SE466481B - Analgetiska och anti-inflammatoriska kompositioner innefattande koffein - Google Patents

Description

45ei4s1 nu (Ponstelšš och sulindfl<. Se även Physicians' Desk Reference, 55:e upplagan, 1981 och mcfenamsyra The Merck Index, nionde upplagan, Merck & Co., Rahway, New Jersey (1976) för information angående de specifika icke-steroida anti-inflammatoriska medlen. Se också allmänt, Wiseman, "Pharmacological Studies with a New Class of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents - The Oxicams - With Special Reference to Piroxicam (Feldenégš, The American Journal of Medicine, 16 februari, l982:Z-8; Foley et al, The Management of Cancer Pain, volym II - The Rational Use of Analgesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman~LaRoche Inc., 1981; och Cutting's Handbook of Pharmacology, 6:e upplagan, utgivare T.Z. Czáky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, kapitel 49; 558-550. _ I Narkotiska analgetika användes ofta när smärtreg- lering med icke-narkotiska analgetika är íneffektiv.

Fastän läkemedlen inom denna grupp varierar avsevärt med avseende på kemiska strukturer och farmakologiska egenskaper uppvisar nästan alla olägenheterna av tole- rans och eventuell böjelse vid fortsatt användning.

Inom den narkotiska analgetiska gruppen kan läkemedlen klassificeras såsom narkotiska agonister eller narko- tiska antagonister. Narkotiska agonister innefattar morfingruppen, meperidingruppen och metadongruppen.

Under det att en del narkotiska antagonister är rena antagonister (som ej är analgetika) är andra narkotiska antagonister agoníst-antagonister (dvs antagonister med analgetiska egenskaper); ßgonist-antagonisterna avses allmänt tillhöra kategorin morfinlika eller nalorfin- lika). Många narkotiska analgetika är ej effektiva Oralt utan användes snarare parenteralt. Oralt aktiva narkotiska analgetika innefattar sådana föreningar som kodein, oxikodon, levorfanol (Levo-Dromoran ) meperi- din (Demero ), propoxifenhydroklorid (Darvodâš, propoxifen-napsylat (Darvon- , metadon, propiram, 466 481. buprenorfin, pentazocín (Tu1wiÉ®), nalbufin (Nubuišß), och butorfanol (Stadolgfi.

För mer specifik information angående dessa föreningar, se Physician's Desk Refe- rence, 35:e upplagan, 1981, och The Merck Index, 9:e 'J1 upplagan, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey (1976).

Se också Foley et al referens citerad ovan och Cuttíng's Handbook of Pharmacology, 6:e upplagan, ut- givare T.Z. Czáky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, kapitel 50: 551-566.

Koffein eller 3,7-dihydro-1,3,7-trimetyl-1H- purin-2,6-dion har strukturformeln Hc 9 çH3 \ N N IAIV l CH 3 O 3 Denna substans har använts för sig intravenöst vid behandlingen av huvudvärk och har också använts i kombination med utvalda läkemedel. Kompositioner inne- hållande ett eller flera av de analgetiska medlen aspirin, acetaminofen och fenacetin, i kombination med varierande mängder av koffein har marknadsförts tidi- gare; i flera fall har sådana icke-narkotiska kombina- tionsprodukter av analgetikum och koffein dessutom innefattat ett av de narkotiska analgetíska medlen kodein, propoxifen eller oxikodon. Exempel på dessa kombinationer innefattar produkterna som kommersiellt betecknats Excedrin , SK-6 -förening, Darvon -före- ning, Anacišâ, A.P.C. och A.P.C. med kodein, TabloidBL Brand. De icke steroida analgetiska komponenterna i dessa blandningar har följande strukturformler: NH-COCH3 NH-COCHB I çp-cocns Ö q COOH óH _ czns asvirin acetamlnofen (acety salicylsyra) fenflcetín 466 481 ' De tre narkotiska analgetiska medlen som tillfäl- ligtvis har satts till aspirin/fenacetin/acetaminofen/ koffein-kombinationerna uppvisar följande struktur- formler: kodein propoxifen oxikodon S Emellertid har det ej tidigare föreslagits att koffein skulle sättas till ett narkotiskt analgetikum för att bidraga till dettas analgetiska effekt.

Många forskare har försökt att visa effektivi- teten av aspirin/fenacetin/acetaminofen/koffein-kom- binationsprodukterna. En uttömmande översikt över lit- teraturen avseende koffein och analgetika har publi- cerats ["Over-The-Counter Drugs: Establishment of a Monograph for OTC Internal Analgesic, Antipyretic and Antirheumatic Products", Federal Register, 1977, 42 (131): 35482-35485] och ytterligare flera relevanta artiklar har framkommit. De flesta djurstudierna av- seende koffein-analgesi har genomförts på råttof Williams (Toxicology and Applied Pharmacology, 1959, 12447-453) utnyttjade experimentell smärta och fann att koffein enbart utövade analgetiska effekter på råttor och även i kombination med aspirin; effekten föreföll additiv men ej potentierande. Vínegar et al (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1976, 1512556-560), fann tio år senare att íråttor potentierar koffein den akuta anti-in- flammatoriska och analgetiska aktiviteten av aspirin.

Siegers (Pharmacology, 1973, 10:19-27) studerade effek- ten av orala doser av koffein (10, 50 och 100 mg/kg) 466 481 som tillfördes råttor tillsammans med acetaminofen och fann att koffein inhiberade dettas absorption och sänkte dettas serumkoncentration. Han föreslog att för- dröjd magtömning till följd av den avslappande effekten av koffein på den glatta magmuskeln troligen var orsa- ken till den minskade absorptionen av oralt administre- rade läkemedel i närvaro av koffein. Trots denna upp- täckt minskades ej acetaminofen-analgesi genom koffein.

I överensstämmelse med Williams och Vinegar och hans medarbetare fann Siegers att koffein i sig hade anal- getisk aktivitet. Endast vid den lägsta dosen av koffein som studerades, en dos vid vilken analgesi ej uppvisa- des, erhölls en reduktion av acetaminofeninducerad anal- gesi. I en senare artikel visade Seegers et al (Arch.

Int. Pharmacodyn., 1981, 251:237-254) en anti-inflamma- torisk, analgetisk effekt av koffein i råttor. Han fann också att kombinationen av koffein, aspirin och acet- aminofen såväl som kombinationen av koffein, aspirin och fenacetin gav i låga doser anti-inflammatoriska, analgetiska effekter, som är åtminstone lika stora som skulle kunna förväntas på basis av addition under det att vid höga doser resultaten antydde potentíering.

Citerande arbetet av Giertz och Jurna (Naturwissen- schaften, 1957, 44:445) och Fuchs och Giertz (Arznei- mittelforsch, 1960, 10:5Z6-530) som observerade att koffein inducerade analgesi i tester på möss varvid inflammation ej var inbegripen, fastställde Seegers att det verkade säkert att förmoda att den analgetiska aktiviteten av koffein bestod av åtminstone två kom- ponenter, den ena oberoende av och den andra beroende aktivitet. studiet på människor av dess anti-inflammatoriska Det tidigaste relevanta (Proceedings of the vid the Royal College of rapporterades av Wallenstein aspirin symposium, som hölls Surgeons, London, 1975). Två tabletter av en kombina- tion, varvid varje tablett innehöll 210 mg aspirin, oc 466 481 UT 6 150 mg acetaminofen och 30 mg koffein gav klart och 0 signifikant mer analgesi än Kombinationen utan koffein.

