DE3390116T1 - Verbesserte, Koffein enthaltende, analgetisch und antiinflammatorische Mittel und Verfahren für ihre Verwendung - Google Patents
Verbesserte, Koffein enthaltende, analgetisch und antiinflammatorische Mittel und Verfahren für ihre VerwendungInfo
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Description
4 392 AW/My
RICHARDSON-VICKS, INC.
Wilton, Conn. 06897, USA
Verbesserte, Koffein enthaltende, analgetische und antiinflammatorische
Mittel und Verfahren für ihre Verwendung
Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue, pharmazeutische Mittel, die
Koffein und ein oder mehrere analgetische Mittel oder Koffein und ein antiinflammatorisches Mittel enthalten,
und Verfahren zur Verwendung dieser Mittel, bei denen der Beginn des analgetischen oder antiinflammatorisehen
Ansprechens beschleunigt und das analgetische oder antiinflammatorische Ansprechen verstärkt wird.
Nicht-narkotische Analgetika, von denen die meisten eberifalls
als nichtsteroide, antiinflamraatorische Arzneimittel
(NSAID) bekannt sind, werden häufig oral bei der Behandlung milder bis starker Schmerzen verabreicht. In-'
nerhalb dieser Klasse variieren die Verbindungen stark in ihrer chemischen Struktur und in ihren biologischen
Profilen als Analgetika, antiinflammatorische Mittel und antipyretische Mittel. Aspirin, Acetaminophen und
Phenacetin sind seit langem unter den am häufigsten verwendeten Verbindungen dieser Gruppe. Vor kurzem wurde
jedoch eine große Anzahl von alternativen, nicht-narkotischen Mitteln, die gegenüber den bekannten Arzneimitteln
eine Vielzahl von Vorteilen besitzen, entwickelt. Die Toleranz oder Süchtigkeit ist bei diesen Arzneimitteln
bei der kontinuierlichen Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen oder bei der Behandlung akuter
oder chronischer, inflammatorischer Zustände (insbesondere rheumatischer Arthritis und Osteoarthritis) im
allgemeinen kein Problem. Trotzdem besitzen diese Arzneimittel im allgemeinen ein höheres Potential für
nachteilige Nebenwirkungen bei den oberen Grenzbereichen ihrer wirksamen Dosisbereiche. Außerdem bringt die
Verabreichung von zusätzlichem Arzneimittel über die Jeweilige obere Grenze oder den Grenzwert des Arzneimittels
keine wesentliche Erhöhung in der analgetischen oder antiinflammatorisehen Wirkung. Von den neueren
Verbindungen in der nicht-narkotischen analgetischen/ nichtsteroiden. antiinflammatorischen Gruppe sind Ver-
(R) bindungen wie Diflunisal (DoIobidv ')» Zomepirac
Natrium (Zomax^R'), Ibuprofen (Motrin^'), Naproxen i
(Naprosyn^R^ Fenoprofen (Nalfon^} Piroxicam (Feldene^),
Flurbiprofen, Mefenaminsäure (Ponstel^ ') und Sulindac,
vergl. auch Physicians' Desk Reference, 35. Auflage,
1981, und The Merck Index, 9.Auflage, Merck & Co., Rahway,
New Jersey (1976), für mehr Information über spezifische, nichtsteroide, antiinflammatorische Mittel;
vergl. weiterhin Wiseman, "Pharmacological Studies with a New Class of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents The
Oxicaras - With Special Reference to Piroxicam
(R)
(Feldenev '), The American Journal of Medicine, 16.
(Feldenev '), The American Journal of Medicine, 16.
Februar 1982, 2-8; Foley et al., The Management of Cancer Pain, Band II - The Radional Use of Analgesics
in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche Inc.,
1981; und Cutting's Handbook of Pharmacology, 6.Auflage, Herausgeber T.Z.Czaky, M.D*, Appleton-Century-Crofts,
New York, 1979, Kapitel 49, 538-550.
Narkotische Analgetika werden häufig verwendet, wenn die
Schmerzkontrolle mit nicht-narkotischen Analgetika unwirksam ist. Obgleich die Arzneimittel in dieser Gruppe
stark in ihren chemischen Strukturen und pharmakologischen
Eigenschaften variieren, besitzen fast alle den Nachteil der Tolerierbarkeit und die mögliche Sucht bei
der kontinuierlichen Verwendung. Innerhalb der narkotisehen,
analgetischen Gruppe können die Arzneimittel als narkotische Agonisten oder als narkotische Antagonisten
eingeteilt werden. Narkotische Agonisten umfassen die Morphingruppe, die Meperidingruppe und die Methadongruppe.
Obgleich einige narkotische Antagonisten reine Antagonisten sind (die keine Analgetika sind), sind andere
narkotische Antagonisten Agonist-Antagonisten (d.h. Antagonisten mit analgetischen Eigenschaften). Die
Aßoniat.-Antfigoniflten werden im allgemeinen als morphin-.nhnUrhe
oder nalorpninähnliche Verbindungen einge-
.i;. tollt. Violo der narkotischen Analgetika sind oral nicht
wirksam und werden parenteral verabreicht. Die oral aktiven, narkotischen Analgetika sind solche Verbindungen,
wie Codein, Oxycodin. Levorphanol (Levo-Dromoran^ '),
Meperidin (Demerol^ '), Propoxyphen-hydroChlorid
(Darvon^ ■), Propoxyphen-napsylat (Darvon-N^ '),
Methadon, Propiram, Buprenorphin, Pentazocin (Talwin^ '),
Nalbuphin (Nubain^) und Butorphanol (Stadol'R^). Für
genauere Erläuterungen über diese Verbindungen vergl.
Physicians' Desk Reference, 35. Auflage, 1981, und The
Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey (1976)? vergl. weiterhin allgemein die zuvor angegebene
Literaturstelle von Foley et al. und Cuttino's Handbook of Pharmacology, 6. Auflage, Herausgeber T.Z.
Czaky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979,
Kapitel 50, 551-566.
Koffein oder 3,7-Dihydro-1f3,7-trimethyl-1H-purin-2,6-dion
besitzt die Strukturformel
Diese Substanz wurde allein intravenös bei der Behandlung von Kopfschmerzen verwendet und wurde weiterhin
zusammen mit ausgewählten Arzneimitteln eingesetzt. Mittel, die ein oder mehrere der Analgetika Aspirin, Acetaminophen
und Phenacetin zusammen mit unterschiedlichen Mengen an Koffein enthalten, wurden in der Vergangenheit
vertrieben. In verschiedenen Fällen enthalten solche nicht-narkotischen Analgetikum/Koffein-Kombinationspro-
dukte weiterhin eines der narkotischen Analgetika Codein, Propoxyphen oder Oxycodon. Beispiele dieser Kombinationen
sind die Produkte, die im Handel als Excedrin^ ',
/p\ /p\ /p\
SK-65V 'Compound, Darvonv '-Compound, Anacinv ', A.P.C.
und A.P.C0 mit Codein, Tabloid' ' Brand bekannt sind.
Die nichtsteroiden, analgetischen Komponenten dieser Gemische
besitzen die folgenden Strukturformeln;
NH-COCH.
O-COCH.
COOH
Aspirin Acetaminophen (Acety!salicylsäure)
NH-COCH.
Phenacetin
Die drei narkotischen Analgetika, die gelegentlich zu den Aspirin/Phenacetin/Acetaminophen/Koffein-Kombinationen
zugegeben wurden, besitzen die folgenden Strukturformeln:
V-CHCH5-N
2 CH
OH
Codein Propoxyphen Oxycodon
Soweit der Anmelderin bekannt ist, wurde noch nie vorgeschlagen, daß Koffein zu einem narkotischen Analgetikum
zugegeben werden kann, um zu dessen analgetischer Wirkung beizutragen.
Viele Wissenschaftler haben versucht, die Wirksamkeit von Aspirin/Phenacetin/Acetamidophen/Koffein-Kombinationsprodukten
nachzuweisen. Eine ausgedehnte Übersicht über die Literatur beim Koffein und von Analgetika
wurde publiziert ["Over-The-Counter Drugs: Establishment of a Monograph for OTC Internal Analgesic, Antipyretic
and Antirheumatic Products", Federal Register, 1977, (131), 35482-35485] und verschiedene, relevante, zusätzliche
Artikel sind erschienen. Die meisten Tieruntersuchungen mit Koffein-Analgetika wurden an der
Ratte durchgeführt. Williams (Toxicology and Applied Pharmacology, 1959, 1» 447-453) benutzte den Versuchsschmerz
und fand, daß Koffein allein analgetische Wirkungen bei Ratten aufweist und wenn es zusammen mit
Aspirin kombiniert wird, wobei die Wirkung additiv und nicht potenziert zu sein schien. Vinegar et al.
(Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1976, 151. 556-560) fanden zehn Jahre
später, daß Koffein in der Ratte die akute, antiinflammatorische
und analgetische Aktivität von Aspirin potenziert. Siegers (Pharmacology, 1973, ,10, 19-27) untersuchte
die Wirkung von oralen Gaben an Koffein (10,
50 und 100 mg/kg) bei der Verabreichung an Ratten zusammen mit Acetaminophen und fand, daß Koffein seine
Absorption inhibiert und die Serumkonzentration erniedrigt. Er vermutete, daß eine verzögerte Magenleerung
als Ergebnis der relaxierenden Wirkung von Koffein auf die glatten Magenmuskeln wahrscheinlich die Ursache für
eine erniedrigte Absorption der oral verabreichten Arzneimittel in Anwesenheit von Koffein war. Trotz dieses
Ergebnisses wurde die analgetische Wirkung von Acetaminophen durch Koffein nicht verschlechtert. In Übereinstimmung
mit Williams und Vinegar und seinen Mitarbei-
tem fand Siegers, daß Koffein selbst analgetische Aktivität
aufweist. Nur bei den niedrigsten untersuchten Dosismengen von Koffein, einer Dosis, bei der eine analgetische
Wirkung nicht auftrat, fand man eine Reduktion in der analgetischen Wirkung des Acetaminophens. In einer
kürzlich erschienenen Publikation weisen Seegers et al. (Arch.Int«Pharmacodyn., 1981, 2^1, 237-254) die
IQ antiinflammatorisehe, analgetische Wirkung von Koffein
bei Ratten nach. Er fand weiterhin, daß die Kombination von Koffein, Aspirin und Acetaminophen wie auch die Kombination
von Koffein, Aspirin und Phenacetin bei sehr geringen Dosismengen antiinflammatorisehe, analgetische
Wirkungen ergab, die mindestens so groß waren, wie man sie auf der Basis der Addition erwarten würde, während
bei hohen Dosismengen die Ergebnisse eine Potenzierung nahelegten. Unter Nennung der Arbeit von Giertz und
Jurna (Naturwissenschaften, 1957, 44, 445) und Fuchs und
Giertz (Arzneimittelforach., 1960, IjO, 526-530), die beobachteten,
daß Koffein die analgetische Wirkung in Assays bei Mäusen induziert, bei denen keine Entzündung
auftrat, stellte Seegers sicher, daß "es sicher zu sein scheint anzunehmen, daß die analgetische Aktivität von
Koffein mindestens aus zwei Komponenten besteht, wovon eine unabhängig von und die andere abhängig von seiner
antiinflammatorischen Aktivität ist".
