind die Produkte, die im Handel als Excedrin®, SK-65®Compound, Darvon®-Compound, Anacin®, A.P.C. und A.P.C. mit Codein, Tabloid® Brand bekannt sind. Die nichtsteroiden, analgetischen Komponenten dieser Ge mische besitzen die folgenden Strukturformeln:

Die drei narkotischen Analgetika, die gelegentlich zu den Aspirin/Phenacetin/Acetaminophen/Koffein-Kombina tionen zugegeben wurden, besitzen die folgenden Struktur formeln:

Soweit der Anmelderin bekannt ist, wurde noch nie vor geschlagen, daß Koffein zu einem narkotischen Analgetikum zugegeben werden kann, um zu dessen analgetischer Wirkung beizutragen.

Viele Wissenschaftler haben versucht, die Wirksamkeit von Aspirin/Phenacetin/Acetamidophen/Koffein-Kombina tionsprodukten nachzuweisen. Eine ausgedehnte Übersicht über die Literatur beim Koffein und von Analgetika wurde publiziert ["Over-The-Counter Drugs: Establishment of a Monograph for OTC Internal Analgesic, Antipyretic and Antirheumatic Products", Federal Register, 1977, 42 (131), 35482-35485] und verschiedene, relevante, zu sätzliche Artikel sind erschienen. Die meisten Tier untersuchungen mit Koffein-Analgetika wurden an der Ratte durchgeführt. Williams (Toxicology and Applied Pharmacology, 1959, 1, 447-453) benutzte den Versuchs schmerz und fand, daß Koffein allein analgetische Wir kungen bei Ratten aufweist und wenn es zusammen mit Aspirin kombiniert wird, wobei die Wirkung additiv und nicht potenziert zu sein schien. Vinegar et al. (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1976, 151, 556-560) fanden zehn Jahre später, daß Koffein in der Ratte die akute, anti inflammatorische und analgetische Aktivität von Aspirin potenziert. Siegers (Pharmacology, 1973, 10, 19-27) un tersuchte die Wirkung von oralen Gaben an Koffein (10, 50 und 100 mg/kg) bei der Verabreichung an Ratten zu sammen mit Acetaminophen und fand, daß Koffein seine Absorption inhibiert und die Serumkonzentration er niedrigt. Er vermutete, daß eine verzögerte Magenleerung als Ergebnis der relaxierenden Wirkung von Koffein auf die glatten Magenmuskeln wahrscheinlich die Ursache für eine erniedrigte Absorption der oral verabreichten Arz neimittel in Anwesenheit von Koffein war. Trotz dieses Ergebnisses wurde die analgetische Wirkung von Acet aminophen durch Koffein nicht verschlechtert. In Über einstimmung mit Williams und Vinegar und seinen Mitarbei tern fand Siegers, daß Koffein selbst analgetische Ak tivität aufweist. Nur bei den niedrigsten untersuchten Dosismengen von Koffein, einer Dosis, bei der eine analge tische Wirkung nicht auftrat, fand man eine Reduktion in der analgetischen Wirkung des Acetaminophens. In ei ner kürzlich erschienenen Publikation weisen Seegers et al. (Arch.Int.Pharmacodyn., 1981, 251, 237-254) die antiinflammatorische, analgetische Wirkung von Koffein bei Ratten nach. Er fand weiterhin, daß die Kombination von Koffein, Aspirin und Acetaminophen wie auch die Kom bination von Koffein, Aspirin und Phenacetin bei sehr geringen Dosismengen antiinflammatorische, analgetische Wirkungen ergab, die mindestens so groß waren, wie man sie auf der Basis der Addition erwarten würde, während bei hohen Dosismengen die Ergebnisse eine Potenzierung nahe legten. Unter Nennung der Arbeit von Giertz und Jurna (Naturwissenschaften, 1957, 44, 445) und Fuchs und Giertz (Arzneimittelforsch., 1960, 10, 526-530), die be obachteten, daß Koffein die analgetische Wirkung in Assays bei Mäusen induziert, bei denen keine Entzündung auftrat, stellte Seegers sicher, daß "es sicher zu sein scheint anzunehmen, daß die analgetische Aktivität von Koffein mindestens aus zwei Komponenten besteht, wovon eine unabhängig von und die andere abhängig von seiner antiinflammatorischen Aktivität ist".

