DE60016602T2 - Zusammensetzung enthaltend ein tramadol und ein antikonvulsives arzneimittel - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung ist auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, die bei der Behandlung von Schmerz nützlich ist. Insbesondere ist diese Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, umfassend eine Kombination aus einem Tramadol-Material und einer krampflösenden Arznei.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • In der vorliegenden gesamten Offenbarung werden verschiedene Veröffentlichungen zitiert, um den Stand der Technik, auf den sich diese Erfindung bezieht, vollständiger zu beschreiben.
  • US-Patent Nr. 3,652,589 offenbart eine Klasse von analgetischen Cycloalkanol-substituierten Phenolestern mit einer basischen Amingruppe im Cycloalkylring. Die Verbindung (1R, 2R oder 1S, 2S)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol, allgemein als Tramadol bekannt, wird darin spezifisch offenbart. Eine Reihe von Artikeln, die sich auf die Pharmakologie, Toxikologie und klinische Studien von Tramadol beziehen, werden in Arzneim. Forsch., (DrugRes.), 1978,28 (1), 114 gefunden. Tramadol erzeugt seinen analgetischen Effekt durch einen Mechanismus, der weder vollständig opioid-artig noch nicht-opioid-artig ist (Driessen, et al., Arch. Pharmacol., 1990,341, R104). Die Abstracts des Vlth World Congress on Pain, 1.–6. April (1990), offenbaren, daß Tramadolhydrochlorid ein oral aktives, rein agonistisches, opioides Analgetikum ist. Jedoch zeigt die klinische Erfahrung, daß Tramadol viele der typischen Nebenwirkungen von opioiden Agonisten fehlen. Z.B. Atemdepression (W. Vogel et al., Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1), 183), Konstipation (I. Arend et al., Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1), 199), Toleranz (L. Flohe et al., Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(I), 213) und Mißbrauchsneigung (T. Yanagita, Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(I), 158). Bei Verabreichung in einer Dosis von 50 mg mittels rascher i.v.-Injektion kann Tramadol bestimmte Nebenwirkungen erzeugen, die für Tramadol einzigartig sind, einschließlich Hitzewallungen und Schwitzen. Trotz dieser Nebenwirkungen macht die „atypische" Kombination bei Tramadol von nicht-opioider und opioider Aktivität Tramadol zu einer sehr einzigartigen Arznei. Tramadol wird gegenwärtig als ein Analgetikum verkauft.
  • Für viele Jahre sind Opioide als Analgetika verwendet worden, um schwere Schmerzen zu behandeln. Sie erzeugen jedoch unerwünschte Nebenwirkungen und können in Folge davon nicht immer in wiederholter Weise oder in höheren Dosierungen gegeben werden. Die Nebenwirkungsprobleme sind in der Literatur gut dokumentiert. Siehe z.B. T. Reisine and G. Pasternak in "Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics", 9th edition; Hardmanet al.; McGraw-Hill, New York, 1996; Kapitel 23; Seiten 521–555, worin offenbart wird, daß Morphin und seine Verwandten, z.B. Codein, Hydrocodon und Oxycodon Opiod-Agonist-Analgetika sind, die Nebenwirkungen aufweisen, wie etwa Atemdepression, Konstipation, Toleranz und Mißbrauchsneigungen.
  • Um die Nebenwirkungsprobleme von Opioiden zu verringern, sind Opioide mit anderen Arzneien kombiniert worden, einschließlich nicht-opioiden analgetischen Mitteln, die die Menge an Opioid senken, die benötigt wird, um einen äquivalenten Grad an Analgesie zu erzeugen. Es ist behauptet worden, daß einige dieser Kombinationsprodukte ebenso den Vorteil haben, daß sie weniger von jedem Inhaltsstoff benötigen, wobei sie gleichzeitig einen synergistischen analgetischen Effekt erzeugen. Zusammensetzungen, die Kombinationen von Opioid-Analgetika mit Arzneien, die Nicht-Analgetika sind, enthalten, weisen eine Vielzahl von Effekten auf, d.h. subadditiven (inhibitorischen), additiven oder superadditiven ((A. Takemori, Annals New York Acad.Sci., 1976, 281, 262). Eine Kombination von Morphin und Methadon, einem anderen opioiden Analgetikum, weist einen additiven Effekt auf (R. Taber, etal., J. Pharm.Expt. Thera., 1969, 169(1), 29). US-Patent Nr. 4,571,400 offenbart, daß die Kombination von Dihydrocodein, einem opioiden Analgetikum, und Ibuprofen, einem nicht-opioiden Analgetikum, superadditive Effekte bewirkt, wenn die Bestandteile sich innerhalb bestimmter Verhältnisse bewegen. Siehe ebenso US-Patente Nr. 4,587,252 und 4,569,937, die andere Ibuprofen-Opioid-Kombinationen offenbaren. Über superadditive Analgesie mit einer 1:125-Mischung von Butorphanol: Acetaminophen (einem opioiden Analgetikum, kombiniert mit einem nicht-opioiden Analgetikum) ist berichtet worden, während eine 1:10-Mischung keine statistisch signifikante superadditive Analgesie zeigte (A. Pircio, et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 1978, 235, 116).
  • Als ein Analgetikum ist Tramadol mit sowohl opioiden als auch nicht-opioiden analgetischen Arzneien kombiniert worden. Solche Zusammensetzungen haben nachgewiesene synergistische Effekte bei der Behandlung von Schmerz, wobei zugleich weniger von jedem Inhaltsstoff verwendet wird, um einen äquivalenten Grad an Analgesie zu erzeugen. Insbesondere US-Patent Nr. 5,516,803 offenbart die Zusammensetzung von Tramadol und einem NSAID, insbesondere Ibuprofen. US-Patent Nr. 5,468,744 offenbart Tramadol plus eines von Oxycodon, Codein oder Hydrocodon, und US-Patent Nr. 5,336,691 offenbart Tramadol in Kombination mit Acetaminophen.
  • Es ist nicht bekannt, daß krampflösende Arzneien als eine Klasse bei der Behandlung von Schmerz nützlich sind. Jedoch ist gefunden worden, daß bestimmte krampflösende Arzneien bei der Behandlung von neuropathischem Schmerz nützlich sind. US-Patent Nr. 4,513,006 offenbart eine Klasse von krampflösenden Arzneien, einschließlich den 2,3,4,5-bis-O-(1-methylethyliden)-β-D-fructopyranosesulfamaten, bekannt als Topiramat. US-Patent Nr. 5,760,007, offenbart weiterhin Topiramat als nützlich für die Behandlung von neuropathischem Schmerz.
