DE3590035C2 - Diphenhydramin enthaltende analgetische und anti-inflammatorische Mittel und Verfahren zu ihrer Verwendung - Google Patents
Diphenhydramin enthaltende analgetische und anti-inflammatorische Mittel und Verfahren zu ihrer VerwendungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft allgemein neue pharmazeutische
Mittel, welche Diphenhydramin und ein oder mehrere nicht-
steroide, anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAID) ent
halten, analgetische und anti-inflammatorische Eigen
schaften besitzen, und Verfahren für die Verwendung die
ser Mittel, um ein verstärktes analgetisches oder anti
inflammatorisches Ansprechen in Säugetierorganismen, die
einer solchen Behandlung bedürfen, auszulösen.
Nicht-narkotische Analgetika, von denen die meisten eben
falls als nicht-steroide, anti-inflammatorische Arznei
mittel (NSAID) bekannt sind, werden häufig oral bei der
Behandlung milder bis starker Schmerzen verabreicht. In
nerhalb dieser Klasse variieren die Verbindungen stark
in ihrer chemischen Struktur und in ihren biologischen
Profilen als Analgetika, anti-inflammatorische Mittel und
anti-pyretische Mittel. Aspirin, Acetaminophen und Phen
acetin sind seit langem unter den am häufigsten verwen
deten Verbindungen dieser Gruppe. Vor kurzem wurde jedoch
eine große Anzahl von alternativen, nicht-narkotischen
Mitteln, die gegenüber den bekannten Arzneimitteln eine
Vielzahl von Vorteilen besitzen, entwickelt. Die Toleranz
oder Süchtigkeit ist bei diesen Arzneimitteln bei der
kontinuierlichen Verwendung bei der Behandlung von Schmer
zen oder bei der Behandlung akuter oder chronischer, in
flammatorischer Zustände (insbesondere rheumatischer Ar
thritis und Osteoarthritis) im allgemeinen kein Problem.
Trotzdem besitzen diese Arzneimittel im allgemeinen ein
höheres Potential für nachteilige Nebenwirkungen bei den
oberen Grenzbereichen ihrer wirksamen Dosisbereiche. Fer
ner bringt die Verabreichung von zusätzlichem Arzneimit
tel über die jeweilige obere Grenze oder den Grenzwert
des Arzneimittels keine wesentliche Erhöhung in der anal
getischen oder anti-inflammatorischen Wirkung. Von den
neueren Verbindungen in der nicht-narkotischen analgeti
schen/nicht-steroiden, anti-inflammatorischen Gruppe sind
Verbindungen, wie Diflunisal (Dolobid®), Zomepirac Natri
um (Zomax®), Ibuprofen (Motrin®), Naproxen, (Napro
syn®), Fenoprofen (Nalfon®), Piroxicam (Feldene®),
Flurbiprofen, Mefenaminsäure (Ponstel®) und Sulindac,
vergl. auch Physicians' Desk Reference, 35. Auflage, 1981,
und The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Rahway, New
Jersey (1976), für mehr Information über spezifische,
nicht-steroide, anti-inflammatorische Mittel; vergl. wei
terhin Wiseman, "Pharmacological Studies with a New Class
of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents - The Oxicams -
With Special Reference to Piroxicam (Feldene®)", The
American Journal of Medicine, 16. Februar 1982, 2-8;
Foley et al., The Management of Cancer Pain, Band II -
The Rational Use of Analgesics in the Management of
Cancer Pain, Hoffman-LaRoche, Inc., 1981; und Cutting's
Handbook of Pharmacology, 6. Auflage, Herausgeber T.Z.
Czaky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979,
Kapitel 49, 538-550, einschließlich von Strukturformeln
für repräsentative Gruppenmitglieder.
Diphenhydramin [2-(Diphenylmethoxy)-N,N-dimethylethyl
amin] ist seit langem ein gut bekanntes, therapeutisches
Mittel, welches bei Klinikern als Anti-Histamin verwendet
wird. Es ist sowohl von U.S.P. als auch von N.F. als
offizielles Anti-Histamin des Ethanolamin (oder Amino
alkylether)-Typs anerkannt und als Hydrochloridsalz in
Benadryl® und verschiedenen alternativen Quellen in
50 mg-Tabletten mit verzögerter Wirkung, 25 und 50 mg-Kapseln,
Elixieren (12,5 mg/5 ml) und sterilen Lösungen
für die Injektion (10 mg/ml) verfügbar. Abhängig von der
therapeutischen Indikation wird Diphenhydramin in ein
zelnen oder unterteilten Dosen zwischen 12,5 und 50 mg
mit einer maximalen täglichen Dosis nicht über 300 mg
empfohlen. Die Anti-Histamin-Aktivität von Diphenhydramin
ist direkt seiner Konkurrenz mit Histamin für die Zellen
rezeptorstellen an Effektorzellen zuzuschreiben, obwohl
Diphenhydramin auch zusätzlich eine Reihe von thera
peutischen Anwendungen,die zentralen Wirkungen zuzu
schreiben sind, die mit dem Histamin-Antagonismus nicht
in Beziehung stehen, zeigt. Anti-Histamin-Indikationen
für Diphenhydramin sind perenniale (perennial) und jah
reszeitlich bedingte, allergische Rhinitis, vasomotori
sche Rhinitis, allergische Konjunktivitis, Urticaria und
als zusätzliche Therapie für anaphylaktische Reaktionen.