Die erste relevante Untersuchung beim Menschen wurde von Wallenstein (Proceedings of the aspirin symposium, abgehalten am Royal College of Surgeons, London, 1975) berichtet. Zwei Tabletten einer Kombination, wovon jede Tablette 210 mg Aspirin, 150 mg Acetaminophen und 30 mg Koffein enthielt, ergaben eindeutig und signifikant eine stärkere analgetische Wirkung als die Kombination ohne Koffein. Die eine Tablettendosis der Kombination hatte eine höhere mittlere Bewertung als jede Kompo nente allein, war jedoch nicht besser als die Kombina tion ohne Koffein. Wallenstein spekulierte, daß "die Dosis ein wichtiger Faktor sein muß, und daß Koffein einfach wesentlich unterhalb einer 60 mg Dosis unwirk sam ist". Booy (Nederlands Tÿdschrift Voor Tandheel kinde, 1972, 79, 69-75) untersuchte die Schmerzerleich terung an jedem von zwei Tagen nach einer Zahnextraktion. Patienten, die über "großen Schmerz" am ersten Tag be richteten, zeigten eine stärkere Schmerzlinderung bei 100 mg Acetaminophen plus 100 mg Koffein, verglichen mit 1000 mg Acetaminophen allein. Am zweiten Tag wurde dieser Unterschied nicht festgestellt, obgleich an bei den Tagen alle Behandlungen besser waren als die mit einem Placebo. Lim et al (Clin.Pharmacol.Ther., 1967, 8, 521-542) berichten über eine Untersuchung, bei der ein Versuchsschmerz in den Subjekten mit Bradykinin indu ziert wurde, und sie beobachteten, daß eine Kombination von 520 mg Aspirin und 260 mg Acetaminophen, die oral verabreicht wurde, gegenüber dem Placebo nicht unter schieden werden konnte, wohingegen die gleiche Kombina tion in geringeren Mengen, 325 mg Aspirin und 162,5 mg Acetaminophen plus 32,5 mg Koffein, sich wesentlich von dem Placebo bei 15, 60, 75, 105 und 120 Minuten nach Verabreichung des Arzneimittels unterschied. Bei einem Doppel-Blind-Kreuzversuch von 216 Patienten durch Woäcicki et al. [Archivum Immunologiae et Therapeae Experimentalis, 1977, 25(2), 175-179] wurde die Aktivi tät von 1000 mg Acetaminophen plus 100 mg Koffein gegen über der gleichen Menge an Acetaminophen allein vergli chen. Eine Gruppe von Patienten bei diesem Versuch litt an starkem und häufig auftretendem idiopathischem Kopf weh, und eine zweite Gruppe hatte mäßigen, nach-operati ven, orthopädischen Schmerz. Die Autoren zogen den Schluß, daß die Erleichterung des Schmerzes wesentlich besser ist bei der Koffein-Kombination, verglichen mit Acetaminophen allein oder mit Aspirin allein. Jain et al. (Clin.Pharmacol.Ther., 1978, 24, 69-75) untersuchten zu erst 70 Postpartumpatienten mit mäßigen bis starken Uterinkrämpfen und/oder episiotomischen Schmerzen und dann eine zweite Gruppe von 70 Patienten, die nur star ken Schmerz zeigten. Beim Vergleich von 800 mg Aspirin plus 64 mg Koffein gegenüber 650 mg Aspirin allein schlos sen diese Autoren, daß bei Patienten mit starkem, epi siotomischem Schmerz die Kombination ein wirksameres Analgetikum ist.

Die Verwendung von Koffein bei der Behandlung von Kopf schmerzen besitzt eine lange Geschichte. Der beratende Ausschuß von FDA hat in seiner Zusammenfassung über Koffein [Federal Register, 1977, 42 (131), 35482-35485] argumentiert, daß die bekannte biochemische Wirkung von Koffein auf die kleinen Blutgefäße eine plausible Erklärung für seine Wirksamkeit bei der Behandlung von Kopfschmerzen, die mit den cerebralen Blutgefäßen assoziiert werden, ist. Kürzlich hat Sechzer [Curr. Therapy Research, 1979, 26(4)] gefunden, daß die intra venöse Verabreichung von Koffein-natriumbenzoat schnell eine Erleichterung bei der Vielzahl von Patienten, die an Kopfschmerzen leiden, ergibt, bedingt durch durale Punktur oder spinale Anästhesie. Der Autor, der sich auf die Literatur, die den Mechanismus der Wirkung von Koffein auf den cerebralen Blutstrom und auf den cerebra len, vaskularen Tonus beschreibt, bezieht, argumentiert von der entgegengesetzten Seite des Ausschusses, daß die analgetische Erleichterung, die man erhält, beinhaltet, daß eine intracraniale, vaskulare Komponente der Haupt faktor solcher Kopfschmerzen sei.

Änderungen in der Stimmung und insgesamt in dem "Wohlbe finden" nach Verabreichung von Koffein werden in der Literatur oft beschrieben. Beginnend mit dem frühen Teil dieses Jahrhunderts, berichtet Hollingsworth (Arch. Psychol., 1912, 22, 1) günstige motorische und mentale Wirkungen bei der Verabreichung von 65 bis 130 mg Koffe in und ein Auftreten von Tremor, schlechter motorischer Leistung und Insomnia bei der Verabreichung von 390 mg Koffein. Viele Untersuchungen im Verlauf der letzten 70 Jahre haben diese Ergebnisse bestätigt. Zusammen fassungen über Xanthine [Ritchie, J.M., Central nervous system stimulants. 2. The xanthines, L.S.Goodman und A. Gilan (Herausg.), The pharmacological basis of therapeutics, 4. Auflage, New York, Macmillan Co., 1970; P.E. Stephenson, Physiologic and psychotropic effects of coffeine on man, J.Amer.Diet.Assoc., 1977, 71(3), 240-247] lassen erkennen, daß Dosismengen von 50 bis 200 mg Koffein eine erhöhte Alertheit, eine verminderte Müdig keit und verringerte Verträumtheit bewirken. Dosismen gen im Bereich von 200 bis 500 mg können Kopfschmerzen, Tremor, Nervosität und Reizbarkeit hervorrufen.