  • Zusätzlich sind krampflösende Arzneien mit nicht-toxischen Blockern für den N-Methyl-d-aspartat (NMDA)-Rezeptor kombiniert worden. Solche Zusammensetzungen sind bei der Behandlung von neuropathischem Schmerz als nützlich beschrieben worden. Z.B. offenbart WO 98/07447 in breiter Weise die Kombination einer neuropathischen Schmerz erleichternden Menge einer krampflösenden Arznei, einschließlich Gabapentin, Lamotrigin, Valproinsäure, Topiramat, Famotidin, Phenobarbital, Diphenylhydantoin, Phenytoin, Mephenytoin, Ethotoin, Mephobarbital, Primidon, Carbamazepin, Ethosuximid, Methsuximid, Phensuximid, Trimethadion, Benzodiazepin, Phenacemid, Acetazolamid, Progabid, Clonazepam, Divalproex-Natrium, Magnesiumsulfat-Injektion, Metharbital, Paramethadion, Phenytoin-Natrium, Valproat-Natrium, Clobazam, Sulthiam, Dilantin, Diphenylan oder L-5-Hydroxytryptophan, und eine krampflösende potenzierende Menge eines nicht-toxischen Blockers für den NMDA-Rezeptor. Diese Literaturstelle lehrt jedoch nicht die synergistische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung.
  • Krampflösende Arzneien, kombiniert mit NSAIDS oder narkotischen Analgetika sind ebenso als nützlich bei der Behandlung von Schmerz beschrieben worden. WO 99/12537 offenbart eine Zusammensetzung der krampflösenden Verbindungen Gabapentin oder Pregabalin in Kombination mit dem NSAID Naproxen oder mit narkotischen Analgetika. Kombinationen von krampflösenden und anderen Arzneien mit opioiden Analgetika sind vorgeschlagen worden (Donnadieu, S., et al., Pain Relief, Presse Medicale, 1998,27/39,2062–2069). Diese Literaturangaben lehren jedoch ebenso nicht die synergistische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung.
  • Bis jetzt hat keine Literaturstelle eine pharmazeutische Zusammensetzung offenbart, umfassend eine Kombination des zentral wirkenden Analgetikums Tramadol und einer krampflösenden Arznei, die zeigt, daß eine solche Zusammensetzung einen synergistischen Effekt hat und gleichzeitig weniger von jedem Inhaltsstoff verwendet, um Schmerzzustände und neurologische oder psychiatrische Störungen in Säugetieren zu behandeln.
  • Deshalb stellt die vorliegende Erfindung unter einem Gesichtspunkt ein Kombinationsprodukt mit einem Tramadolmaterial mit verbesserten Eigenschaften bereit. Unter einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Kombinationsprodukt mit einem Tramadolmaterial und einer krampflösenden Arznei bereit, wobei die Kombination einen synergistischen Effekt hat und gleichzeitig weniger von jedem Inhaltsstoff verwendet wird. Unter einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Kombinationsprodukt mit Tramadolhydrochlorid und einer krampflösenden Arznei bereit, ausgewählt aus Topiramat, Gabapentin, Lamotrigin oder RWJ-333369, wobei die Kombination einen synergistischen Effekt hat und gleichzeitig weniger von jedem Inhaltsstoff verwendet wird.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Kurz gesagt, wird entsprechend der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend eine Kombination aus einem Tramadol-Material und einer krampflösenden Arznei, ausgewählt aus Topiramat, Gabapentin, Lamotrigin und RWJ-333369, wobei das Tramadol-Material und die krampflösende Arznei in einem Verhältnis vorliegen, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen 50%-wirksamen Dosis-Werte (ED50), wobei das Verhältnis ungefähr 1:1 bis ungefähr 300:1 oder ungefähr 1:1 bis ungefähr 1:300 beträgt.
  • Eine Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfaßt eine Kombination aus einem Tramadol-Material und der krampflösenden Arznei, wo bei das Tramadol-Material und die krampflösende Arznei in einem Verhältnis vorliegen, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen ED50-Werte, wobei das Verhältnis ungefähr 1:1 bis ungefähr 100:1 oder ungefähr 1:1 bis ungefähr 1:100 beträgt.
  • Eine weitere Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfaßt eine Kombination aus einem Tramadol-Material und der krampflösenden Arznei, wobei das Tramadol-Material und die krampflösende Arznei in einem Verhältnis vorliegen, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen ED50-Werte, wobei das Verhältnis ungefähr 1:1 bis ungefähr 30:1 oder ungefähr 1:1 bis ungefähr 1:30 beträgt.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird beispielhaft veranschaulicht durch eine Kombination aus einem Tramadol-Material und der krampflösenden Arznei Topiramat, wobei das Tramadol-Material und Topiramat in einem Verhältnis vorliegen, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen ED50 Werte, wobei das Verhältnis ungefähr 1:1 bis ungefähr 20:1 beträgt.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird ebenfalls beispielhaft veranschaulicht durch eine Kombination aus einem Tramadol-Material und der krampflösenden Arznei Gabapentin, wobei das Tramadol-Material und Gabapentin in einem Verhältnis vorliegen, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen ED50-Werte, wobei das Verhältnis ungefähr 2:1 bis ungefähr 20:1 beträgt.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird weiterhin beispielhaft veranschaulicht durch eine Kombination aus einem Tramadol-Material und der krampflösenden Arznei Lamotrigin, wobei das Tramadol-Material und Lamotrigin in einem Verhältnis vorliegen, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen ED50-Werte, wobei das Verhältnis ungefähr 1:2 bis ungefähr 1:8 beträgt.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird darüberhinaus weiter beispielhaft veranschaulicht durch eine Kombination aus einem Tramadol-Material und der krampflösenden Arznei RWJ-333369, wobei das Tramadol-Material und RWJ-333369 in einem Verhältnis vorliegen, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen ED50-Werte, wobei das Verhältnis ungefähr 1:1 bis ungefähr 20:1 oder ungefähr 1:1 bis ungefähr 1:20 beträgt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenso eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zur Verwendung beim Behandeln eines Schmerzzustandes oder einer neurologischen oder psychiatrischen Erkrankung in einem dafür bedürftigen Säugetier bereit, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Dosis einer pharmazeutischen Zusammensetzung an das Säugetier zum Behandeln des Schmerzzustandes oder der neurologischen und psychiatrischen Erkrankung, umfassend eine Kombination aus einem Tramadol-Material und der krampflösenden Arznei, wobei das Tramadol-Material und die krampflösende Arznei in einem Verhältnis vorliegen, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen ED50-Werte, wobei das Verhältnis ungefähr 1:1 bis ungefähr 300:1 oder ungefähr 1:1 bis ungefähr 1:300 beträgt.
  • Eine Ausführungsform der Verwendung der vorliegenden Erfindung umfaßt die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine Kombination aus einem Tramadol-Material und der krampflösenden Arznei, wobei das Tramadol-Material und die krampflösende Arznei in einem Verhältnis vorliegen, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen ED50-Werte, wobei das Verhältnis ungefähr 1:1 bis ungefähr 100:1 oder ungefähr 1:1 bis ungefähr 1:100 beträgt.
