DE3490583T1 - Analgetische und anti-inflammatorische Mittel und Verfahren zu ihrer Verwendung - Google Patents

Description

RICHARDSON-VICKS INC. Wilton, Conn. 06897, USA

20 Analgetische und anti-inflammatorische Mittel und Verfahren zu ihrer Verwendung

Gebiet der Erfindung;

25 Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Mittel, die Xanthine und ein oder mehrere analgetische Mittel oder Xanthine und ein anti-inflammatorisehes Mittel enthalten, sowie Verfahren zur Verwendung dieser Mittel, bei denen der Beginn des analgetischen oder anti-inflamma-

30 torischen Ansprechens beschleunigt und das analgetische oder anti-inflammatorische Ansprechen verstärkt wird.

Bisheriger Stand der Technik

Nicht-narkotische Analgetika, von denen die meisten ebenfalls als nichtsteroide, antiinflamraatorische Arzneimittel (NSAID) bekannt .sind, werden häufig oral bei der Behandlung milder bis starker Schmerzen verabreicht. Innerhalb dieser Klasse variieren die Verbindungen stark in ihrer chemischen Struktur und in ihren biologischen Profilen als Analgetika, antiinflammatorische Mittel und antipyretische Mittel. Aspirin, Acetaminophen und Phenacetin sind seit langem unter den am häufigsten verwendeten Verbindungen dieser Gruppe. Vor kurzem wurde jedoch eine große Anzahl von alternativen, nicht-narkotischen Mitteln, die gegenüber den bekannten Arzneimitteln eine Vielzahl von Vorteilen besitzen, entwickelt« Die Toleranz oder Süchtigkeit ist bei diesen Arzneimitteln bei der kontinuierlichen Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen oder bei der Behandlung akuter oder chronischer, inflammatorischer Zustände (insbesondere rheumatischer Arthritis und Osteoarthritis) im allgemeinen kein Problem. Trotzdem besitzen diese Arzneimittel im allgemeinen ein höheres Potential für 5 nachteilige Nebenwirkungen bei den oberen Grenzbereichen ihrer wirksamen Dosisbereiche. Außerdem bringt die Verabreichung von zusätzlichem Arzneimittel über die jeweilige obere Grenze oder den Grenzwert des Arzneimittels keine wesentliche Erhöhung in der analgetischen oder antiinflammatorisehen Wirkung. Von den neueren Verbindungen in der nicht-narkotischen analgetischen/ nichtsteroiden, antiinflammatorischen Gruppe sind Verbindungen wie Diflunisal (Dolobid^v '), Zomepirac Natrium (Zomax^ '), Ibuprofen (Motrin^ '), Naproxen

(Naprosyn^i Fenoprofen (NaIfon^} Piroxicam (Feldene^), Flurbiprofen, Mefenaminsäure (Ponstel^') und Sulindac,

vergl. auch Physicians' Desk Reference, 35. Auflage, 1981, und The Merck Index, 9.Auflage, Merck & Co., Rahway, New Jersey (1976), für mehr Information liber spezifische, nichtsteroide, antiinflammatorische Mittel; vergl. weiterhin Wiseman, "Pharmacological Studies with a New Class of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents The Oxicams - With Special Reference to Piroxicam (Feldene^ ')» The American Journal of Medicine, 16. Februar 1932, 2-8; Foley et al., The Management of Cancer Pain, Band II - The Rational Use of Analgesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche Inc., 1981; und Cutting's Handbook of Pharmacology, 6.Auflage, Herausgeber T.Z.Czaky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Kapitel 49, 538-550.

Narkotische Analgetika werden häufig verwendet, wenn die Schraerzkontrolle mit nicht-narkotischen Analgetika unwirksam ist. Obgleich die Arzneimittel in dieser Gruppe stark in ihren chemischen Strukturen und pharmakologi-• sehen Eigenschaften variieren, besitzen fast alle den Nachteil der Tolerierbarkeit und die mögliche Sucht bei der kontinuierlichen Verwendung. Innerhalb der narkotisehen, analgetisehen Gruppe können die Arzneimittel als narkotische Agonisten oder als narkotische Antagonisten eingeteilt werden. Narkotische Agonisten umfassen die Morphingruppe, die Meperidingruppe und die Methadongruppe. Obgleich einige narkotische Antagonisten reine Antagonisten sind (die keine Analgetika sind), sind andere narkotische Antagonisten Agonist-Antagonisten (d.h. Antagonicten mit analgetischen Eigenschaften). Die Agonist-Antagonisten werden im allgemeinen als morphinähnliche oder nalorphinähnliche Verbindungen eingeteilt. Viele der narkotischen Analgetika sind oral nicht

wirksam und werden parenteral verabreicht. Die oral aktiven, narkotischen Analgetika sind solche Verbindungen, wie Codein, Oxycodin. Levorphanol (Levo-Dromoran' '), Meperidin (Demerol^' '), Propoxyphen-hydrochlorid (Darvon*· ')_t Propoxyphen-napsylat (Darvon-N^ '), Methadon, Propiram, Buprenorphin, Pentazocin (Talwin^ '), Nalbuphin (Nubain^) und Butorphanol (Stadol'^R)). Für genauere Erläuterungen über diese Verbindungen vergl. Physicians' Desk Reference, 35. Auflage, 1981, und The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey (1976); vergl. weiterhin allgemein die zuvor angegebene Literaturstelle von Foley et al. und Cutting's Handbook of Pharmacology, 6. Auflage, Herausgeber T.Z. Czaky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Kapitel 50, 551-566.

Xanthinalkaloide mit Einschluß von Koffein, Theophyllin und Theobromin sind ubiquitär in Pflanzen, wie den Samen von Coffea arabica und verwandter Arten, den Blättern von Thea sinensis, den Samen von Theobroma cacao, den Nüssen des Baums Cola acuminata und dergl., verteilt. Extrakte dieser natürlich vorkommenden Substanzen sind durch die ganze Geschichte hindurch als Getränke verwendet worden, und die pharmakologisch signifikanten, stimulierenden Eigenschaften für das Nervensystem von solchen gemischten Getränken sind seit langem bekannt.

Xanthin selbst ist 3,7-Dihydro-1H-purin-2,6-dion. Somit sind chemisch das Xanthin und die Xanthinderivate strukturell mit Harnsäure und Purin verwandt. Koffein (1,3,7-Trimethylxanthin), Theophyllin (1,3-Dimethy!xanthin) und Theobromin (3,7-Dimethy!xanthin) stellen die Alkaloide 5 dar, die am häufigsten mit dem Ausdruck Xanthin assoziiert

werden. Es sind jedoch zahlreiche andere Xanthinderivate isoliert oder synthetisiert worden. Siehe 2.B. Brians, Biochem.Pharmacol. , J5O, 325-333» 1981, wo mehr als hundert Purinbasen und strukturell verwandte Heterocyclen bezüglich des Adenosin-Antagonismus beschrieben werden; J.W.Daly, "Adenosine Receptors; Targets for Future Drugs", J.Med.Chem., 25 (3), 1982.