Nach genauer Untersuchung der relevanten Literatur, von der die wichtigsten Beiträge oben erwähnt wurden, schloß der beratende Ausschuß von FDA 1977, daß Koffein, wenn es als analgetisches Adjuvans verwendet wird, sicher ist, daß jedoch die Werte nicht ausreichten, um zu zeigen, daß Koffein irgendetwas zu der Wirkung des Analgetikums beiträgt [Federal Register, 1977, 42 (131), 35482-35485]. Der Ausschuß führt aus:
"Unglücklicherweise demonstrieren die übermit telten Informationen und Werte nicht schlüssig, daß Koffein in einem Kombinationspräparat ein wirksames, analgetisches, antipyretisches und/oder antirheumati sches Additiv ist. Der Ausschuß stellt fest, daß es nur einen geringen Beweis dafür gibt, daß dieser Bestand teil in einem klinischen Versuch etwas zu den pharma kologischen Wirkungen dieser Art beiträgt."

Dies ist die offizielle Stellungnahme auf die oben gestellte Frage bis zum heutigen Tag. Als Folge davon sind viele der analgetischen/Koffein-Kombinationsprodukte, die früher vertrieben wurden, nicht mehr auf dem Markt zu haben.

Zusätzlich zu den wenigen, bekannten Fällen von ausge wählten, nicht-narkotischen Analgetikum/Koffein-Kombina tionen, die zusätzlich ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum enthalten (diese Drei-Komponenten-Kombina tionen wurden oben bereits erläutert), gibt es ebenfalls Beispiele von Zwei-Komponenten-Kombinationen aus ausge wählten, nicht-narkotischen Analgetika mit ausgewählten, narkotischen Analgetika. Bekannte Kombinationen dieses Typs umfassen Darvon® mit A.S.A® (Propoxyphenhydro chlorid und Aspirin), Darvon-N® mit A.S.A.® (Prop oxyphennapsylat und Aspirin), Aspirin mit Codein, Talwin® Compound (Pentazocinhydrochlorid, Oxycodon und Aspirin), Percodan® (Oxycodonhydrochlorid, Tere phthalat und Aspirin) und Nalbuphin mit Acetaminophen; die zuletzt erwähnte Kombination wird in der US-PS 4 237 140 beschrieben. Das allgemeine Prinzip der Ver wendung einer Kombination von Arzneimitteln unter Bil dung von additiven, analgetischen Wirkungen ist dem Fach mann geläufig; z. B. Foley et al., The Management of Cancer Pain, Band II - The Rational Use of Analgesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche Inc., 1981. Dort wird eine solche Kombination vorgeschlagen und insbesondere wird herausgestellt, daß 650 mg Aspirin oder Acetaminophen, die regelmäßig zu der narkotischen Standarddosismenge zugegeben werden, oft die analgeti sche Wirkung verstärken, ohne daß höhere Dosismengen des Narkotikums erforderlich sind. Solche additiven Wirkungen wurden sehr früh von Houde et al., Clin.Pharm. Ther. 1(2), 163-174 (1960) für intramuskulär verab reichtes Morphinsulfat beschrieben, welches zusammen mit oral verabreichtem Aspirin verabreicht wurde. Soweit der Anmelderin bekannt ist, werden jedoch in der Lite ratur keine Zwei-Komponenten-Mittel aus einem narkoti schen Analgetikum und Koffein vorgeschlagen. Aus der Literatur lassen sich auch keine Hinweise entnehmen, wie das analgetische Ansprechen bei der gleichzeitigen Verabreichung von Koffein und einem narkotischen Analge tikum verbessert werden kann.

Überraschenderweise haben die Erfinder gefunden, daß aus gewählte, nicht-narkotische Analgetika/nichtsteroide, antiinflammatorische Arzneimittel, die sich in ihrer chemischen Struktur wesentlich von Aspirin, Phenacetin und Acetaminophen unterscheiden und die signifikant un terschiedliche biologische Profile aufweisen, mit Vor teil zu neuen, pharmazeutischen Zubereitungen zusammen mit Koffein verarbeitet werden können und Säugetieren, vorzugsweise Menschen, verabreicht werden können. Sie ergeben nicht nur ein stärkeres, analgetisches oder antiinflammatorisches Ansprechen, sondern bewirken wei terhin, daß dieses Ansprechen schneller auftritt als bei der Verabreichung eines Analgetikums oder anti inflammatorischen Mittels allein.

Gegenstand der Erfindung ist somit eine pharmazeutische Zubereitung, die das Auslösen des Be ginns des analgetischen und antiinflammatorischen Anspre chens in einem Säugetierorganismus, der einer derartigen Be handlung bedarf, beschleunigt und das analgetische und anti inflammatorische Ansprechen verstärkt, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung eine Dosiseinheit einer analgetisch und antiinflammatorisch wirk samen Menge einer aktiven Arzneimittelkomponente und eines Adjuvans für die Potenzierung des aktiven Arzneimittels und gegebenenfalls einen nicht-toxischen, pharmazeutisch annehm baren Träger enthält, wobei das aktive Arzneimittel Napro xen, Fenoprofen, Indoprofen, Diflunisal oder ein pharmazeu tisch annehmbares Salz davon enthält und das Adjuvans im we sentlichen aus einer Menge an Koffein besteht, die den Be ginn der analgetischen, antiinflammatorischen Wirkung des aktiven Arzneimittels beschleunigt und die analgetische und antiinflammatorische Wirkung verstärkt.