  • Eine weitere Ausführungsform der Verwendung der vorliegenden Erfindung umfaßt die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine Kombination aus einem Tramadol-Material und der krampflösenden Arznei, wobei das Tramadol-Material und die krampflösende Arznei in einem Verhältnis vorliegen, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen ED50-Werte, wobei das Verhältnis ungefähr 1:1 bis ungefähr 30:1 oder ungefähr 1:1 bis ungefähr 1:30 beträgt.
  • Die Verwendung der vorliegenden Erfindung ist beispielhaft veranschaulicht durch die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine Kombination aus einem Tramadol-Material und der krampflösenden Arznei Topiramat, wobei das Tramadol-Material und Topiramat in einem Verhältnis vorliegen, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen ED50-Werte, wobei das Verhältnis ungefähr 1:1 bis ungefähr 20:1 beträgt.
  • Die Verwendung der vorliegenden Erfindung wird ebenso beispielhaft veranschaulicht durch die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine Kombination aus einem Tramadol-Material und der krampflösenden Arznei Gabapentin, wobei das Tramadol-Material und Gabapentin in einem Verhältnis vor liegen, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen ED50-Werte, wobei das Verhältnis ungefähr 2:1 bis ungefähr 20:1 beträgt.
  • Die Verwendung der vorliegenden Erfindung wird weiterhin beispielhaft veranschaulicht durch die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine Kombination aus einem Tramadol-Material und der krampflösenden Arznei Lamotrigin, wobei das Tramadol-Material und Lamotrigin in einem Verhältnis vorliegen, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen ED50-Werte, wobei das Verhältnis ungefähr 1:2 bis ungefähr 1:8 beträgt.
  • Die Verwendung der vorliegenden Erfindung wird darüberhinaus noch weiter beispielhaft veranschaulicht durch die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine Kombination aus einem Tramadol-Material und der krampflösenden Arznei RWJ-333369, wobei das Tramadol-Material und RWJ-333369 in einem Verhältnis vorliegen, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen ED50-Werte, wobei das Verhältnis ungefähr 1:1 bis ungefähr 20:1 oder ungefähr 1:1 bis ungefähr 1:20 beträgt.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist ein Isobologramm, das den anti-allodynischen („antiallodynic") Effekt bestimmter Kombinationen von Tramadolhydrochlorid und Topiramat bei Ratten unter der Verwendung des Chung-Modells zeigt. Das Dosisniveau für jeden Bestandteil jeder Kombination wird als der Bruchteil seiner ED50-Werte ausgedrückt.
  • 2 ist ein Isobologramm, das den anti-allodynischen Effekt bestimmter Kombinationen von Tramadolhydrochlorid und RWJ-333369 bei Ratten unter Verwendung des Chung-Modells zeigt. Das Dosisniveau für jeden Bestandteil jeder Kombination wird als der Bruchteil seines ED50-Werts ausgedrückt.
  • 3 sind Dosis-Antwortkurven, die den antinociceptiven Effekt bestimmter Kombinationen von Tramadolhydrochlorid und Topiramat in Mäusen unter Verwendung des Maus-Heizplatten-Modells (Mouse Hot Plate Model) zeigt.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Das Tramadol-Material ist eines aus (1R,2R oder 1S,2S)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol(tramadol), sein N-Oxidderivat ("Tramadol-N-oxid"), und sein O-Desmethyl-Derivat ("O-Desmethyltramadol") oder Mischungen davon. Es schließt ebenso die einzelnen Stereoisomere, Mischungen von Stereoisomeren, einschließlich der Racemate, pharmazeutisch akzeptable Salze der Amine, wie etwa das Hydrochloridsalz, Solvate und Polymorphe des Tramadol-Materials ein. Tramadol ist von Grunenthal kommerziell erhältlich oder kann durch den in US-Patent Nr. 3,652,589 beschriebenen Prozeß hergestellt werden.
  • Tramadol-N-Oxid wird hergestellt durch Behandeln von Tramadol als eine freie Base mit einem Oxidationsmittel, z.B. Wasserstoffperoxid (30%) in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Isopropanol, mit, bevorzugt aber ohne Heizen. Siehe "Reagents For Organic Synthesis", 1,471, Fieser & Fieser eds., Wiley N. Y; (1987) and B Kelentey et al., Arzneim. Forsch., 1957,7,594. Unter Heizen dauert die Reaktion ungefähr 1 h, während die Reaktion ohne Heizen ungefähr 3 Tage dauert. Nach der Oxidation wird die Mischung mit einem Mittel, z.B. PtO2 oder bevorzugt Pt/C, für ungefähr einen Tag behandelt, um das überschüssige Wasserstoffperoxid zu zerstören. Die Mischung wird gefiltert, gefolgt von einer Verdampfung des Filtrats, und dann wird der Rückstand aus einer organischen Lösungsmittelmischung, z.B. Methylenchlorid/Ethylacetat, umkristallisiert.
  • O-Desmethyl-Tramadol wird hergestellt durch Behandeln von Tramadol als eine freie Base unter O-demethylierenden Reaktionsbedingungen, z.B. durch Umsetzen mit einer starken Base, wie etwa NaOH oder KOH, Thiophenol und Diethylenglycol (DEG), wobei unter Rückfluß geheizt wird (Wildes, et al., J. Org. Chem., 1971,36,721). Die Reaktion dauert ungefähr 1 h, gefolgt von einem Abkühlen und dann Quenchen der Reaktionsmischung in Wasser. Die gequenchte Mischung wird angesäuert, mit einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Ethylether, extrahiert, basisch gemacht und dann mit einem halogenierten organischen Lösungsmittel, wie etwa Methylenchlorid, extrahiert. Der Extrakt wird dann getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, um das O-Desmethyl-Produkt zu ergeben, das dann über kurzem Wege destilliert, in sein entsprechendes Salz umgewandelt, z.B. mit einer angesäuerten (HCl/Ethanol)-Lösung behandelt, und aus einer organischem Lösungsmittelmischung, z.B. Ethanol/Ethylether, umkristallisiert werden kann.
  • Krampflösende Arzneien gemäß dem Umfang der vorliegenden Erfindung sind effektive antiepileptische Verbindungen, von denen einige als nützlich für die Behandlung von neuropathischem Schmerz beschrieben worden sind, und welche Topiramat, RWJ-333369, Gabapentin oder Lamotrigin sind und von denen verstanden werden sollte, daß sie Salze davon, Komplexe davon und Mischungen von jedem beliebigen der vorhergehenden einschließen sollten.
  • Die krampflösende Arznei Topiramat ist eine von den 2,3,4,5-bis-O-(1-Methylethyliden)-β-D-fructopyranosesulfamaten, seinen Derivaten oder Mischungen davon. Sie schließt ebenso die einzelnen Stereoisomere, Mischungen von Stereoisomeren, einschließlich Racematen davon, z.B. die verschiedenen α- und β-Anhänge, d.h. oberhalb und unterhalb der Ebene der 6-gliedrigen Ringstruktur, pharmazeutisch akzeptable Salze, wie etwa das Hydrochloridsalz, Solvate und Polymorphe des Topiramat-Materials ein. Topiramat ist von Ortho Pharmaceutical Corporation erhältlich oder kann durch den in US-Patent Nr. 4,513,006 beschriebenen Prozeß hergestellt werden.