Dosen om en tablett av kombinationen uppvisade högre medelvärden än vardera komponenten för sig men var ej överlägsen kombinationen utan koffein. Wallenstein för- modade att dosen kan utgöra en betydelsefull faktor 1 och att koffein kan helt enkelt vara ineffektivt vid- avsevärt lägre dos än 60 mg. Booy (Nederlands Tijd- ¿ schrift Voor Tandheelkinde, 1972, 79:69-75) studerade smärtlindring på var och en av de första två dagarna» efter tandutdragning. Patienter som rapporterade "stor smärta" den första dagen erhöll mer smärtlind- ring av 1000 mg acetaminofen plus 100 mg koffein än av 1000 mg acetaminofen enbart. På den andra dagen kunde denna skillnad ej fastställas fastän behandling- arna på bägge dagarna var överlägsna placebo. Lim et al (Clin. Pharmacol. Ther., 1967, 8:521-542) iakttog vid rapportering av en studie varvid experimentell smärta inducerades i patienterna genom bradykinin, att kom- binationen av 520 mg aspirin och 260 mg acetaminofen administrerad oralt ej kunde skiljas från placebo då däremot samma kombination i mindre mängder, nämligen 325 aspirin och 162,5 mg acetaminofen plus 32,5 mg koffein skilde sig signifikant från placebo 15, 60, 75, 105 och 120 minuter efter intagande av läkemedlet.

En överkorsande dubbel-blindstudie av 216 patienter av Wojcicki et al [Ärchivum Immunologiae et Therapeae Experimentalís, 1977, 25(2):175-179] jämförde aktivi- teten av 1000 mg av acetaminofen plus 100 mg av koffein med samma mängd av acetaminofen enbart. En grupp av patienter i försöket led av allvarlig och ofta förekom- mande idiopatisk huvudvärk och en andra grupp uppvisade moderat post-operativ ortopedisk smärta. Författarna drog den slutsatsen att smärtlindringen var avsevärt högre med koffein-kombinationen än med acetaminofen enbart eller med aspirin enbart. Jaín et al (Clin. få 466 481 Pharmacol. Ther., 1978, 24:69-75) studerade först 70 patienter efter förlossningen uppvisande moderat till allvarlig livmoderskramp och/eller episiotomi- smärta och därefter en andra grupp om 70 patienter begränsade till enbart svår smärta. Vid jämförelse av 800 mg aspirin plus 64 mg koffein med enbart 650 mg aspirin drog dessa författare slutsatsen att för pa- tienter med svår episiotomi-smärta är kombinationen ett mer effektivt analgetikum.

Användning av koffein vid behandling av huvudvärk har en lång historia. FDA Advisory Panel har i sin översikt över koffein [Federal Register, 1977, 42 (131):35482-35485] argumenterat att den kända bio- kemiska effekten av koffein på små blodkärl tillhanda- håller en plausibel förklaring för dess effektivitet vid behandling av huvudvärk förenat med cerebrala blod- kärl. Nyligen har Sechzer [Curr. Therapy Research, 1979, 26(4)] funnit att intravenös administrering av koffein-natriumbensoat snabbt tillhandahåller lind- ring för större delen av patienter som upplever huvud- värk till följd av dural punktur eller spinal-anestesi.

Med hänvisning till litteraturen avseende mekanismen av verkan av koffein på cerebralt blodflöde och cerebral vaskulär spänning argumanærar författaren från motsatt perspektiv i jämförelse med ovan nämnda "Panel" att analgetisk lindring som erhålles innebär att en intrakraniell vaskulär komponent är den primära faktorn för sådana typer av huvudvärk.

Förändringar i lynnet och den totala känslan av "välbefinnande" efter administrering av koffein har rapporterats i stor omfattning i litteraturen. Med början under den tidigare delen av detta århundrade rapporterade Hollingsworth (Arch. Psychol., 1912, Z2:1) gynnsamma motoriska och nænufla effekter av 65-130 mg koffein och tremor, dåligt motoriskt till- stånd och sömnlöshet orsakades av 390 mg koffein. '466 481 Manga studier under de senaste 70 åren har bekräftat dessa upptäckter. Oversiktsartiklar angående xantiner- na [Rítchie, J.M., "Central nervous system stimulants, 2. The xanthínes", Goodman, L.S. & Gilman, A. (utgivare), The pharmacological basis of therapeutics, 4:e upplagan, New York, Macmillan Co., 1970; Stephenson, P.E., "Physiologic and psychotropic effects of caffeine on man", J. Amer. Diet. Assoc., 1977, 71(3):Z40-247] rappor- terar att doser av 50-200 mg koffein medför ökad vaken- het, minskad sömníghet och minskad trötthet. Doser i området 200-500 mg kan ge upphov till huvudvärk, tremor, nervositet och irritabilitet.

Efter omfattande genomgång av relevant litteratur, varav de mest signifikanta bidragen finns sammanställda ovan, har FDA Advisory Panel år 1977 dragit den slutsat- sen att koffein är när det användes såsom ett analge- tiskt adjuvans säkert men att det ej finns tillräckligt med data för att påvisa att koffein bidrar på något sätt till verkan av analgetikumet [federal Register, 1977, 42 (131): 35482-35485]. Ovannämnda "Panel" angav att tillgänglig information och data olyckligtvis ej kan säkert visa att koffein i kombination är effektivt såsom en analgetisk, antipyretisk och/eller antireumatisk beståndsdel, och anger vidare att de funnit att det finns föga bevis som visar att denna beståndsdel ens bi- drar till dessa farmakologiska effekter under kliniska förhållanden.

Detta har förblivit den officiella ståndpunkten angående denna fråga fram till våra dagar. Följaktligen finns ej längre många av tidigare tillgängliga kombina- tionsprodukter av analgetikum och koffein på marknaden.

Förutom detta fåtal tidigare fall av utvalt icke- narkotiskt analgetikum/koffein-kombinationer som dess- utom innehåller ett utvalt narkotiskt analgetikum (vilka tre-komponent-kombinationer redan har diskuterats ovan), finns det också exempel inom tekniken på tvâ- 466 481 S) -komponent-kombinationer av utvalda icke-narkotiska analgetika med utvalda narkotiska analgetika. Kända kombinationer av denna typ innefattar Darvon med A.SaA@§(propoxifennšdroklorid och aspirin), Darvon-N med A.S.A. (prïåoxifen-napsylat och aspirin), aspirin med kodein, Talwin -förening (pentazocinhydro- klorid, oxikodon och aspirin), Percodan (oxikodon- hydroklorid, tereftalat och aspirin) och nalbufin med acetaminofen, vilken sistnämnda kombination beskrives i den amerikanska patentskriften 4 237 140. Den allmän- na principen av användning av en kombination av läke- effek- al, medel för åstadkommande av additiva analgetiska ter är känd för fackmannen; exempelvis Foley et The Management of Cancer Pain, Volume Il - The Rational Use of Analgesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche Inc., 1981, beskriver en sådan kombina- tion och anger specifikt att 650 mg aspirin eller acet- aminofen som regelbundet sättes till en narkotisk stan- darddos ofta höjer den analgetiska effekten utan att högre doser av narkotikumet fordras. Sådana additiva effekter har rapporterats tidigare av Houde et al, Clin.

Pharm. Ther. 1(2):163-174 (1960) för intramuskulärt administrerat morfinsulfat som tillföres med oralt administrerat aspirin. Emellertid har man ej antytt någon två-komponentkomposition av ett narkotiskt anal- getikum och koffein; ej heller har nâgra förbättringar med avseende på analgetiskt svar som kan härledas från samtidig administrering av koffein med något narkotiskt analgetikum föreslagits.

Enligt föreliggande uppfinning har det nu över- raskande visat sig att utvalda icke-narkotiska analge- tika/icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, som skiljer sig väsentligt med avseende på kemisk struktur från aspirin, fenacetin och acetaminofen, och som upp- visar signifikant olika biologiska profiler i jämförelse därmed, med fördel kan beredas till nya farmaceutiska 466 481 '10 kompositioner tillsammans med koffein och administreras till däggdjur, speciellt människor, ej endast för att framkalla ett kraftigare analgetiskt eller anti-inflamma- toriskt svar utan även för att framkalla ett sadant svar snabbare än vad som är möjligt genom administrering av enbart analgetikumet eller det anti-inflammatoriska medlet.