Fharraakologisch stellen die Xanthine eine wichtige Klasse von therapeutischen Mitteln dar. Beobachtete phannakologische Wirkungen schließen die Stimulierung des zentralen Nervensystems, die Relaxierung von Konstriktionen der glatten Muskulatur der kleineren Bronchien und anderer glatter Muskeln, die Dilatierung der kleinen, pulmonären Arterien, die Stimulierung des Herzmuskels mit gesteigerter kardialer Abgabe und die Förderung einer milden Diurese ein. Es ist postuliert worden, daß diese Wirkungen mit dem Antagonismus von Adenosin oder der Blockade von Adenosinrezeptoren verwandt ist, obgleich xanthinartige, phannakologische Effekte auch bei Verbindungen beobachtet wurden, die keinen Adenosin-Antagonismus zeigen (siehe Persson et al., "Differentiation Between Bronco Dilation and Universal Adenosine Antagonism Among Xanthine Derivatives", Life Sciences, Band 30, Seiten 2181-2189, 1982). Demgemäß können auch andere Wirkungsmechanismen bei den pharmakologischen Eigenschaften der Xanthinderivate beteiligt sein, z.B. die Hemmung der Phosphodiesterase-Snzyme oder die Mobilisierung von intrazellulärem Calcium zusammen mit oder unabhängig von einem Adenosinrezeptor-Antagonismus. Die bronchodilatatorischen Effekte der Xanthine, insbesondere von Theophyllin, haben erhebliche kommerzielle Aufmerksamkeit gefunden und verschiedene Zubereitungen von Theophyllin als wasserfreie Base oder Salze davon mit Einschluß von Natriumacetat, Natriumbenzoat, Natriumsalicylat, Calciumsalicylat, etc. sind in Form von Tabletten, Kapseln und Elixieren mit

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Einschluß von Retardzubereitungen, wie Theodur^v ', Theoclear LA^ ' und Elixophyllin^ ', verfügbar. Andere verwandte Xanthine haben weite Verwendung gefunden,z.B. Dyphyllin (Dilor^, Lufyllin^) und Oxytriphyllin (Choledyl^ '). Verschiedene Xanthinderivate sind bislang in Kombination mit anderen therapeutisch aktiven Verbindungen mit Einschluß von Ephedrin, Amobarbital, Phenobarbital, Kaliumiodid, Guaifenesin und dergl., erhältlich als Quibron Plus^, Synophylate-GG^ , Tedral^,

Amesec^ ', etc., verwendet worden. Jedoch sind die erfindungsgemäß in Betracht gezogenen Xanthinderivate bislang noch nicht zur Formulierung in pharmazeutischen Mitteln in Kombination mit nicht-narkotischen, analgetischen Mitteln, nicht-steroiden, anti-inflammatorisehen Arzneimitteln und/oder narkotischen Analgetika vorgeschlagen worden.

Koffein oder 3,7-Dihydro-1_f3,7-trimethyl-1H-purin-2,6 dion besitzt die Strukturformel

Diese Substanz wurde allein intravenös bei der Behandlung von Kopfschmerzen verwendet und wurde weiterhin zusammen mit ausgewählten Arzneimitteln eingesetzt. Mittel, die ein oder mehrere der Analgetika Aspirin, Acetaminophen und Phenacetin zusammen mit unterschiedlichen Mengen an Koffein enthalten, wurden in der Vergangenheit vertrieben. In verschiedenen Fällen enthalten solche 5 nicht-narkotischen Analgetikum/Koffein-Kombinationsprc-

dukte weiterhin eines der narkotischen Analgetika Codein, Propoxyphen oder Oxycodon. Beispiele dieser Kombinationen sind die Produkte, die im Handel als Excedrin^ , SK-65^ 'Compound, Darvon' '-Compound, Anacin^^R', A.P.C. und A.P.C. mit Codein^ Tabloid^· ' Brand bekannt sind. Die nichtsteroiden, analgetischen Komponenten dieser Gemische besitzen die folgenden Strukturformeln:

NH-COCK.

0-COCH₃

NH-COCH.

COOH

OH

Aspirin Acetaminophen (Acetylsalicylsäure)

Phenacetin

Die drei narkotischen Analgetika, die gelegentlich zu den Aspirin/Phenacetin/Acetaminophen/Koffein-Kombinationen· zugegeben wurden, besitzen die folgenden Strukturformeln;

OH

Codein

Propoxyphen

Oxycodon

Soweit der Anmelderin bekannt ist, wurde noch nie vorgeschlagen, dail Koffein zu einem narkotischen Analgetikum zugegeben werden kann, um zu dessen analgetischer V/irkung beizutragen.

Viele Wissenschaftler haben versucht, die Wirksamkeit von Aspirin/Phenacetin/Acetaminophen/Koffein-Kombination3produkten nachzuweisen. Eine ausgedehnte Übersicht über die Literatur beim Koffein und von Anaigetika wurde publiziert ["Over-The-Counter Drugs: Establishment of a Monograph for OTC Internal Analgesic, Antipyretic and Antirheumatic Products", Federal Register, 1977, 4_2 031), 354-82-354-85 ] und verschiedene, relevante, zusätzliche Artikel sind erschienen. Die ineisten Tieruntersuchungen mit Koffein-Analgetika wurden an der Ratte durchgeführt. Williams (Toxicology and Applied Pharmacology, 1959, 1, 4-47-4-53) benutzte den Versuchsschmerz und fand, daß Koffein allein analgetische Wirkungen bei Ratten aufweist und wenn es zusammen mit Aspirin kombiniert wird, wobei die Wirkung additiv und nicht potenziert zu sein schien. Vinegar et al. (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1976, 151« 556-560) fanden zehn Jahre später, daß Koffein in der Ratte die akute, antiinflammatorische und analgetische Aktivität von Aspirin potenziert. Siegers (Pharmacology, 1973, 12, 19-27) untersuchte die Wirkung von oralen Gaben an Koffein (10, 50 und 100 mg/kg) bei der Verabreichung an Ratten zusammen mit Acetaminophen und fand, daß Koffein seine Absorption inhibiert und die Serumkonzentration erniedrigt. Er vermutete, daß eine verzögerte Magenleerung als Ergebnis der relaxierenden Wirkung von Koffein auf die glatten Magenmuskeln wahrscheinlich die Ursache für eine erniedrigte Absorption der oral verabreichten Arzneimittel in Anwesenheit von Koffein war. Trotz dieses Ergebnisses wurde die analgetische Wirkung von Acetaminophen durch Koffein nicht verschlechtert. In Über- einstimmung mit Williams und Vinegar und seinen Mitarbei-

tern fand Siegers, daß Koffein selbst analgetische Aktivität aufweist. Nur bei den niedrigsten untersuchten Dosismengen von Koffein ₉ einer Dosis, bei der eine analgetische Wirkung nicht auftrat, fand man eine Reduktion in der analgetischen Wirkung des Acetaminophens. In einer kürzlich erschienenen Publikation weisen Seegers et al. (Arch.Int.Phannacodyn., 1981, 25J_, 237-254) die antiinflammatorisehe, analgetische Wirkung von Koffein bei Ratten nach. Er fand weiterhin, daß die Kombination von Koffein, Aspirin und Acetaminophen wie auch die Kombination von Koffein, Aspirin und Phenacetin bei sehr geringen Dosismengen antiinflammatorische, analgetische Wirkungen ergab, die mindestens so groß waren, wie man sie auf der Basis der Addition erwarten würde, während bei hohen Dosismengen die Ergebnisse eine Fotenzierung nahelegten. Unter Nennung der Arbeit von Giertz und Jurna (Naturwissenschaften, 1957» ftft» ^5) und Fuchs und Giertz (Arzneimittelforsch., 1960, 1J2» 526-530), die beobachteten, daß Koffein die analgetische Wirkung in Assays bei Mäusen induziert, bei denen keine Entzündung auftrat, stellte Seegers sicher, daß "es sicher zu sein scheint anzunehmen, daß die analgetische Aktivität von Koffein mindestens aus zwei Komponenten besteht, wovon eine unabhängig von und die andere abhängig von seiner antiinflammatorischen Aktivität ist".