Die erste relevante Untersuchung beim Menschen wurde von Wallenstein (Proceedings of the aspirin symposium,
abgehalten am Royal College of Surgeons, London, 1975) berichtet. Zwei Tabletten einer Kombination, wovon jede
Tablette 210 mg Aspirin, 150 mg Acetaminophen und 30 mg
Koffein enthielt, ergaben eindeutig und signifikant eine stärkere analgetische Wirkung als die Kombination
ohne Koffein. Die eine Tablettendosis der Kombination hatte eine höhere mittlere Bewertung als jede Komponente
allein, war jedoch nicht besser als die Kombination ohne Koffein.Wallenstein spekulierte, daß "die
Dosis ein wichtiger Faktor sein muß, und daß Koffein einfach wesentlich unterhalb einer 60 mg Dosis unwirksam
ist". Booy (Nederlands Tijdschrift Voor Tandheelkinde,
1972, 72, 69-75) untersuchte die Schmerzerleichterung
an jedem von zwei Tagen nach einer Zahnextraktion. Patienten, die über "großen Schmerz" am ersten Tag berichteten,
zeigten eine stärkere Schmerzlinderung bei 100 mg Acetaminophen plus 100 mg Koffein, verglichen
mit 1000 mg Acetaminophen allein. Am zweiten Tag wurde dieser Unterschied nicht festgestellt, obgleich an beiden
Tagen alle Behandlungen besser waren als die mit einem Placebo. Lim et al (Clin.Pharmacol.Ther., 1967, 8,
521-542) berichten über eine Untersuchung, bei der ein Versuchsschmerz in den Subjekten mit Bradykinin induziert
wurde, und sie beobachteten, daß eine Kombination von 520 mg Aspirin und 260 mg Acetaminophen, die oral
verabreicht wurde, gegenüber dem Placebo nicht unterschieden werden konnte, wohingegen die gleiche Kombination
in geringeren Mengen, 325 mg Aspirin und 162,5 mg Acetaminophen plus 32,5 mg Koffein, sich wesentlich von
dem Placebo bei 15, 60, 75, 105 und 120 Minuten nach Verabreichung des Arzneimittels unterschied. Bei einem
Doppel-Blind-Kreuzversuch von 216 Patienten durch Wojcicki et al. [Archivum Immunologiae et Therapeae
Experimentalis, 1977, 2£(2), 175-179] wurde die Aktivität von 1000 mg Acetaminophen plus 100 mg Koffein gegenüber
der gleichen Menge an Acetaminophen allein verglichen. Eine Gruppe von Patienten bei diesem Versuch litt
an starkem und häufig auftretendem idiopathischem Kopf-
weh, und eine zweite Gruppe hatte mäßigen, nach-operativen,
orthopädischen Schmerz. Die Autoren zogen den Schluß, daß die Erleichterung des Schmerzes wesentlich
besser ist bei der Koffein-Kombination, verglichen mit Acetaminophen allein oder mit Aspirin allein. Jain et al.
(Clin.Pharmacol.Ther., 1978, 24, 69-75) untersuchten zuerst
70 Postpartumpatienten mit mäßigen bis starken
Uterinkrämpfen und/oder episiotomischen Schmerzen und dann eine zweite Gruppe von 70 Patienten, die nur starken
Schmerz zeigten. Beim Vergleich von 800 mg Aspirin plus 64 mg Koffein gegenüber 650 mg Aspirin allein schlossen
diese Autoren, daß bei Patienten mit starkem,episiotomischem
Schmerz die Kombination ein wirksameres Analgetlkum 1st.
Die Verwendung von Koffein bei der Behandlung von Kopfschmerzen besitzt eine lange Geschichte. Der beratende
Ausschuß von FDA hat in seiner Zusammenfassung über Koffein [Federal Register, 1977, 42 (131), 35482-35485]
argumentiert, daß die bekannte biochemische Wirkung von Koffein auf die kleinen Blutgefäße eine plausible
Erklärung für seine Wirksamkeit bei der Behandlung von Kopfschmerzen, die mit den cerebralen Blutgefäßen
assoziiert werden, ist. Kürzlich hat Sechzer [Curr. Therapy Research, 1979, 26(4)] gefunden, daß die intravenöse
Verabreichung von Koffein-natriumbenzoat schnell eine Erleichterung bei der Vielzahl von Patienten, die
an Kopfschmerzen leiden, ergibt, bedingt durch durale Punktur oder spinale Anästhesie. Der Autor, der sich
auf die Literatur, die den Mechanismus der Wirkung von Koffein auf den cerebralen Blutstrom und auf den cerebralen,
vaskularen Tonus beschreibt, bezieht, argumentiert von der entgegengesetzten Seite des Ausschusses, daß die
AQ- /H-
analgetische Erleichterung, die man erhält, beinhaltet,
daß eine intracraniale, vaskulare Komponente der Hauptfaktor solcher Kopfschmerzen sei.
Änderungen in der Stimmung und insgesamt in dem "Wohlbefinden" nach Verabreichung von Koffein werden in der
Literatur oft beschrieben. Beginnend mit dem frühen Teil dieses Jahrhunderts, berichtet Hollingsworth (Arch.
Psychol., 1912, 22, 1) günstige motorische und mentale Wirkungen bei der Verabreichung von 65 bis 130 mg Koffein
und ein Auftreten von Tremor, schlechter motorischer Leistung und Insomnia bei der Verabreichung von 390 mg
Koffein. Viele Untersuchungen im Verlauf der letzten 70 Jahre haben diese Ergebnisse bestätigt. Zusammenfassungen
über Xanthine [Ritchie, J.M., Central nervous system stimulants. 2. The xanthines , L.S.Goodman und
A. Gilan (Herausg.), The pharmacological basis of therapeutics, 4.Auflage, New York, Macmillan Co., 1970;
P.E. Stephenson, Physiologie and psychotropic effects of
caffeine on man, J.Amer.Diet.Assoc., 1977, 21(3), 240-247] lassen erkennen, daß Dosismengen von 50 bis 200 mg
Koffein eine erhöhte Alertheit, eine verminderte Müdigkeit und verringerte Verträumtheit bewirken. Dosismengen
im Bereich von 200 bis 500 mg können Kopfschmerzen, Tremor, Nervosität und Reizbarkeit hervorrufen.
Nach genauer Untersuchung der relevanten Literatur, von der die wichtigsten Beiträge oben erwähnt wurden, schloß
der beratende Ausschuß von FDA 1977, daß Koffein, wenn es als analgetisches Adjuvans verwendet wird, sicher ist,
daß jedoch die Werte nicht ausreichten, um zu zeigen, daß Koffein irgendetwas zu der Wirkung des Analgetikums
beiträgt [Federal Register, 1977, 42 (131), 35482-35485]. Der Ausschuß führt aus:
"Unglücklicherweise demonstrieren die übermittelten Informationen und Werte nicht schlüssig, daß
Koffein in einem Kombinationspräparat ein wirksames, analgetisches, antipyretlsches und/oder antirheumatieches
Additiv ist. Der Ausschuß stellt fest, daß es nur einen geringen Beweis dafür gibt, daß dieser Bestandteil
in einem klinischen Versuch etwas zu den pharmakologischen Wirkungen dieser Art beiträgt."
Dies ist die offizielle Stellungnahme auf die oben gestellte Frage bis zum heutigen 3ag. Als Folge davon sind
viele der analgetischen/Koffeln-Kombinationsprodukte, die früher vertrieben wurden,nicht mehr auf dem Markt zu
haben.
Zusätzlich zu den wenigen, bekannten Fällen von ausgewählten, nicht-narkotischen Analgetikum/Koffein-Kombinationen,
die zusätzlich ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum enthalten (diese Drei-Komponenten-Kombinationen
wurden oben bereits erläutert), gibt es ebenfalls Beispiele von Zwei-Komponenten-Kombinationen aus ausgewählten,
nicht-narkotischen Analgetika mit ausgewählten, narkotischen Analgetika. Bekannte Kombinationen dieses
Typs umfassen Daxvon'R' mit A.S.Ai ' (Propoxyphenhydrochlorid
und Aspirin) ,Darvon-N^ mit A.S.a/R' (Propoxyphennapsylat
und Aspirin), Aspirin mit Codein, Talwin' ' Compound (Pentazocinhydrochlorid, Oxycodon
und Aspirin), Percodan^Rv(Oxycodonhydrochlorid, Terephthalat
und Aspirin) und Nalbuphin mit Acetaminophen; diö zuletzt erwähnte Kombination wird in der US-PS
4 237 140 beschrieben. Das allgemeine Prinzip der Verwendung einer Kombination von Arzneimitteln unter BiI-dung
von additiven, anaigetisehen Wirkungen ist dem Fach-
3 3 η π 11 π
-«■■/) 3 ·
mann geläufig; z.B. Foley et al., The Management of Cancer Pain, Band II - The Rational Use of Analgosicn
in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoehe Inc.,
1981. Dort wird eine solche Kombination vorgeschlagen und insbesondere wird herausgestellt, daß 650 mg Aspirin
oder Acetaminophen, die regelmäßig zu der narkotischen Standarddosismenge zugegeben werden, oft die anaigetisehe
Wirkung verstärken, ohne daß höhere Dosismengen des Narkotikums erforderlich sind. Solche additiven
Wirkungen wurden sehr früh von Houde et al., Clin.Pharm. Ther. 1(2), 163-174 (1960) für intramuskulär verabreichtes
Morphinsulfat beschrieben, welches zusammen mit oral verabreichtem Aspirin verabreicht wurde. Soweit
der Anmelderin bekannt ist, werden Jedoch in der Literatur keine Zwei-Komponenten-Mittel aus einem narkotischen
Analgetikum und Koffein vorgeschlagen. Aus der Literatur lassen sich auch keine Hinweise entnehmen,
wie das analgetische Ansprechen bei der gleichzeitigen Verabreichung von Koffein und einem narkotischen Analgetikum
verbessert werden kann.
Überraschenderweise haben die Erfinder gefunden, daß ausgewählte, nicht-narkotische Analgetika/nichtsteroide,
antilnflammatorisehe Arzneimittel, die sich in ihrer
chemischen Struktur wesentlich von Aspirin, Phenacetin und Acetaminophen unterscheiden und die signifikant unterschiedliche
biologische Profile aufweisen, mit Vorteil zu neuen, pharmazeutischen Zubereitungen zusammen
mit Koffein verarbeitet werden können und Säugetieren, vorzugsweise Menschen, verabreicht werden können. Sie
ergeben nicht nur ein stärkeres, analgetisches oder
antiinflammatorisches Ansprechen, sondern bewirken weiterhin,
daß dieses Ansprechen schneller auftritt als bei der Verabreichung eines Analgetikums oder antiinflamma
tori sehen Mittels allein.