Enligt föreliggande uppfinning har det ocksa helt överraskande visat sig att oralt effektiva narkotiska analgetika (dvs narkotiska agonister och narkotiska ago- nist-antagonister, som är effektiva oralt sàsom analgetika) likaledes med fördel kan beredas till nya farmaceutiska kompositioner tillsammans med koffein och administreras till däggdjur, speciellt människor, för framkallande av ej endast ett starkare analgetiskt svar utan även för fram- kallande av ett sådant svar snabbare än vad som är möjligt genom administrering av enbart det narkotiska läkemedlet.

Det har vidare visat sig att oralt effektiva narkotiska analgetika kan med fördel kombineras med icke-narkotiska analgetika och koffein under bildning av nya farmaceu- tiska kompositioner som kan administreras till däggdjur, speciellt människor, för framkallande av ett förbättrat analgetiskt svar.

Enligt en utföringsform tillhandahåller följakt- ligen föreliggande uppfinning en ny farmaceutisk material- komposition utformad för framkallande av pàskyndad igång- sättning och förhöjt analgetiskt och anti-inflammatoriskt svar i en däggdjursorganism i behov av sådan behandling, kännetecknad därav, att kompositionen utgöres av en enhets- dos av en analgetiskt och antiinflammatoriskt effektiv mängd av en aktiv läkemedelskomponent och ett aktivt läkemedels- potentierande adjuvans därför, vilket aktiva läkemedel utgöres av naproxen (2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra), fenopropen (2-(3-fenoxifenyl>propionsyra), indoprofen (p-(1-oxo-2-isoindolinyl)hydratropinsyra), diflunisal (2',4'-difluoro-4-hydroxi-3-bifenylkarboxylsyra) eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, och vilket adju- ' 466 481 11 vans väsentligen består av koffein (3,7-dihydro-1,3,7- trimetyl)-1H-purin-2,6-dion) i en mängd som påskyndar igångsättningen av och förhöjer analgetisk och anti-in- flammatorisk verkan av det aktiva läkemedlet.

Enligt en annan utföringsform av föreliggande uppfinning utgöres kompositionen av en trekomponentkompo- sition bestående av (1) den aktiva läkemedelskomponenten som utgöres av naproxen, fenopropen, indoprofen, diflunisal eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, (2) ett narkotiskt analgetikum för oral administrering samt (3) adjuvanset som väsentligen består av koffein.

Typiskt är de aktiva beståndsdelarna i komposi- tionerna enligt uppfinningen dessutom kombinerade med en icke-toxisk, farmaceutiskt godtagbar inert bärare därför.

Föreliggande uppfinning innebär också att förfa- randen för pàskyndande av igàngsättning av ett anal- getiskt och anti-inflammatoriskt svar och förfaranden för framkallande av ett förhöjt analgetiskt och anti- inflammatoriskt svar i däggdjur kan utvecklas.

De icke narkotiska analgetika/icke-steroida anti- inflammatoriska läkemedlen, som kan användas i komposi- tionerna enligt föreliggande uppfinning tillhör följande kategorier: (1) propionsyraderivat; och (2) bifenylkarboxylsyraderivat.

Under det att en del av dessa föreningar huvudsak- ligen användes för närvarande såsom anti-inflammatoriska medel och andra huvudsakligen användes såsom analgetika har i själva verket alla de avsedda föreningarna såväl analgetisk som anti-inflammatorisk aktivitet och kan användas i lämpliga dosnivåer för vart och ett av dessa syften i kompositionerna och förfarandena enligt före- liggande uppfinning. Föreningarna i grupperna (1) - (2) innehåller typiskt en funktionell karboxylsyragrupp; emellertid administreras sådana syror ibland i form av sina farmaceutiskt godtagbara salter, exempelvis natrium- salter. 4-66 481 12 Propionsyraderivaten som kan användas innefattar naproxen, fenoprofen och indoprofen. För närvarande före- drages naproxen och fenoprofen. Strukturformler för ovan- nämnda föreningar anges i det följande: PROPIONSYRADERIVAT WB HCOOH naproxen CH3O oøfl fenoprofen í 3 CHCOOH o H3 K::]:f&ï-«<::>»cHcooH Dessa “propionsyraderivat" är icke narkotiska anal- índoprofen getika/icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel, som uppvisar en fri -CH(CH3)COOH-grupp (som eventuellt kan föreligga i form av ett farmaceutiskt godtagbart salt, exempelvis -cHcoo”Ne+>, som är direkt bunden vid ett aromatiskt ringsystem.

Bifenylkarboxylsyraderivatet som kan användas utgöres av diflunisal vars struktur-formel anges nedan: BIFENYLKARBOXYLSYRADERIVAT COOH diflunisal F O O OH Mycket fördelaktigt är att enligt föreliggande upp- finning tillhandahàlles bekvämt farmaceutíska kompositioner . 466 481 13 av material anpassade för framkallande av ett förhöjt, analgetiskt och anti-inflammatoriskt svar med pàskyndad igàngsättning i däggdjursorganismen i behov av sàdan behandling, vilka kompositioner innefattar en enhetsdos av en analgetiskt och anti-inflammatoriskt effektiv mängd av en aktiv läkemedelskomponent och ett aktivt läkemedels- potentierande adjuvans därför, vilket aktiva läkemedel utgöres av naproxen, fenoprofen, indoprofen, diflunisal eller farmaceutiskt godtagbart salt därav och vilket adjuvans väsentligen bestàr av koffein i en mängd som påskyndar igángsättning av och förhöjer analgetisk och anti-inflammatorisk verkan av ett aktivt läkemedel.

I överensstämmelse härmed tillhandahàlles ocksa ett fördelaktigt förfarande för framkallande av ett för- höjt analgetiskt och anti-inflammatoriskt svar med pà- skyndad igàngsättning i en däggdjursorganism i behov av sàdan behandling genom att däggdjuret administreras en enhetsdos av en analgetiskt och anti-inflammatoriskt effektiv mängd av en farmaceutisk komposition av material innefattande en aktiv läkemedelskomponent och ett aktivt läkemedelspotentierande adjuvans därför, vilket aktiva läkemedel utgöres av naproxen, fenoprofen, indoprofen, diflunisal eller farmaceutiskt godtagbart salt därav, och vilket adjuvans består väsentligen av koffein i en mängd som påskyndar igàngsättning och förhöjer den analgetiska och anti-inflammatoriska verkan av ett aktivt läkemedel.

Narkotiska analgetika som kan användas enligt före- liggande uppfinning är oralt aktiva narkotiska agonis- ter och narkotiska agonist-antagonister (dvs antagonis- ter med analgetiska egenskaper). Lämpliga narkotiska agonister som kan användas innefattar oralt analgetiskt aktiva medlemmar ur morfingruppen, meperidingruppen 466 481 14 och metadongruppen, speciellt kodein, oxikodon, hydromorfon, levorfanol, meperidin, propoxifen och metadon. Lämpliga agonist-antagonister som kan använ- das innefattar oralt analgetiskt aktiva antagonister av morfintypen, speciellt propiram och buprenorfin; och oralt analgetiskt aktiva antagonister av nalor- fintypen, speciellt pentazocin, nalbufin och butorfanol.