Im allgemeinen sind die aktiven Bestandteile der erfin dungsgemäßen Zubereitungen zusammen mit nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägern dafür ver arbeitet.

Die nicht-narkotischen Analgetika/nichtsteroiden, anti inflammatorischen Arzneimittel, die in den erfindungs gemäßen Zubereitungen und Verfahren verwendet werden, enthalten Naproxen, Fenoprofen, Indoprofen, Diflunisal oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

Die Strukturformeln für diese Verbindungen werden im folgenden aufgeführt:

Propionsäure-Derivate

Biphenylcarbonsäure-Derivate

Besonders bevorzugt sind gemäß der vorliegenden Erfin dung pharmazeutische Zubereitungen, die so ausgestaltet sind, daß sie den Beginn des analgetischen und anti inflammatorischen Ansprechens in dem Organismus eines Säugetiers, welches einer solchen Behandlung bedarf, be schleunigen und das analgetische und antiinflammatori sche Ansprechen verstärken. Diese Zubereitungen enthal ten eine Dosiseinheit einer analgetisch und antiinflam matorisch wirksamen Menge einer aktiven Arzneimittel komponente und ein Adjuvans für die Potenzierung des ak tiven Arzneimittels, wobei das aktive Arzneimittel Naproxen, Fenoprofen, Indoprofen, Diflunisal oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze ent hält und wobei das Adjuvans im wesentlichen aus einer Menge an Koffein besteht, die ausreicht, den Beginn des aktiven Arzneimittels bei der analgetischen und anti inflammatorischen Wirkung zu beschleunigen und zu ver stärken.

Der Ausdruck "Koffein", wie er in der vorliegenden An meldung verwendet wird, soll nicht nur Koffein als was serfreies Pulver, sondern irgendein Salz oder irgendein Derivat von Koffein oder irgendein kompoundiertes Ge misch davon, welches nichttoxisch, pharmazeutisch annehm bar und das analgetische oder antiinflammatorische An sprechen beschleunigend oder verstärkend ist, wenn es, wie beschrieben, verwendet wird, umfassen; vergl. z. B. The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey (1976), Seiten 207-208, für eine Beschreibung von Koffeinsalzen, Derivaten und Gemischen, die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen nützlich sind. Unabhän gig hiervon ist Koffein derzeit als wasserfreie Base in Pulverform bevorzugt, und wenn bestimmte Koffeinmengen im folgenden aufgeführt werden, werden solche Mengen in mg der wasserfreien Base angegeben.

Der Ausdruck "ausgewählte NSAID", wie er in der vor liegenden Anmeldung verwendet wird, soll irgendeine nicht-narkotische, analgetische/nichtsteroide, anti inflammatorische Verbindung umfassen, die einer der zuvor genannten Strukturen entspricht.

Wenn ein ausgewähltes NSAID mit Koffein entsprechend der vorliegenden Erfindung kombiniert wird, erhält man die folgenden, unerwarteten Ergebnisse:

(1) die analgetische oder antiinflammatorische Wirkung des ausgewählten NSAID bei Säugetieren tritt bei Säugetieren schneller in Erscheinung;
(2) für die gleiche analgetische oder anti inflammatorische Wirkung sind geringere Mengen an aus gewählten NSAID erforderlich;
(3) bei allen Dosismengen erreicht man ein besseres analgetisches oder antiinflammatorisches An sprechen.

Bei Patienten, die Schmerzen erleiden, ist die Zeit vom Verabreichen des Medikaments bis zum Beginn der wirksamen Erleichterung eindeutig von ausgesprochener Bedeutung. Die Erfinder haben gefunden, daß Koffein die Anfangs zeit von Analgetika wesentlich verkürzt (d. h. den Be ginn wesentlich beschleunigt), und dies ist von großer Bedeutung und vollständig unerwartet. Ähnlich ist bei Patienten, die an Entzündungen, z. B. rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis, leiden, eine wesentliche Verkürzung des Beginns, die erfindungsgemäß erzielt wird, von extremer Bedeutung, nicht nur weil sie eine schnellere Erleichterung des Schmerzes erhalten, son dern ebenfalls weil eine schnellere Erleichterung von anderen Aspekten einer inflammatorischen Krankheit, z. B. die Morgensteifheit, erreicht wird.