Nebeneffekte auf das zentrale Nervensystem (nicht-
histaminische Aktionen), die damit behandelt wurden,
sind prophylaktische und aktive Behandlung von Reise
krankheit,und allgemein wurde es als Anti-Brechmittel
und bei der Behandlung milder Formen dem Parkinsonismus
verwendet. Diphenhydramin zeigt sowohl stimulierende als
auch unterdrückende Wirkungen auf das zentrale Nerven
system, obgleich die Stimulierung nur manchmal bei Pa
tienten auftritt, welche gelegentliche Gaben erhalten,
mit einhergehender Ruhelosigkeit, Nervosität und Schlaf
unfähigkeit. Die überwiegende sedative Wirkung von Di
phenhydramin wurde günstig ausgenutzt, dadurch, daß Di
phenhydramin als Schlafmittel verwendet wurde, wenn es
in Mengen von maximal 50 mg verabreicht wurde, sowohl
als rezeptpflichtiges als auch als rezeptfreies Arznei
mittel. In diesem Zusammenhang soll bemerkt werden, daß
die Food and Drug Administration im November 1983 FDA
Drug Bulletin (Band 13, Nr. 3) bekannt gab, daß Diphen
hydramin (50 mg) jetzt als rezeptfreies Nachtschlaf
mittel verkauft werden kann.
Bei einer frühen Untersuchung (1958) wurden die Eigen
schaften von Diphenhydramin als prä-anästhetisches Arz
neimittel untersucht [Lear et al., "Comparative Studies
of Tranquilizers Used in Anesthesia", JAMA, 1958, 166
(12): 1438-1443]. Die Autoren zogen den Schluß, daß Di
phenhydramin, insbesondere wenn es zusammen mit Meperidin
verwendet wird, eine günstige, prä-operative Sedation
mit geringerer Gesamtdepression ergibt, als man es zuvor
bei Verwendung von Routinegaben oder Narkotika und Barbi
turaten erhalten hatte.
Diphenhydramin wurde ebenfalls mit unterschiedlichen Er
gebnissen hinsichtlich seines Potentials als schwaches
Analgetikum geprüft. Wird Diphenhydramin-hydrochlorid
intravenös verabreicht, wurde berichtet, daß es als An
algetikum allein bei der Geburtshilfe und in Kombina
tion mit Alkohol nützlich wäre; vergl. B.E. Cappe et al.,
"Recent Advances in Obstetric Analgesia", JAMA, 1954,
154(5); 377-379. Campos et al. fanden in einer Vergleichs
untersuchung, daß Diphenhydramin, entweder oral oder in
tramuskulär verabreicht, von einem Placebo bei Patienten
mit post-operativen Frakturen oder somatischem Schmerz
nicht unterscheidbar war ["The Analgesic and Hypothermic
Effects of Nefopam, Morphine, Aspirin, Diphenhydramine
and Placebo", Journal of Clin. Pharmacology, Januar, 180,
Seiten 42-49].
Albal und Chandorkar untersuchten eine injizierbare Kom
bination eines Analgetikums, welches 375 mg Analgin,
ein zentral wirkendes Analgetikum, 2,5 mg Diazepam und
20 mg Diphenhydramin enthielt, und fanden, daß Schmerz
erleichterung auftritt. Sie untersuchten Jedoch nicht
den Beitrag von Diphenhydramin allein [M.V. Albal und A.G.
Chandorkar, "Clinical Evaluation of Sedyn-a-Forte, an
Analgesic Injection Containing Analgin, Diphenhydramine
and Diazepam", Indian Journal of Ophthalmology, 1982, 30:
271-273]. [Bemerkung: Das Analgin, auf das in der vor
stehenden Untersuchung Bezug genommen wird, ist Dypyrone;
siehe The Merck Index, S. 3361, 1976.].
Obgleich Diphenhydramin wegen seiner schwachen analgeti
schen Eigenschaften untersucht wurde, wird aus dem Vor
hergehenden ebenfalls offensichtlich, daß es sedative
und lokal anästhetische Eigenschaften besitzt, die
für das vermutete Potential für Schmerzerleichterung
teilweise zuständig sind. Bei der oben erwähnten Untersu
chung von Lear et al. wurde gefunden, daß Diphenhydramin
bei 25 bis 50 mg-Gaben als prä-anästhetisches Arzneimit
tel nicht wirksam ist und daß es zusammen mit Meperidin
(einem narkotischen Analgetikum) die potentiell günsti
gen Wirkungen von Diphenhydramin als Analgetikum opti
miert.
Hydroxyzin, das ein mäßiger Tranquilizer ist, der Anti-
Histamin-Aktivität aufweist, wurde als Analgetikum ge
prüft. Beaver und Feise fanden, daß "diese Untersuchung
unzweifelhaft die analgetische Aktivität für eine 100 mg-Dosis
von intramuskulär verabreichtem Hydroxyzin im all
gemeinen Bereich derjenigen zeigt, die durch 8 mg
Morphin hervorgerufen wird. Zusätzlich scheint die anal
getische Aktivität von Hydroxyzin additiv zu der von
Morphin zu sein, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig
verabreicht werden". Die Ergebnisse dieser Untersuchung
zeigen keine synergistische Aktivität. (W.T. Beaver &
G. Feise, "Comparison of the Analgesic Effects of Morphi
ne, Hydroxyzine, and Their Combination in Patients with
Postoperative Pain", Advances in Pain Research and
Therapy, 1976, 1: 553-557).