  • RWJ-333369 wird in US-Patent Nr. 5,698,588 offenbart und bei der Behandlung von Zentralnervensystemerkrankungen als nützlich beschrieben, insbesondere als krampflösende Mittel, Anti-Epileptica, neuroprotektive Mittel und zentralwirkende Muskelrelaxantien. RWJ-333369 wird weiterhin vom Chemical Abstracts Service (CAS) unter dem Indexnamen 1,2-Ethandiol, 1-(2-Chlorophenyl)-, 2-Carbamat, (S)- und der CAS-Registrierungszahl 194085-75-1 beschrieben.
  • In einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung liegen ein Tramadol-Material und die krampflösende Arznei in einem Verhältnis vor, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen ED50-Werte, wobei das Verhältnis von ungefähr 1:1 bis ungefähr 300:1 oder, umgekehrt, von ungefähr 1:1 bis ungefähr 1:300 variieren kann, bevorzugt von ungefähr 1:1 bis 100:1 oder von ungefähr 1:1 bis ungefähr 1:100, und bevorzugter von ungefähr 1:1 bis ungefähr 30:1 oder von ungefähr 1:1 bis ungefähr 1:30, abhängig von dem erwünschten Ergebnis. Eine vorliegende Zusammensetzung kann zum Beispiel eine Kombination aus einem Tramadol-Material und der krampflösenden Arznei Topiramat umfassen, wobei das Tramadol-Material und Topiramat in einem Verhältnis vorliegen, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen ED50-Werte, wobei das Verhältnis ungefähr 1:1 bis ungefähr 20:1 beträgt, bevorzugt ungefähr 1,5:1 bis ungefähr 10:1, und bevorzugter ungefähr 3:1 bis ungefähr 5:1. Eine vorliegende Zusammensetzung kann ebenso eine Kombination aus einem Tramadol-Material und der krampflösenden Arznei Gabapentin umfassen, wobei das Trama dol-Material und Gabapentin in einem Verhältnis vorliegen, basierend auf einem Bruchteil ihre jeweiligen ED50-Werte, wobei das Verhältnis ungefähr 2:1 bis ungefähr 20:1, und bevorzugt ungefähr 9:1 bis ungefähr 15:1 beträgt. Eine vorliegende Zusammensetzung kann weiterhin eine Kombination aus einem Tramadol-Material und der krampflösenden Arznei Lamotrigin umfassen, wobei das Tramadol-Material und Lamotrigin umfassen, wobei das Tramadol-Material und Lamotrigin in einem Verhältnis vorliegen, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen ED50-Werte, wobei das Verhältnis ungefähr 1:2 bis ungefähr 1:8, und bevorzugt ungefähr 1:3 beträgt. Eine vorliegende Zusammensetzung kann weiterhin eine Kombination aus einem Tramadol-Material und der krampflösenden Arznei RWJ-333369 umfassen, wobei das Tramadol-Material und RWJ-333369 in einem Verhältnis vorliegen, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen ED50-Werte, wobei das Verhältnis ungefähr 1:1 bis ungefähr 20:1 oder ungefähr 1:1 bis ungefähr 1:20 beträgt, bevorzugt ungefähr 1:1 bis ungefähr 10:1 oder ungefähr 1:1 bis ungefähr 1:10 und bevorzugter ungefähr 1:1 bis ungefähr 4:1 oder ungefähr 1:1 bis ungefähr 1:4. Zusammensetzungen, umfassend eine Kombination aus einem Tramadol-Material und einer krampflösenden Arznei innerhalb dieser Verhältnisse weisen synergistische Effekte auf. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt eine therapeutisch wirksame Dosis eines Tramadol-Materials zum Behandeln eines Schmerzzustandes oder einer neurologischen oder psychiatrischen Erkrankung in einem dafür bedürftigen Säugetier in Kombination mit einer krampflösenden Arznei. Bevorzugt umfaßt die vorliegende Zusammensetzung eine Kombination aus Tramadol-Hydrochlorid und einer krampflösenden Arznei, ausgewählt aus Topiramat, Gabapentin, Lamotrigin oder RWJ-333369.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Kombination aus einem Tramadol-Material und der krampflösenden Arznei als die aktiven Inhaltsstoffe in einer gründlichen Beimischung mit einem pharmazeutischen Träger, können gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Mischungstechniken hergestellt werden. Der Träger kann eine große Vielzahl von Formen, abhängig von der Form der zur Verabreichung gewünschten Zubereitung annehmen, z.B. intravenös, oral oder parenteral. Die Zusammensetzung kann ebenso mittels eines Aerosols verabreicht werden. Beim Herstellen der Zusammensetzung in einer oralen Dosierungsform kann ein beliebiges der gewöhnlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden.
  • Zum Beispiel im Falle von oralen flüssigen Zubereitungen (wie etwa Suspensionen, Elixieren und Lösung), können Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe und ähnliches verwendet werden. Im Falle von oralen festen Zubereitungen (wie etwa zum Beispiel Pulvern, Kapseln und Tabletten) können Träger, wie etwa Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Schmiermittel, Bindemittel, Zersetzungsmittel und ähnliches verwendet werden. Wegen der Leichtigkeit ihrer Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosierungseinheitsform dar, in welchem Fall feste pharmazeutische Träger offensichtlich verwendet werden. Sofern erwünscht, können Tabletten mittels Standardtechniken zuckerbeschichtet oder enterisch beschichtet werden. Für Parenteralia wird der Träger gewöhnlich steriles Wasser umfassen, obwohl andere Inhaltsstoffe, zum Beispiel um die Löslichkeit zu unterstützen oder aus Konservierungszwecken, eingeschlossen sein können. Injizierbare Suspensionen können ebenso hergestellt werden, in welchem Falle geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und ähnliches verwendet werden können. Im Falle, wenn ein oder mehrere andere pharmazeutisch aktive Bestandteile zu der Zusammensetzung zugegeben werden, bei der ein Tramadol-Material und die krampflösende Arznei kombiniert sind, können diese Bestandteile in Mengen zugegeben werden, die auf dem Gebiet bekannt sind, und können in Dosierungen verabreicht werden, die für solche Bestandteile üblich sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden allgemein in der Form einer Dosierungseinheit sein, z.B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Teelöffel und ähnliches, wobei die bevorzugte Menge von jedem der aktiven Inhaltsstoffe, die darin enthalten sein sollen, durch die zuvor erwähnten Verhältnisse bestimmt ist.