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben überraschenderweise
weiterhin gefunden, daß oral wirksame, narkotische Analgetika (d.h. narkotische Agonisten und
narkotische Agonist-Antagonisten, die als Analgetika oral wirksam sind) ebenfalls zu neuen, pharmazeutischen
Zusammensetzungen mit Vorteil zusammen mit Koffein verarbeitet werden können und Säugetieren, vorzugsweise
Menschen, verabreicht werden können. Sie ergeben nicht nur ein stärkeres analgetisches Ansprechen, sondern der
Beginn dieses Ansprechens ist auch schneller möglich, als dies bei der Verabreichung des narkotischen Arzneimittels
allein der Fall ist. Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben weiterhin gefunden, daß oral
wirksame, narkotische Analgetika mit Vorteil mit nichtnarkotischen Analgetika und Koffein unter Bildung neuer,
pharmazeutischer Zubereitungen verarbeitet werden können, die Säugetieren, vorzugsweise Menschen, verabreicht
werden können und ein verbessertes, analgetisches Ansprechen ergeben.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein neues, pharmazeutisches
Mittel bzw. eine neue, pharmazeutische Zubereitung für die Verwendung bei der Auslösung eines analgetischen
oder antiinflammatorischen Ansprechens, wobei die
Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine wirksame, analgetische oder antiinflammatorische
Menge eines ausgewählten, nicht-narkotischen Analgetikums/nichtsteroiden,
antiinflammatorlsehen Arzneimittels,
wie im folgenden definiert, und eine Menge an Koffein enthält, die ausreicht, den Beginn des anaigetischen
oder antiinflammatorischen Ansprechens zu beschleunigen oder das analgetische oder antiinf laminator ische Ansprechen
zu verstärken.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein neues, pharmazeutisches Mittel bzw. eine neue, pharmazeutische Zubereitung
für die Verwendung bei der Erzeugung eines analgetischen Ansprechens, wobei die Zubereitung dadurch gekennzeichnet
ist, daß sie eine wirksame, analgetischo
Menge an einem oralen, analgetischen, aktiven, narkotischen Agonisten oder Agonist-Antagonisten und eine
Menge an Koffein enthält, die ausreicht, den Beginn des analgetischen Ansprechens zu beschleunigen oder das
analgetische Ansprechen zu verstärken.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein neues, pharmazeutisches Mittel für die Verwendung bei der Erzeugung eines
analgetischen Ansprechens, wobei die Zubereitung dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine wirksame, analgetische
Menge an einem oralen, analgetischen, aktiven, narkotischen Agonisten oder Agonist-Antagonisten, einä Menge
eines ausgewählten nicht-narkotischen Analgetikums wie im 5 folgenden definiert, in einer Menge, die ausreicht, die
analgetische Wirkung zu verstärken und eine Menge an Koffein enthält, die ausreicht, den Beginn des analgetischen
Ansprechens zu beschleunigen oder das analgetische Ansprechen zu verstärken.
Im allgemeinen sind die aktiven Bestandteile der erfindungsgemäßen
Zubereitungen zusammen mit nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägern dafür verarbeitet.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Beschleunigung des Beginns des analgetischen oder antiinf
lammatorischen Ansprechens und Verfahren, um ein verstärktes analgetisches oder anti-inf laminator ische s Ansprechen
bei Säugetieren auszulösen.
Die nicht-narkotischen Analgetika/nichtsteroiden, anti-5 inflammatorischen Arzneimittel, die in den erfindungsgemäßen
Zubereitungen und Verfahren verwendet werden, kön-
nen aus den folgenden Klassen ausgewählt werden:
(1) Propionsäure-Derivate; (2) Essigsäure-Derivate;
(3) Fenarainsäure-Derivate;
(4) Biphenylcarbonsäure-Derivate; und
(5) Oxicame.
Obgleich einige dieser Verbindungen derzeit hauptsächlich als antiinflammatorische Mittel und andere hauptsächlich
als Analgetika verwendet werden, besitzen in der Tat alle erwähnten Verbindungen sowohl analgetische
als auch antiinflammatorische Aktivität und können in geeigneten Dosismengen für jeden Zweck in den erfindungsgemäßen
Mitteln und Verfahren eingesetzt werden. Die Verbindungen der Gruppen (1) bis (4) enthalten
typischerweise ©ine Carbonsäure-Funktion. Diese Säuren werden jedoch manchmal in Form ihrer pharmazeutisch
annehmbaren Salze, z.B. als Natriumsalze, verabreicht.
Die Propionsäure-Derivate, die gemäß der Erfindung verwendet werden können, sind beispielsweise, wobei dies
jedoch keine Beschränkung sein soll, Ibuprofen, Naproxen,
Benoxaprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Fenbufen, Ketoprofen,
Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Oxaprozin,
Pranoprofen, Miroprofen, Tioxaprofen, Suprofen, Alminoprofen,
Tiaprofensäure, Fluprofen und Buclosäure
(bucloxic acid). Strukturell verwandte Propionsäure-Derivate mit ähnlichen analgetischen und antiinflammatorischen
Eigenschaften werden ebenfalls von dieser Gruppe umfaßt. Besonders bevorzugte Mitglieder der
Propionsäure-Gruppe sind Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen,
Fenoprofon, Ketoprofen und Fenbufen. Die Struk-
;t!» turforaeln für repräsentative Mitglieder dieser Gruppe
worden im folgenden aufgeführt:
■η
3 31J O 1
Ibuprofen
T-
(CH3) 2CHCH2 -/'_*)-CHCOOH
Naproxen
HCOOH
Flurbiprofen
Fenbufen
J2CK2COOH
Fenoprofen
CHCOOH
Ibuprofen -aluminium CH
2CHCH2
HCOO
AlOH
-47- -/Ι ϊ·
Indoprofen
10
Ketoprofen
CHCOOH
20
Fluprofen
(BucIosäure
25 30
Somit werden "Propionsäure-Derivate" in der vorliegenden
Anmeldung als nicht-narkotische Analgetika/nichtsteroide,
antiinflammatorische Arzneimittel mit einer freien -CH(CH5)COOH- oder -CH2CH2COOH-Gruppe [die gegebenenfalls
in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, wie -CH(CH3)COO-Na+ oder -CH2CH2COO-Na+, vorliegen
kann] typischerweise direkt oder über eine Carbonylfunktion an das Ringsystem, bevorzugt an ein aromatisches
Ringsystem gebunden, definiert.
35
-4*
Die Essigsäure-Derivate, die bei der vorliegenden Erfindung
verwendet werden können, sind beispielsweise, wobei dies Jedoch keine Beschränkung sein soll, Indomethacin,
Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Diclofenac, Fenclofenac, Alclofenac, Ibufenac, Isoxepac, Furofenac, Tiopinac,
Zidometacin, Acemetacin, Fentia'/ac, Clidannc und Ox^inao
Strukturell verwandte Essigsäure-Derivate mit ähnlichen analgetischen und antiinflammatorischen Eigenschaften
sollen ebenfalls von dieser Gruppe umfaßt werden. Derzeit bevorzugte Mitglieder der Essigsäuregruppe sind
Natriumtolmetin, Natriumzomepirac, Sulindac und Indomethacin.
Die Strukturformeln für repräsentative Mi tglieder dieser Gruppe werden im folgenden aufgeführt:
20
Zomepirac
CH2COOH
25
Tolmetin
30
35
Sulindac
CH2COOH
Ο-
Indomethacin
Diclofenac
CH2COOH
Alclofenac
Cl
CH2=CHCH2
O-T^V-
CH2COOH
Fenclozinsäure (fenclo2ic acid )
CH2COOH
Ibufenac
(CH3) 2CHCH2 \ΐ-
CH2C00H
Somit werden in der vorliegenden Erfindung die Essigaüure-Derivate
als nicht-narkotische Analgetika/nichtateroide,
antiinflammatorische Arzneimittel mit einer freien -CH2COOH-Gruppe (die gegebenenfalls in Form eines
pharmazeutisch annehmbaren Salzes, z.B.-CH2COO-Na ,
vorliegen kann), typischerweise direkt an ein Ring-
system, bevorzugt an ein aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, gebunden, definiert.
Die Fenaminsäure-Derivate, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind beispielsweise,
wobei dies keine Beschränkung sein soll, Mefenaminsäure,
Meclofenaminsäure, Flufenaminsäure, Niflumsäure und
ToIfenaminsäure. Strukturell verwandte Fenaminsäure-Derivate
mit ähnlichen analgetischen und antiinflammatorischen Eigenschaften werden ebenfalls von dieser
Gruppe umfaßt. Derzeit bevorzugte Mitglieder der Fenaminsäuregruppe
sind Mefenaminsäure und Natriummeclofenamat
(das Natriumsalz der Meclofenaminsäure)· Die Strukturformeln für repräsentative Mitglieder dieser
Gruppe werden im folgenden aufgeführt:
Mef enamins äure
C1 Meclofenaminsäure \
COOH Cl CH
Flufenaminsäure
■*+ -Ji-
Der Ausdruck "Fenaminsäure-Derivate", wie er in der
vorliegenden Anmeldung definiert wird, soll somit auch nicht-narkotische Analgetika/nichtsteroide, antiinflammatorische
Arzneimittel umfassen, die die Grundstruktur
enthalten und die eine Vielzahl von Substituenten aufweisen können und worin die freie -COOH-Gruppe in Form
eines pharmazeu
vorliegen kann.
vorliegen kann.
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, z.B. -COO~Na ,
Die Biphenylcarbonsäure-Derivate, die bei der vorliegenden
Erfindung verwendet werden können, sind, wobei dies keine Beechränkung sein soll, Diflunisal und Flufenisal,,
Strukturell verwandte Biphenylcarbonsäure-Derivate mit ähnlichen analgetischen und antiinflemmatorischen Eigenschaften
können ebenfalls von dieser Gruppe umfaßt werden. Bevorzugte Mitglieder dieser Gruppe sind Diflunisal
und Flufenisal, deren Strukturformeln im folgenden aufgeführt werden:
Diflunisal
Flufenisal
OCOCH.
Somit sind "Biphenylcarbonsäure-Derivate", wie sie hierin
definiert werden, nicht-narkotische Analgetika/nichtsteroide, antiinflammatorisehe Arzneimittel, die die
Grunds truktur
v--v COOH
enthalten und eine Vielzahl von Substituenten tragen können, wobei die freie -COOH-Gruppe in Form eines pharmazeutisch
annehmbaren Salzes, z.B. -COO~*Na , vorliegen
kann.
Die Oxicame, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind, wobei dies keine Beschränkung
sein soll, Piroxicam, Sudoxicam, Isoxicam und CP-14,304.
Strukturell verwandte Oxicame mit ähnlichen analgetisehen und antiinflammatorischen Eigenschaften werden
von dieser Gruppe ebenfalls umfaßt. Ein bevorzugtes Mitglied - dieser Gruppe ist Piroxicam. Repräsentative
Mitglieder werden im folgenden aufgeführt:
Oxicame
Piroxicam
OH Ο
Sudoxicam I \,- '
C2 m3
35
Isoxicam
OH CP-14,304
(4-Hydroxy-l,2-benzothiazin
1,1-dioxid - 4-(N-phenyl)-carboxamidl·] °2
1,1-dioxid - 4-(N-phenyl)-carboxamidl·] °2
"Oxicame", wie sie in der vorliegenden Anmeldung definiert
werden, sind, nicht-narkotische Analgetika/nichtsterolde,
antiinflammatorische Arzneimittel der allgemeinen Formel
OH ο ^ ^ C-NH-R
worin R ein Aryl- oder Heteroaryl-Ringsystem bedeutet.