Erst kürzlich wurden Tieruntersuchungen durchgeführt, bei
denen die analgetische Aktivität von Diphenhydramin ge
prüft wurde. Bluhm et al. fanden bei einer Untersuchung
an Mäusen, daß Diphenhydramin Morphin, ein zentral wir
kendes Arzneimittel, potenziert, wenn es parenteral ver
abreicht wird. Eine orale Verabreichung der Arzneimittel
wurde nicht geprüft. (Bluhm et al., "Potentiation of
Opoid Analgesia By H1 and H2 Antagonists", Life Sciences,
1982, 31: 1229-1232).
Diphenylhydramin wurde in der Vergangenheit als Arznei
mittel für die Verwendung in Kombination mit irgendeinem
der neueren, nicht-steroiden, analgetischen/anti-imflam
matorischen Mittel (d. h. ausschließlich Aspirin, Acet
aminophen und Phenacetin) nicht vorgeschlagen. In der
US-PS 4 420 483, die am 13. Dezember 1983 veröffentlicht
wurde, beschreibt die Anmelderin der vorliegenden Anmel
dung die Beschleunigung des Beginns des analgetischen und
anti-inflammatorischen Ansprechens, die man mit verschie
denen, nicht-steroiden, anti-inflammatorischen Mitteln
beobachtet, wie auch die Verstärkung des analgetischen
und anti-inflammatorischen Ansprechens mit solchen Mit
teln bei der gleichzeitigen Verabreichung von Coffein
als Adjuvans zur Potenzierung.
Die Anmelderin hat nun überraschenderweise gefunden, daß
Diphenhydramin synergistisch die analgetischen und anti-
inflammatorischen Eigenschaften solcher nicht-steroiden,
anti-inflammatorischen Arzneimittel (NSAID) verbessert
bzw. verstärkt.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde,
eine neue pharmazeutische Zubereitung zur Aktivierung
bzw. Verstärkung eines verbesserten, analgetischen und
anti-inflammatorischen Ansprechens in Säugetierorganis
men, die einer solchen Behandlung bedürfen, zur Verfügung
zu stellen, wobei die Zubereitung eine analgetisch und
anti-inflammatorisch wirksame Menge eines nicht-steroiden,
anti-inflammatorischen Arzneimittels (NSAID) aus der Gruppe
der Propionsäurederivate zusammen mit Diphenhydramin oder einem
pharmazeutisch annehmbaren Salz davon enthalten soll.
Erfindungsgemäß soll ein Verfahren zur Verfügung gestellt
werden, gemäß dem man ein analgetisches und anti-inflam
matorisches Ansprechen bei Säugetieren einschließlich des
Menschen durch Verabreichung von vorgewählten Gaben bzw.
Dosismengen eines nicht-steroiden, anti-inflammatorischen
Mittels aus der Gruppe der Propionsäurederivate mit Diphenhydramin
enthält.
Erfindungsgemäß soll eine pharmazeutische Zubereitung
zur Verfügung gestellt werden, mit der man ein symergis
tisches analgetisches und anti-inflammatorisches An
sprechen in Säugetieren erhält, wobei die Zubereitung
eine analgetisch und anti-inflammatorisch wirksame
Menge eines ausgewählten NSAID aus der Gruppe der Propionsäure
derivate und eine synergistische Menge Diphenhydramin, gegebenenfalls
in Anwesenheit eines pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägers,
enthält.
Der vorliegenden Erfindung liegt außerdem die Aufgabe zu
grunde, geeignete Dosiseinheitsformen für ein oder meh
rere NSAID und Diphenhydramin zur Verfügung zu stellen,
die z. B. für orale, rektale, parenterale, topische, etc.
Verabreichung und für die Behandlung, Vorsorge und Linde
rung von Schmerz und/oder Entzündungen geeignet sind.
Diese und andere Aufgaben, Vorteile und Merkmale werden
durch die erfindungsgemäßen Produkte, Mittel und Verfah
ren erreicht, wobei die Produkte und Mittel ein nicht
steroides, anti-inflammatorisches Arzneimittel aus der
Gruppe der Propionsäurederivate und Diphenhydramin enthalten, und die Ver
fahren analgetische und anti-inflammatorische Verfahren
sind, wobei diese Verwendung finden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde jetzt überraschen
derweise gefunden, daß die analgetischen und anti-inflam
matorischen Wirkungen, die man bei der Verabreichung ei
nes nicht-narkotischen, analgetisch aktiven, nicht
steroiden, anti-inflammatorischen Arzneimittels aus der
Gruppe der Propionsäurederivate erhält, synergistisch durch die gleich
zeitige Verabreichung von Diphenhydramin oder einem nicht
toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salz davon ver
stärkt werden kann.
Die Ausdrücke "Synergismus" und "synergistisch", wie
sie in der vorliegenden Anmeldung verwendet werden, be
schreiben das potenzierte analgetische und anti-inflam
matorische Ansprechen, das durch die gleichzeitige Ver
abreichung eines Analgetikums NSAID und Diphenhydramin
(oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon) her
vorgerufen wird. Insbesondere werden diese Ausdrücke in
der vorliegenden Anmeldung dazu verwendet,den Gegensatz
zu einfach additiven Wirkungen zu definieren. Die Wir
kungen von zwei Verbindungen sind additiv, wenn das An
sprechen auf eine Dosis von beiden zusammen keine Ände
rung bewirkt, wenn ein Teil der einen Komponente aus
dem Gemisch entfernt und durch einen gleichwirkenden
Teil der anderen ersetzt wird. Wenn durch solche Substi
tution das Ansprechen verstärkt bzw. erhöht wird, ist
zu sagen, daß das Zusammenmischen der Verbindungen ihre
Wirkungen potenziert und Synergismus auftritt.