  • Die Dosierungseinheit wird berechnet, basierend auf der Menge an aktivem Inhaltsstoff, der an einen menschlichen Patient von 70kg in einer einzelnen Dosis gegeben werden kann. Eine vorliegende Zusammensetzung kann in einer täglichen Dosis von ungefähr 5 mg/Tag bis ungefähr 8000 mg/Tag gegeben werden. Es wird jedoch klar sein, daß die genaue therapeutisch wirksame Dosis der aktiven Inhaltsstoffe in Abhängigkeit von der relativen Menge von jedem aktiven verwendeten Bestandteil, von dem jeweiligen Tramadol-Material und der verwendeten krampflösenden Arznei und von den vorher erwähnten synergistischen Verhältnissen variieren. Eine einzelne Dosis einer Formulierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die synergistische Aktivität aufweist, kann deshalb eine therapeutisch wirksame Dosis an aktivem Inhaltstoff von ungefähr 20 mg bis ungefähr 400 mg einer Kombination eines Tramadol-Materials und der krampflösenden Arznei enthalten; bevorzugt von ungefähr 20 mg bis ungefähr 200 mg, bevorzugter von ungefähr 20 mg bis ungefähr 100 mg und am bevorzugtesten von ungefähr 20 mg bis ungefähr 50 mg. Daher wird zum Beispiel eine 20 mg Formulierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine synergistische Kombination aus einem Tramadol-Material und der krampflösenden Arznei Topiramat, wobei das Tramadol-Material und Topiramat in einem Verhältnis vorliegen, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen ED50-Werte, wobei das Verhältnis ungefähr 3:1 beträgt, ungefähr 15 mg eines Tramadol-Materials und ungefähr 5 mg Topiramat enthalten. Darüber hinaus müssen das Tramadol-Material und die krampflösende Arznei nicht in der selben Formulierung vorhanden sein, um die hierin beschriebenen Ergebnisse zu erzielen. Sie können einzeln zu ungefähr der selben Zeit oder in einer einzelnen Tablette verabreicht werden. Vorteilhafterweise kann eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in einer einzelnen täglichen Dosis verabreicht werden, oder die gesamte tägliche Dosis kann in geteilten Dosierungen von zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht werden. Optimale therapeutisch wirksame Dosierungen, die verabreicht werden sollen, können von Fachleuten in leichter Weise bestimmt werden und werden mit der jeweiligen Kombination aus einem Tramadol-Material und der verwendeten krampflösenden Arznei, der Menge an verwendeten aktiven Inhaltsstoffen in einem synergistischen Verhältnis, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen ED50-Werte, der Stärke der Zubereitung, dem Verabreichungsmodus und dem Entwicklungsstadium des behandelten Zustands oder Erkrankung variieren. Zusätzlich werden Faktoren, die mit dem individuellen behandelten Patient assoziiert sind, einschließlich Patientenalter, Gewicht, Ernährung und Zeitpunkt der Verabreichung, zu der Notwendigkeit führen, die Dosis an ein geeignetes therapeutisch wirksames Niveau anzupassen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind zum Behandeln von Schmerzzuständen und bestimmten neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen in Säugetieren durch die Verabreichung einer Zusammensetzung nützlich, umfassend eine Kombination aus einem Tramadol-Material und der krampflösenden Arznei. Fachleute auf dem Gebiet der Behandlung von Schmerz bei Säugetieren, wissen, daß die Typen von Schmerz, die Säugetiere erfahren, variabel sind. Beispiel für Zustände von Schmerz bei Säugetieren schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf zentral vermittelten Schmerz, peripher vermitteltem Schmerz, strukturellen oder Weichgewebeverletzungs-bezogenen Schmerz, Schmerz, der mit einer fortschreitenden Erkrankung in Beziehung steht, und neuropathische Schmerzzustände, die alle akuten Schmerz einschließen würden, wie etwa solcher Schmerz, der durch eine akute Verletzung, Trauma oder Operation verursacht wird, chronischer Schmerz, wie etwa solcher, der durch neuropathische Zustände verursacht wird, periphere diabetische Neuropathie, Post-Herpes-Neuralgie, Trigeminus-Neuralgie, Schmerzsyndrome nach Hirnschlag oder Cluster- oder Migräne-Kopfschmerzen, und Entzündungszustands schmerz, wie etwa solcher, der durch Osteoarthritis, rheumatoider Arthitis oder als Folge von Krankheit, akuter Verletzung oder Trauma verursacht wird. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist ebenso bei der Behandlung von bestimmten neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen nützlich, einschließlich, aber nicht beschränkt auf bipolare Störung, Psychose, post-traumatisches Streßsyndrom, soziale Phobie, obsessive zwanghafte Störung, Bewegungsstörungen, wie etwa Akathisie, Restless-Leg-Syndrom, tardive Dyskinesie oder zentraler Tremor, Neurodegeneration bei Krankheiten, wie etwa Ischämien (akut, verzögert, Erholung) oder Degeneration von Nervensystemzellen aufgrund von Alzheimer, Parkinson oder Operation, insbesondere intrathorakaler Operation, und insbesondere Operation am offenen Herzen oder Bypass-Operation.
  • Experimentelle Beispiele
  • Die folgenden experimentellen Beispiele beschreiben die Zusammensetzung, umfassend eine Kombination aus einem Tramadol-Material und einer krampflösenden Arznei in größeren Einzelheiten und sollen die Erfindung erläutern, aber nicht beschränken.
  • Allgemeines Verfahren A
  • Prozedur zum Testen des antioallodynischen Effekts der Zusammensetzung
  • Die zum Nachweis und Vergleich des synergistischen Effekts der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendete Prozedur, für die es eine gute Korrelation mit der Wirksamkeit zur Behandlung von Schmerz bei Menschen gibt, ist die Prozedur für die Messung von Allodynie, die in dem Chung-Modell gefunden wird (Chaplan S.R., Bach F.W., Pogrel J.W., Chung J.M. und Yaksh T.L., Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw, J. Neurosci. Meth., 1994, 53, 55–63 und Kim S.H. und Chung J.M., An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50, 355–363). Der anti-allodynische Effekt der Zusammentsetzung der vorliegenden Erfindung in dem Chung-Modell wird in % MPE (maximal möglicher Effekt) ausgedrückt.
  • Tiere
  • Pathogen-freie, männliche Sprague-Dawley-Albino-Ratten, 200 g, wurden von Harlan Industries (Indianapolis, IN) erworben und in einem 12h-Hell/Dunkel-Zyklus (Einschalten der Lichter um 06:00 h) in einem klimatisierten Raum mit frei verfügbarer Nahrung und Wasser gehalten.