Besonders bevorzugt sind gemäß der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die so ausgestaltet
sind, daß sie den Beginn des analgetlschen und antiinflammatorischen Ansprechens in dem Organismus eines
Säugetiers, welches einer solchen Behandlung bedarf, beschleunigen und das analgetische und antiinflammatorische
Ansprechen verstärken. Diese Zubereitungen enthalten eine Dosiseinheit einer analgetisch und antiinflammatorisch
wirksamen Menge einer aktiven Arzneimittelkomponente und ein Adjuvans für die Potenzierung des ak-
33ÜÜ116
tiven Arzneimittels, wobei das aktive Arzneimittel Ibuprofen,
Naproxen, Fenoprofen, Indoprofen, Diflunisal 5 oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze enthält
und wobei das Adjuvans im wesentlichen aus einer Menge an Koffein besteht, die ausreicht, den Beginn des
aktiven Arzneimittels bei der analgetischen und antiinflammatorisehen
Wirkung zu beschleunigen und zu verstärken.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein bevorzugtes Verfahren eines beschleunigten Beginns und eines verstärkten
analgetischen und antiinflammatorischen Ansprechens bei einem Säugetier-Organismus, der einer solchen Behandlung
bedarf, gemäß dem man einem derartigen Organismus eine Dosiseinheit einer analgetisch und antiinflammatorisch
wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zubereitung verabreicht, die eine aktive Arzneimittelkomponente und ein
Adjuvans dafür, welches das aktive Arzneimittel potenziert,
enthält, wobei das aktive Arzneimittel Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Indoprofen, Diflunisal oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfaßt und das Adjuvans im wesentlichen aus einer Menge an Koffein besteht,
die den Beginn des analgetischen und antiinflammatorischen Ansprechens des aktiven Arzneimittels beschleunigt
und verstärkt.
Die narkotischen Analgetika, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind oral aktive,
narkotische Agonisten und narkotische Agonist-Antagonisten (d.h. Antagonisten mit analgetischen Eigen-
schäften). Geeignete, narkotische Agonisten, die bei
der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen oral verabreichbare, analgetisch aktive Mitglieder
der Morphingruppe, der Meperidingruppe und der Methadongruppe, insbesondere Codein, Oxycodon, Hydromorphon,
Levorphanol, Meperidin, Propoxyphen und Methadon. Geeignete Agonist-Antagonisten, die bei der
vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen oral verabreichbare, analgetisch aktive Antagonisten
des Morphin-Typs, insbesondere Propiram und Buprenorphin; und oral verabreichbare, analgetisch
aktive Antagonisten des Nalorphin-Typs, insbesondere
Pentazocin, Nalbuphin und Butorphanol. Ein anderer, geeigneter Agonist-Antagonist ist Meptazinol. In vielen
Fällen werden die narkotischen Analgetika, die bei der
vorliegenden Erfindung verwendet werden, in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, z.B.
als Codeinsulfat, Codeinphosphat, Oxycodonhydrochlorid,
Oxycodonterephthalat, Hydromorphonhydrochlorid, Levorphanoltartrat, Meperidinhydrochlorid, Propoxyphenhydrochlorid,
Propoxyphennapsylat, Methadonhydrochlorid, Propiramfumarat, Buprenorphinhydrochlorid, Nalbuphinhydrochlorid
und Meptazinolhydrochlorid, verabreicht. Die Strukturformeln für repräsentative, freie Basen
werden im folgenden aufgeführt!
30 Codein
OH
3 30 0116
O xycodon
CH.
H3CO
Levorphanol
CH.
Meperidin
C-O-C2H5
H.
^ethadon ,
CH
3 CH
C2H5-<
-CH2CH-NC
Ifeptazinol
N-CH.
■2? "
Propoxyphen
CH.
CH.
Propiram CH-.
T 3 /—\
CH3CH2CON-CHCH2N
Buprenorphin
Pentazocin..
N-CH2CH=C
— CH.
,CH.
CH.
-2S-
Nalbuphin
'OH
Butorphanol
HO
Hydromorphon HO
Der Ausdruck "Koffein", wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, soll nicht nur Koffein als wasserfreies
Pulver, sondern irgendein Salz oder irgendein Derivat von Koffein oder irgendein kompoundierte3 Gemisch
davon, welches nichttoxisch, pharmazeutisch annehmbar und das analgetische oder antiinflammatorische Ansprechen
beschleunigend oder verstärkend ist, wenn es, wie beschrieben* verwendet wird, umfassen; vergl. z.B.
The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey (1976), Seiten 207-208, für eine Beschreibung
von Koffeinsalzen, Derivaten und Gemischen, die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen nützlich sind. Unabhängig
hiervon ist Koffein derzeit als wasserfreie Base in Pulverform bevorzugt, und wenn bestimmte Koffeinmengen
im folgenden aufgeführt werden, werden solche Mengen in mg der wasserfreien Base angegeben.
Der Ausdruck "ausgewählte NSAID", wie er in der vorliegenden
Anmeldung verwendet wird, soll irgendeine nicht-narkotische, analgetische/nichtsteroide, antiinflammatorische Verbindung umfassen, die in eine der
fünf Strukturkategorien, wie sie zuvor erläutert wurden, fällt. Ähnlich soll der Ausdruck "ausgewähltes narkotisches
Analgetikum", wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, irgendein oral verabreichbares,
analgetisch aktives, narkotisches Analgetikum umfassen, sei es ein oral verabreichbarer, aktiver, narkotischer
Agonist oder ein narkotischer Antagonist mit oraler analgetischer Aktivität, Die Ausdrücke "ausgewählte
NSAID" und "ausgewähltes narkotisches Analgetikum" werden in der folgenden Diskussion der Einfachheit halber
gewählt.
339nilG
Wenn ein ausgewähltes NSAID mit Koffein entsprechend der vorliegenden Erfindung kombiniert wird, erhält man
die folgenden, unerwarteten Ergebnisse:
(1) die analgetische oder antiinflammatorische Wirkung des ausgewählten NSAID bei Säugetieren tritt
bei Säugetieren schneller in Erscheinung;
(2) für die gleiche analgetische oder anti-
inflammatorische Wirkung sind geringere Mengen an ausgewählten
NSAID erforderlich;
(3) bei allen Dosismengen erreicht man ein besseres analgetisches oder antiinflammatorisches Ansprechen.
Bei Patienten, die Schmerzen erleiden, ist die Zeit vom Verabreichen des Medikaments bis zum Beginn der wirksamen
Erleichterung eindeutig von ausgesprochener Bedeutung. Die Erfinder haben gefunden, daß Koffein die Anfangszeit
von Analgetika wesentlich verkürzt (d.h. den Beginn wesentlich beschleunigt), und dies ist von großer
Bedeutung und vollständig unerwartet. Ähnlich ist bei Patienten, die an Entzündungen, z.B. rheumatoider
Arthritis oder Osteoarthritis, leiden, eine wesentliche
Verkürzung des Beginns, die erfindungsgemäß erzielt wird, von extremer Bedeutung, nicht nur weil sie eine
schnellere Erleichterung des Schmerzes erhalten, sondern ebenfalls weil eine schnellere Erleichterung von
anderen Aspekten einer inflammatorisehen Krankheit, z.B.
die Morgensteifheit, erreicht wird.
Weiterhin ist die Fähigkeit des Koffeins, das analgetische oder das antiinflammatorische Ansprechen zu verstärken,
d.h. die Menge an ausgewählten NSAID, die erforderlich ist, um ein gegebenes analgetisches oder anti-
inflammatorisches Ansprechen auszulösen, zu verringern,
ebenfalls ein unerwartetes und. sehr wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung. Dieses unerwartete und
wichtige Merkmal erlaubt die Verwendung von ausgewähltem NSAID in Mengen, die wesentlich geringer sind als
die Dosismengen» die derzeit als Analgetikum oder antiinflammatorisches
Mittel beim Menschen vorgeschlagen werden. Die Verwendung geringerer Dosismengen sollte
das Auftreten und/oder die Stärke unerwünschter Nebenwirkungen verringern» Weiterhin kann bei einer gegebenen
Dosismenge ein höheres analgetisches oder antlinflammatorisches Ansprechen erreicht werden. Genauer gesagt
nimmt man an, daß die Zeit bis zum Beginn für das analgetische
oder für das antiinflammatorisehe Ansprechen
durchschnittlich um 1/4 bis etwa 1/3 schneller erreicht werden kann, wenn eine erfindungsgemäße Zusammensetzung
verwendet wird, verglichen mit dem Fall, wenn das ausgewählte NSAID allein verwendet wird. Weiterhin kann man
etwa 1/5 bis 1/3 weniger des ausgewählten NSAID in der
Koffein-Kombination verwenden, um die gleiche analgetische oder antiinflammatorisehe Wirkung zu erreichen,
wie man sie bei Verwendung des ausgewählten NSAID allein erreicht. In anderen Worten erniedrigt die Zugabe von
Koffein die Menge an ausgewähltem NSAID auf etwa 2/3 bis 4/5 der üblichen Menge, um die gleiche Wirkung zu
erreichen. Diese Verhältnisse können jedoch in Abhängigkeit von dem Ansprechen des individuellen Patienten,
der ausgewählten Dosismenge an aktiven Bestandteilen, etc. variieren.
Die genaue Menge des nicht-narkotischen, analgetischen/ nichtsteroiden, antiinflammatorischen Arzneimittels,
die in den erfindungs gemäßen Zusammensetzungen verwendet
wird, wird variieren, beispielsweise in Abhängigkeit von dem spezifischen, ausgewählten Arzneimittel, dem
Zustand, für den das Arzneimittel verabreicht wird und der Größe und der Art des Säugetiers. Allgemein gesprochen,
kann das ausgewählte NSAID in irgendeiner Menge verwendet werden, von der bekannt ist, daß sie
eine wirksame analgetische oder an t.iinf lamina torlueho
Menge ist, wie auch in Dosismengen, die 1/5 bis 1/3 niedriger sind als die üblichen Mengen.
Beim Menschen betragen typische, wirksame, analgetische Mengen der derzeit bevorzugten NSAID, die in DosiseinheitsZubereitungen
gemäß der Erfindung verwendet werden, etwa 125 bis 500 mg Diflunisal, etwa 25 bis
100 mg Zomepirac-natrium, etwa 50 bis 400 mg Ibuprofen,
etwa 125 bis 500 mg Naproxen, etwa 25 bis 50 mg Flurbiprofen, etwa 50 bis 200 mg Fenoprofen, etwa 10
"bis 20 mg Piroxicam, etwa 125 bis 250 mg Mefenaminsäure,
etwa 100 bis 400 mg Fenbufen oder etwa 25 bis 50 mg Ketoprofen; gegebenenfalls können auch größere
Mengen verwendet werden. Die Menge an Koffein in der analgetischen Zubereitung wird eine Menge sein, die ausreicht,
die Anfangszeit zu verkürzen und/oder die analgetische Wirkung zu verbessern. Beim Menschen wird die
Dosiseinheit des analgetischen Mittels typischerweise etwa 60 bis etwa 200 mg (vorzugsweise etwa 65 bis etwa
150 mg) Koffein enthalten. Diese Dosismenge an Koffein vüTeicht im allgemeinen aus, um die Anfangszeit zu verkürzen
und die analgetische Wirkung zu verstärken. Jedoch sind bestimmte NSAID sehr lange wirkend und müssen
weniger häufig verabreicht werden als es üblich ist,
wie alle 4 bis 6 Stunden.-Beispielsweise werden typischerweise Diflunisal und Naproxen nur zweimal täglich
und Piroxicam nur einmal täglich verabreicht. Werden derartige langwirkende Arzneimittel verwendet, ist es
oft bevorzugt, eine zusätzliche, die analgetische Wirkung verstärkende Menge an Koffein in die Mittel
in verzögerter Abgabeform einzuarbeiten. Daher wird das Mittel typischerweise etwa 60 bis etwa 200 mg (vorzugsweise
etwa 65 bis 150 mg) Koffein für die unmittelbare Abgabe zur Beschleunigung des Beginns und zur
Verstärkung der analgetischen Wirkung enthalten, und eine (oder möglicherweise mehr) zusätzliche 60 bis
200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Dosismenge(n) an Koffein für die verzögerte Abgabe, um die Verbesserung
!5 der analgetischen Wirkung aufrechtzuerhalten. Die tägliche
analgetische Dosis beim Menschen wird entsprechend dem ausgewählten NSAID variieren und kann natürlich
so niedrig sein wie die Menge, die in einer einzigen Einheitsdosis, wie oben angegeben^ vorhanden ist.