En annan lämplig agonist-antagonist är meftazínol. I många fall administreras narkotiska analgetika som kan användas i form av farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalter, exempelvis kodeínsulfat, kodeinfosfat, oxikodonhydroklorid, oxikodontereftalat, hydromorfon- hydroklorid, levorfanoltartrat, meperidinhydroklorid, propoxifenhydroklorid, propoxifennapsylat, metadon- hydroklorid, propiramfumarat, buprenorfinhydroklorid, nalbufinhydroklorid och meptazinolhydrokloríd. Struk- turformler för representativa fria baser anges nedan: kodein oxikodon levorfanol meperidín metadon meptazinol propoxifeñ 466 481 CH CH ZCH-N\\\ CH C H5-CO--C-CH 2 OH 2 5 H CH 3 / 3 Q H - 0- -CHCH -N\\ 2 s 2 ä H2 466 481 16 propíram buprenorfin pentazocín nalbufin butorfanol “FHS C CH3CH2COï-CHCHZN _/ N .\' ca x-cH2cfi=c1: __ cn CH3 3 H3 HO 466 481 17 hydromorfon O HO O Uttrycket "koffein" användes i betydelsen ej endast koffein såsom det vattenfria pulvret, utan även vilket som helst salt eller derivat av koffein eller någon blandad blandning därav som är icke toxisk, farmaceutiskt godtagbar och som kan påskynda och för- höja ett analgetiskt eller anti-inflammatoriskt svar vid användning såsom beskrivits här. Se exempelvis The Merck Index, 9:e upplagan, Merck & CO., Inc.

Rahway, New Jersey (1976), sid 207-208, för en be- skrivning av koffeinsalter, derivat och blandningar som kan visa sig vara användbara i kompositionerna enligt föreliggande uppfinning. Icke desto mindre föredrages för närvarande koffein såsom det vattenfria pulvergrundmaterialet och när specifika mängder koffein anges nedan anges sådana mängder i mg av det vatten- fria grundmaterialet. 3 Uttrycket "utvald NSAID“ användes i betydelsen vilken som helst icke narkotiskt, analgetisk/icke-steroid anti-inflammatorisk förening av de föreningar som an- givits ovan. Uttrycket "utvalt narkotiskt analgetikum" är avsett att betyda vilket som helst oralt analgetiskt aktivt narkotiskt analgetikum, vare sig detta är en oralt aktiv narkotisk agonist eller en narkotisk antago- nist uppvisande oral analgetisk aktivitet. Uttrycket “utvald NSAID" och “utvalt narkotiskt analgetikum" an- vändes för enkelhetens skull i följande diskussion.

När ett utvalt NSAID kombineras med koffein i överensstämmelse med föreliggande uppfinning åstad- kommes följande oväntade resultat: 1.1 466 481 18 (1) Den analgetiska eller anti-inflammatoriska effekten av utvalt NSAID på däggdjur framkallas snabbare; (2) lägre mängder av utvalt NSAID fordras för samma analgetiska eller anti-inflammatoriska effekt; och (3) över alla doser uppnås högre analgetiskt eller anti-inflammatoriskt svar.

För patienter som lider av smärta är tiden från administrering av medicin till igångsättning av effek- tiv lindring naturligtvis av övervägande betydelse.

Enligt föreliggande uppfinning har det visat sig att koffein väsentligt förkortar igångsättningstiden (dvs väsentligt påskyndar igångsättningen) för anal- gesi vilket följaktligen är mycket signifikant; dess- utom var detta fullständigt oväntat§ För patienter som lider av inflammation, exempelvis på grund av reuma- toid artrit eller osteoartrit, är likaledes den väsent- liga förkortningen av igångsättningstiden som till- handahålles enligt föreliggande uppfinning av yttersta betydelse ej endast eftersom detta tillhandahåller snabbare smärtlindring utan också eftersom detta till- handahåller snabbare lindring med avseende på andra aspekter av inflammationssjukdomen, exempelvis morgon- stelhet.

Koffeinets förmåga att förhöja analgesi eller att förhöja det anti-inflammatoriska svaret, dvs att väsentligt reducera mängden av utvalt NSAID som fordras för framkallande av ett givet analgetiskt eller anti- inflammatoriskt svar är dessutom även en oväntad och mycket betydelsefull aspekt av uppfinningen. Denna oväntade och betydelsefulla upptäckt medger använd- ningen av det utvalda NSAID i mängder som är väsent- ligt lägre än doserna som för närvarande föreslås så- som ett analgetikum eller anti-inflammatoriskt medel i människor. Användning av lägre doser bör i sin tur sänka förekomsten och/eller svårighetsgraden av icke .uppnås. 466 481 19 önskvärda biverkningar. Vid en given dosnivå kan dess- utom högre analgetiskt eller anti-inflammatoriskt svar Mer speciellt förmodar man att igångsättningstiden för analgesin eller för det anti-inflammatoriska svaret uppnås i medeltal cirka 1/4 till cirka 1/3 snabbare en komposition enligt uppfinningen användes i stäl- let för när det utvalda NSAID användes enbart. Ungefär 1/5 till 1/3 mindre mängd av utvalt NSAID kan också an- vändas i koffeinkombinationen för uppnående av samma analgetiska eller anti-inflammatoriska eñbktfumldmisom erhållits med användning av enbart det utvalda NSAID; med andra ord minskar tillsatsen av koffein mängden av utvalt NSAID till cirka 2/3 till 4/5 av den konventio- nella mängden för uppnående av samma effekt. kan när Dessa för- hållanden kan dock variera beroende på patientens indi- viduella svar, den utvalda dosnivån av de aktiva be- ståndsdelarna, etc.

Den exakta mängden av icke-narkotiskt analgetikum/ icke-steroid anti-inflammatoriskt läkemedel för använd- ning i föreliggande kompositioner varierar exempelvis beroende på det speciellt utvalda läkemedlet, tillstån- det för vilket läkemedlet administreras och storleken och slaget av däggdjur. Allmänt kan utvalt NSAID an- vändas i vilken som helst mängd som man vet är en effek- tiv analgetisk eller anti-inflammatorisk mängd, samt i doser som är 1/5 till 1/3 mindre än de vanliga mäng- derna.

För människor är typiskt effektiva analgetiska mäng- der av för närvarande föredragna NSAID för användning i en- hetsdoskompositionerna enligt uppfinningen cirka 125-500 mg diflunisal, fenoprofen. är cirka 125-500 mg naproxen och cirka 50-200 mg Större mängder kan emellertid användas om sà önskvärt. Mängden koffein i den analgetiska komposi- tionen är en mängd som är tillräcklig för förkortande av igàngsättningstiden och/eller förhöjande av analgesi. 466 481 - 3J För människor innehåller en analgetisk enhetsdoskomposition typiskt fràn cirka 60 till cirka 200 mg (företrädesvis cirka 65 till cirka 150 mg) koffein; denna dosnivå av koffein är i allmänhet tillräcklig för såväl förkortande av igàngsättningstiden som förhöjande av analgesi. Vissa NSAID är emellertid speciellt långvarigt verkande och be- höver ej administreras så ofta som den vanliga frekvensen av var fjärde till var sjätte timme; exempelvis administre- ras diflunisal och naproxen typiskt endast två gånger dag- ligen. När sàdana långvarigt verkande läkemedel användes är det ofta önskvärt att innefatta ytterligare en analge- siförhöjande mängd av koffein i kompositionen i för- dröjd-frigöringsform; sålunda innehåller kompositionen typiskt fràn cirka 60 till cirka 200 (företrädesvis cirka 85 till cirka 150) mg koffein för omedelbar frigöring för påskyndande av igångsättning och förhöjande av analgesi och ytterligare en (eller eventuellt fler) doser av 60-200 (företrädesvis 65-150) mg koffein för fördröjd fri- göring för fortsatt förhöjning av analgesi. Den dagliga analgetiska dosen i människor varierar beroende pà utvalt NSAID och kan naturligtvis vara så låg som mängden som ingar i en enda dosenhet såsom angivits ovan. Den dagliga dosen för användning vid behandling av mild till moderat smärta överskrider företrädesvis ej 1500 mg diflunisal eller 1000 mg naproxen eller 2400 mg fenoprofen, plus 1000 mg koffein, för användningen vid behandlingen av mild till moderat smärta fastän större mängder kan an- vändas om sådana tolereras av patienten.