  • Operationsprozedur und Messung der Allodynie
  • Die Ratten wurden mit einer Isofluran-Inhalationsanästhesie anesthätisiert. Der linke Lumbal-Spinal-Nerv in Höhe von L5 wurde eng abgebunden (4-0-Seiden-Naht-Material), distal zu dem Hinterwurzelganglion und vor Eintritt in den Ischiasnerv, wie von Kim und Chung beschrieben. Die Einschnitte wurden verschlossen, und man ließ die Ratten sich unter den oben beschriebenen Bedingungen erholen. Diese Prozedur führt zu einer mechanischen Allodynie der linken, hinteren Pfote. Die Scheinoperation, wenn sie durchgeführt wurde, bestand aus einer ähnlichen Operationsprozedur, der nur das finale Abbinden des Spinalnervs fehlte. Eine mechanische (taktile) Allodynie wurde durch Aufzeichnen des Drucks beurteilt, bei dem die betroffene Pfote (auf der selben Seite wie die Stelle der Nervenverletzung) von gradierten Reizen zurückgezogen wurde (Von-Frey-Filamente im Bereich von 4,0 bis 148.1 mN), die im rechten Winkel auf die Fußsohlenoberfläche der Pfote (zwischen den Pfotenballen) durch die Beobachtungskäfige mit Maschendraht verabreicht wurden. Eine Pfotenrückzugsschwelle (PWT) wurde bestimmt durch sequentielles Erhöhen und Verringern der Reizstärke und Analysieren der Rückziehdaten unter Verwendung eines nicht-parametrischen Dixon-Tests (Chaplan et al.). Normale Ratten, scheinoperierte Ratten und die kontralaterale Pfote von L5-ligierten Ratten widerstehen wenigstens 148.1 mN (äquivalent zu 15 g) an Druck ohne Antwort. Spinalnerv-abgebundene Ratten zeigen eine Antwort auf bereits 4,0 mN (äquivalent zu 0,41 g) an Druck auf der betroffenen Pfote. Ratten wurden in der Studie nur eingeschlossen, wenn sie keine motorische Dysfunktion aufwiesen (z.B. ein Hinterherziehen der Pfote oder ein Fallenlassen der Pfote), und ihr PWT war unterhalb von 39.2 mN (äquivalent zu 4,0 g).
  • Herstellung der Zusammensetzungsdosen aus einem Tramadol-Material und einer krampflösenden Arznei
  • Die Dosiermaterialien wurden alle in dem Träger hergestellt, einer Suspension von 0,5% Hydroxypropylmethylcellulose in destilliertem Wasser; die Arzneigewichte wurden als die freie Base berechnet. Die Tramadol-Lösung wurde zuerst hergestellt, und das geeignete Volumen dieser Lösung wurde zu einer unverdünnten Menge der krampflösenden Arznei zugegeben, um die finale Dosierungssuspension zu ergeben. Arzneigewichte wurden als die freie Base berechnet, und die verwendeten Verhältnisse basierten auf den jeweiligen ED50-Werten von Tramadol und der krampflösenden Arznei. Die notwendigen Dosierungen für jedes Verhältnis wurden separat hergestellt und oral in einem Volumen von 10 ml/kg pro Ratte dosiert.
  • Dosierung der Tiere
  • Die Chung-Modell-Ratten wurden alle oral mit der Zusammensetzung dosiert, umfassend eine Kombination aus Tramadol-Hydrochlorid (berechnet als die Base) und der krampflösenden Arznei (berechnet als die Base) oder der Zusammensetzung jeden Mittels, separat in destilliertem Wasser aufgelöst oder in einer Suspension von 0,5% Hydroxypropylmethylcellulose in destilliertem Wasser aufgelöst. Das Dosierungsvolumen betrug 10 ml/kg.
  • Die Ratten wurden mit verschiedenen Dosierungen von Tramadol-Hydrochlorid alleine, krampflösender Arznei alleine, kombinierten Dosen von Tramadol-Hydrochlorid und krampflösender Arznei oder Träger, wie etwa destilliertem Wasser oder einer Suspension von 0,5 Hydroxypropylmethylcellulose in destilliertem Wasser, intubiert.
  • Analyse des anti-allodynischen Effekts
  • Innerhalb einer bestimmten Zeit nach der oralen Verabreichung von Tramadol-Hydrochlorid alleine, der krampflösenden Arznei alleine, der Zusammensetzung, umfassend eine Kombination von Tramadol-Hydrochlorid und der krampflösenden Arznei, oder dem Träger alleine, wurde der PWT-Test begonnen. Jede Ratte wurde bei der Bewertung von nur einem einzigen Dosis-Verhältnis verwendet.
  • Die Analyse von möglichen synergistischen Effekten für die Zusammensetzungen bei jedem festen Verhältnis wurde bestimmt (R. J. Tallarida, et al., Life Sci., 1989, 45,947). Diese Prozedur beinhaltet die Bestimmung der Gesamtmenge in der Mischung, die erforderlich ist, um einen spezifizierten synergistischen anti-allodynischen Effekt auf dem 50%-Dosis-Niveau zu erzeugen (d. h. des ED50mix oder Zmix), und der entsprechenden Gesamtmenge, die bei einfacher Additivität erwartet würde (ED50add oder Zadd). Wenn festgestellt worden ist, daß Zmix<Zadd für ein spezifiziertes festes Verhältnis, dann hat diese Zusammensetzung einen synergistischen anti-allodynischen Effekt. Sowohl die Größen ED50mix und ED50add sind Zufallsvariablen. ED50mix wurde anhand der Dosis-Antwort-Kurve für ein spezifisches festes Ver hältnis der Bestandteile bestimmt; ED50add wurde anhand der ED50-Werte für die einzelnen Arzneien berechnet. Zmix wurde dann mit Zadd über einen Student's t-Test verglichen.
  • Die Wechselwirkung zwischen Tramadol-Hydrochlorid und der krampflösenden Arznei wurde bei genauen Verhältnissen von Tramadol-Hydrochlorid und der krampflösenden Arznei bestimmt. Vielfache (tyischerweise 4–6) kodierte Dosen von jeder ausgewählten Kombination wurden auf einen synergistischen anti-allodynischen Effekt unter Verwendung eines experimentellen Designs studiert, das die vollständige Zufallsverteilung der getesteten separaten Dosierungsformen erlaubte.
  • Beispiel A1
  • Synergistischer Effekt der Tramadol/Topiramat-Zusammensetzung
  • Die Wechselwirkung von ausgewählten genauen Verhältnissen, basierend auf einem Bruchteil der ED50-Werte von Tramadol-Hydrochlorid und Topiramat für jedes in dem Chung-Modell dosierte Verhältnis werden anhand der Daten in Tabelle 1 gezeigt und in dem Isobologramm in 1 veranschaulicht.
  • In 1 liegt der Bruchteil der ED50-Werte für die einzelnen Arzneien alleine auf ihren jeweiligen Achsen. Zum Beispiel betrug der ED50-Wert von Tramadol alleine zwei Stunden nach der Dosierung 94,47 mg/kg und wird in 1 mit dem Wert 1 gezeigt. Der ED50-Wert von Topiramat alleine zwei Stunden nach der Dosierung betrug 98,04 mg/kg und wird in 1 mit dem Wert 1 gezeigt. Deshalb stellt die Linie, die den ED50-Wert der beiden getrennten Arzneien verbindet, die berechnete einfache Additivität des anti-allodynischen Effekts bei unterschiedlichen Verhältnissen dar.