Die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung von milden bis mäßigen Schmerzen wird bevorzugt
nicht 1500 mg Diflunisal oder 600 mg Zomepiracnatrium oder 2400 mg Ibuprofen oder 1000 mg Naproxen
oder 150 mg Flurbiprofen oder 2400 mg Fenoprofen oder
20 mg Piroxicam oder 1000 mg Mefenaminsäure oder 2400 mg Fenbufen oder 300 mg Ketoprofen plus 1000 mg
Koffein überschreiten: für die Verwendung bei der Behandlung von geringem oder mäßigem Schmerz, obgleich
größere Mengen, wenn sie vom Patienten toleriert werden, verwendet werden können.
Beim Menschen betragen typische, wirksame, antiinflammatorische Mengen der derzeit bevorzugten NSAID für
die Verwendung in Dosiseinheiten des Mittels gemäß der Erfindung etwa 10 bis 20 mg Piroxicam, etwa 250 bis
500 mg Diflunisal, etwa 25 bis 50 mg Indomethacin, etwa 150 bis 200 mg Sulindac, etwa 200 bis 400 mg Tolmetinnatrium,
etwa 50 mg Meclofenamat-natrium, etwa 65 bis 600 mg Ibuprofen, etwa 250 bis 500 mg Naproxen,
etwa 800 bis 1200 mg Fenbufen, etwa 50 bis 100 mg Ketoprofen
oder etwa 200 bis 600 mg Fenoprofen; gegebenenfalls
können größere Mengen verwendet werden. Die
IQ Menge an Koffein in dem antiinflammatorischen Mittel
wird eine Menge sein, die ausreicht, die Anfangszeit zu verkürzen und/oder das antiinflammatorische Ansprechen
zu verbessern. Beim Menschen wird die Dosiseinheit des antiinflammatorischen Mittels typischerweise etwa
60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Koffein enthalten; Diese Dosismenge reicht im allgemeinen sowohl
für eine Verkürzung der Anfangszeit als auch eine Verstärkung des antiinflammatorischen Ansprechens aus.
Wiederum können die lange wirkenden NSAID, d.h. solche, die weniger oft als drei- bis viermal täglich bei der
Behandlung einer Entzündung verabreicht werden (z.B. Piroxicam, Diflunisal, Sulindac, Tolmetin-natrium
und Naproxen), mit größeren Mengen an Koffein in einer
Dosiseinheit formuliert werden, wobei ein Teil des Koffeins in einer Form mit verzögerter Abgabe vorliegt.
Solche Zubereitungen werden typischerweise etwa 60 bis 200 mg (vorzugsweise etwa 65 bis 150 mg) Koffein für die
sofortige Freigabe zur Beschleunigung des Beginns und zur Verstärkung des antiinflammatorischen Ansprechens
enthalten und eine oder mehrere zusätzliche 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Dosen von Koffein
für die verzögerte Abgabe, damit die Verstärkung des antiinflammatorischen Ansprechens erhaltenbleibt. Die
tägliche, antiinflammatorische Dosis beim Menschen wird
stark mit dem ausgewählten NSAID variieren, z.B. beträgt
die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung inflammatorischer Zustände ρ z.B. rheumatoider
Arthritis, Osteoarthritis und degenerativer Gelenkerkrankungen,
im allgemeinen etwa 10 bis 20 mg Piroxicam,
etwa 250 bis 1500 mg Diflunisal, etwa 75 bis 200 mg Indomethacin, etwa 200 bis 600 mg Sulindac,
etwa 600 bis 2000 mg Tolmetin-natrium, etwa 200 bis
AOO mg Meclofenamat-natrium, etwa 1600 bis 3000 mg
Ibuprofen, etwa 250 bis 1000 mg Naproxen, etwa 3200
bis 4800 mg Fenbufen, etwa 150 bis 400 mg Ketoprofen
oder etwa 1600 bis 2400 mg Fenoprofen plus 1000 mg
Koffein, obgleich größere Mengen verwendet werden können, wenn sie von dem Patienten toleriert werden.
Wenn ein ausgewähltes,, narkotisches, Analgetikum mit
Koffein gemäß der vorliegenden Erfindung vermischt bzw. kombiniert wird, erhält man die folgenden, unerwarteten
Ergebnisse:
(1) die analgetische Wirkung des ausgewählten, narkotischen Analgetikums tritt schneller auf;
(2) geringere Mengen an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum sind für die gleiche analgetische
Wirkung erforderlich; und
(3) bei allen Dosismengen erhält man ein größeres anaige tisches Ansprechen.
Bei Patienten, die Schmerzen erleiden, und insbesondere bei Patienten, die starke Schmerzen haben, 1st die Zeit
von der Verabreichung des Medikaments bis zum Beginn der wirksamen Erleichterung eindeutig von großer Bedeutung,
Die Entdeckung der Erfinder der vorliegenden Anmeldung, daß Koffein die Anfangszeit von Analgetika wesentlich
3SS verkürzt (d.h. den Beginn wesentlich beschleunigt), wenn
.31-. J3ÜÜ11Ü
es zusammen mit einem ausgewählten, narkotischen Analgetikum verwendet wird, ist daher von wesentlicher Bedeutung.
Weiterhin ist sie vollständig unerwartet.
Die Fähigkeit von Koffein, die analgetische Wirkung zu verstärken, d.h. die Menge an ausgewähltem, narkotischem
Analgetikura, die erforderlich ist, um ein gege-
!0 benes analgetisches Ansprechen auszulösen, ist ebenfalls
ein unerwartetes und sehr wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung. Dies unerwartete und wichtige
Ergebnis erlaubt die Verwendung ausgewählter, narkotischer Analgetika in Mengen, die wesentlich geringer
sind als die Dosismengen, die derzeit in analgetischen Mitteln für Menschen verwendet werden. Die Verwendung
von niedrigeren Dosismengen ermöglicht ihrerseits wieder, das Auftreten und/oder die Stärke unerwünschter Nebenwirkungen
zu verringern einschließlich einer Verringerung des Suchtpotentials. Weiterhin kann bei einer gegebenen
Dosismenge ein größeres bzw. verstärktes analgetisches Ansprechen erreicht werden.
Genauer gesagt nimmt man an, daß die Anfangszeit für den Beginn der analgetischen Wirkung durchschnittlich
etwa 1/4 bis 1/3 schneller erreicht wird, wenn eine ausgewählte, erfindungsgemäße Zubereitung aus einem
narkotischen Analgetikum und Koffein verwendet wird, verglichen mit dem Fall, wenn ein narkotisches Analgetikum
allein verwendet wird. Weiterhin kann man etwa 1/5 bis 1/3 weniger des ausgewählten, narkotischen Analgetikums
in der Koffeinkombination verwenden, um die gleiche analgetische Wirkung zu erreichen, wie man sie bei
der Verwendung des narkotischen Analgetikums allein erreicht, mit anderen Worten, erniedrigt die Zugabe von
Koffein die Menge an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum auf 2/3 bis 4/5 der üblichen Menge, mit der man
die gleiche Wirkung erreicht. Diese Verhältnisse können jedoch in Abhängigkeit von dem individuellen Ansprechen
des Patienten, der ausgewählten Dosismenge des aktiven Bestandteils, etc. variieren.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen aus ausgewähltem,
narkotischem Analgetikum/Koffein sind ebenfalls von Vorteil, da die Verwendung von Koffein den sedativen
Wirkungen des ausgewählten, narkotischen Analgetikums entgegenwirkt, so daß der Patient wacher ist, bessere
motorische Fähigkeiten zeigt und ein verbessertes Wohlempfinden besitzt, verglichen mit dem Fall, bei dem
das narkotische Analgetikum allein verabreicht wird.
Die genaue Menge an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum,
die in den erfindungsgemäßen narkotischen Analgetikum/Koffein-Zubereitungen
verwendet wird, wird variieren, abhängig von beispielsweise dem spezifischen, ausgewählten
Arzneimittel, der Größe und Art des Säugetiers und dem Zustand, für den das Arzneimittel verabreicht
wird. Allgemein gesagt, können die ausgewählten, narkotischen Analgetika in beliebiger Menge verabreicht werden,
von der bekannt ist, daß sie eine oral wirksame, analgetische Menge ist, wie auch in Dosismengen, die
ungefähr 1/5 bis 1/3 niedriger sind als die üblichen
Mengen.
Beim Menschen sind typische, wirksame, analgetische Mengen der derzeit bevorzugten Narkotika für die Verwendung
in einer Dosiseinheit der erfindungsgemäßen Zube-3fi
reitiingen aus narkotischem Analgetikum/Koffein, die alle
Jo^ül ib
4 bis 6 Stunden, je nach Bedarf, verabreicht werden,
etwa 1 bis 5 mg Hydromorphon-hydrochlorid, etwa 15 bis 60 mg Codeinsulfat oder -phosphat, etwa 2,5 bis 5 mg
Oxycodon-hydrochlorid oder eine Mischung aus Oxycodonhydrochlorid
und Oxycodonterephthalat (z.B.· 4,50 mg Oxycodon-hydrochlorid + 0,38 mg Oxycodon-terephthalat
oder 2,25 mg Oxycodon-hydrochlorid + 0,19 mg Oxycodonterephthalat),
etwa 1 bis 3 mg Levorphanoltartrat, etwa 50 mg Meperidin-hydrochlorid, etwa 65 mg Propoxyphenhydrochlorid,
etwa 100 mg Propoxyphen-napsylat, etwa
5 bis 10 mg Methadon-hydrochlorid, etwa 25 bis 60 mg
Propiramfumarat, etwa 8 bis 10 mg Buprenorphin-hydrochlorid,
etwa 25 bis 50 mg Pentazocin-hydrochlorid, etwa 10 bis 30 mg Nalbuphin-hydrochlorid, etwa 4 bis
8 mg Butorphanoltartrat oder etwa 100 bis 500 mg Meptazinol-hydrochlorid. Die Menge an Koffein in dem
analgetischen Arzneimittel wird eine Menge sein, die ausreicht, die Anfangszeit zu verkürzen und/oder die
analgetische Wirkung zu verstärken. Beim Menschen wird eine Dosiseinheit der analgetischen Zubereitung typischerweise
etwa 60 bis etwa 200 mg (vorzugsweise etwa 65 bis 150 mg) Koffein enthalten. Diese Dosismenge an
Koffein reicht im allgemeinen sowohl für eine Verkürzung der Anfangszeit als auch zur Verstärkung der
analgetischen Wirkung aus. Die tägliche, analgetische Dosis beim Menschen wird entsprechend dem ausgewählten,
narkotischen Analgetikum variieren und kann natürlich so niedrig wie die Menge sein, die in einer einzelnen
Dosis enthalten ist, wie oben ausgeführt wurde. Die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung
von mäßigem bis starkem Schmerz wird bevorzugt nicht 30 mg Hydromorphon-hydrochlorid oder 360 mg Codeinsulfat
oder -phosphat oder 60 mg Oxycodon-hydrochlorid
oder Hydrochlorid/Terephthalat-Gemisch oder 18 mg Levorphanoltartrat
oder 600 mg Meperidin-hydrochlorid oder
390 mg Propoxyphen-hydrochlorid oder 600 mg Propoxyphen-napsylat
oder 60 mg Methadon-hydrochlorid oder 300 mg Propiramfumarat oder 60 mg Buprenorphin-hydrochlorid
oder 300 mg Pentazocin-hydrochlorid oder 180 mg
Nalbuphin-hydrochlorid oder 48 mg Butorphanoltartrat
oder 3000 mg Meptazinol-hydrochlorid und 1000 mg Koffein
überschreitenj obgleich größere Mengen verwendet werden
können, wenn sie von dem Patienten toleriert werden.