För människor är typiska effektiva anti-inflamma- toriska mängder av för närvarande föredragna NSAID för användning i enhesdoskompositioner enligt uppfinningen cirka 250-500 mg diflunisal, cirka 250-500 mg naproxen eller cirka 200-600 mg fenoprofen; större mängder kan emellertid användas om så är önskvärt. Mängden av koffein i den anti-inflammatoriska kompositionen är en mängd som är tillräcklig för förkortande av igàngsättnings- tiden och/eller förhöjande av det anti-inflammatoriska 466 481 21 svaret. För människor innehåller en enhetsdos anti- inflammatorisk komposition typiskt från cirka 60-200 mg (företrädesvis 65-150 mg) koffein; denna dosnivà är i allmänhet tillräcklig för att såväl förkorta igångsätt- ningstiden som förhöja det anti-inflammatoriska svaret. Åter kan långvarigt verkande NSAID, dvs sàdana som administreras mindre ofta än tre eller fyra gånger per dag vid behandlingen av inflammation (exempelvis diflu- nisal och naproxen) beredas med större mängder koffein i dosenheten, varvid en del av koffeinet föreligger i fördröjd-frigöringsform. Sådana kompositioner innehåller typiskt från cirka 60 till 200 (företrädesvis cirka 65-150) mg koffein för omedelbar frigöring för påskyn- dande av igàngsättning och förhöjande av det anti- inflammatoriska svaret och en eller flera ytterligare doser om 60-200 (företrädesvis 65-150) mg koffein för fördröjd frigöring för fortsatt förhöjning av det anti- inflammatoriska svaret. Den dagliga anti-inflammatoriska dosen i människor varierar beroende pá utvalt NSAID; exempelvis är den dagliga dosen för användning vid be- handling av inflammatoriska tillstånd, exempelvis reumatoid artrit, osteoartrit och degenerativ ledsjuk- dom, i allmänhet cirka 250-1500 mg diflunisal, cirka 250-1000 mg naproxen eller cirka 1600-2400 mg feno- profen, plus 1000 mg koffein, fastän större mängder skulle kunna användas om dessa tolereras av patienten.

När ett utvalt narkotiskt analgetikum kombineras med koffein i överensstämmelse med föreliggande upp- finníng åstadkommes följande oväntade resultat: (1) den analgetiska effekten av det utvalda narkotiska analgetikumet framkallas snabbare; (2) lägre mängder av det utvalda narkotiska analgetikumet fordras för samma analgetiska effekt; (3) över alla doser uppnås ett högre analgetiskt svar. 466 481' 2D g35 22 För patienter som lider av smärta, och speciellt för patienter som lider av svår smärta, är naturligt- vis tiden från administrering av medicinen till på- börjandet av effektiv lindring av yttersta betydelse.

Upptäckten enligt föreliggande uppfinning att koffein väsentligt förkortar igångsättningstiden (dvs väsent- ligt påskyndar igångsättningen) för analgesi när det kombineras med ett utvalt narkotiskt analgetikum är följaktligen höggradigt signifikant; dessutom är den totalt oväntad.

Dessutom är koffeins förmåga att förhöja analgesi, dvs att väsenligt reducera mängden av utvalt narkotiskt analgetikum som fordras för framkallande av ett givet analgetiskt svar också en oväntad och mycket betydelse- full aspekt av föreliggande uppfinning. Denna oväntade och betydelsefulla upptäckt medger användningen av utvalda narkotiska analgetika i mängder som är väsent- ligt mindre än doserna som för närvarande föreslås så- .som analgetiskt medel för människor. Användning av lägre doser bör i sin tur minska förekomsten och/eller svårigheten av icke önskvärda biverkningar inklusive minska risken för beroende. Dessutom kan ett högre analgetiskt svar uppnås vid en given dosnivå.

Mer speciellt förmodas det att igångsättningstiden för analgesi kan i medeltal uppnås cirka 1/4 till cirka 1/3 snabbare när en utvald-narkotiskt analgetikum/ koffeinkomposition enligt uppfinningen användes i stäl- let för när enbart det narkotiska analgetikumet an- vändes. Dessutom kan cirka 1/5 till 1/3 mindre mängd av det utvalda narkotiska analgetikumet användas i koffeinkombinationen för uppnående av samma analgetiska effekt än vad som erhållits genom användning av enbart det narkotiska analgetikumet; med andra ord, minskar tillsatsen av koffein mängden av det utvalda narkotiska analgetikumet till 2/3 till 4/5 av den konventionella mängden för uppnående av samma effekt. Dessa förhållan- 466 481 23 den kan emellertid variera beroende på patientens indi- viduella svar, den utvalda dosnivån för de aktiva be- ståndsdelarna, etc.

Utvalt narkotiskt-analgetikum/koffein-kompositio- nerna enligt föreliggande uppfinning är även fördelak- tiga eftersom användningen av koffein motverkar seda- tiva effekter av det utvalda narkotiska analgetikumet så att patienten blir livligare, uppvisar bättre rörelse- förmåga och kan erhålla en förbättrad känsla av väl- befinnande i jämförelse med när det narkotiska analge- tikumet administreras enbart.

Den exakta mängden av utvalt narkotiskt-analgeti- kum för användning i föreliggande narkotiskt-analgeti- kum/koffeinkompositioner varierar exempelvis beroende på det utvalda specifika läkemedlet, slaget och stor- leken av däggdjuret och tillståndet för vilket läke- medlet administreras. Allmänt kan det utvalda narkotiska analgetikumet användas i vilken som helst mängd som man .vet är en oralt effektiv analgetisk mängd samt i doser som är cirka 1/5 till 1/3 lägre än de konventionella mängderna.