Die erste relevante Untersuchung beim Menschen wurde '30 von Wallenstein (Proceedings of the aspirin symposium, abgehalten am Royal College of Surgeons, London, 1975) berichtet. Zwei Tabletten einer Kombination, wovon ^ede Tablette 210 mg Aspirin, 150 mg Acetaminophen und 30 mg Koffein enthielt, ergaben eindeutig und signifikant eine stärkere analgetische Wirkung als die Kombination

ohne Koffein. Die eine Tablettendosis der Kombination hatte eine höhere mittlere Bewertung als Jede Komponente allein, war jedoch nicht besser als die Kombination ohne Koffein.Wallenstein spekulierte, daß "die Dosis ein wichtiger Faktor sein muß, und daß Koffein einfach wesentlich unterhalb einer 60 mg Dosis unwirksam ist". Booy (Nederlands Tijdschrift Voor Tandheelkinde, 1972, 72» 69-75) untersuchte die Schmerzerleichterung an jedem von zwei Tagen nach einer Zahnextraktion. Patienten, die über "großen Schmerz" am ersten Tag berichteten,' zeigten eine stärkere Schmerzlinderung bei 1000 mg Acetaminophen plus 100 mg Koffein, verglichen mit 1000 mg Acetaminophen allein. Am zweiten Tag wurde dieser Unterschied nicht festgestellt, obgleich an beiden Tagen alle Behandlungen besser waren als die mit einem Placebo. Lim et al (Clin.Pharmacol.Ther., 1967, 8, 521-542) berichten über eine Untersuchung, bei der ein Versuchsschmerz in den Subjekten mit Bradykinin induziert wurde, und sie beobachteten, daß eine Kombination von 520 mg Aspirin und 260 mg Acetaminophen, die oral verabreicht wurde, gegenüber dem Placebo nicht unterschieden werden konnte, wohingegen die gleiche Kombination in geringeren Mengen, 325 mg Aspirin und 162,5 mg Acetaminophen plus 32,5 mg Koffein, sich wesentlich von dem Placebo bei 15, 60, 75, 105 und 120 Minuten nach Verabreichung des Arzneimittels unterschied. Bei einem DoppeI-Blind-Kreuzversuch von 216 Patienten durch Wojcicki et al. [Archivum Immunologiae et Therapeae Experimentalis, 1977, 25(2), 175-179] wurde die Aktivität von 1000 mg Acetaminophen plus 100 mg Koffein gegenüber der gleichen !!enge an Acetaminophen allein verglichen. Eine Gruppe von Patienten bei diesem Versuch litt 5 an starkem und häufig auftretendem idiopathischem Kopf-

weh, und eine zweite Gruppe hatte mäßigen, nach-operativen, orthopädischen Schmerz. Die Autoren zogen den Schluß, daß die Erleichterung des Schmerzes wesentlich besser ist bei der Koffein-Kombination, verglichen mit Acetaminophen allein oder mit Aspirin allein. Jain et al«. (Clin.Pharmacol.Ther., 1978, 24, 69-75) untersuchten zuerst 70 Postpartumpatienten mit mäßigen bis starken Uterinkrämpfen und/oder episiotomischen Schmerzen und dann eine zweite Gruppe von 70 Patienten, die nur. starken Schmerz zeigten. Beim Vergleich von 800 mg Aspirin plus 64 mg Koffein gegenüber 650 mg Aspirin allein schlossen diese Autoren, daß bei Patienten mit starkem,episiotomischem Schmerz die Kombination ©in wirksameres Analgetikum ist.

Die Verwendung von Koffein bei der Behandlung von Kopfschmerzen besitzt eine lange Geschichte_o Der beratende Ausschuß von FDA hat in seiner Zusammenfassung über Koffein [Federal Register, 1977, 42 (131), 35482-35485] argumentiert, daß die bekannte biochemische Wirkung von Koffein auf die kleinen Blutgefäße eine plausible Erklärung für seine Wirksamkeit bei der Behandlung von Kopfschmerzen, die mit den cerebralen Blutgefäßen assoziiert werden, ist. Kürzlich hat Sechzer [Curr. Therapy Research, 1979, 2(3(4)] gefunden, daß die intravenöse Verabreichung von Koffein-natriumbenzoat schnell eine Erleichterung bei der Vielzahl von Patienten, die an Kopfschmerzen leiden, ergibt, bedingt durch durale Punktur oder spinale Anästhesie. Der Autor, der sich auf die Literatur, die den Mechanismus der Wirkung von Koffein auf den cerebralen Blutstrom und auf den cerebralen, vaskularen Tonus beschreibt, bezieht, argumentiert von der entgegengesetzten Seite des Ausschusses, daß die

ι 43

analgetische Erleichterung, die man erhält, beinhaltet, daß eine intracraniale, vaskulare Komponente der Hauptfaktor solcher Kopfschmerzen sei.

Änderungen in der Stimmung und insgesamt in dem "Wohlbefinden" nach Verabreichung von Koffein werden in der Literatur oft beschrieben. Beginnend mit dem frühen Teil dieses Jahrhunderts, berichtet Hollingsworth (Arch. Psychol., 1912, 22, 1) günstige motorische und mentale Wirkungen bei der Verabreichung von 65 bis 130 mg Koffein und ein Auftreten von Tremor, schlechter motorischer Leistung und Insomnia bei der Verabreichung von 390 mg Koffein. Viele Untersuchungen im Verlauf der letzten 70 Jahre haben diese Ergebnisse bestätigt. Zusammenfassungen über Xanthine [Ritchie, J.H., Central nervous system stimulants. 2. The xanthines , L.S.Goodman und A. Gilan (Kerausg.), The pharmacological basis of therapeutics, 4.Auflage, New York, Macmillan Co., 1970; P.E. Stephenson, Physiologie and psychotropic effects of caffeine on man, J.Amer.Diet.Assoc., 1977, 71.(3), 240-247] lassen erkennen, daß Dosismengen von 50 bis 200 mg Koffein eine erhöhte Alertheit, eine verminderte Müdigkeit und verringerte Verträumtheit bewirken. Dosismengen im Bereich von 200 bis 500 mg können Kopfschmerzen, Tremor, Nervosität und Reizbarkeit hervorrufen.

Nach genauer Untersuchung der relevanten Literatur, von der die wichtigsten Beiträge oben erwähnt wurden, schloß der beratende Ausschuß von FDA 1977, daß Koffein, wenn es als analgetis-ches Ad.juvans verwendet wird, sicher ist, daß jedoch die Werte nicht ausreichten, um zu zeigen, daß Koffein irgendetwas zu der Wirkung des Analgetikurns beiträgt [Federal Register, 1977, 42 (131), 35482-35485], Der Ausschuß führt aus:

ι η

"Unglücklicherweise demonstrieren die übermittelten Informationen und Werte nicht schlüssig, daß Koffein in einem Kombinationspräparat ein wirksames, analgetisches, antipyretisches und/oder antirheumatisches Additiv ist. Der Ausschuß stellt fest, daß es nur einen geringen Beweis dafür gibt, daß dieser Bestandteil in einem klinischen Versuch etwas zu den pharmakologischen Wirkungen dieser Art beiträgt."