  • Entsprechend stellt für jede untersuchte Kombination der Punkt an dem mit einem Sternchen versehenen Buchstaben (z.B. A*) den theoretischen additiven ED50-Wert (Zadd) für ein individuelles Dosierungsverhältnis dar. Darüber hinaus stellen die als A, B, und C markierten Punkte den tatsächlichen, experimentell bestimmten Bruchteil der ED50-Werte (Zmix) für die Tramadol-Hydrochlorid-und-Topiramat-Kombinationen in den Verhältnissen von 3:1, 1:1 bzw. 1:3 dar.
  • Jede der getesteten Kombinationen mit einem festen Verhältnis offenbarte einen signifikanten anti-allodynischen Synergismus (unter Verwendung des Student's t-Test an den Punkten A und B, 0,01-Niveau, und an Punkt C, 0,05-Niveau). Dabei ist die Synergie deutlich (z.B. das Zadd/Zmix-Verhältnis für A*/A betrug 4,87 und betrug für C*/C 1,69) und wurde über einen großen Bereich von Dosierungsverhältnissen beobachtet.
  • Tabelle 1 Tramadol: Topiramat-Chung-Modell-Daten
    Figure 00180001
  • Beispiel A2
  • Synergistischer Effekt der Tramadol/Gabapentinzusammensetzung
  • Die Wechselwirkung von ausgewählten, genauen Verhältnissen, basierend auf einem Bruchteil der ED50-Werte von Tramadol-Hydrochlorid und Gabapentin für jedes Verhältnis, das in dem Chung-Modell dosiert wurde, wird von den Daten in Tabelle 2 gezeigt. Die Kombination mit dem festen Verhältnis 9:1 zeigte signifikanten anti-allodynischen Synergismus (p < 0.05).
  • Tabelle 2 Tramadol: Gabapentin-Chung-Modell-Daten
    Figure 00200001
  • Beispiel A3
  • Synergistischer Effekt der Tramadol/Lamotrigin-Zusammensetzung
  • Die Wechselwirkung von ausgewählten, genauen Verhältnissen, basierend auf einem Bruchteil der ED50-Werte von Tramadolhydrochlorid und Lamotrigin für jedes Verhältnis, das in dem Chung-Modell dosiert wird, werden anhand der Daten in Tabelle 3 gezeigt. Die Kombination mit einem festen Verhältnis 1:3 zeigte signifikanten antiallodynischen Synergismus (p < 0,05).
  • Tabelle 3 Tramadol: Lamotrigin-Chung-Modell-Daten
    Figure 00220001
  • Beispiel A4
  • Synergistischer Effekt der Tramadol/RWJ-333369-Zusammensetzung
  • Die Wechselwirkung von ausgewählten genauen Verhältnissen, basierend auf einem Bruchteil der ED50-Werte von Tramadolhydrochlorid und RWJ-333369 für jedes Verhältnis, das in dem Chung-Modell dosiert wird, wird anhand der Daten in Tabelle 4 gezeigt und in dem Isobologramm in 2 veranschaulicht.
  • In 2 liegt der Bruchteil der ED50-Werte für die einzelnen Arzneien alleine auf den jeweiligen Achsen. Zum Beispiel betrug der ED50-Wert von Tramadol alleine 1 Stunde nach der Dosierung 48,56 mg/kg und wird in 2 mit dem Wert 1 gezeigt. Der ED50-Wert von RWJ-333369 alleine 1 Stunde nach der Dosierung betrug 77,37 mg/kg und wird in 2 mit dem Wert 1 gezeigt. Deshalb stellt die Linie, die den ED50-Wert der beiden separaten Arzneien verbindet, die berechnete einfache Additivität des antiallodynischen Effekts bei unterschiedlichen Verhältnissen dar.
  • Entsprechend stellt für jede untersuchte Kombination der Punkt an dem mit einem Sternchen versehenen Buchstaben, (z.B. A*) den theoretischen additiven ED50-Wert (Zadd) für ein jeweiliges Dosisverhältnis dar. Darüberhinaus stellen die Punkte, die mit A, B und C markiert sind, den tatsächlichen experimentell bestimmten Bruchteil der ED50-Werte (Zmix) für die Tramadolhydrochlorid-und-RWJ-333369-Kombination in den Verhältnissen der (ED50-Werte) von 4:1, 1:1 bzw. 1:4 dar.
  • Jede der getesteten Kombinationen mit einem festen Verhältnis zeigten signifikanten antiallodynischen Synergismus (Student's t-test, p < 0,05). Daher wurde die Synergie über einen weiten Bereich an Dosisverhältnissen beobachtet.
  • Tabelle 4 Tramadol: RWJ-333369 Chung-Modell-Daten
    Figure 00240001
  • Allgemeines Verfahren B
  • Prozedur zum Testen des antinociceptiven Effekts der Zusammensetzung
  • Die Prozedur, die verwendet wurde, um den synergistischen Effekt der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung nachzuweisen und zu vergleichen, für die es eine gute Korrelation mit der Wirksamkeit für die Behandlung von Schmerz am Menschen gibt, ist die Prozedur, mit geringfügigen Änderungen, für die Messung von Antinociception, die in dem Maus-Heizplatten-Modell („Mouse Hot Plate Model") gefunden wird (Eddy and Leimbach, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1953, 107, 385–393; and O'Callaghan and Holtzman, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1975, 192, 497–505). Mäuse wurden auf eine beheizte Oberfläche (48°C) gebracht, und das Zeitinterwall (Sekunden) zwischen dem Einbringen und einem Schütteln, Lecken oder Ziehen der Hinterpfote wurde als die Prä-Arznei-Latenzantwort aufgezeichnet („predrug latency response"). Diese selbe Prozedur wurde zu verschiedenen Zeiten wiederholt, nachdem die Testarznei p.o., 10 ml/kg, verabreicht wurde.
  • Innerhalb einer bestimmten Zeit nach der oralen Verabreichung von Tramadolhydrochlorid, Topiramat oder einer Kombination von Tramadolhydrochlorid und Topiramat wurde ein Test durchgeführt. Jede Maus wurde bei der Bewertung von nur einer einzelnen Dosis eines Einzeldosis-Verhältnisses verwendet. Die 48°C Maus-Heizplatte wurde verwendet („The 48°C Mouse Hot Plate was used..."), um den % maximalen Effekt, (% MPE) gemäß der Formel zu berechnen:
  • Figure 00250001
  • Die Analyse eines möglichen synergistischen Effekts bei jedem festen Verhältnis wurde bestimmt, wie von Tallarida et al., oben, beschrieben.
  • Herstellung der Zusammensetzungsdosen von Tramadolhydrochlorid und Topiramat
  • Die Dosierungsmaterialien wurden alle in dem Träger, einer Suspension von 0,5% Hydroxypropylmethylzellulose in destilliertem Wasser, hergestellt; und die Arzneigewichte wurden als die freie Base berechnet. Die Tramadollösung wurde zuerst hergestellt, und das geeignete Volumen dieser Lösung wurde zu einer unverdünnten Menge an Topiramat zugegeben, um die endgültige Dosierungssuspension zu ergeben. Arzneigewichte wurden als die freie Base berechnet. Die notwendigen Dosen wurden separat hergestellt und oral in einem Volumen von 10 ml/kg pro Maus dosiert.