Wenn eine ausgewählte NSAID und ein ausgewähltes, narkotisches
Anaigetikum, wie zuvor definiert, kombiniert werden, erhält man eine verstärkte analgetische Wirkung
bei einer gegebenen Dosismenge, und die analgetische Wirkung der Kombination ist größer als bei jedem der
ausgewählten NSAID oder dem ausgewählten, narkotischen Analgetikum allein. Konsequenterweise ist es möglich,
die Menge an einem der Analgetika zu verringern und die gleiche analgetische Wirkung zu erreichen, verglichen
mit einer höheren Dosis an Analgetikum allein. Im allgemeinen ist es bevorzugter, die Dosis an ausgewähltem,
narkotischem Analgetikum zu erniedrigen, da seine Nebenwirkungen als unerwünschter angesehen werden als
Jene des ausgewählten NSAID. Eine Erniedrigung der Dosis des ausgewählten, narkotischen Analgetikums führt zu
geringerem Auftreten und weniger starken, begleitenden Nebenwirkungen und zu einer Verringerung der Suchtgefahr.
Allgemein gesagt, kann man erwarten, daß durch die Zugabe eines ausgewählten NSAID die Menge an ausgewähltem,
narkotischem Analgetikum erniedrigt wird und nur 2/3 bis 4/5 der üblichen Menge beträgt, um die gleiche Wirkung
zu erreichen. Diese Verhältnisse können jedoch in
Abhängigkeit von dem besonders ausgewählten Arzneimittel, dem individuellen Ansprechen des Patienten und der
ausgewählten Dosismenge an aktivem Bestandteil variieren. Weiterhin ist es möglich, die übliche Menge an ausgewähltem,
narkotischem AnaIgetikum zu verwenden und das verbesserte analgetische Ansprechen als Vorteil mitzunehmen.
Wenn ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum und ein ausgewähltees NSAID weiter mit Koffein gemäß
der vorliegenden Erfindung kombiniert werden, besitzt die Kombination alle unerwarteten Ergebnisse
(beschleunigter Beginn, etc.) und besitzt alle Vorteile, die oben in Einzelheiten für Kombinationen aus ausgewähltem,
narkotischem Analgetikum und Koffein beschrieben wurden. Weiterhin zeigt die Kombination aus ausgewähltem,
narkotischem Anaigetikum/ausgewähltem NSAID/
Koffein ebenfalls die Verstärkung der analgetischen Wirkung, die man bei der Kombination der beiden unterschiedlichen
Arten von Analgetika erhält. Da die Anwesenheit des Koffeins den sedativen Eigenschaften des
Narkotikums entgegenwirkt, ist das entstehende Mittel von besonderem Interesse als orales Analgetikum während
des Tages, das gegen starke Schmerzen wirkt und bei Patienten, die alert und aktiv bleiben müssen, verwendet
werden kann.
Man nimmt an, daß Koffein die analgetische Wirkung nicht
nur des ausgewählten, narkotischen Analgetikums, sondern
auch der ausgewählten NSAID in der Drei-Komponenten-Kombination verstärkt und daß Koffein den Beginn
der analgetischen Wirkung für beide dieser Arzneimittel verstärkt. Dies bewirkt wahrscheinlich ein stärkeres
analgetisches Ansprechen als dasjeiige, das man erhält,
nicht nur durch das ausgewählte, narkotische Analgetikum
allein oder das ausgewählte NSAID allein, sondern ebenfalls
von den ausgewählten NSAID/Koffein, den ausgewählten,
narkotischen Analgetikum/Koffein und den ausgewählten, narkotischen Analgetikum/ausgewähltem NSAID
Kombinationen« Trotzdem wird nicht allgemein empfohlen, daß die Mengen an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum
und ausgewähltem NSAID in der Zubereitung mit Koffein weiter reduziert werden, verglichen mit denen,
die in der Kombination von ausgewähltem, narkotischem Analgetikum/ausgewähltem NSAID verwendet werden,? sonderen
bei der Drei-Komponenten-Kombination benutzt man den Vorteil einer weiter verstärkten und schnelleren
analgetischen Wirkung, den man durch die Anwesenheit des Koffeins erhält. Bei der Behandlung von Menschen
wird daher die analgetisch wirksame Menge des ausgewählten, narkotischen Anaigetikums in einer Dosiseinheit
der Drei-Komponenten-Zubereitung typischerweis® diejenige
sein, wie sie zuvor für die erfindungsgemäßen Zwei-Komponenten-»Zubereitungen aus narkotischem Analgetikum/Koffein
angegeben wurden. Die Menge an ausgewähltem NSAID in einer Dosiseinheit der Drei-Komponenten-Zubereitung
wird eine Menge sein, die ausreicht, die analgetische Wirkung zu verstärken· Beim Menschen wird
die Dosiseinheit der Drei-Komponenten-Zubereitung typischerweise eine Menge an ausgewähltem NSAID enthalten,
die gut toleriert wird, wenn sie allein zur Behandlung milder bis mäßiger Schmerzen verwendet wird, und die
ausreicht, die analgetische Wirkung zu verstärken, wenn eie zusammen mit dem ausgewählten, narkotischen Analgetikum
kombiniert wird. Solche Mengen sind gleich, wie sie zuvor als wirksame, analgetische Mengen bei der Diskussion
der Zwei-Kompon©nten-Zubereitung aus ausgewähltem NSAID/Koffein erläutert wurden. Die 'Menge an Koffe-
in in der Zubereitung aus drei Komponenten wird eine
Menge sein, die ausreicht, weiterhin die anaigetische Wirkung zu verstärken oder ihren Beginn zu beschleunigen.
Beim Menschen wird diese Menge typischerweise etwa 60 bis etwa 200 mg (bevorzugt 65 bis 150 mg) betragen,
eine Menge, die im allgemeinen ausreicht, sowohl den Beginn zu beschleunigen als auch die analgetische Wirzu
verstärken. Die tägliche, analgetische Dosis beim Menschen für jedes Analgetikum in der Drei-Komponenten-Zubereitung
wird im allgemeinen nicht die tägliche, analgetische Dosis, wie zuvor im Zusammenhang mit den
Zwei-Komponenten-Gemischen erläutert, überschreiten,
während die tägliche Dosis von Koffein im allgemeinen 1000 mg nicht überschreiten wird. Selbstverständlich
können größere Mengen verwendet werden, wenn sie von dem Patienten toleriert werden.
Die zuvor beschriebenen, derzeit bevorzugten Narkotika, die in den Zusammensetzungen aus narkotischem Analgetikum/Koffein
verwendet werden, werden ähnlich in den Drei-Komponenten-Zubereitungen bevorzugt. Da diese bevorzugten
Narkotika typischerweise alle 4 bis 6 Stunden verabreicht werden, werden die besonders bevorzugten
NSAID für die Verwendung in den Drei-Komponenten-Zubereitungen unter jenen der zuvor beschriebenen, bevorzugten
NSAID ausgewählt, die bei den NSAID/Koffein-Zubereitungen
verwendet werden, die ähnlich während 4 bis 6 Stunden-Perioden wirksam sind (Zomepirac-natrium,
Ketoprofen, Ibuprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Mefenaminsäure
und dergl.). Wenn ein längerwirkendes, narkotisches Analgetikum verwendet wird oder wenn das ausgewählte,
narkotische Analgetikum in einer Form mit verzögerter Abgabe formuliert ist, dann sollte eines
, der längerwirkenden NSAID damit kombiniert werden und gegebenenfalls sollte zusätzliches Koffein in verzögerter
Abgabeform miteingearbeitet werden. Alternativ können alle drei Komponenten für die verzögerte Abgabe
formuliert werden, wobei in eine individuelle Dosis größere Mengen von Jeder Komponente eingearbeitet werden
sollten.
10
10
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind bevorzugt für die orale Verwendung bestimmt. Sie können jedoch auch
so formuliert werden, daß sie für andere Verabreichungsverfahren, die für die Verabreichung von Analgetika
bekannt sind, verwendet werden können, wie beispielsweise
als Suppositorien. Die bevorzugten Dosismengen, die oben für Menschen aufgeführt wurden, gelten für Erwachsene.
Mittel für Kinder sollten proportional weniger an aktiven Bestandteilen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden zweckdienlich
Säugetieren gemäß irgendeinem Verabreichungsweg, der für die ausgewählte NSAID- und/oder ausgewählte,
narkotische, anaigetische Komponente geeignet ist, z.B.
oral oder rektal, verabreicht. Bevorzugt wird die Kombination mit irgendeinem geeigneten, nichttoxischen,
pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägermaterial zubereitet.
;»0 Derartige Trögermaterialien sind dem Fachmann für pharmazeutieche
Zubereitungen geläufig. Für diejenigen, die kein Fachmann sind, sei auf die Literaturstelle
mit dem Titel "Remington's Pharmaceutical Sciences" (14.Auflage), 1970, verwiesen. Bei einer typischen
Präparation für die orale Verabreichung, z.B. bei Tablet-
ten oder Kapseln, wird die ausgewählte NSAID in einer
wirksamen, analgetischen oder antiinf laminator!sehen
Menge und Koffein in einer Menge, die ausreicht, das analgetische oder antilnflammatorische Ansprechen zu
verstärken oder seinen Beginn zu beschleunigen, oder das ausgewählte, narkotische Analgetikum in einer wirksamen,
analgetischen Menge und Koffein in einer Menge, die ausreicht, um das analgetische Ansprechen zu verstärken
oder seinen Beginn zu beschleunigen, oder das ausgewählte, narkotische Analgetikum in einer wirksamen,
analgetischen Menge zusammen mit dem ausgewählten NSAID in einer Menge, die ausreicht, das analgetische
Ansprechen zu verstärken, und Koffein in einer Menge, die ausreicht, das analgetische Ansprechen zu verstärken
oder seinen Beginn zu beschleunigen, mit einem oral nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten
Träger, wie Lactose, Stärke (pharmazeutische Qualität), Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Kaolin, Mannit und
gepulvertem Zucker, vermischt. Zusätzlich können gegebenenfalls geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Desintegrationsmittel
und Farbstoffe mitverarbeitet werden« Typische Bindemittel sind Stärke, Gelatine, Zucker,
wie Saccharose, Melassen und Lactose, natürliche und synthetische Gummen, wie Acacia, Natrlumalginat, Extrakt
von irischem Moos, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, PoIyethylenglyko1, Ethylcellulose
und Wachse. Typische Schmiermittel, die in diesen Dosisformen verwendet werden können, sind ohne
Beschränkung Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, Leucin und Polyethylenglyko1. Geeignete
Desintegrationsmittel sind ohne Beschränkung Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Cellulose, Holzprodukte,
Alginsäure, Guargummi, Citri- bzw. Citruspulpe,
Carboxymethylcellulose und Natriumlaurylsulfat. Gegebenenfalls
kann ein bekannter, pharmazeutisch annehmbarer Farbstoff in die Dosiseinheitsform eingearbeitet werden,
z.B. irgendeiner der Standard FD&C-Farbstoffe. Süßstoffe
und Geschmacksmittel sowie Konservierungsmittel können ebenfalls miteingearbeitet werden, insbesondere wenn
eine flüssige Dosisform zubereitet wird, z.B. ein Elixier, eine Suspension oder ein Sirup. Weiterhin kann
die Dosisform, wenn sie als Kapsel vorliegt, zusätzlich zu den Materialien der obigen Art einen flüssigen Träger,
wie ein Fettöl, enthalten. Verschiedene andere Materialien können als überzüge oder zur sonstigen Modifizlerung
der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Beispielswelse können Tabletten, Pillen oder Kapseln
mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Solche Zubereitungen sollten vorzugsweise mindestens
0,1?6 an aktiven Bestandteilen enthalten· Im allgemeinen
werden die aktiven Bestandteile zwischen etwa 2 und / 60 Gew.% der Einheit ausmachen.