Dies ist die offizielle Stellungnahme auf die oben gestellte Frage bis zum heutigen !lag. Als Folge davon sind viele der analgetischen/Koffein-Kombinationsprodukte, die früher vertrieben wurden,nicht mehr auf dem Markt zu haben.

Zusätzlich zu den wenigen, bekannten Fällen von ausgewählten, nicht-narkotischen Analgetikun/Koffein-Kombinationen, die zusätzlich ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum enthalten (diese Drei-Komponenten-Kombinationen wurden oben bereits erläutert), gibt es ebenfalls Beispiele von Zwei-Komponenten-Kombinationen aus ausgewählten, nicht-narkotischen Analgetika mit ausgewählten,

narkotischen Analgetika. Bekannte Kombinationen dieses Typs umfassen Darvon^ ' mit A.S.Ai ' (Propoxyphenhydro-

chlorid und Aspirin),Darvon-N^ mit A.S.A.^ (Fropoxyphennapsylat und Aspirin), Aspirin mit Codein, Talwin^ ' Compound (Pentazocinhydrochlorid, Oxycodon

und Aspirin), Percodan^ ' (Oxycodonhydrochlorid, Terephthalat und Aspirin) und Nalbuphin mit Acetaminophen; die zuletzt erwähnte Komcinaticn wird in der US-PS 4 237 140 beschrieben. Das allgemeine Prinzip der Verwendung einer Kombination von Arzneimitteln unter BiI-dung von additiven, analgetischen Wirkungen ist dem Fach

mann geläufig; z.B. Foley et al., The Management of Cancer Pain, Band II - The Rational Use of Analgesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoehe Inc., 1981. Dort wird eine solche Kombination vorgeschlagen und insbesondere wird herausgestellt, daß 650 mg Aspirin oder Acetaminophen, die regelmäßig zu der narkotischen Standarddosismenge zugegeben werden, oft die analgetisehe Wirkung verstärken, ohne daß höhere Dosisraengen des Narkotikums erforderlich sind. Solche additiven Wirkungen wurden sehr früh von Koude et al., Clin.Pharm. Ther. 1(2), 163-174 (1960) für intramuskulär verabreichtes Morphinsulfat beschrieben, welches zusammen mit oral verabreichtem Aspirin verabreicht wurde. Soweit der Anmelderin bekannt ist, werden Jedoch in der Literatur keine Zwei-Komponenten-Mittel aus einem narkotischen Analgetikum und Koffein vorgeschlagen. Aus der Literatur lassen sich auch keine Hinweise entnehmen, wie das analgetische Ansprechen bei der gleichzeitigen Verabreichung von Koffein und einem narkotischen Analgetikum verbessert werden kann. Gleichermaßen sind der Anmelderin keinerlei Zwei-Komponenten-Zusammensetzungen aus einem narkotischen Analgetikum und einem Xanthinderivat (mit Ausnahme von Koffein) bekannt, auf die sich die vorliegende Erfindung ebenfalls bezieht, oder irgendwelche im Stand der Technik erkannte Verbesserungen des analgetischen Ansprechens, das von der begleitenden Verabreichung eines Mittels vom Xanthin-Typ mit irgendeinem narkotischen Analgetikum abgeleitet werden könnte.

Zusammenfassung der Erfindung
30

Überraschenden-zeise haben die Erfinder gefunden, daß ausgewählte, nicht-narkotische Analgetika/nicht-steroide, anti-inflammatorische Arzneimittel, die sich in ihrer chemischen Struktur wesentlich von Aspirin, Phenacetin und 5 Acetaminophen unterscheiden und die signifikant unter-

schiedliche biologische Profile aufweisen, mit Vorteil zu neuen, pharmazeutischen Zubereitungen zusammen mit Xanthinderivaten formuliert werden und Säugetieren, insbesondere dem Menschen, verabreicht werden können, um nicht nur ein potenteres analgetisches oder anti-inflammatorisches Ansprechen hervorzurufen, sondern auch um zu bewirken, daß dieses.Ansprechen schneller auftritt als bei der Verabreichung des Analgetikums oder antiinflammatorischen Mittels allein.

Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben überraschenderweise gefunden, daß oral wirksame, narkotische Analgetika (d.h. narkotische Agonisten und narkotische Agonist-Antagonisten, die oral als Analgetika wirksam , sind) ebenfalls mit Vorteil zu neuen pharmazeutischen Zubereitungen zusammen mit Xanthinderivaten formuliert werden können und Säugetieren, insbesondere Menschen, verabreicht werden können, um nicht nur ein potenteres analgetisches Ansprechen hervorzurufen, sondern auch zu bewirken, daß dieses Ansprechen rascher auftritt als es durch Verabreichung des narkotischen Arzneimittels allein möglich ist. Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben weiterhin gefunden, daß oral wirksame, narkotische Analgetika mit Vorteil mit nicht-narkotischen Analgetika und Xanthinderivaten formuliert werden können, um neue pharmazeutische Zubereitungen zu bilden, die Säugetieren, insbesondere Menschen, verabreicht werden können, um ein verbessertes analgetisches Ansprechen zu bewirken.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein neues pharmazeutisches Mittel für die Verwendung bei der Auslösung eines analgetischen oder anti-inflaramatorisehen Ansprechens, wobei die Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine wirksame, analgetische oder anti-inflammatori-5 sehe Menge eines ausgewählten, nicht-narkotischen Anaige-

³^⁹⁰⁵⁸³

tikums/nicht-steroiden, anti-irif lammatorischen Arzneimittels, wie nachstehend definiert, und eine Menge an Koffein enthält, die ausreichend ist, um den Beginn des analgetischen oder anti-inflammatorischen Ansprechens zu beschleunigen oder das analgetische oder anti-inflammatorische Ansprechen zu verstärken.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein neues pharmazeutisches Mittel für die Verwendung bei der Auslösung eines analgetischen Ansprechens, wobei das Mittel dadurch gekennzeichnet ist, daß es eine wirksame analgetische Menge eines oral analgetisch aktiven, narkotischen Agonisten oder Agonist-Antagonisten und eine ausreichende Menge an Koffein enthält, daß der Beginn des analgetischen An-Sprechens beschleunigt wird oder das analgetische Ansprechen verstärkt wird.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein neues pharmazeutisches Mittel für die Verwendung beim Auslösen eines analgetischen Ansprechens, wobei das Mittel dadurch gekennzeichnet ist, daß es eine wirksame analgetische Menge eines oral analgetisch aktiven, narkotischen Agonisten oder Agonist-Antagonisten, eine Menge eines ausgewählten, nicht-narkotischen Analgetikums, wie nachstehend definiert, die ausreichend ist, um die analgetische Wirkung zu verstärken, und eine Menge an Koffein, die ausreichend ist, die analgetische Wirkung weiter zu verstärken oder ihr Einsetzen zu beschleunigen, enthält.

Die Erfindung betrifft weiterhin neue pharmazeutische Mittel für die Verwendung beim Auslösen eines analgetischen oder anti-inflammatorischen Ansprechens, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie eine wirksame analgetische oder anti-inflammatorische Menge eines ausgewählten, nicht-narkoxischen," analgetischen/nicht-steroiden,

ι anti-inflaminatorischen Arzneimittels und eine Menge an Xanthinderivat(en), die ausreichend ist, den Beginn des analgetischen oder anti-inflammatorisehen Ansprechens zu beschleunigen oder dessen Ausmaß zu verstärken, enthält.

Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Mittel, die ausgewählte, nicht-narkotische, analgetische, nichtsteroide, anti-inflammatorische Arzneimittel und/oder narkotische Analgetika enthalten,und die erfindungsgemäßen Xanthinderivate werden zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Methoden zur Verfügung gestellt, wobei ein analgetisches oder anti-inflammatorisches Ansprechen verstärkt wird oder der Beginn in einem Säugetier, bei dem hierfür eine Notwendigkeit besteht, beschleunigt wird.

Im allgemeinen werden die Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Mittel weiter mit einem nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger hierfür assoziiert.

Weitere Gegenstände der Erfindung sind Verfahren, um den Beginn eines analgetischen oder anti-inflammatorisehen Ansprechens zu beschleunigen,und Verfahren, um ein verstärktes analgetisches oder anti-inflammatorisches Ansprechen bei Säugetieren auszulösen.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die nicht-narkotischen Analgetika/nicht-steroiden, antiinflammatorisehen Arzneimittel, die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen und Verfahren verwendet werden können, können aus den folgenden Klassen ausgewählt werden:

(1) Fropionsäure-Derivate;

(2) Essigsäure-Derivate;

(3) Fenaminsäure-Derivate;

(4) Biphenylcarbonsäure-Derivate; und

(5) Oxicame.

Obgleich einige dieser Verbindungen derzeit hauptsächlieh als antiinflammatorische Mittel und andere hauptsächlich als Analgetika verwendet werden, besitzen in der Tat alle erwähnten Verbindungen sowohl analgetische als auch antiinflammatorische Aktivität und können in geeigneten Dosismengen für jeden Zweck in den erfindungsgemäßen Mitteln und Verfahren eingesetzt werden. Die Verbindungen der Gruppen (1) bis (4) enthalten typischerweise eine Carbonsäure-Funktion. Diese Säuren werden jedoch manchmal in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, z.3. als Natriumsalze, verabreicht.

Die Propionsäure-Derivate, die gemäß der Erfindung verwendet werden können, sind beispielsweise, wobei dies jedoch keine Beschränkung sein soll, Ibuprofen, Naproxen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Fenbufen, Ketoprofen, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Oxaprozin, Pranoprofen, Miroprofen, Tioxaprofen, Suprofen, Alminoprofen, Tiaprofensäure, Fluprofen und Buclosäure (bucloxic acid). Strukturell verwandte Propionsäure-Derivate mit ähnlichen analgetischen und antiinflammatorischen Eigenschaften werden ebenfalls von dieser Gruppe umfaßt. Besonders bevorzugte Mitglieder der Propionsäure-Gruppe sind Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Fenbufen. Die Strukturformeln iür repräsentative Mitglieder dieser Gruppe 5 v/erden im folgenden aufgeführt:

Pronionsäure-Derivate

Ibuprofen ₂CHCH₂

CHCOOH

Naproxen

HCOOH

Flurbiprofen

Fenbufen

Ch₂CH-COOH

Fer.oprof en

?■

CHCCOK

Ibuprofen -aluminium

ν ICH

-4

Indoprof

en

HCOOH

10

Ketoprofen

CHCOOH

Fluprofen

CH.

CHCOOH

20

BucIosäure

30

Somit werden "Propionsäure-Derivate" in der vorliegenden Anmeldung als nicht-narkotische Anaigetika/nichtsterolde, antiinflammatorische Arzneimittel mit einer freien -CH(CH₃)COOH- oder -CH₂CH₂COOH-GrUpPe [die gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, wie -CH (CH,.) COO^-Na⁺ oder -CH₂CH₂COO^-Na⁺, vorliegen kann] typischerweise direkt oder über eine Carbonylfunktion an das Ringsystem, bevorzugt an ein aromatisches Ringsystera gebunden, definiert.

35

Die Essigsäure-Derivate, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind beispielsweise, wobei dies jedoch keine Beschränkung sein soll, Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Diclofenac, Fenclofenac, Alclofenac, Ibufenac, Isoxepac, Furofenac, Tiopinac, Zidometacin, Acemetacin, Fentiazac, Clidanac und Oxpinac, Strukturell verwandte Essigsäure-Derivate mit ähnlichen analgetischen und antiinflammatorisehen Eigenschaften sollen ebenfalls von dieser Gruppe umfaßt werden. Derzeit bevorzugte Mitglieder der Essigsäuregruppe sind Natriumtolmetin, Natriurazomepirac, Sulindac und Indomethacin. Die Strukturformeln für repräsentative Mitglieder dieser Gruppe werden im folgenden aufgeführt:

Essigsäure-Derivate

20

Zonepirac

,γ-CH₂COCH

Tolmetiri

3 \ —

H.

30

35

Sulindac

CK^COOH

Jß

Indomethacin

Diclofenac

.. CH₂COOH

Alclof enac

Cl
O-(^ ^V- CH₂COOH

Fenclozinsäure (fenclczic acid )

Cl-

-CK.X00H

Ibufenac

^CH2^C00H

Somit werden in der vorliegenden Erfindung die Essigsäure-Derivate als nicht-narkotische Analgetika/nicht steroide, antiinflaminaterische Arzneimittel mit einer freien -CK-COOH-Gruppe (die gegebenenfalls in Fora ei

—
nes pharmazeutisch annehmbaren Salzes, z.B.-CfLpCOO Na vorliegen kann), typiocherweise direkt an ein Hing-

system, bevorzugt an ein aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, gebunden, definiert.

Die Fenaminsäure-Derivate, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind beispielsweise, wobei dies keine Beschränkung sein soll, Mefenaminsäure, Meclofenaminsäure, Flufenaminsäure, Niflumsäure und ToIfenaminsäure. Strukturell verwandte Fenaminsäure-Derivate mit ähnlichen analgetischen und antiinflammatorischen Eigenschaften werden ebenfalls von dieser Gruppe umfaßt. Derzeit bevorzugte Mitglieder der Fenaminsäure gruppe sind Mefenaminsäure und Natriummeclofenamat (das Natriumsalz der Meclofenaminsäure).

Die Strukturformeln für repräsentative Mitglieder dieser Gruppe werden im folgenden aufgeführt:

Fenaminsäure-Derivate

Mefenaminsäure // ^V^K—ν ν

COOH H₃C CK₃

Meclofenaminsäure

Flufenaminsäure

JtS

-t ν-

Der Ausdruck "Fenaminsäure-Derivate", wie er in der vorliegenden Anmeldung definiert wird, eoll somit auch nicht-narkotische Analgetika/nichtsteroide, antiinflamraatorische Arzneimittel umfassen, die die Grundstruktur

COOK

enthalten und die eine Vielzahl von Substituenten aufweisen können und worin die freie -COOH-Gruppe in Form eines pharmazeu
vorliegen kann.

eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, z.B. -COO^-Na ,

Die Biphenylcarbonsäure-Derivate, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind, wobei dies keine Beschränkung sein soll, Dlflunisal und Flufenisal, Strukturell verwandte Biphenylcarbonsäure-Derivate mit ähnlichen analgetischen und antiinflammatorischen Eigenschaften können ebenfalls von dieser Gruppe umfaßt werden. Bevorzugte Mitglieder dieser Gruppe sind Diflunisal und Flufenisal, deren Strukturformeln im folgenden aufgeführt werden:

Birhenylcarbonsaure-Derrvate

Diflunisal

Flufenisal

OCCCK.