  • Beispiel B1
  • Synergistischer Effekt der Tramadol/Topiramat-Zusammensetzung
  • Dosis-Antwort-Studien wurden für Tramadol, für Topiramat und für eine Kombination von Tramadol:Topiramat im Verhältnis 3:1 durchgeführt. Tramadol alleine und die getestete Kombination zeigten einen dosisabhängigen antinociceptiven Effekt (Tabelle 5, 3). Ein vollständiger antinociceptiver Effekt wurde bei den höheren Dosen für Tramadol und die Kombination Tramadol:Topiramat beobachtet. Bei einem 3:1-Verhältnis wies die Kombination aus Tramadol und Topiramat, oral verabreicht, eine Synergie, bei der Erzeugung eins antinociceptiven Effekts in dem 48°C Maus-Hot-Plate-Test auf. Diese Studie bestätigt die breite Synergie von Kombinationen aus Tramadol: krampflösender Arznei bei Schmerzzuständen.
  • Tabelle 5 Tramadol:Topiramat-Maus-Hot-Plate-Modell-Daten
    Figure 00270001

Claims (20)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Kombination aus einem Tramadol-Material und einer krampflösenden Arznei, ausgewählt aus Topiramat, Gabapentin, Lamotrigin und RWJ-333369, wobei das Tramadol-Material und die krampflösende Arznei in einem Verhältnis vorliegen, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen ED50-Werte, wobei das Verhältnis 300:1 bis 1:300 beträgt.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Tramadol-Material und die krampflösende Arznei in einem Verhältnis vorliegen, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen ED50-Werte, wobei das Verhältnis von 100:1 bis 1:100 beträgt.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Tramadol-Material und die krampflösende Arznei in einem Verhältnis vorliegen, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen ED50-Werte, wobei das Verhältnis von 30:1 bis 1:30 beträgt.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Tramadol-Material ist: (1R,2R)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol, (1S,2S)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol, eine racemische Mischung aus (1R,2R)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol und (1S,2S)-2-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol, ein N-Oxid-Derivat von (1R,2R)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol, ein N-Oxid-Derivat von (1S,2S)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol, eine racemische Mischung aus einem N-Oxid-Derivat von (1R,2R)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol und einem N-Oxid-Derivat von (1S,2S)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol, ein O-Desmethyl-Derivat von (1R,2R)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol, ein O-Desmethyl-Derivat von (1S,2S)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol, eine racemische Mischung aus einem O-Desmethyl-Derivat von (1R,2R)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol und einem O-Desmethyl-Derivat von (1S,2S)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3- methoxyphenyl)-cyclohexanol, oder ein Solvat, Polymorph oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das Tramadol-Material Tramadol-Hydrochlorid ist.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das Tramadol-Hydrochlorid racemisch ist.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Tramadol-Hydrochlorid ein Enantiomer ist.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das Tramadol-Material O-Desmethyl-Tramadol ist.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das O-Desmethyl-Tramadol racemisch ist.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das O-Desmethyl-Tramadol ein Enantiomer ist.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die krampflösende Arznei Topiramat ist und das Tramadol-Material und Topiramat in einem Verhältnis vorliegen, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen ED50-Werte, wobei das Verhältnis 1:1 bis 20:1, bevorzugt 1,5:1 bis 10:1, bevorzugter 3:1 bis 5:1 beträgt.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die krampflösende Arznei Gabapentin ist und das Tramadol-Material und Gabapentin in einem Verhältnis vorliegen, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen ED50-Werte, wobei das Verhältnis 2:1 bis 20:1 bevorzugt 9:1 bis 15:1 beträgt.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die krampflösende Arznei Lamotrigin ist und das Tramadol-Material und Lamotrigin in einem Verhältnis vorliegen, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen ED50-Werte, wobei das Verhältnis 1:2 bis 1:8 bevorzugt 1:3 beträgt.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die krampflösende Arznei RWJ-333369 ist und das Tramadol-Material und RWJ-333369 in einem Verhältnis vorliegen, basierend auf einem Bruchteil ihrer jeweiligen ED50-Werte, wobei das Verhältnis 20:1 bis 1:20, bevorzugt 10:1 bis 1:10, bevorzugter 4:1 bis 1:4 beträgt.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, weiterhin umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, die dazu angepaßt ist, eine therapeutisch wirksame Dosis von 5 mg/Tag bis 8.000 mg/Tag bereitzustellen.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, die so angepaßt ist, daß das Tramadol-Material und die krampflösende Arznei individuell zu ungefähr derselben Zeit verabreicht werden.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, die wenigstens zwei der krampflösenden Arzneien aus Anspruch 1 umfaßt, dazu angepaßt, um einzeln zu ungefähr derselben Zeit verabreicht zu werden.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei das Tramadol-Material und die krampflösende Arznei(en) dazu angepaßt sind, in einer einzelnen Tablette verabreicht zu werden.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Verwendung beim Behandeln eines Schmerzzustandes oder einer neurologischen oder psychiatrischen Störung in einem dafür bedürftigen Säugetier, wobei der Schmerzzustand ausgewählt sein kann aus Schmerz, der zentral vermittelt ist, Schmerz, der peripher vermittelt ist, neuropatischer Schmerz, Schmerz, der durch eine strukturelle Gewebeverletzung verursacht wird, Schmerz, der durch eine Weichgewebeverletzung verursacht wird, Schmerz, der durch eine fortschreitende Krankheit verursacht wird, akuter Schmerz, chronischer Schmerz, Schmerz, der durch einen entzündlichen Zustand verursacht wird, Schmerz, der durch eine akute Verletzung, Trauma oder Operation verursacht wird, Schmerz, der durch neuropathische Zustände verursacht wird, diabetische periphere Neuropathie, Post-Herpes-Neuralgie, Trigeminus-Neuralgie, Schmerzsyndrome nach Hirnschlag, Cluster- oder Migräne-Kopfschmerzen, Schmerz, verursacht durch Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis oder als Folge von Krankheit, akuter Verletzung oder Trauma, und wobei die neurologische oder psychiatrische Störung ausgewählt sein kann aus bipolarer Störung, Psychose, post-traumatisches Streß-Syndrom, soziale Phobie, obsessive zwanghafte Störung, Bewegungsstörung, wie etwa Akathisie, Restless-Leg-Syndrom, tardive Dyskinesie oder zentraler Tremor, oder Neurodegeneration, wie etwa Neurodegeneration aufgrund akuter Ischämie, verzögerter Ischämie oder Degeneration von Nervensystemzellen aufgrund von Alzheimer, Parkinson oder Operation, zum Beispiel intrathorakaler Operation, wie etwa Operation am offenen Herzen oder Bypass-Operation.
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