För människor är typiska effektiva analgetiska mängder av för närvarande föredragna narkotika för an- vändning i narkotiskt analgetikum/koffein-enhetsdos- kompositionerna enligt föreliggande uppfinning som skall administreras var fjärde till var sjätte timme efter behov Cirka 1-5 mg hydromorfonhydroklorid, cirka -60 mg kodeinsulfat eller -fosfat, cirka 2,5-5 mg oxikodonhydroklorid eller en blandning av oxikodon- hydroklorid och oxikodontereftalat (exempelvis 4,50 mg oxikodonhydroklorid + 0,38 mg oxikodonteref- talat, eller 2,25 mg oxikodonhydroklorid + 0,19 mg oxikodontereftalat), cirka 1-3 mg levorfanoltartrat, cirka 50 mg meperidinhydroklorid, cirka 65 mg propoxi- fenhydroklorid, cirka 100 mg propoxifennapsylat, cirka -10 mg metadonhydroklorid, cirka 25-60 mg propíram- 466 481' 24 fumarat, cirka 8-10 mg buprenorfinhydroklorid, cirka -50 mg pentazocinhydroklorid, cirka 10-30 mg nalbu-g finhydroklorid, cirka 4-8 mg butorfanoltartrat eller cirka 100-500 mg meptazinolhydroklorid. Mängden koffein i den analgetiska kompositionen är en mängd som är tillräcklig för förkortande av igångsättnings-' tiden och/eller förhöjande av analgesi. För människor. innehåller en analgetisk enhetsdoskomposition typiskt' från cirka 60 till cirka 200 mg (företrädesvis cirka 65-150 mg) koffein. Denna dosnivå koffein är i all- mänhet tillräcklig både för förkortning av igång- sättningstiden och förhöjande av analgesi. Den dag- liga analgetiska dosen i människor varierar med det utvalda narkotiska analgetikumet och kan naturligtvis vara så låg som mängden som ingår i en enda enhets- dos såsom anges ovan. Den dagliga dosen för användning vid behandlingen av moderat till svår smärta över- skrider företrädesvis ej 30 mg hydromorfonhydroklorid .eller 360 mg kodeinsulfat eller.-fosfat eller 60 mg oxikodonhydroklorid eller -hydroklorid/tereftalat- blandning, eller 18 mg levorfanoltartrat eller 600 mg meperidinhydroklorid eller 390 mg propoxifenhydroklo- rid eller 600 mg propoxifennapsylat eller 60 mg metadon- hydroklorid, eller 300 mg propiramfumarat eller 60 mg buprenorfinhydroklorid eller 300 mg pentazocinhydro- klorid eller 180 mg nalbufinhydroklorid eller 48 mg butorfanoltartrat eller 3000 mg meptazinolhydroklorid och 1000 mg användas om koffein, varvid dock större mängder kan sådana tolereras av patienten. utvalt NSAID och ett utvalt narkotiskt såsom definierats häri kombineras erhål- analgesi; vid en given dosnivå är den När ett analgetikum les förhöjd analgetiska effekten av kombinationen större än för såväl det utvalda NSAID som för det utvalda narkotiska analgetikumet enbart. Följaktligen är det möjligt att sänka mängden av ett analgetikum och att uppnå samma analgesigrad som med en högre dos av analgetikumet 466 -4'81 enbart. I allmänhet anses det mer önskvärt att sänka dosen av det utvalda narkotiska analgetikumet efter- som dess biverkningar anses i högre grad icke önsk- värda än sådana av utvalt NSAID. Sänkning av dosen av det utvalda narkotiska analgetikumet leder till lägre förekomst och mindre svårighetsgrad av dess åtföljande biverkningar och mindre sannolikhet för beroende- framkallning. Allmänt kan tillsatsen av ett utvald NSAID förväntas minska mängden av det utvalda_narko- tiska analgetikumet som behövs till 2/3 till 4/5 av den konventionella mängden för uppnående av samma effekt. Dessa förhållanden kan emellertid variera beroende på de speciella läkemedlen som utväljes, patientens individuella svar och den utvalda dos- nivån av de aktiva beståndsdelarna. Dessutom är det möjligt att bibehålla den konventionella mängden av det utvalda narkotiska analgetikumet och att utnyttja .det förhöjda analgetiska svaret. När ett utvalt nar- kotiskt analgetikum och utvalt NSAID ytterligare kom- bineras med koffein i överensstämmelse med förelig- gande uppfinning uppvisar kombinationen alla oväntade resultat (påskyndad.igångsättning, etc) och uppvisar alla fördelar som diskuterats närmare ovan för utvalt narkotiskt analgetikum/koffein-kombínationen. Dess- utom delar utvalt narkotiskt analgetikum/utvald NSAID/koffein-kombinationen förhöjningen av analgesí som möjliggöres genom kombinationen av två olika typer av analgetikum. Eftersom närvaron av koffein motverkar de sedativa egenskaperna av narkotikumet är erhållen komposition av speciellt intresse för ett oralt analgetikum som skall användas på dagen och som är effektivt mot svår smärta som kan utnytt- jas av patienter som måste förbli vakna och aktiva.

Man förmodar att koffein förhöjer den analgetiska effekten ej endast för det utvalda narkotiska analge- tikumet utan även för utvalt NSAID i tre-komponent- 466 481 26 kombinationen; och att koffein förhöjer igångsätt- ningen av analgesi för bägge dessa läkemedel. Detta kommer troligen att leda till ett högre analgetiskt svar än vad som åstadkommes ej endast av det utvalda narkotiska analgetikumet enbart eller det utvalda NSAID enbart utan även genom utvalt NSAID/koffein-, utvalt narkotiskt-analgetikumfkoffein- och utvalt narkotiskt analgetíkum/utvalt NSAID-kombinationerna. Ändock rekommenderas det ej allmänt att mängderna av utvalt narkotiskt analgetikum och utvalt NSAID i kom- positionen med koffein reduceras ytterligare jämfört med sådana som användes i utvalt narkotiskt analge- tikum/utvalt NSAID-kombinationen; avsikten med tre- komponentkompositionen är snarare utnyttjande av ytterligare förhöjd och snabbare analgesi som till- handahålles genom närvaron av koffein. För användning vid behandling av människor kommer följaktligen den _analgetiskt effektiva mängden av utvalt narkotiskt analgetikum i en enhetsdos-tre-komponentkompositíon typiskt vara en sådan som angivits tidigare för narko- tiskt analgetikum/koffein-två-komponentkompositionerna enligt uppfinningen. Mängden av utvalt NSAID i en en- hetsdos-tre-komponentkomposition kommer att vara en mängd som är tillräcklig för förhöjande av analgesi.

För människor kommer en enhetsdos-tre-komponentkompo- sition typiskt innehålla en mängd av utvalt NSAID som tolereras väl för sig vid användning för behandling av svag till moderat smärta och som är tillräcklig för förhöjande av analgesi i kombination med det ut- valda narkotiska analgetikumet; sådana mängder är samma som de som angivits ovan såsom effektiva anal- getiska mängder vid diskussionen av utvalt NSAID/kof- fein-två-komponentkompositionerna. Mängden av koffein i tre-komponentkompositionen kommer att vara en mängd som är tillräcklig för ytterligare analgesiförhöjning eller påskyndande av dess igångsättning; för människor 466 481 27 kommer denna mängd typiskt att vara från cirka 60 till cirka 200 mg (företrädesvis 65 till 150 mg), vilket är en mängd som i allmänhet är tillräcklig för såväl påskyndad igångsättning som förhöjd analgesi. Den dag- liga analgetiska dosen i människor av varje analgeti- kum i tre-komponentkompositionen överstiger i allmän- het ej den dagliga analgetiska dosen därav såsom be- skrivits ovan i samband med två-komponentblandningarna under det att den dagliga dosen av koffein återigen vanligen ej överstiger 1000 mg. Naturligtvis kan större mängder användas om sådana tolereras av patienten.

För närvarande föredragna narkotika som beskrivits ovan för användning i narkotiskt analgetikum/koffein- kompositionerna föredrages likaledes för användning i tre-komponentkompositionerna. Eftersom dessa föredragna narkotika typiskt administreras var fjärde till var sjätte timme utväljes speciellt föredragna NSAID för användning i tre-komponentkompositionerna bland sådana föredragna NSAID som beskrivits ovan för användning i NSAID/koffein-kompositionerna vilka likaledes är effek- tiva under 4- till 6-timmars perioder (fenoprofen och liknande). Om ett narkotiskt analgetikum med mer lang- varig verkan användes eller om det utvalda narkotiska analgetikumet beredes i fördröjd frigöringsform skulle ett av NSAID med mer långvarig verkan kunna kombineras därmed och om önskvärt skulle ytterligare koffein kunna innefattas i fördröjd frigöringsform. Alternativt kan alla tre komponenterna beredas för fördröjd frigöring, i vilket fall mycket större mängder av var och en skulle kunna inneslutas i en individuell enhet.