Somit sind "Biphenylcarbonsäure-Derivate", wie sie hierin definiert werden, nicht-narkotische Analgetika/nichtsteroide, antiinflaramatoTische Arzneimittel, die die Grundstruktur

// V

COOH

enthalten und eine Vielzahl von Substltuenten tragen können, wobei die freie -COOH-Gruppe in Form eines pharr

mazeu· kann.

mazeutisch annehmbaren Salzes, z.B. -COO^-Na , vorliegen

Die Oxicame, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind, wobei dies keine Beschränkung sein soll, Piroxicam, Sudoxicam, Isoxicain und CF-14,304. Strukturell verwandte Oxicaae mit ähnlichen analgetisehen und antiinflammatorischen Eigenschaften v/erden von dieser Gruppe ebenfalls umfaßt. Ein bevorzugtes Mitglied dieser Gruppe ist Piroxicam. Repräsentative Mitglieder werden im folgenden aufgeführt:

Oxicame
~™"~

Piroxicarr.

OH

Sudcxica.T.

Isoxicam

CP-14,304

(4-Hydroxy-l,2-benzothiazin-1,1-dicxid - 4-(N-phenyl)-carboxarr.id .·]

CH

"Qxicame", wie sie in der vorliegenden Anmeldung definiert werden, sind nicht-narkotische Analgetika/nichtsteroide, antiinflammatorische Arzneimittel der allgemeinen Formel

C-NH-R

worin R ein Aryl- oder Heteroaryl-Ringsystem bedeutet.

In mehr vorteilhafter Weise werden erfindungsgemäß pharmazeutische Mittel zur Verfügung gestellt, die so ausgebildet sind, daß sie ein am Beginn beschleunigtes und verstärktes, analgetisches und anti-inflammatorisches Ansprechen im Säugetier-Organismus, der einer solchen Behandlung bedarf, auslösen. Die genannten Mittel enthalten in Dosiseinheit eine analgetisch und anti-inflamma- · torisch wirksame Menge einer aktiven Arzneimittelkomponente und eines das aktive Arzneimittel potenzierenden Adjuvans. Das genannte aktive Arzneimittel umfaßt Ibu-

profen, Naproxen, Fenoprofen, Indoprofen, Diflunisal oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, und das genannte Adjuvans besteht im wesentlichen aus einer den Beginn der analgetischen Wirkung des aktiven Arzneimittels und des anti-inflammatorischen Arzneimittels beschleunigenden und verstärkenden Menge eines Xanthinderivats.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein vorteilhaftes Verfahren zur Auslösung eines am Beginn beschleunigten und verstärkten analgetischen und anti-inflammatorischen Ansprechens in einem Säugetier-Organismus, der einer solchen Behandlung bedarf, bei dem man einem solchen Organismus in Dosiseinheit eine analgetisch und anti-inflammatorisch wirksame Menge eines pharmazeutischen Mittels verabreicht, welches eine aktive Arzneimittelkomponente und ein das aktive Arzneimittel potenzierendes Adjuvans enthält, wobei das genannte aktive Arzneimittel Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Indoprofen, Diflunisal oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt und das genannte Adjuvans im wesentlichen aus einer den Beginn des analgetischen und anti-inflammatorischen Ansprechens des aktiven Arzneimittels beschleunigenden und verstärkenden Menge eines Xanthinderivats besteht.

Die narkotischen Analgetika, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind oral aktive, narkotische Agonisten und narkotische Agonist-Antagonisten (d.h. Antagonisten mit analgetischen Eigen-

schäften). Geeignete, narkotische Agonisten, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen oral verabreichbare, analgetisch aktive Mitglieder der Morphingruppe, der Meperidingruppe und der Methadongruppe, insbesondere Codein, Oxycodon, Hydromorphon, Levorphanol, Meperidin, Propoxyphen und Methadon. Geeignete Agonist-Antagonisten, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen oral verabreichbare, analgetisch aktive Antagonisten des Morphin-Typs, insbesondere Propiram und Buprenorphin; und oral verabreichbare, analgetisch aktive Antagonisten des Nalorphin-Typs, insbesondere Pentazocin, Nalbuphin und Butorphanol. Ein anderer, geeigneter Agonist-Antagonist ist Meptazinol. In vielen Fällen werden die narkotischen Analgetika, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, z.B.

als Codeinsulfat, Codeinphosphat, Oxycodonhydrochlorid, Oxycodonterephthalat, Hydromorphonhydrochlorid, Levorphanoltartrat, Meperidinhydrochlorid, Propoxyphenhydrochlorid, Propo:cyphennapsylat, Methadonhydrochlorid, Propiramfumarat, Buprenorphinhydrochlorid, Nalbuphinhydrochlorid und Meptazinolhydrochlorid, verabreicht. Die Strulcturforraeln für repräsentative, freie Basen werden im folgenden aufgeführt:

30 Codein

O xycodon

Levorphanol

Neperidin Methadon

-CH₂CH-N'

Meptazinol OH

Propoxyphen

fa

Propiram CH

Buprenorphin

Per.tazocir.

CH

.N-CK₂CH=C

CH

HO

Nalbuphin·

Butorphancl

Hydromorphon

Die Bezeichnung "Xanthin" oder "Xanthinderivat", wie hierin verwendet, definiert ein Xanthin oder eine Verbindung, die den Xanthinkern enthält, der mit den nachstehend definierten Substituenten substituiert ist, sowie alle beliebigen, pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Ester davon (z.3. Säureadditionssalze, wie Acetat, Benzoat, Salicylat und Alkalisalze davon), Komplexe, Doppelsalze und Gemische, solange solche Salze oder andere Formen von Derivaten dazu imstande sind, ein analgetisches oder

anti-inf lamina torisches Ansprechen bei Anwendung, wie oben beschrieben, zu beschleunigen und zu verstärken. Es wird jedoch festgestellt, daß die vorstehende Definition von Xanthinderivaten Koffein per se ausschließt, welches der Gegenstand einer verwandten, anhängigen Anmeldung ist, auf die oben Bezug genommen wurde und die hierin zur Referenz eingearbeitet ist, die jedoch substituierte Derivate von Koffein einschließt.

Die Xanthinderivate der Erfindung umfassen Verbindungen der allgemeinen Formel

N
ί

oder ein pharmazeutisch annehmbares, nicht-toxisches Salz davon, worin

R₁-R, einschließlich, unabhängig voneinander,

für Wasserstoff, Cjc-Alkyl (geradkettig oder verzweigt), C₁_g-Alkoxy, C.g-Halogenalkyl, C^_g-Cycloalkyl, Hydroxy-(C₁^g)-alkyl, Halogen, Hydroxy-(C_1-4)-alkylamino-(C_1-4)-alkyl, C_1-4-(Dialkyl)-amino-(C_1-4)-alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl-(C_1-4)-alkyl, C₁ _^-Alkylamino, C^g-iDialkyl)-amino, Indolyl, Phenyl oder Allyl stehen; R/, für Wasserstoff, C, /--Alkyl, Halogeno-(C>, .-)-

alkyl, C^g-Alkylamino, C₁ ^g-Alkylthio, Nitro, Carboxy, C₁ ^-(Dialkyl)-amino, C-,^-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthy 1, Ar-(C_1-/)-alkyl oder eine Gruppe der Formel

iH

(ID

steht, worin FU für Halogen, C^g

C₁ _g-Alkylthio, Nitro oder C,,_£-Alkylamino steht und η

1, 2 oder 3 ist.