Der Ausdruck "ausgewählte NSAID", wie er in der vorlie
genden Anmeldung verwendet wird, bedeutet nicht-narkoti
sche, analgetische/nicht-steroide, anti-inflammatorische
Verbindungen, ausgewählt aus Propionsäurederivaten.
Obgleich einige dieser Verbindungen derzeit überwiegend
als anti-inflammatorische Mittel und andere überwiegend
als Analgetika verwendet werden, besitzen in der Tat al
le erwähnten Verbindungen sowohl analgetische als auch
anti-inflammatorische Aktivität und können in geeigneten
Dosismengen für jeden Zweck in den erfindungsgemäßen
Mitteln und Verfahren eingesetzt werden. Die
Propionsäurederivate enthalten ei
ne Carbonsäure-Funktion. Jedoch können diese Säuren
manchmal in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säure
additionssalze oder Alkalimetallsalze, z. B. der Natrium
salze, verabreicht werden.
Die Propionsäurederivate, die gemäß vorliegender Erfin
dung verwendet werden können, sind beispielsweise Ibu
profen, Naproxen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Fenopro
fen, Fenbufen, Ketoprofen, Indoprofen, Pirprofen, Gar
profen, Oxaprozin, Pranoprofen, Miroprofen, Tioxaprofen,
Suprofen, Alminoprofen, Tiaprofensäure, Fluprofen und
Eucloxinsäure, wobei dies Jedoch keine Beschränkung sein
soll. Strukturell verwandte Propionsäurederivate mit
ähnlichen analgetischen und anti-inflammatorischen Eigen
schaften werden ebenfalls von dieser Gruppe umfaßt. Der
zeit bevorzugte Mitglieder der Propionsäuregruppe sind
Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Ketopro
fen und Fenbufen.
Der Ausdruck "Propionsäurederivate", wie er in der vor
liegenden Anmeldung definiert wird, umfaßt nicht-narko
tische, analgetische/nicht-steroide, antiinflammatori
sche Arzneimittel mit einer freien -CH(CH3)COOH oder
-CH2CH2COOH-Gruppe [die gegebenenfalls in Form einer
pharmazeutisch annehmbaren Salzgruppe, z. B. -CH(CH3)-
COO⁻Na⁺ oder -CH2CH2COO⁻Na⁺ vorliegen kann], typischer
weise direkt oder über eine Carbonylfunktion an das
Ringsystem, vorzugsweise an ein aromatisches Ringsystem,
gebunden.
Die genaue Menge des nicht-narkotischen Analgetikum/nicht-steroiden,
anti-inflammatorischen Arzneimittels,
das in den erfindungsgemäßen Mitteln verwendet wird,
wird in Abhängigkeit von beispielsweise dem speziellen,
ausgewählten Arzneimittel, der Dosisform davon, z. B.
einer Standarddosis gegenüber einer verzögerten Wirk
stoffabgabe, dem Zustand, für den das Arzneimittel verab
reicht werden soll, und der Größe und Art des Säugetiers
variieren.
Beim Menschen betragen typische, wirksame analgetische/anti-inflammatorische
Mengen der zur Zeit bevorzugten
NSAID für die Verwendung in Dosiseinheits-Zubereitungen
gemäß der Erfindung etwa 125 bis 500 mg Diflunisal, etwa
25 bis 100 mg Zomepirac-natrium, etwa 50 bis 400 mg Ibu
profen, bevorzugter 100 bis 400 mg, etwa 125 bis 500 mg
Naproxen, etwa 25 bis 50 mg Flurbiprofen und etwa 50 bis
200 mg Fenoprofen, etwa 10 bis 20 mg Piroxicam, etwa
125 bis 250 mg Mefenaminsäure, etwa 100 bis 400 mg Fen
bufen oder etwa 25 bis 50 mg Ketoprofen; es können jedoch
gegebenenfalls größere oder kleinere Mengen verwendet wer
den.
Beispielsweise wird bei einer bevorzugten, erfindungsge
mäßen Ausführungsform das gewünschte therapeutische An
sprechen für die Ibuprofen-Therapie bei mildem bis mäßi
gem Schmerz im allgemeinen bei 200 bis 600 mg Ibuprofen
alle 4 bis 6 Stunden, erforderlichenfalls bis zu etwa
2400 mg Gesamttagesdosis, beobachtet. Übereinstimmend
mit den synergistischen Ergebnissen, die man mit den er
findungsgemäßen Ibuprofen/Diphenhydramin-Mitteln und Ver
fahren erreicht, kann das gewünschte analgetische und/oder
anti-inflammatorische Ansprechen durch Verabreichung
von Ibuprofen und Diphenhydramin erhalten werden, wobei
die Ibuprofen-Komponente in verringerten Mengen zwischen
etwa 50 und 400 mg Ibuprofen und besonders bevorzugt 100
bis 400 mg verabreicht wird. Alternativ kann der übliche
Dosisbereich für Ibuprofen verwendet werden, wenn das
erfindungsgemäße Mittel zusätzlich Diphenhydramin ent
hält, wobei die Werte für die analgetischen und anti-
inflammatorischen Ergebnisse verbessert werden.