Fastän kompositionerna enligt uppfinningen före- trädesvis är avsedda för oral användning kan de också beredas för och administreras med andra metoder som är kända för administrering av analgetika, exempelvis så- som suppositorier. Dessutom är de föredragna dosnivåerna för människa som indikerats ovan avsedda för användning i vuxna; pediatriska kompositioner skulle innehålla proportionellt sett mindre av de aktiva beståndsdelarna. 466 481 lÛ 'l5 Kompositionerna enligt föreliggande uppfinning ad- ministreras bekvämt till däggdjur med vilket som helst administreringssätt som lämpar sig för utvalt NSAID och/eller utvald narkotisk pelvis oralt eller rektalt. Företrädesvis beredes kombi- nationen med vilket som helst lämpligt icke-toxiskt farmaceutiskt godtagbart inert bärarmaterial. Sådana bärarmaterial är välkända för fackmannen inom tekniken för farmaceutiska beredningar. analgetisk komponent, exem- För den som ej är fack- man hänvisas till ett arbete med titeln "REMINGTON'S PHARMACEUTICAL scIENcEs" (1416 uppiagan), 1970. Enligt en typisk beredning för oral administrering, exempel- vis tablett eller kapsel, kombineras utvalt NSAID i .en effektiv analgetisk eller anti~inflammatorisk mängd och koffein i en mängd som är tillräcklig för förhö- jande av det analgetiska eller anti-inflammatoriska svaret eller påskyndande av dess igångsättning, eller det utvalda narkotiska analgetikumet i en effektiv analgetisk mängd och koffein i en mängd som är till- räcklig för förhöjande av det analgetiska svaret eller för påskyndande av igångsättningen därav, eller det utvalda narkotiska analgetikumet i en effektiv anal- getisk mängd tillsammans med ett utvalt NSAID i en mängd som är tillräcklig för förhöjande av det anal- getiska svaret och koffein i en mängd som är tillräck- lig för ytterligare förhöjande av det analgetiska sva- ret eller påskyndande av igångsättningen därav, med vilken som helst oral, icke-toxisk, farmaceutiskt god- tagbar inert bärare, såsom laktos, stärkelse (farma- ceutisk kvalitet), dikalciumfosfat, kalciumsulfat, kaolin, mannitol och pulverformigt socker. Om nödvän- digt kan dessutom lämpliga bindemedel, smörjmedel, sprängmedel och färgmedel ingå. innefattar stärkelse, melass och laktos, Typiska bindemedel gelatin, socker, såsom sackäros, naturliga och syntetiska gummin, såsom akacia, natriumalginat, extrakt av irländsk 466 481 29 mossa, karboximetylcellulosa, metylcellulosa, poly- vinylpyrrolidon, polyetylenglykol, etylcellulosá och vaxer. Typiska smörjmedel för användning i sådana dosformer kan innefatta utan att begränsas därtill, borsyra, natriumbensoat, natriumacetat, natriumklorid, leucin och polyetylenglykol. Lämpliga sprängmedel kan innefatta, utan att begränsas därtill, stärkelse, metylcellulosa, agar, bentonit, cellulosa, träprodukter, alginsyra, guargummi, citrusmassa, karboximetylcellu- losa och natriumlaurylsulfat. Om så är önskvärt kan -ett konventionellt farmaceutiskt godtagbart färgämne inneslutas i dosenhetsformen, dvs någon av FD&C stan- dardfärgämnen. Sötningsmedel och smakmedel och konser- .veringsmedel kan också ingå, speciellt när en flytande dosform beredes, exempelvis ett elixir, en suspension eller sirap. När dosformen är en kapsel kan den dessutom innehålla förutom materialen av ovannämnda typ en vätskeformig bärare, såsom en fettolja. Olika andra material kan ingå såsom beläggningar eller för att på annat sätt modifiera den fysikaliska formen av dos- enheten. Exempelvis kan tabletter, piller eller kaps-_ lar vara belagda med shellack, socker eller båda de- larna. Sådana kompositioner innehåller företrädesvis åtminstone 0,1 % av aktiva komponenter; i allmänhet utgör de aktiva beståndsdelarna mellan cirka 2 och cirka 60 viktprocent av enheten.

Belysande för typiska enhetsdosformer är tabletter eller kapslar innehållande mängderna som indikerats i nedanstående tabell. Därvid indikerar asterisken (*) att intillstående mängd föreligger i fördröjd-frigö- ringsform. Exempelvis innebär "130 mg + 130 mg*" att de första 130 mg är beredda för omedelbar frigöring under det att efterföljande 130 mg föreligger i för- dröjd-frigöringsform. 466 481 Tabell, Utvalt narkotiskt Utvalt NSAID K0ffGífl ànalgetikum i diflunisal, * I 125 mg 130 mg + 130 mg* 250 mg 130 mg + 130 mg* 500 mg 130 mg + 130 mg naproxen * 125 mg 130 mg + 130 mg* 250 mg 130 mg + 150 m8* 250 mg 65 mg + 65 mg 500 mg 130 mg + 130 mg* fenoprofen 50 mg 65 eller 130 mg 100 mg 130 mg 200 mg 65 eller 130 mg 300 mg 130 mg 600 mg 130 mg propoxifen- hydroklorid feH°PT°fen 65 mg 200 mg 130 mg .f _ gšggçïåten fenoprofen 100 mg 200 mg 130 mg Om så är önskvärt kan kompositioner enligt Förelig- gande uppfinning beredas För parenteral användning med kända metoder.

Det är möjligt att bereda de orala kompositionerna enligt uppfinningen på sådant sätt att möjligheten För att det narkotiska analgetikumet skall kunna extrahe- ras därur och sedan tillföras parenteralt reduceras signifikant. Detta kan åstadkommas genom att läkemedlen kombineras med olösliga utdrygningsmedel, såsom metyl- 4661481 31 cellulosa, så att de bildar en dosform som är olöslig i vatten. Sådana vatten-olösliga orala dosformer är redan kända för åtminstone en del narkotika i sig själva, exempelvis för propiramfumarat och metadon- hydroklorid.

De analgetiska och anti-inflammatoriska effekterna av kompositionerna enligt föreliggande uppfinning kan utvärderas kvantitativt i djur med följande tester: Antifenylkinon-vridningstestet: _ Detta test är ett standardförfarande för detekte- ring och jämförelse av analgêtisk aktivitet och upp- visar i allmänhet god korrelation med human effekt.

Möss tillföres först doser av medicinen som stu- deras. Medicinerna som användes är två dosnivåer av ett utvalt NSAID med och utan koffein, eller av ett utvalt narkotiskt analgetikum med och utan koffein eller av ett utvalt narkotiskt analgetikum samt ett utvalt NSAID med och utan koffein. Mössen utsattes där- efter för fenyl-p-bensokinon tillfört intraperitonealt och iakttogs med avseende på det karakteristiska sträckníngs-vridnings-syndromet. Avsaknad av vridning utgör ett positivt svar. Graden av analgetiskt skydd kan beräknas på basis av undertryckande av vridning i förhållande till kontrolldjur som undersöktes samma dag. Tid-svarsdata erhölls också. Testet är en modifi- kation av förfarandet enligt Sigmund et al och Blumberg et al (Sigmund, E., Cadmus, R., och Lu, G., Proc. Soc.

Exp. Biol. and Med. 95, 729-731, 1957; Blumberg, H. et al, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 118, 763-766, 1965).

Test med inflammerad rått-tass: - Tryckinducerade stimuli.

Metoden enligt Randall-Selitto, modifierad enligt Winter et al, användes för fastställande av flykt- svarströskelvärdet, vilket uppstod på grund av anbring- ande av ökande tryck på jäst-inflammerad vänster bak- tass. Läkemedelsbehandling genomfördes. Medicinerna som 466 481 32 studerades var tva dosnivåer av ett utvalt NSAID med och utan koffein. En konstant'ökande kraft anbringades på tassen och "flyktreaktionen" iakttogs och registrera- (Randall, L.Q., och Selitto, J.J.: Arch. Int.

Pharmacodyn., II, 409-419, 1957; Winter, C.A., och J. Pharmacol. Exp. Therap., 148, 373-379, des.

Lars, F.: (1965).

Mussvans-snärttest: Svans-snärttestning hos möss modifierades enligt D'Amour och Smith med användning av reglerad högintesi- tetsvärme som anbringades på svansen. Normala och läkemedelsbehandlade möss iakttogs och reaktionstiden mättes. Läkemedlen som användes var två doser av ett utvalt narkotiskt analgetikum med och utan koffein.

(D'Amour, E., och Smith, L., J. Pharmacol., 72, 74-79, 1941).

Svansklämningsmetod enligt Haffner: En modifikation av förfarandet enligt Haffner an- vändes för fastställande av läkemedelseffekter på aggressivt angreppssvar som framkallas genom tryck- stimulusklämning av svansen på en råtta. En klämma är placerad vid basen av varje rättas svans före läke- medelsbehandling och därefter åter vid specificerade intervall efter behandling. Tiden som fordras för fram- kallning av klart angrepp och bitningsuppträdande i riktning mot använt stímulus iakttogs. Medicinerna som studerades var två doser av ett utvalt narkotiskt (Haffner, F.: mentelle Prüfung Schmerzstillender Mittel. Deutsch med. wschr., 55, 731-732, 1929).