10 Nachstehend werden Strukturformeln für repräsentative Glieder der vorstehend genannten Xanthinderivate angegeben.

Xanthinderivate

20 THEOPHYLLIN

THEOBROMIN

CH

CH.,

Sf

BAMIFYLLIN

diprophyllin:

OH
CH₂-CH-CH₂OH

CH

ETAMIPHYLLIN

C₂H₅

CH-

ETOFYLLIN

CH₂CH₂OH

PUiTIFYLLIii

PROXIPHYLLIN-

CH-C(CH-). O

Jet 2 4

O \

■ PENTOXIFYLLIX

AMINOPHYLLIN

8-chlorotheophyllin:

CH 8-PHENYLTHEOPHYLLIN.

Weitere beispielhafte, bevorzugte Verbindungen im Rahmen der obigen Formel der Xanthinderivate schließen 1-Methylxanthin, 1-Methyl-8-methylxanthin, 8-Phenyl-1-methylxanthin, 1,7-Dimethy!xanthin, 1,3-Dimethylxanthin, 8-Methy !theophyllin, 8-E.thy !theophyllin, 8-Nitro theophyllin, 8-Methylaminotheophyllin, 8-Dimethylaminotheophyllin, 8-Methy!theophyllin, 8-Ethyltheophyllin, 8-(Ethylpropionat)-theophyllin, 8-Cyclopropy!theophyllin, 8-Cyclopenty!theophyllin, 8-Cyclohexy!theophyllin, 8-Phenyltheophyllin, 8-(p-Chlorphenyl)-theophyllin, 8-(Bromphenyl)-theophyllin, 8-(p-Methoxyphenyl)-theophyllin, 8-(p-Nitrophenyl)-theophyllin, 8-(Dimethylaminophenyl)-theophyllin, 8-(Methylphenyl)-theophyllin, 8-(3,4-Dichlorphenyl)-theophyllin, 8-(m-Nitrophenyl)-theophyllin, 8-(ο-Nitrophenyl)-theophyllin, 8-(1-Naphthyl)-theophyllin, 8-(2,6-Dimethy1-4-hydroxyphenyl)-theophyllin, 7-(2-Chlorethyl)-theophyllin, 1-Methyl-3,7-diethylxanthin, 1-Methyl-3-isobuty!xanthin, 1-Ethyl-3,7-dimethylxanthin, 1,3-Diethylxanthin, 1-Ethyl-3~propyl-7-butyl-8-methylxanthin, 1,3-Dipropy!xanthin, 1,3-Diethylxanthin und 1-Butyl-3,7-dimethylxanthin ein.

Wie bereits ausgeführt, sind die erfindungsgemäßen Xanthinderivate entweder im Handel erhältlich oder können durch synthetische Methoden, die im Stand der Technik bekannt sind, aus ohne weiteres verfügbaren Xanthin- oder Purin-Ausgangsmaterialien oder -Zwischenprodukten hergestellt werden. Siehe z.B. Bruns, supra, für typische, synthetische Methoden und verfügbare Quellen für verschiedene Xanthine und substituierte Derivate.

.3 4.9Ό583

Der Ausdruck "ausgewählte NSAID", wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, soll irgendeine nicht-narkotische, analgetisehe/nichtsteroide, antiinflammatorisehe Verbindung umfassen, die in eine der fünf Strukturkategorien, wie sie zuvor erläutert wurden, fällt. Ähnlich soll der Ausdruck "ausgewähltes narkotisches Anaigetikum", wie. er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, irgendein oral verabreichbares, analgetisch aktives, narkotisches Analgetikum umfassen, sei es ein oral verabreichbarer, aktiver, narkotischer Agonist oder ein narkotischer Antagonist mit oraler analgetischer Aktivität. Die Ausdrücke "ausgewählte NSAID" und "ausgewähltes narkotisches Analgetikum" werden in der folgenden Diskussion der Einfachheit halber gewählt.

Wenn ein ausgewähltes NSAID mit einem oder mehreren der Xanthinderivate entsprechend der vorliegenden Erfindung kombiniert wird, erhält man die folgenden, unerwarteten Ergebnisse:

(1) die analgetische oder antiinflammatorisehe Wirkung des ausgewählten NSAID bei Säugetieren tritt bei Säugetieren schneller in Erscheinung; (2) für die gleiche analgetische oder antiinflammatorische Wirkung sind geringere Mengen an ausgewählten NSAID erforderlich;

(3) bei allen Dosismengen erreicht man ein besseres analgetisches oder antiinflammatorisches Ansprechen.

Bei Patienten, die Schmerzen erleiden, ist die Zeit vom Verabreichen des Medikaments bis zum Beginn der wirksamen Erleichterung eindeutig von ausgesprochener Bedeutung.

Die Erfinder haben gefunden, daß bestimmte Xanthinderivate die Anfangszeit von Analgetika wesentlich verkürzen (d.h. den Beginn wesentlich beschleunigen).Dies ist von großer Bedeutung und völlig unerwartet. Ähnlich ist bei Patienten, die an Entzündungen, z.B. rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis, leiden, eine wesentliche Verkürzung des Beginns, die erfindungsgemäß erzielt wird, von extremer Bedeutung, nicht nur weil sie eine schnellere Erleichterung des Schmerzes erhalten, sondern ebenfalls weil eine schnellere Erleichterung von anderen Aspekten einer inflammatorischen Krankheit, z.B. die Morgensteifheit, erreicht wird.

Ferner ist die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Xanthinverbindungen, das analgetische oder anti-inflammtorische Ansprechen zu verstärken, d.h.die Menge an ausgewähltem NSAID, die erforderlich ist, ein gegebenes analgetisches oder anti-inflammatorisches Ansprechen auszulösen,zu verringern, auch ein unerwartetes und sehr wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung. Dieses unerwartete und wichtige Merkmal erlaubt die Verwendung von ausgewähltem NSAID in Mengen, die wesentlich geringer sind als die Dosismengen, die derzeit als Analgetikum oder antiinflammatorisches Mittel beim Menschen vorgeschlagen werden. Die Verwendung geringerer Dosismengen sollte das Auftreten und/oder die Stärke unerwünschter Nebenwirkungen verringern. Weiterhin kann bei einer gegebenen Dosismenge ein höheres analgetisches oder äntiinflammatorisches Ansprechen erreicht werden. Genauer gesagt nimmt man an, daß die Zeit bis zum Beginn für das analgetische oder für das antiinflammatorische Ansprechen durchschnittlich um 1/£■ bis etwa 1/3 schneller erreicht werden kann, wenn eine erfindungsgemäße Zusammensetzung verwendet wird, verglichen mit dem Fall, wenn das ausgewählte NSAID allein verwendet wird. Weiterhin kann man

ι etwa 1/5 bis 1/3 weniger des ausgewählten NSAID in der Kombination verwenden, um die gleiche analgetische oder anti-inflammatorisehe Wirkung zu erreichen, wie man sie bei alleiniger Verwendung des ausgewählten NSAID erreicht, In anderen Worten erniedrigt die Zugabe der Xanthinkomponente die Menge an ausgewähltem NSAID auf etwa 2/3 bis 4/5 der üblichen Menge, um die gleiche Wirkung zu erreichen. Diese Verhältnisse können Jedoch in Abhängigkeit von dem Ansprechen des individuellen Patienten, der ausgewählten Dosismenge an aktiven Bestandteilen, etc. variieren.

Die genaue Menge des nicht-narkotischen, analgetischen/ nichtsteroiden, antiinflammatorischen Arzneimittels, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet wird, wird variieren, beispielsweise in Abhängigkeit von dem spezifischen, ausgewählten Arzneimittel, dem Zustand, für den das Arzneimittel verabreicht wird und der Größe und der Art des Säugetiers. Allgemein gesprochen, kann das ausgewählte NSAID in irgendeiner Menge verwendet werden, von der bekannt ist, daß sie eine wirksame analgetische oder antiinflammatorische Menge ist, wie auch in Dosismengen, die 1/5 bis 1/3 niedriger sind als die üblichen Mengen.