Die Menge an Diphenhydramin, die in den erfindungsgemäßen
Mitteln vorhanden ist, liegt im Bereich von etwa 12,5
bis 50 mg und vorzugsweise etwa 25 bis 50 mg.
Auf jeden Fall sollten die Mengen an NSAID und Diphen
hydramin, die als Gesamttagesdosis verabreicht werden,
nicht die allgemein als sichere Grenzen anerkannten Wer
te übersteigen, die für das besondere NSAID und Diphen
hydramin anerkannt sind, wenn diese allein für ihre
entsprechenden, üblichen therapeutischen Indikationen
verwendet werden.
In den erfindungsgemäßen Mitteln und Verfahren können
ein NSAID und Diphenhydramin gleichzeitig in dem glei
chen Mittel oder gleichzeitig, Jedoch in getrennten Mit
teln, verabreicht werden.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die NSAID/Diphenhydramin-Mittel
zusammen mit geeigneten, pharma
zeutischen Verdünnungsmitteln, Trägern oder anderen Ver
dünnungsstoffen (die kollektiv als "Trägermaterialien"
bezeichnet sind) verabreicht werden und die entsprechend
den beabsichtigten Verabreichungswegen und den üblichen
pharmazeutischen Praktiken ausgewählt werden. Beispiels
weise können für die orale Verabreichung Tabletten oder
Kapseln verwendet werden. Die aktiven Arzneimittelbe
standteile können mit irgendwelchen nicht-toxischen, phar
mazeutisch annehmbaren Trägern für orale Arzneimittel ein
gesetzt werden, wie Lactose, Stärke, Saccharose, Cellu
lose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat,
Mannit und dergl. Gewünschtenfalls oder sofern erforder
lich, können geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Des
integrationsmittel und Farbstoffe in das Gemisch eingear
beitet werden. Geeignete Bindemittel sind Stärke, Gelati
ne, natürliche Zucker, Maissüßstoffe, natürliche und
synthetische Gummis, wie Acacia, Natriumalginat, Carb
oxymethylcellulose, Polyethylenglykol und Wachse. Unter
den Schmiermitteln können für die Verwendung in diesen
Dosisformen Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat,
Natriumchlorid, etc. erwähnt werden. Desintegrations
mittel sind, ohne Beschränkung, Stärke, Methylcellulose,
Agar, Bentonit, Guargummi, etc. Süßstoffe und Geschmacks
mittel sowie Konservierungsmittel können ebenfalls, sofern
erforderlich, verwendet werden. Auf ähnliche Weise können
injizierbare Dosiseinheiten für die intravenöse, intra
muskuläre oder subkutane Verabreichung verwendet werden,
und für eine solche parenterale Verabreichung können ge
eignete, sterile, wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen
oder Suspensionen verwendet werden, die gegebenenfalls
geeignete, gelöste Stoffe für die Einstellung der Iso
tonizität enthalten.
Gemäß einer weiteren, bevorzugten, erfindungsgemäßen Aus
führungsform, bei der die therapeutischen Indikationen
es rechtfertigen, wie im Fall, wo die Höhe des Schmerzes
und die mit der Krankheit assoziierte Inflammation nor
male Schlaflatenz stören, können Erhaltungsdosisbereiche
verwendet werden, wobei die erfindungsgemäßen NSAID/Diphenhydramin-Mittel
für die Verabreichung zur Schlafens
zeit als analgetisch und anti-inflammatorische wirk
sames Nachtschlafmittel zubereitet werden können. Dement
sprechend können die NSAID- und Diphenhydramin-Komponen
ten der Mittel in Dosiseinheitsform zubereitet werden,
so daß eine Dosis von Diphenhydramin (verglichen mit der
Menge, die zur Aktivierung des gewünschten synergisti
schen Ansprechens erforderlich ist) zur Verfügung gestellt
wird, wobei der Vorteil der schlafinduzierenden Neben
wirkungen von Diphenhydramin ausgenutzt wird.
Gemäß einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform können
die bevorzugten, analgetischen und anti-inflammatori
schen, erfindungsgemäßen Mittel in einer Zubereitung mit
verzögerter Wirkstoffabgabe formuliert werden, wobei
eine kontrollierte Freigabe entweder von einer oder bei
den Komponenten erhalten wird, wodurch das analgetische
und anti-inflammatorische Ansprechen optimiert wird, wäh
rend unerwünschte Nebenwirkungen vermieden werden, z. B.