Weiterhin ist die Fähigkeit des Koffeins, das analgeti sche oder das antiinflammatorische Ansprechen zu ver stärken, d. h. die Menge an ausgewählten NSAID, die er forderlich ist, um ein gegebenes analgetisches oder anti inflammatorisches Ansprechen auszulösen, zu verringern, ebenfalls ein unerwartetes und sehr wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung. Dieses unerwartete und wichtige Merkmal erlaubt die Verwendung von ausgewähl tem NSAID in Mengen, die wesentlich geringer sind als die Dosismengen, die derzeit als Analgetikum oder anti inflammatorisches Mittel beim Menschen vorgeschlagen werden. Die Verwendung geringerer Dosismengen sollte das Auftreten und/oder die Stärke unerwünschter Neben wirkungen verringern. Weiterhin kann bei einer gegebenen Dosismenge ein höheres analgetisches oder antiinflamma torisches Ansprechen erreicht werden. Genauer gesagt nimmt man an, daß die Zeit bis zum Beginn für das anal getische oder für das antiinflammatorische Ansprechen durchschnittlich um 1/4 bis etwa 1/3 schneller erreicht werden kann, wenn eine erfindungsgemäße Zusammensetzung verwendet wird, verglichen mit dem Fall, wenn das aus gewählte NSAID allein verwendet wird. Weiterhin kann man etwa 1/5 bis 1/3 weniger des ausgewählten NSAID in der Koffein-Kombination verwenden, um die gleiche analgeti sche oder antiinflammatorische Wirkung zu erreichen, wie man sie bei Verwendung des ausgewählten NSAID allein erreicht. In anderen Worten erniedrigt die Zugabe von Koffein die Menge an ausgewähltem NSAID auf etwa 2/3 bis 4/5 der üblichen Menge, um die gleiche Wirkung zu erreichen. Diese Verhältnisse können jedoch in Abhängig keit von dem Ansprechen des individuellen Patienten, der ausgewählten Dosismenge an aktiven Bestandteilen, etc. variieren.

Die genaue Menge des nicht-narkotischen, analgetischen/ nichtsteroiden, antiinflammatorischen Arzneimittels, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet wird, wird variieren, beispielsweise in Abhängigkeit von dem spezifischen, ausgewählten Arzneimittel, dem Zustand, für den das Arzneimittel verabreicht wird und der Größe und der Art des Säugetiers. Allgemein ge sprochen, kann das ausgewählte NSAID in irgendeiner Menge verwendet werden, von der bekannt ist, daß sie eine wirksame analgetische oder antiinflammatorische Menge ist, wie auch in Dosismengen, die 1/5 bis 1/3 niedriger sind als die üblichen Mengen.

Beim Menschen betragen typische, wirksame, analgeti sche Mengen der derzeit bevorzugten NSAID, die in Do siseinheitszubereitungen gemäß der Erfindung verwendet werden, etwa 125 bis 500 mg Diflunisal,
etwa 125 bis 500 mg Naproxen,
etwa 50 bis 200 mg Fenoprofen,
gegebenenfalls können auch größere Mengen verwendet werden. Die Menge an Koffein in der analgetischen Zubereitung wird eine Menge sein, die aus reicht, die Anfangszeit zu verkürzen und/oder die analge tische Wirkung zu verbessern. Beim Menschen wird die Dosiseinheit des analgetischen Mittels typischerweise etwa 60 bis etwa 200 mg (vorzugsweise etwa 65 bis etwa 150 mg) Koffein enthalten. Diese Dosismenge an Koffein reicht im allgemeinen aus, um die Anfangszeit zu ver kürzen und die analgetische Wirkung zu verstärken. Je doch sind bestimmte NSAID sehr lange wirkend und müssen weniger häufig verabreicht werden als es üblich ist, wie alle 4 bis 6 Stunden. Beispielsweise werden typi scherweise Diflunisal und Naproxen nur zweimal täglich verabreicht. Werden derartige langwirkende Arzneimittel verwendet, ist es oft bevorzugt, eine zusätzliche, die analgetische Wirkung verstärkende Menge an Koffein in die Mittel in verzögerter Abgabeform einzuarbeiten. Daher wird das Mittel typischerweise etwa 60 bis etwa 200 mg (vor zugsweise etwa 65 bis 150 mg) Koffein für die unmittel bare Abgabe zur Beschleunigung des Beginns und zur Verstärkung der analgetischen Wirkung enthalten, und eine (oder möglicherweise mehr) zusätzliche 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Dosismenge(n) an Koffein für die verzögerte Abgabe, um die Verbesserung der analgetischen Wirkung aufrechtzuerhalten. Die täg liche analgetische Dosis beim Menschen wird entspre chend dem ausgewählten NSAID variieren und kann natür lich so niedrig sein wie die Menge, die in einer ein zigen Einheitsdosis, wie oben angegeben, vorhanden ist. Die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behand lung von milden bis mäßigen Schmerzen wird bevorzugt nicht 1500 mg Diflunisal
oder 1000 mg Naproxen
oder 2400 mg Fenoprofen
plus 1000 mg Koffein überschreiten; für die Verwendung bei der Be handlung von geringem oder mäßigem Schmerz, obgleich größere Mengen, wenn sie vom Patienten toleriert wer den, verwendet werden können.