Beispiele für typische Dosiseinheitsformen sind Tabletten oder Kapseln, die die in der folgenden Tabelle aufgeführten
Mengen enthalten. Das Symbol (+) zeigt an, daß die benachbarte Menge in einer Form für die verzögerte
Abgabe vorliegt/Beispielsweise bedeutet "130 mg + 130 mg+% daß die ersten 130 mg für die sofortige Abgabe
formuliert sind, während die zweiten 130 mg in einer Form für die verzögerte Abgabe vorliegen.
3390Ί 16
Ausgewähltes,
narkotisches
Tabelle
Ausgewähltes NSAID
Ausgewähltes NSAID
Diflunisal
125 mg
250 mg 500 mg
Zomepiransäure-Natriumsalz
25 mg
50 mg 100 mg Ibuprofen
50 mg 100 mg 200 mg 300 mg 400 mg 500 mg
600 mg Naproxen
125 mg 250 mg 250 mg 500 mg Flurbiprofen
25 mg 50 mg Fenoprofen
50 mg 100 mg 200 mg 300 mg 600 mg Koffein
mg + 130 mg mg + 130 mg+ mg + 130 mg+
65 oder 130 mg
65 oder 130 mg 65 oder 130 mg
65 oder
65 oder
65 oder
65 oder
65 oder
65 oder
65 oder
65 oder
65 oder
65 oder
65 oder
65 oder
65 oder
130 mg 130 mg
130 mg 130 mg 130 mg
130 mg 130 mg
mg + 130 mgH
mg + 130 mg"1 65 mg + 65 mg
mg + 130 mgH
130 mg
130 mg
130 mg
65 oder 130 mg
130 mg
65 oder 130 mg
65 oder 130 mg
130 mg
130 mg
Ausgewähltes,
narkotisches
Anaigetikum
narkotisches
Anaigetikum
-4?
Tabelle (Forts.) Ausgewähltes NSAID
Piroxicam
10 mg 20 mg 20 mg 20 mg
Tolmetin-natrium
mg
mg
Ibuprofen-aluminium
mg
mg
Ibuprofen-aluminium
400 mg
Mefenaminsäure 125 mg 250 mg Indomethacin
25 mg 50 mg Ketoprofen
25 mg 50 mg Fenbufen
200 mg 400 mg 800 mg Sulindac
150 mg 200 mg
Meclofenamat-natrium
mg
mg
Koffein
130 mg + 130 mgH 130 mg + 130 mgH
130 mg 130 mg + 260 mgH
130 mg 130 mg
130 mg
65 oder 130 mg 65 oder 130 mg
130 mg 130 mg
65 oder 130 mg 65 oder 130 mg
65 oder 130 mg 65 oder 130 mg 65 oder 130 mg
130 mg + 130 mg+
130 mg + 130 mg+
65 oder 130 mg
Tabelle (Forts.) | ο c α υ | |
1 | Ausgewähltes, narko- Ausgewähltes tisches Analpretikum NSAID |
|
Hydromo rpho η-hydro chlo rid | Koffein | |
1 mg | ||
PL | 2 mg | 130 mg |
ο | 3 mg | 130 mg |
4 mg | 130 mg | |
5 mg | 130 mg | |
Codeinsulfat oder -phosphat |
130 mg | |
10 | 15 mg | |
30 mg | 130 mg | |
45 mg | 130 mg | |
60 mg | 130 mg | |
Oxycodon-hydrochlorid | 130 mg | |
15 | 2,5 mg | |
5 mg | 130 mg | |
Meptazinol-
hydrochlorid |
130 mg | |
200 mg | ||
20 | Oxycodon-hydrochlorid/ -terephthalat-Gemisch |
65 oder 130 mg |
4,5 mg/0,38 mg | ||
2,25 mg/0,19 mg | 130 mg | |
Levorphanol-tartrat | 130 mg | |
25 | 1 mg | |
2 mg | 130 mg | |
3 mg | 130 mg | |
Meperidin-hydrochlorid | 130 mg | |
50 mg | ||
30 | Propoxyphen-hydro- Chlorid |
130 mg |
65 mg | ||
Propoxyphen-nap sy la t | 130 mg | |
100 mg | ||
130 mg | ||
Ausgewähltes, narko-
Tabelle (Forts.)
Ausgewähltes NSAID
Methadon-hydrochlorid
5 mg
10 mg Prop i ramfumarat
35 mg
50 mg
Buprenorphinhydrochlorid
8 mg 10 mg
Pentazocinhydrochlorid
25 mg 50 mg
Nalbuphinhydrochlorid
10 mg
15 mg 30 mg Butorphanoltartrat
4 mg
8 rag
Nalbuphinhydrochlorid
15 mg
Propiramfumarat 35 mg 50 mg 35 mg 50 mg
Pentazocin-hydrochlorid
25 mg Ibuprofen
oder 400 mg
Ibuprofen
oder 400 mg
oder 400 mg
oder 400 mg
oder 400 mg
oder 400 mg
oder 400 mg
oder 400 mg
oder 400 mg
Ibuprofen
oder 400 mg
Koffein
130 mg 130 mg
oder 130 mg 130 mg
130 mg 130 mg
oder 130 mg 130 mg
130 mg
oder 130 mg 130 mg
130 mg oder 130
130 mg
130 mg
130 mg
65 mg
65 mg
130 mg
■SA ■
Tabelle (Forts.)
Ausgewähltes, narko- Ausgewähltes Koffein tisches Analgetikum NSAID ___.
Butorphanoltartrat Ibuprofen
8 mg 400 mg 130 mg
Propiramfumarat Zomepiransäure-natriumsalz
50 mg | 50 oder 100 mg | 130 | mg |
35 mg | 50 oder 100 mg | 130 | mg |
Propoxyphen- hydrochlorid |
Fenoprofen | ||
65 mg | 200 mg | 130 | mg |
Propoxyphen-napsylat | Fenoprofen | ||
100 mg | 200 mg | 130 | mg |
Fenbufen | |||
35 oder 50 mg | 400 mg | 130 | mg |
35 oder 50 mg | 800 mg | 130 | mg |
35 oder 50 mg | 400 mg | 65 | mg |
Propiramfumarat | Hefenaminsäure | ||
35 mg | 250 mg | 130 | mg |
Codeinsulfat oder -phosphat 30 mg |
Mefenaminsäure 250 mg |
130 | mg |
30 mg | 125 mg | 130 | mg |
Propiramfumarat | Ketoprofen | ||
35 mg | 25 oder 50 mg | 130 | mg |
Meptazinol-hydro- | Ketoprofen | ||
Chlorid 200 mg | 25 oder 50 mg | 130 | mg |
200 mg | 25 oder 50 mg | 65 | mg |
Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Zubereitungen
für die parenterale Verwendung nach an sich bekannten Verfahren formuliert werden. Die Zubereitung aus
zwei Komponenten„ dem ausgewählten,, narkotischen Analgetikum
und Koffein, ist von besonderem Wert bei Patienten, die starke Schmerzen haben und die ein solches Medikament
bei der oralen Verabreichung nicht tolerieren.
Es ist weiterhin möglich, die erfindungsgemäßen, oralen
Zubereitungen auf solch© Weis© zu formulieren, daß die
Möglichkeit, daß das narkotische Analgetikum daraus extrahiert wird und dann parenteral einem Mißbrauch
unterliegt, wesentlich verringert wird« Dies kann man erreichen, indem man die Arzneimittel mit unlöslichen
Verdünnungsmitteln» wie Methylcellulose, unter Bildung
einer Dosisform, die in Wasser unlöslich ist, kombiniert. Solche wasserunlöslichen, oralen Dosisformen sind
bereits für mindestens einige der Narkotika selbst, z.B. für Propiramfumarat und Methadon-hydrochlorid, bekannt.
Die analgetischen und antiinflammatorischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Zubereitungen bzw. Mittel können
quantitativ bei Tieren bei den im folgenden beschriebenen Tests bestimmt werden.
Antiphenylchinon-Krümmungs- bzw. -Verkrampfungs-Test
(Writhing Test) ;
Dieser Test ist ein Standardverfahren für den Nachweis
und den Vergleich der analgetischen Aktivität und steht im allgemeinen sehr gut im Zusammenhang mit der Wirksamkeit
beim Menschen.
Man verabreicht den Mäusen zuerst die zu untersuchenden Medikamente. Die Medikamente werden in zwei Dosismengen
bei einem ausgewählten NSAID mit und ohne Koffein oder des ausgewählten, narkotischen Analgetikums mit
und ohne Koffein oder bei einem ausgewählten, narkotischen Analgetikum + ausgewähltes NSAID mit und ohne
Koffein verabreicht. Die Mäuse werden dann mit Phenylp-benzochinon, welches intraperitoneal verabreicht wird,
aktiviert und dann wird das charakteristische Dehnungs-Krümmungs-Syndrom beobachtet.
Ein Fehlen des Kremmens stellt ein positives Ansprechen
dar. Der Grad des analgetischen Schutzes kann auf der Grundlage der Unterdrückung des Krümmens relativ zu
den Vergleichstieren, die am gleichen Tag untersucht wurden, bestimmt werden. Man erhält weiterhin Zeit-Ansprech-Daten.
Dieser Versuch ist eine Modifikation der Verfahren von Sigmund et al. und Blumberg et al.
(E.Sigmund, R.Cadmus und G.Lu, Proc.Soc.Exp.Biol.and
Med. 22, 729-731, 1957; H.Blumberg et al., Proc.Soc.
Exp.Biol.Med.1J8, 763-766, 1965).
Test der entzündeten Rattenpfote - Durch Druck induzierte Stimulierung
Das Verfahren von Randall-Selitto, modifiziert entsprechend
Winter et al., wird verwendet, um den Ausbrech-Ansprech-Schwellenwert
(escape response threshold) zu bestimmen, der bei der Anwendung erhöhten Drucks auf
die mit Hefe entzündete, linke Hinterpfote resultiert. Es erfolgt eine Behandlung mit dem Arzneimittel. Die
Medikamente werden bei zwei Dosisgehalten von
ausgewähltem NSAID mit und ohne Koffein untersucht. Eine sich konstant erhöhende Kraft wird auf die Pfote
angewandt und die "Fluchtreaktion" wird beobachtet und aufgezeichnetι (L.Q.Randall und J.J.Selitto, Arch.