können Patienten gegenüber dem einen oder beiden der
aktiven Arzneimittel ungewöhnlich empfindlich sein. Ge
eignete Dosisformen für die verzögerte Abgabe umfassen
Tabletten in Schichtform, die Schichten mit unterschied
lichen Desintegrationsgeschwindigkeiten enthalten, oder
Polymermatrices mit kontrollierter Freigabe, die mit
den aktiven Komponenten imprägniert sind und zu Tablet
tenform geformt wurden oder zu Kapseln, die solche imprä
gnierten oder eingekapselten, porösen, polymeren Matri
ces enthalten. Bezogen auf solche Schichttabletten, kann
eine Schicht beispielsweise eine Initialdosis in einer
Menge von beispielsweise 400 mg Ibuprofen und 25 mg Di
phenhydramin enthalten, wohingegen zwei oder mehrere
weitere Schichten beispielsweise 100 mg Ibuprofen und 15
bis 25 mg Diphenhydramin enthalten können, die serien
mäßig alle 4 bis 6 Stunden freigesetzt werden, in Über
einstimmung mit dem normalen Dosiszeitplan. Der weitere
Vorteil, den man bei den erfindungsgemäßen, analgeti
schen und anti-inflammatorischen Mitteln bei der Einar
beitung der Diphenhydramin-Komponente erhält, ist der,
daß gastro-intestinale Störungen, die häufig als nach
teilige Reaktionen für nicht-steroide, anti-inflammato
rische Arzneimittel auftreten, einschließlich von Schmer
zen im abdominalen Bereich, epigastrischen Schmerzen,
Indigestion, Übelkeit und Erbrechen, oft auf ein Minimum
gebracht werden oder mindestens verringert werden. Der
obige Vorteil ist sowohl eine Funktion des Synergismus,
den die NSAID/Diphenhydramin-Mittel zeigen, wodurch die
Verwendung der NSAID-Komponente in Mengen möglich wird,
die wesentlich niedriger sind als die Dosenmengen, die
derzeit als erforderlich angesehen werden bei einem
analgetischen oder anti-inflammatorischen Mittel bei
Menschen. Niedrigere Dosismengen ergeben eine Erniedri
gung im Auftreten oder in der Stärke unerwünschter Ne
benwirkungen. Durch die Anwesenheit von Diphenhydramin
wird das Mittel ein wertvolles Anti-Brechmittel und weist
anti-emetische Eigenschaften auf.
Bei Patienten, insbesondere solchen, die die Tendenz ha
ben, gegenüber entweder NSAID oder Diphenhydramin, Mü
digkeit zu zeigen oder im Extremfall Ermüdung und an
dere Erscheinungen zu zeigen, insbesondere bei ambu
lanten Patienten, wo die Müdigkeit und/oder Sedation un
erwünschte Nebenwirkungen darstellen, können die erfin
dungsgemäßen Mittel weiterhin Coffein enthalten, um den
Müdigkeitssymptomen entgegenzuwirken und um weiterhin
das potenzierte analgetische und anti-inflammatorische
Ansprechen, das durch die Zugabe von Coffein hervorgeru
fen wird, wie in der US-PS 4 420 483 der Anmelderin be
schrieben, auszunutzen.
Die unerwartete, synergistische, analgetische Wirkung
durch Zugabe von Diphenhydramin zu Ibuprofen wird durch
Versuche gezeigt, die an Mäusen durchgeführt werden.
Männliche Blue Spruce Farm-Mäuse, die 18 bis 28 g zum
Zeitpunkt des Versuchs wiegen, werden verwendet. Alle
Mäuse erhalten oral eine Dosis von Ibuprofen und/oder
Diphenhydramin mittels einer Sonde. Die Zubereitung für
jeden Testgegenstand ist eine Lösung oder Suspension in
0,25% Methylcellulose, hergestellt von Fisher Scientific
Company. Ein Dosisvolumen von 10 ml/mg wird verwendet.
Alle Dosiseinheiten werden codiert und der Test wird
unter einem Code, der dem Prüfer nicht bekannt ist, durch
geführt. Die Dosiseinheiten basieren auf dem Gewicht der
Tiere, welches vor der Dosierung bestimmt wird.
Ein Phenylchinon-Krümmungstest mit Mäusen wird im Ver
lauf einer viertägigen Periode durchgeführt, um den
Synergismus der analgetischen Aktivität von Ibuprofen
und Diphenhydramin zu prüfen.
Der Versuch besteht darin, daß Phenyl-p-benzochinon
(PPQ) den Mäusen 30 min nach der Dosierung der Test
behandlung(en) verabreicht wurde. Das PPQ wird als
0,02%ige wäßrige Lösung in 5 ml Ethylalkohol q.s.p.
100 ml mit destilliertem Wasser hergestellt und intra
peritoneal mit 0,25 ml/Maus verabreicht. Die Mäuse er
halten eine Injektion mit der PPQ-Lösung und werden in
einzelne Kunststoffquadrate 4'' × 4'' × 5'' Tiefe gegeben
und während eines Zeitraums von 10 min nach der Behand
lungsdosis im Hinblick auf das Auftreten des Krümmungs
syndroms beobachtet. Eine vollständige Blockierung des
Krümmungssyndroms während der 10-minütigen Beobachtungs
zeit bei irgendeiner Maus wird als positives Ansprechen
dieser Maus angesehen. Im Gegensatz dazu wird, wenn die
Maus sich definitiv mindestens einmal krümmt, dies nicht
als Schutz vor PPQ angesehen.
Es werden 328 Mäuse randomartig in 40 Gruppen eingeteilt.
Zwei Gruppen von zehn Mäusen/Reihe werden als Kontroll
gruppe (10 vor der Verabreichung der Testbehandlungen
und 10 nach der Verabreichung) genommen, um die Fähigkeit
der Lösungen zu verifizieren, daß eine Krümmung bzw. ein
Ansprechen auf die Krümmung stattfindet.