Beim Menschen betragen typische, wirksame, antiinflam matorische Mengen der derzeit bevorzugten NSAID für die Verwendung in Dosiseinheiten des Mittels gemäß der Erfindung, etwa 250 bis 500 mg Diflunisal,
etwa 250 bis 500 mg Naproxen,
oder etwa 200 bis 600 mg Fenoprofen; gegebenen falls können größere Mengen verwendet werden. Die Menge an Koffein in dem antiinflammatorischen Mittel wird eine Menge sein, die ausreicht, die Anfangszeit zu verkürzen und/oder das antiinflammatorische Anspre chen zu verbessern. Beim Menschen wird die Dosiseinheit des antiinflammatorischen Mittels typischerweise etwa 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Koffein enthalten; Diese Dosismenge reicht im allgemeinen so wohl für eine Verkürzung der Anfangszeit als auch eine Verstärkung des antiinflammatorischen Ansprechens aus. Wiederum können die lange wirkenden NSAID, d. h. solche, die weniger oft als drei- bis viermal täglich bei der Behandlung einer Entzündung verabreicht werden (z. B. Diflunisal und Naproxen), mit größeren Mengen an Koffein in einer Dosiseinheit formuliert werden, wobei ein Teil des Koffeins in einer Form mit verzögerter Abgabe vorliegt. Solche Zubereitungen werden typischerweise etwa 60 bis 200 mg (vorzugsweise etwa 65 bis 150 mg) Koffein für die sofortige Freigabe zur Beschleunigung des Beginns und zur Verstärkung des antiinflammatorischen Ansprechens enthalten und eine oder mehrere zusätzliche 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Dosen von Koffein für die verzögerte Abgabe, damit die Verstärkung des antiinflammatorischen Ansprechens erhalten bleibt. Die tägliche, antiinflammatorische Dosis beim Menschen wird stark mit dem ausgewählten NSAID variieren, z. B. beträgt die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung inflammatorischer Zustände, z. B. rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und degenerativer Gelenkerkrankungen, im allgemeinen etwa 250 bis 1500 mg Diflunisal, etwa 250 bis 1000 mg Naproxen, oder etwa 1600 bis 2400 mg Fenoprofen plus 1000 mg Koffein, obgleich größere Mengen verwendet werden können, wenn sie von dem Patienten toleriert werden.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind bevorzugt für die orale Verwendung bestimmt. Sie können jedoch auch so formuliert werden, daß sie für andere Verabreichungs verfahren, die für die Verabreichung von Analgetika bekannt sind, verwendet werden können, wie beispiels weise als Suppositorien. Die bevorzugten Dosismengen, die oben für Menschen aufgeführt wurden, gelten für Er wachsene. Mittel für Kinder sollten proportional weniger an aktiven Bestandteilen enthalten.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden zweckdien lich Säugetieren gemäß irgendeinem Verabreichungsweg der für die ausgewählte NSAID- Komponente geeignet ist, z. B. oral oder rektal, verabreicht. Bevorzugt wird die Kom bination mit irgendeinem geeigneten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägermaterial zu bereitet.

Derartige Trägermaterialien sind dem Fachmann für phar mazeutische Zubereitungen geläufig. Für diejenigen, die kein Fachmann sind, sei auf die Literaturstelle mit dem Titel "Remington′s Pharmaceutical Sciences" (14. Auflage), 1970, verwiesen. Bei einer typischen Präparation für die orale Verabreichung, z. B. bei Tablet ten oder Kapseln, wird die ausgewählte NSAID in einer wirksamen, analgetischen oder antiinflammatorischen Menge und Koffein in einer Menge, die ausreicht, das analgetische oder antiinflammatorische Ansprechen zu verstärken oder seinen Beginn zu beschleunigen, und Koffein in einer Menge, die ausreicht, um das analgetische Ansprechen zu ver stärken oder seinen Beginn zu beschleunigen, mit einem oral nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger, wie Lactose, Stärke (pharmazeutische Qualität), Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Kaolin, Mannit und gepulvertem Zucker, vermischt. Zusätzlich können gege benenfalls geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Des integrationsmittel und Farbstoffe mitverarbeitet wer den. Typische Bindemittel sind Stärke, Gelatine, Zucker, wie Saccharose, Melassen und Lactose, natürliche und synthetische Gummen, wie Acacia, Natriumalginat, Ex trakt von irischem Moos, Carboxymethylcellulose, Nethyl cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Ethyl cellulose und Wachse. Typische Schmiermittel, die in diesen Dosisformen verwendet werden können, sind ohne Beschränkung Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, Leucin und Polyethylenglykol. Geeignete Desintegrationsmittel sind ohne Beschränkung Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Cellulose, Holzproduk te, Alginsäure, Guargummi, Citri- bzw. Citruspulpe, Carboxymethylcellulose und Natriumlaurylsulfat. Gegebe nenfalls kann ein bekannter, pharmazeutisch annehmbarer Farbstoff in die Dosiseinheitsform eingearbeitet werden, z. B. irgendeiner der Standard FD Süßstof fe und Geschmacksmittel sowie Konservierungsmittel kön nen ebenfalls miteingearbeitet werden, insbesondere wenn eine flüssige Dosisform zubereitet wird, z. B. ein Elixier, eine Suspension oder ein Sirup. Weiterhin kann die Dosisform, wenn sie als Kapsel vorliegt, zusätzlich zu den Materialien der obigen Art einen flüssigen Träger, wie ein Fettöl, enthalten. Verschiedene andere Materia lien können als Überzüge oder zur sonstigen Modifizie rung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kap seln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Solche Zubereitungen sollten vorzugsweise mindestens 0,1% an aktiven Bestandteilen enthalten. Im allgemeinen werden die aktiven Bestandteile zwischen etwa 2 und 60 Gew.% der Einheit ausmachen.