Test med varm platta på mus (termisk stimulering): analgetikum med och utan koffein. Experi- En modifiering av förfarandet enligt Woolfe och MacDonald användes och innefattande anbringande av reglerad värmestimulering av tassarna hos mus. Läke- medel administrerades till varje behandlingsgrupp.

Latensen mellan tiden för djurets kontakt med den 466 481 33, varma plattan och observationen av smärtsvar av stan- dardtyp, hopp och/eller snabba slag med den ena eller bägge baktassarna uppmättes. De studerade medicinerna var två doser av ett utvalt narkotískt analgetikum med och utan koffein. (Woolfe, G., och MacDonald, A.D.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, 300-307, 1944).

Adjuvans-artrit-test: Adjuvans-artrit i råttan är en i stor utsträckning använd modell för human reumatoid artrit. Det är i princip en immunologisk reaktion inbegripande ett cellulärt immunsvar mot ett injicerat bakteriellt adjuvans. Svaret är systemiskt men framkallas huvudsak- ligen i lederna såsom polyartrit. Graden av artrit i baktassarna uppskattas antingen visuellt eller genom mätning av fotvolymen på den Z1:a dagen efter injice- ring av adjuvanset.

En enda subkutan injektion av 1 mg Mycobacterium butyricum uppslammad i 0,1 ml mineralolja injicerades i de högra baktassarna hos råttor. Uppsvällningen av den injicerade baktassen uppmätt på den 16:e dagen utgör det sekundära svaret. Läkemedel administrerades oralt dagligen med början den första dagen före injek- tion av adjuvans. Medicínerna som användes var två dos- nivåer av utvalt NSAID med och utan koffein. Resulta- ten uttryckes såsom procent undertryckande av kontrol- len. [Walz, D.T., Di Martino, M.J., och Misher, A.: Ann. Rheum. Dís., 30, 303-306 (l971)].

För fastställande av effektiviteten av kompositio- nerna enligt föreliggande uppfinning i människor, kan patienter med moderat till allvarlig smärta som fordrar ett oralt analgetikum administreras ett utvalt narko- tiskt analgetikum eller NSAID med och utan koffein eller ett utvalt narkotiskt analgetikum samt ett ut- valt NSAID med och utan koffein under det att patienter som lider av inflammatorisk eller degenererande ledsjuk- dom, exempelvis reumatoid artrit, osteoartrit, gikt d '466 481 34 eller akut muskel-skelettsjukdom som fordrar ett oralt antiinflammatoriskt medel, kan administreras ett utvalt NSAID med och utan koffein. För bestämning av den anal- getiska effektiviteten intervjuade en iakttagande sjuk- vårdare patienterna med avseende på graden av smärtai eller styvhet och svullnad vid efterföljande tidsperio- der. Patienterna ombads att uppskatta tidpunkten sub-- jektivt vid vilken medicinen började tillhandahålla lindring. Lämpliga statistiska metoder kan användas _ för påvisande av att i medeltal uppvisar kompositioner- na med koffein kortare igångsättning och är mer effek- tiva. (Laska, E., Gormely, M., Sunshine, A., Belleville, J.W., Kantor, T., Forrest, W.H., Siegel, C.

Meisner, M.: och "A Bioassay Computer Program for Analgesic Clin. Ther. 8: 658, 1967; Cox, D.R., "Regression Models and Life Tables", Journal Royal Statistical Society, Series B, Volume 34: 187-202, Clinical Tríals", Pharmacol. 1972). Utvärdering av effektiviteten vid inflammatorisk och degenererande ledsjukdom erhölls genom patientens egen uppskattning av svårighetsgraden av smärta, varak- tigheten av morgonstelhet, allmän känsla och lättheten att genomföra rörelser; och genom läkarens utvärdering av objektiva mätningar, såsom ömhet, svullnad, antal smärtande leder samt olika tester avseende funktion, såsom gripstyrka, gånghastighet, bröstutvidgning och förmåga att föra fingrarna till golvet.

Av ovanstående beskrivning kan fackmannen lätt fastställa väsentliga karakteristika för föreliggande uppfinning och kan inom ramen för uppfinningen genom- föra olika ändringar och/eller modifikationer för an- passning till olika användningsområden och tillstånd.

Sådana ändringar och/eller modifikationer omfattas följ- aktligen också av föreliggande uppfinning.

Claims (2)

W1 466 481 35 Patentkrav

1. Farmaceutisk materialkomposition utformad för framkal- lande av påskyndad igångsättning och förhöjt analgetiskt och anti-ínflammatoriskt svar i en däggdjursorganism i behov av så- dan behandling, k ä n n e t e c k n a d därav, att kompositio- nen utgöres av en enhetsdos av en analgetiskt och antiinflamma- toriskt effektiv mängd av en aktiv läkemedelskomponent och ett aktivt läkemedelspotentíerande adjuvans därför, vilket aktiva läkemedel utgöres av naproxen (2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra fenoprofen (2-(3-fenoxifenyl)propionsyra), indoprofen (p-(1-oxo- 2-isoindolinyl)hydratropinsyra), diflunisal (2',4'-difluoro-4- hydroxi-3-bifenylkarboxylsyra) eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, och vilket adjuvans väsentligen består av koffein (3,7-dihydro-1,3,7-trimetyl)-1H-purin-2,6-dion) i en mängd som påskyndar igångsättningen av och förhöjer analgetisk och antiin- flammatorisk verkan av det aktiva läkemedlet.

2.Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att det aktiva läkemedlet utgöres av naproxen eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

3. Kompositíon enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att det aktiva läkemedlet utgöres av fenoprofen eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

4. Kompositíon enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att det aktiva läkemedlet utgöres av indoprofen eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

5. Kompositíon enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att det aktiva läkamfilet utgöres av diflunisal eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

6. Kompositíon enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar från 60 till 200 mg koffein.

7. Kompositíon enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar från 65 till 150 mg koffein. _,8.-Kompositíon enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av från 125 till 500 mg diflunisal och från 65 till 150 mg koffein.

9. Kompositíon enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av från 250 till 500 mg diflunisal och från 65 till 150 mg koffein.

10. Kompositíon enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d 466 481 36 därav, att den utgöres av fràn 125 till 500 mg naproxen och fràn 65 till 150 mg koffein.

11. Komposition enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d därav, att den ugöres av fràn 250 till 500 mg naproxen och från 65 till 150 mg naproxen och fràn 65 till 150 mg koffein.

12. Komposition enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar fràn 50 till 200 mg fenoprofen.

13. Komposition enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar fràn 200 till 600 mg fenoprofen.

14. Kompositicn enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar en icke-toxisk farmaceutiskt godtag- bar bärare.

15. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av en trekomponentkomposition bestående av (1) den aktiva läkemedelskomponenten som utgöres av naproxen, fenoprofen, indoprofen, diflunisal eller ett farma- ceutiskt godtagbart salt därav, (2) ett narkotiskt analgetikum för oral administrering samt (3) adjuvanset som väsentligen består av koffein.

16. Komposition enligt krav 15, k ä n n e t e c k n a d därav, att det narkotiska analgetikumet utgöres av propiramfu- marat.

17. Komposition enligt krav 15, k ä n'n e t e c k n a d därav, att det narkotiska analgetikumet utgöres av pentazocin- hydroklorid, nalbufinhydroklorid, butorfanoltartrat eller mep- tazinolhydroklorid.

18. Komposition enligt krav 15, k ä n n e t e c k n a d därav, att det narkotiska analgetikumet utgöres av propoxifen- hydroklorid, propoxifennapsylat, kodeinsulfat eller kodeinfos- fat.