Int.Pharmacodyn., TI, 409-419, 1957; C.A.Winter und
F. Lars, J.Pharmacol.Exp.Therap., 148, 373-379, 1965).
der Maus
Das Testen des Schwanzzuckens bei der Maus wird nach
D'Amour und Smith unter Verwendung einer kontrollierten
Hochintensitätswärme, die auf den Schwanz angewendet wird, geprüft. Normale und mit Arzneimittel behandelte
Mäuse werden untersucht und die Reaktionszeit gemessen.
Die verwendeten Arzneimittel sind zwei Dosismengen von ausgewähltem, narkotischem Analgetikum mit und ohne
Koffein (E.D'Amour und L.Smith, J.Pharmacol., £2, 74-79,
1941).
Schwanz-Zwick- bzw«_ -Klemmverfahren nach Haffner
Eine Modifizierung des Verfahrens von Haffner wird verwendet,
um die Wirkungen der Arzneimittel bei einem aggressiven Angriff-Ansprechen festzustellen, welches
durch ein stimulierendes Quetschen unter Druck des Schwanzes der Ratte erzeugt wird. Eine Klammer wird am
Ende des Schwanzes jeder Ratte vor der Behandlung mit dem Arzneimittel und erneut in angegebenen Intervallen
nach der Behandlung angebracht· Die Zeit, die erforderlich
ist, um ein klares Angriffs- und Beiß-Verhalten,
welches gegen das Stimulans gerichtet ist, auszulösen, wird gemessen. Die untersuchten Medikamente sind zwei
Dosismengen von ausgewähltem, narkotischem Analgetikum mit und ohne Koffein (F.HaffJaer, Experimentelle Prüfung
Schmerzstillender Mittel, Deutsche Med.Wschr., 731-732, 1929).
33ÜJ i IG ^ 5b'
Eine Modifizierung des Verfahrens von Woolfe und Mac-Donald
wird verwendet und umfaßt die Anwendung eines kontrollierten WärmeStimulans auf die Pfoten der Maus.
Das Arzneimittel wird der Behandlungsgruppe verabreicht.
Die Latenz zwischen der Zeit des Kontakts des Tiers mit der Heizplatte und der Beobachtung des
Standard-Schmerzansprechens, des Hüpfens und/oder schnellen Klopfens von einer oder beiden Hinterpfoten
wird gemessen. Die untersuchten Medikationen sind zwei Dosen eines ausgewählten, narkotischen Analgetikums
mit und ohne Koffein. (G.Woolfe und A.D.MacDonald, J.
Pharmacol.Exp.Ther., 80, 300-307, 1944).
Der Adjuvans-Arthritis-Test bei der Ratte wird häufig als Modell für menschliche rheumatoide Arthritis verwendet.
Er ist grundsätzlich eine immunologische Reaktion und umfaßt das zellulare Immun-Ansprechen gegenüber
einem injizierten Bakterienadjuvans. Das Ansprechen ist systemisch, entwickelt sich jedoch hauptsächlieh
in den Gliedern als Polyarthritis· Der Grad der Arthritis in den Hinterbeinen wird entweder visuell
oder durch Messung des Fußvolumens am 21. Tag nach der Injektion des Adjuvans bestimmt.
Eine einfache, subkutane Injektion von 1 mg Mycobacterium
butyricum, suspendiert in 0,1 ml Mineralöl, wird in die rechten Hinterpfoten der Ratten injiziert. Das
Quellen der injizierten Hinterbeine, gemessen am 16.Tag,
stellt das Sekundär-Ansprechen dar. Die Arzneimittel werden p.o. täglich, beginnend einen Tag vor der Injek-
tion des Ad,juvanss verabreicht. Es werden zwei Medikationen
mit zwei Dosisgehalten an ausgewähltem NSAID mit und ohne Koffein verwendet. Di© Ergebnisse werden
als % Unterdrückung, bezogen auf den Vergleich, angegeben. [DeT.WalZs M0J0Di Martino und A. Misher, Ann.Rheum»
Dis., 22, 303-306 (1971)].
Zur Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Zubereitungen beim Menschen wird Patienten mit mäßigen bis starken Schmerzen, die ein orales Analgetikum benötigen,
ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum oder NSAID mit und ohne Koffein oder ein ausgewähltes,
narkotisches Analgetikum + ein ausgewähltes NSAID mit und ohne Koffein verabreicht, während Patienten, die
an einer inflamaatorischen oder &©g®nerativ©n Gelenkkrankheit
, z»B® rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis,
Gicht oder akuter, muskulärer Skelettkrankheit, leiden
und ein orales, antiinflamiaatorisches Mittel benötigen,
ein ausgewähltes NSAID mit und ohne Koffein verabreicht wird. Zur B@stimaung d©r analgetischen Wirksamkeit
werden Interviews mit der beobachtenden Krankenschwester des Patienten hinsichtlich der Art bzw. Stärke
seines Schmerzes oder der Steifheit und des schwellens bei aufeinanderfolgenden Zeiten durchgeführt. Die Patienten
werden subjektiv befragt, um festzusteilen 9 zu
welchem Zeitpunkt di® Medikamente Erleichterung verschaffen. Geeignet© statistische Verfahren können verwendet
werden, um zu zeigen, daß die Zubereitung mit Koffein durchschnittlich ©inen kürzeren Beginn aufweist
und wirksamer ist (E.Laska, M. Gormely, A8 Sunshine,
J.W.Belleville, T. Kantor, W.H.Forrest, C. Siegel und
M. Meisner, A Bioassay Computer Program for Analgesic
Clinical Trials, Clin*Pharmacol.Ther. 8, 658, 1967; D.R.
Cox, Regression Models and Life Tables, Journal Royal
Statistical Society, Series B, Band 34, 187-202, 1972).
Die Bewertung der Wirksamkeit bei inflammatorischen oder degenerativen Gelenkkrankheiten erfolgt durch Eigenbeurteilung
des Patienten hinsichtlich der Stärke des Schmerzes, der Dauer der Morgensteifheit, im allgemeinen
Befinden und der Leichtigkeit der Bewegung und durch die Bewertung seitens des Arztes hinsichtlich objektiver Messungen,
wie der Empfindlichkeit bzw. Schmerzhaftigkeit, dem Schwellen,der Zahl der Schmerzen im Gelenk plus verschiedenen
Tests für die Funktion, wie der Test für die Greifkraft, die Geschwindigkeit beim Gehen, die Brustexpansion
und der Test für die Finger am Boden.
Claims (28)
1. Pharmazeutische Zubereitung^ die das Auslösen
des Beginns des analgetischen und antiinflammatorisehen
Ansprechens in einem Säugetierorganismus, der einer derartigen Behandlung bedarf 9 beschleunigt und das
analgetisehe und antiinflammatorische Ansprechen ver-
stärkt 9 dadurch gekennzeichnet 9 daß di© Zubereitung eine
Dosiseinheit einer analgetisch und antiinflammatorisch wirksamen Menge einer aktiven Arzneimittelkomponente
und ©ines Adjuvans für die Potenzierung d©s aktiven Arzneimittels enthält» wobei das aktiv® Arzneimittel
Ibuprofen, Maproxen* Fenopropfen, Indoprofen-, Diflunisal
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält und das Adjtwans im wesentlichen aus einer Menge an
Koffein besteht^ di® den Beginn der analgetischenj antiinflammatorischen
Wirkung des aktiven Arzneimittels b©~ schleunigt und die analgetisch® und antiinflammatoriWirkung
verstärkt»
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, da
durch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel Ibuprofen
oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz ©ntnält.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, da durch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel Maproxen
oder ß@in pharmazeutisch annehmbares Salz enthält.
4. Pharmazeutisch® Zubereitung nach Anspruch 1, da
durch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel Fenoprofen
oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz enthält.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß das Arzneimittel Indoprofen oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz enthält.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß das Arzneimittel Diflunisal oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz enthält.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 60 bis etwa 200 mg
Koffein enthält.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch
gekennzeichnet, daß sie etwa 65 bis etwa 150 mg Koffein enthält.
9· Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, da· durch gekennzeichnet, daß sie etwa 125 bis etwa 500 mg
Diflunisal und etwa 65 bis etwa 150 mg Koffein enthält.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 250 bis etwa 500 mg
Diflunisal und etwa 65 bis etwa 150 mg Koffein enthält.
11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 50 bis etwa 400 mg
Ibuprofen enthalt.
12. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, daß sie etwa 100 bis etwa 600 mg Ibuprofen enthält.
13« Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3„ dadurch
gekennzeichnet, daß sie etwa 125 bis etwa 500 mg Naprpxen und etwa 65 bis etwa 150 mg Koffein enthält.
14. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch
gekennzeichnety daß sie etwa 250 bis etwa 500 mg
Naproxen und etwa 65 bis etwa 150 mg Koffein enthält.
15. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 50 bis etwa 200 mg
Fenoprofen enthält.
16. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4§ dadurch
gekennzeichnet, daß sie ©twa 200 bis etwa 600 mg
Fenoprofen enthält»
17. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, da» durch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ©inen nicht»
toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
18. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet 9 daß di© Zubereitung in einer
für di© orale Verabreichung g®@ign©ten Form vorliegt.
19. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 18,
dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung als Tablette oder Kapsel formuliert ist«
20. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung für die
rektale Verabreichung geeignet ist.
21. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung in Suppe-sitorienform
zubereitet ist.
22. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer Form mit verzögerter
Abgabe vorliegt.
23· Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiterhin eine anaigetisch
wirksame Menge eines oral zu verabreichenden, analgetisch aktiven, narkotischen Analgetikums enthält.
24. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 23» dadurch gekennzeichnet, daß sie als narkotisches Analgetikum
Propiramfumarat enthält.
25. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß sie als narkotisches AnaIgetikum
Pentazocin-hydrochlorid, Nalbuphin- hydrochlorid,
Butorphanoltartrat oder Meptazinol-hydrochlorid enthält.
26. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 23» dadurch gekennzeichnet, daß sie als narkotisches Analgetikum
Propoxyphen-hydrochlorid, Propoxyphen-napsylat, Codeinsulfat oder Codeinphosphat enthält.
27. Verfahren zur Auslösung des Beginns eines beschleunigten und verstärkten analgetischen und antiinflammato
ri s chen Ansprechens bei einem Säugetierorganismus, der einer solchen Behandlung bedarf, dadurch
gekennzeichnet, daß man dem Organismus eine Dosiseinheit
einer analgetisch und antiinflanmatorisch wirksamen
Menge einer pharmazeutischen Zubereitung verabreicht,
die ein aktives Arzneimittel und ein Adjuvans zur Potenzierung d©s aktiven Arzneimittels enthält, wobei
das aktive Arzneimittel Ibuprofen, Naproxen» Fenopro£en„
Indoprofenj, Diflusinal oder ©in pharmazeutisch
annehmbares Salz davon enthält und wobei das Adjuvans im wesentlichen aus einer Meng© an Koffein besteht,
die den Beginn der anaigetischen und antiinflammatorischen
Wirkung des aktiven Arzneimittels beschleunigt und die analgetische und antiinflammatorische Wirkung
des aktiven Arzneimittels verstärkt«
28. Verfahren nach Anspruch 27 9 dadurch gekennzeichnet,
daß die pharmazeutische Zubereitung weiterhin eine analgetisch wirksam© Meng® eines ©ralen9 analgetisch
aktiven, narkotischen Analgetikums enthält,
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