Der Zweck des Versuchs am ersten Tag besteht darin, die
ED50 (wirksame Dosis bei 50% der behandelten Mäuse) von
Ibuprofen allein und von Diphenhydramin allein zu be
stimmen und die relative Potenz ρ von Ibuprofen gegen
über Diphenhydramin zu schätzen, bestimmt als Verhält
nis der ED50 von Ibuprofen zu der ED50 von Diphenhydramin.
Acht Mäuse/Gruppe erhalten oral (via Intubation) 2, 5,
10 und 20 mg/kg Ibuprofen und 5, 10, 20 und 50 mg/kg Di
phenhydramin. In Tabelle 1 bist die Anzahl der Mäuse,
die vor der Krümmungsaktivität bei jeder Dosis von Ibu
profen und Diphenhydramin geschützt sind, angegeben.
Das Verfahren von Finney ["Statistical Method of Bio
logical Assay", McMillan Pub., 3. Auflage, 1978] wird zur
Schätzung der ED50 von Ibuprofen allein und Diphen
hydramin allein verwendet.
Am zweiten Tag werden acht Kombinationsdosiseinheiten
untersucht. Die Dosismengen werden in Abhängigkeit von
den ED50-Werten, die beim Versuch am vorhergehenden Tag
bestimmt wurden, ausgewählt unter der Annahme, daß eine
Addition einen Schutz für 50% der Mäuse ergibt. Diese
Dosiseinheiten werden geprüft und das bzw. die Verhält
nis(se) der Kombinationsarzneimittel festgestellt, die
eine synergistische Wirkung liefern. Kombinationen, bei
denen fünf oder mehr Mäuse eine Blockade der Krümmung
zeigen, sind für die weitere Prüfung Kandidaten. Die
Dosismengen der entsprechenden Arzneimittel in mg/kg für
die acht Gruppen sind für Ibuprofen (I) bzw. Diphen
hydramin (D) [abgekürzt als (I, D)]: (22,4), (19,8),
(16,12), (14,6), (11,20), (9,24), (6,28), (4,32). In
Tabelle 2 ist für jede dieser Kombinationsdosiseinhei
ten die Zahl der Mäuse aufgeführt, die vor der Krüm
mungsaktivität geschützt sind (bzw. keine Krümmung zei
gen).
An den dritten und vierten Tagen wurden die vier spezi
fischen, festgesetzten Verhältnisse, welche 5 oder mehr
geschützte Mäuse ergaben, näher untersucht, d. h. bei der
ersten Kombinationsbehandlung wurde ein Verhältnis von
Ibuprofen zu Diphenhydramin von 19 : 8 verwendet und die
Dosiseinheiten der Arzneimittelbestandteile in mg/kg,
die untersucht wurden, betrugen (8,3), (12,5), (16,7)
und (28,12). Bei der zweiten Kombinationsbehandlung wur
de ein Verhältnis der Dosiseinheiten an Ibuprofen zu
Diphenhydramin von 6 : 28 verwendet, und die Dosismengen
der Arzneimittelbestandteile in mg/kg, die untersucht
wurden, waren (3,14), ( 4,5,21) und (9/42). Bei der drit
ten Kombinationsbehandlung wurde ein Dosisverhältnis
von Ibuprofen zu Diphenhydramin von 9 : 24 verwendet, und
die Dosismengen der Arzneimittelbestandteile in mg/kg,
die untersucht wurden, waren (3,8), (6,16), (12,32) und
( 15,40). Bei der vierten Kombinationsbehandlung wurde
ein Dosisverhältnis von Ibuprofen zu Diphenhydramin von
4 : 32 verwendet, und die Dosismengen der Arzneimittelbe
standteile in mg/kg, die untersucht wurden, waren (3,24),
(3 ,5, 28) (4,5, 36) und (5,40).
Unter der Annahme der Addition ist jede Dosis jeder Kom
bination äquivalent zu einer Dosis von Ibuprofen, be
zogen auf die relative Potenz (ρ) von Diphenhydramin zu
Ibuprofen, die man bei dem Experiment des ersten Tages
erhalten hatte. Beispielsweise ist bei einem Dosisver
hältnis von 19 : 8 die Kombination von 28 mg/kg Ibuprofen
und 12 mg/kg Diphenhydramin unter der Annahme der Addi
tion äquivalent zu (28 + 12 l) mg/kg Ibuprofen. In Tabel
le 3 sind für jede Dosis der geprüften Kombinations
dosismengen die Zahl der Mäuse angegeben, die gegenüber
der Beobachtung geschützt sind, sowie die für Ibuprofen
äquivalente Dosis. Für jedes der vier Kombinationsver
hältnisse werden die ED50-Werte auf der Grundlage der be
obachteten Zahlen der geschützten Mäuse bei jeder äqui
valenten Ibuprofen-Dosis unter Verwendung des Finney-
Verfahrens geschätzt. In Tabelle 4 sind die geschätzten
ED50-Werte für jedes Verhältnis aufgeführt.
Die überraschenden, synergistischen Wirkungen der Kombi
nation von Ibuprofen mit Diphenhydramin folgen aus den
Ergebnissen der Tabellen 3 und 4 und Fig. 1. Fig. 1 zeigt
alle Ergebnisse, indem die ED50-Werte, die man für jede
Behandlung allein erhält, aufgetragen sind, die ED50-Linie,
wenn die Behandlungen additiv sind, die Zahl der
Mäuse, die gegenüber dem Krümmen bei jeder durchgeführten
Behandlung geschützt sind, und die geschätzten ED50-Werte
für jedes Kombinationsverhältnis aufgetragen sind.