Beispiele für typische Dosiseinheitsformen sind Tablet ten oder Kapseln, die die in der folgenden Tabelle auf geführten Mengen enthalten. Das Symbol (+) zeigt an, daß die benachbarte Menge in einer Form für die verzöger te Abgabe vorliegt. Beispielsweise bedeutet "130 mg + 130 mg⁺", daß die ersten 130 mg für die sofortige Ab gabe formuliert sind, während die zweiten 130 mg in einer Form für die verzögerte Abgabe vorliegen.

Ausgewähltes NSAID
Koffein
Diflunisal
125 mg	130 mg + 130 mg⁺
250 mg	130 mg + 130 mg⁺
500 mg	130 mg + 130 mg⁺
Naproxen @	125 mg	130 mg + 130 mg⁺
250 mg	130 mg + 130 mg⁺
250 mg	65 mg + 65 mg⁺
500 mg	130 mg + 130 mg⁺
Fenoprofen @	50 mg	65 oder 130 mg
100 mg	130 mg
200 mg	65 oder 130 mg
300 mg	130 mg
600 mg	130 mg

Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Zubereitun gen für die parenterale Verwendung nach an sich bekann ten Verfahren formuliert werden. Die Zubereitung aus zwei Komponenten, dem ausgewählten, narkotischen Analge tikum und Koffein, ist von besonderem Wert bei Patien ten, die starke Schmerzen haben und die ein solches Me dikament bei der oralen Verabreichung nicht tolerieren.

Es ist weiterhin möglich, die erfindungsgemäßen, oralen Zubereitungen auf solche Weise zu formulieren, daß die Möglichkeit, daß das narkotische Analgetikum daraus extrahiert wird und dann parenteral einem Mißbrauch unterliegt, wesentlich verringert wird. Dies kann man erreichen, indem man die Arzneimittel mit unlöslichen Verdünnungsmitteln, wie Methylcellulose, unter Bildung einer Dosisform, die in Wasser unlöslich ist, kombi niert. Solche wasserunlöslichen, oralen Dosisformen sind bereits für mindestens einige der Narkotika selbst, z. B. für Propiramfumarat und Methadon-hydrochlorid, bekannt.

Die analgetischen und antiinflammatorischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Zubereitungen bzw. Mittel können quantitativ bei Tieren bei den im folgenden beschriebe nen Tests bestimmt werden.

Antiphenylchinon-Krümmungs- bzw. -Verkrampfungs-Test (Writhing Test)

Dieser Test ist ein Standardverfahren für den Nachweis und den Vergleich der analgetischen Aktivität und steht im allgemeinen sehr gut im Zusammenhang mit der Wirk samkeit beim Menschen.

Man verabreicht den Mäusen zuerst die zu untersuchenden Medikamente. Die Medikamente werden in zwei Dosismen gen bei einem ausgewählten NSAID mit und ohne Koffein verabreicht. Die Mäuse werden dann mit Phenyl- p-benzochinon, welches intraperitoneal verabreicht wird, aktiviert und dann wird das charakteristische Dehnungs- Krümmungs-Syndrom beobachtet.

Ein Fehlen des Krümmens stellt ein positives Ansprechen dar. Der Grad des analgetischen Schutzes kann auf der Grundlage der Unterdrückung des Krümmens relativ zu den Vergleichstieren, die am gleichen Tag untersucht wurden, bestimmt werden. Man erhält weiterhin Zeit-Ansprech-Daten. Dieser Versuch ist eine Modifikation der Verfahren von Sigmund et al. und Blumberg et al. (E. Sigmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. 95, 729-731, 1957; H. Blumberg et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 118, 763-766, 1965).

Test der entzündeten Rattenpfote - Durch Druck indu zierte Stimulierung

Das Verfahren von Randall-Selitto, modifiziert entspre chend Winter et al., wird verwendet, um den Ausbrech- Ansprech-Schwellenwert (escape response threshold) zu bestimmen, der bei der Anwendung erhöhten Drucks auf die mit Hefe entzündete, linke Hinterpfote resultiert. Es erfolgt eine Behandlung mit dem Arzneimittel. Die Medikamente werden bei zwei Dosisgehalten von ausgewähltem NSAID mit und ohne Koffein untersucht. Eine sich konstant erhöhende Kraft wird auf die Pfote angewandt und die "Fluchtreaktion" wird beobachtet und aufgezeichnet; (L.Q.Randall und J.J.Selitto, Arch. Int.Pharmacodyn., 11, 409-419, 1957; C.A.Winter und F. Lars, J.Pharmacol.Exp.Therap., 148, 373-379, 1965).

Adjuvans-Arthritis-Test

Der Adjuvans-Arthritis-Test bei der Ratte wird häufig als Modell für menschliche rheumatoide Arthritis ver wendet. Er ist grundsätzlich eine immunologische Reak tion und umfaßt das zellulare Immun-Ansprechen gegen über einem injizierten Bakterienadjuvans. Das Anspre chen ist systemisch, entwickelt sich jedoch hauptsäch lich in den Gliedern als Polyarthritis. Der Grad der Arthritis in den Hinterbeinen wird entweder visuell oder durch Messung des Fußvolumens am 21. Tag nach der Injektion des Adjuvans bestimmt.