Es wird geschätzt, daß die ED50 von Ibuprofen allein
24 mg/kg und für Diphenhydramin 38 mg/kg beträgt. Die
relative Potenz von Diphenhydramin gegenüber Ibuprofen
beträgt 24/38. Unter den acht geprüften Verhältnissen am
zweiten Tag scheint ein Synergismus bei vier Verhältnis
sen aufzutreten, und diese Verhältnisse wurden weiter an
den Tagen 3 und 4 geprüft. Es wurde gefunden, daß die
ED50-Werte für das Dosisverhältnis 19/8 23 mg/kg Ibupro
fen, für das Dosisverhältnis 6/28 19 mg/kg Ibuprofen,
für das Dosisverhältnis 9/24 18 mg/kg Ibuprofen und für
das Dosisverhältnis 4/32 23 mg/kg Ibuprofen betragen. Zwei
dieser ED50-Werte sind im wesentlichen geringer als
24 mg/kg Ibuprofen, welches der ED50 entspricht, die man
erwarten würde, wenn die Effekte additiv werden. Dies be
deutet eine 25%ige Reduktion der Menge an Ibuprofen, die
erforderlich ist, um eine Wirkung bei 50% der Tiere zu
erreichen. Die graphische Darstellung in Fig. 1 zeigt an,
daß ebenfalls viele andere Dosisverhältnisse eine uner
wartete synergistische Wirkung ergeben wurden.
Tabelle 4
Die Erfindung wurde unter Bezugnahme auf bestimmte, be
vorzugte Ausführungsformen davon beschrieben und erläu
tert. Der Fachmann wird jedoch wissen, daß verschiedene
Änderungen, Modifizierungen, Substitionen durchgeführt
werden können, ohne daß der Rahmen der Erfindung verlas
sen wird. Beispielsweise können wirksame Dosismengen,
die andere sind als die bevorzugten, oben angegebenen Be
reiche, verwendet werden als Folge der Variation in dem
Ansprechen der behandelten Säugetiere, der Stärke des
Schmerzes oder der Entzündung, nachteiliger Wirkungen,
die mit der Dosis in Beziehung stehen, und man kann, so
fern sie auftreten, beobachtete und analoge Möglichkei
ten in Betracht ziehen. Ahnlich kann das spezifische
pharmakologische Ansprechen, das man beobachtet, variie
ren, abhängig von den besonderen, relativen Mengen an
aktiven, verwendeten Komponenten, oder ob sie zusammen
mit geeigneten, pharmazeutischen Trägern verwendet wer
den, wie auch in Abhängigkeit von der Art der Formulie
rung und der Art der Verabreichung, und solche erwarte
ten Variationen oder Unterschiede in den Ergebnissen
entsprechen den Aufgaben und der Praxis der vorliegen
den Erfindung.
Claims (14)
1. Pharmazeutische Zubereitung zur Förderung eines ver
stärkten analgetischen und anti-inflammatorischen Anspre
chens in einem Säugetierorganismus, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Zubereitung eine analgetisch
und anti-inflammatorisch wirksame Menge eines nicht-ste
roiden, anti-inflammatorischen Arzneimittels aus der
Gruppe der Propionsäurederivate und eine Menge an Diphen
hydramin enthält, die ausreicht, das analgetische und
anti-inflammatorische Ansprechen synergistisch zu verstär
ken.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß das Propionsäurederivat Ibuprofen,
Naproxen, Benoxyprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Fenbu
fen, Ketoprofen, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Oxapro
xin, Pranoprofen, Miroprofen, Tioxaprofen, Suprofen, Alu
minoprofen, Tiaprofensäure, Fluprofen oder Bucloxinsäure
ist.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach den Ansprüchen 1 bis
2, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätz
lich einen nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren,
inerten Träger enthält.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, daß sie 50 bis 400 mg
Ibuprofen enthält.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach den Ansprüchen 1 bis
4, dadurch gekennzeichnet, daß sie
12,5 bis 50 mg Diphenhydramin enthält.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach den Ansprüchen 1 bis
5, dadurch gekennzeichnet, daß das Diphen
hydramin als pharmazeutisch annehmbares Salz davon vor
liegt.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch
gekennzeichnet, daß es sich bei dem pharma
zeutisch annehmbaren Salz um das Hydrochlorid handelt.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß sie etwa 100 bis 400 mg
Ibuprofen und etwa 25 bis 50 mg Diphenhydramin enthält.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach den Ansprüchen 1 bis
8, dadurch gekennzeichnet, daß die Zube
reitung für die orale Verabreichung geeignet ist.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch
gekennzeichnet, daß die Zubereitung in Form
von Tabletten, Kapseln oder einem Elixier formuliert ist.
11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9 oder 10
dadurch gekennzeichnet, daß die Zuberei
tung für die orale Verabreichung mit verzögerter Wirk
stoffabgabe geeignet ist.
12. Pharmazeutische Zubereitung nach den Ansprüchen 1 bis
8, dadurch gekennzeichnet, daß die Zube
reitung für die parenterale Verabreichung geeignet ist.
13. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 12, dadurch
gekennzeichnet, daß die Zubereitung für die
intramuskuläre Verabreichung geeignet ist.
14. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1,
dadurch ge
kennzeichnet, daß sie
100 mg bis 400 mg Pro
pionsäurederivate enthält.
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