Eine einfache, subkutane Injektion von 1 mg Mycobacteri um butyricum, suspendiert in 0,1 ml Mineralöl, wird in die rechten Hinterpfoten der Ratten injiziert. Das Quellen der injizierten Hinterbeine, gemessen am 16.Tag, stellt das Sekundär-Ansprechen dar. Die Arzneimittel werden p.o. täglich, beginnend einen Tag vor der Injek tion des Adjuvans, verabreicht. Es werden zwei Medika tionen mit zwei Dosisgehalten an ausgewähltem NSAID mit und ohne Koffein verwendet. Die Ergebnisse werden als % Unterdrückung, bezogen auf den Vergleich, angege ben. [D.T.Walz, M.J.Di Martino und A. Misher, Ann.Rheum. Dis., 30, 303-306 (1971)].

Zur Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zubereitungen beim Menschen wird Patienten mit mäßigen bis starken Schmerzen, die ein orales Analgetikum be nötigen, ein ausgewähltes NSAID mit und ohne Koffein verabreicht, während Patienten, die an einer inflammatorischen oder degenerativen Gelenk krankheit, z. B. rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, Gicht oder akuter, muskulärer Skelettkrankheit, leiden und ein orales, antiinflammatorisches Mittel benötigen, ein ausgewähltes NSAID mit und ohne Koffein verab reicht wird. Zur Bestimmung der analgetischen Wirksam keit werden Interviews mit der beobachtenden Kranken schwester des Patienten hinsichtlich der Art bzw. Stärke seines Schmerzes oder der Steifheit und des Schwellens bei aufeinanderfolgenden Zeiten durchgeführt. Die Pa tienten werden subjektiv befragt, um festzustellen, zu welchem Zeitpunkt die Medikamente Erleichterung ver schaffen. Geeignete statistische Verfahren können ver wendet werden, um zu zeigen, daß die Zubereitung mit Koffein durchschnittlich einen kürzeren Beginn aufweist und wirksamer ist (E.Laska, M. Gormely, A. Sunshine, J.W.Belleville, T. Kantor, W.H.Forrest, C. Siegel und M. Meisner, A Bioassay Computer Program for Analgesic Clinical Trials, Clin.Pharmacol.Ther. 8, 658, 1967; D.R.

Cox, Regression Models and Life Tables, Journal Royal Statistical Society, Series B, Band 34, 187-202, 1972).

Die Bewertung der Wirksamkeit bei inflammatorischen oder degenerativen Gelenkkrankheiten erfolgt durch Eigen beurteilung des Patienten hinsichtlich der Stärke des Schmerzes, der Dauer der Morgensteifheit, im allgemeinen Befinden und der Leichtigkeit der Bewegung und durch die Bewertung seitens des Arztes hinsichtlich objektiver Mes sungen, wie der Empfindlichkeit bzw. Schmerzhaftigkeit, dem Schwellen, der Zahl der Schmerzen im Gelenk plus ver schiedenen Tests für die Funktion, wie der Test für die Greifkraft, die Geschwindigkeit beim Gehen, die Brust expansion und der Test für die Finger am Boden.

Claims

1. Pharmazeutische Zubereitung, die das Auslösen des Be ginns des analgetischen und antiinflammatorischen Anspre chens in einem Säugetierorganismus, der einer derartigen Be handlung bedarf, beschleunigt und das analgetische und anti inflammatorische Ansprechen verstärkt, dadurch ge kennzeichnet, daß die Zubereitung eine Dosiseinheit einer analgetisch und antiinflammatorisch wirk samen Menge einer aktiven Arzneimittelkomponente und eines Adjuvans für die Potenzierung des aktiven Arzneimittels und gegebenenfalls einen nicht-toxischen, pharmazeutisch annehm baren Träger enthält, wobei das aktive Arzneimittel Napro xen, Fenoprofen, Indoprofen, Diflunisal oder ein pharmazeu tisch annehmbares Salz davon enthält und das Adjuvans im we sentlichen aus einer Menge an Koffein besteht, die den Be ginn der analgetischen, antiinflammatorischen Wirkung des aktiven Arzneimittels beschleunigt und die analgetische und antiinflammatorische Wirkung verstärkt.

2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 60 bis etwa 200 mg Koffein enthält.

3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 65 bis etwa 150 mg Koffein enthält.

4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 125 bis etwa 500 mg Diflunisal und etwa 65 bis etwa 150 mg Koffein ent hält.

5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 250 bis etwa 500 mg Diflunisal und etwa 65 bis etwa 150 mg Koffein ent hält.

6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 125 bis etwa 500 mg Naproxen und etwa 65 bis etwa 150 mg Koffein enthält.

7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 250 bis etwa 500 mg Naproxen und etwa 65 bis etwa 150 mg Koffein enthält.

8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 50 bis etwa 200 mg Fenoprofen enthält.

9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 200 bis etwa 600 mg Fenoprofen enthält.