Beim Menschen betragen typische, wirksame, analgetische Mengen der derzeit bevorzugten NSAID, die in Dosiseinheitszubereitungen gemäß der Erfindung verwendet werden, etwa 125 bis 500 mg Diflunisal, etwa 25 bis 100 mg Zomepirac-natrium, etwa 50 bis 400 mg Ibuprofen, etwa 125 bis 500 mg Naproxen, etwa 25 bis 50 mg Flurbiprofen, etwa 50 bis 200 mg Fenoprofen, etwa 10 bis 20 mg Firoxicam, etwa 125 bis 250 mg Mefenaminsäure, etwa 100 bis 400 mg Fenbufen oder etwa 25 bis 50 mg Ketoprofen; gegebenenfalls können auch größere

Hl ■-·- - -

Mengen verwendet v/erden. Die in der anaigetisehen Zubereitung verwendete Menge an Xanthinderivaten wird eine Menge sein, die ausreicht, die Anfangszeit zu verkürzen und/oder die analgetische Wirkung zu verbessern. Beim Menschen wird die Dosiseinheit des analgetischen Mittels typischerweise etwa 60 bis etwa 200 mg (vorzugsweise etwa 65 bis etwa 150 mg) Xanthinderivat enthalten. Diese Dosismenge ist im allgemeinen ausreichend, um die Anfangszeit zu verkürzen und die analgetische Wirkung zu verstärken, obgleich bei einigen der potenteren Xanthinderivate ein Bereich von etwa 20 mg bis 100 mg ausreichend sein kann, um den Beginn zu beschleunigen und das gewünschte therapeutische Ansprechen zu verstärken. Jedoch sind bestimmte NSAID sehr lange wirkend und müssen weniger häufig verabreicht werden als , wie üblich, alle 4 bis 6 Stunden. Beispielsweise werden typischerweise Diflunisal und Naproxen nur zweimal täglich und Piroxicam nur einmal täglich verabreicht. Werden derartige langwirkende Arzneimittel verwendet, ist es oft bevorzugt, eine zusätzliehe, die analgetische Wirkung verstärkende Menge an Xanthinderivat in die Mittel in verzögerter Abgabeform einzuarbeiten. Daher wird das Mittel typischerweise etwa 60 bis etwa 200 mg (vorzugsweise etwa 65 bis etwa 150 mg) Xanthinkomponente für die unmittelbare Abgabe zur Beschleunigung des Beginns und zur Verstärkung der analgetischen Wirkung enthalten, und eine (oder möglicherweise mehr) zusätzliche 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Dosismenge(n) an Xanthin für die verzögerte Abgabe,um die Verbesserung der analgetischen Wirkung aufrechtzuerhalten. Die tägliche analgetische Dosis beim Menschen wird entsprechend dem ausgewählten NSAID variieren und kann natürlich so niedrig sein wie die Menge, die in einer einzigen Einheitsdosis, wie oben angegeben, vorhanden ist.

Die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung von milden bis mäßigen Schmerzen wird bevorzugt nicht 1500 mg Diflunisal oder 600 mg.Zomepiracnatrium oder 2400 mg Ibuprofen oder 1000 mg Naproxen oder 150 rag Flurbiprofen oder 2400 mg Fenoprofen oder 20 mg Piroxicam oder 1000 mg Mefenaminsäure oder 2400 mg Fenfcufen oder 300 mgKetoprofen plus 1000 mg Xanthinderivate überschreiten, für die Verwendung bei der Behandlung von geringem oder mäßigen Schmerz, obgleich größere Mengen, wenn sie vom Patienten toleriert werden, verwendet werden können.

Beim Menschen betragen typische, wirksame, antiinflammatorische Mengen der derzeit bevorzugten NSAID für die Verwendung in Dosiseinheiten des Mittels gemäß der Erfindung etwa 10 bis 20 mg Piroxicam, etwa 250 bis 500 mg Diflunisal, etwa 25 bis 50 mg Indomethacin, etwa 150 bis 200 mg Sulindac, etwa 200 bis 400 mg Tolmetinnatrlum, etwa 50 mg Meclofenamat-natrium, etwa 65 eis 5OO mg Ibuprofen, etwa 250 bis 500 mg Naproxen, etwa 800 bis 1200 mg Fenbufen, etwa 50 bis 100 mg Ke toprofen oder etwa 200 bis 600 mg Fenoprofen; gegebenenfalls können größere Mengen verwendet werden. Die Menge an Xanthinderivat in dem anti-inflammatorisehen Mittel wird eine Menge sein, die ausreicht, die Anfangszeit zu verkürzen und/oder das antiinflammatorische Ansprechen zu verbessern. Beim Menschen wird die Dosiseinheit des antiinflammatorischen Mittels typischerweise etwa 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 - 150 mg) Xanthinverbindung enthalten. Diese Dosismenge reicht im allgemeinen sowohl für eine Verkürzung der Anfangszeit als auch eine Verstärkung des antiinflanmatorischen Ansprechens aus. Wiederum können die lange wirkenden NSAID, d.h. solche, die weniger oft als drei- bis viermal täglich bei der Behandlung einer Entzündung verabreicht werden (z.B. Piroxicam, Diflunisal, Sulindac, Tolraetin-natrium

und Naproxen), mit größeren Mengen an Xanthinderivat in einer Dosiseinheit formuliert werden, wobei ein Teil davon in einer Form mit verzögerter Abgabe vorliegt. Solche Zubereitungen werden typischerweise etwa 60 biß 200 mg (vorzugsweise etwa 65 - 150 mg) Xanthinderivat für die sofortige Freigabe zur Beschleunigung des Beginns und zur Verstärkung des anti-inflammatorischen Ansprechens enthalten und eine oder mehrere zusätzliche 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 - 150 mg) Dosen von Xanthinderivaten für die verzögerte Abgabe, damit die Verstärkung des antiinflammatorischen Ansprechens erhaltenbleibt. Die tägliche, anti-inflammatorische Dosis beim Menschen wird stark mit dem ausgewählten NSAID variieren, z.B. beträgt die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung inflammatorlscher Zustände, z.B. rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und degenerativer Gelenkerkrankungen, im allgemeinen etwa 10 bis 20 mg Piroxicam, etwa 250 bis 1500 mg Diflunisal, etwa 75 bis 200 mg Indomethacin, etwa 200 bis 600 mg Sulindac, etwa 600 bis 2000 mg Tolmetin-natrium, etwa 200 bis 400 mg Meclofenamat-natrium, etwa 1600 bis 3000 mg Ibuprofen, etwa 250 bis 1000 mg Naproxen, etwa 3200 bis 4800 mg Fenbufen, etwa 150 bis 400 mg Ketoprofen oder etwa 1600 bis 2400 mg Fenoprofenplus 1000 mg Xanthinderivatkomoonente obgleich größere Mengen verwendet werden können, wenn sie von dem Patienten toleriert werden.

Wenn ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum mit einem Xanthinderivat gemäß der vorliegenden Erfindung vermischt bzw. kombiniert wird, erhält man die folgenden, unerwarteten Ergebnisse:

HS

& 3Λ90583

(1) die analgetische Wirkung des ausgewählten, narkotischen Anaigetikums tritt schneller auf;

(2) geringere !'engen an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum sind für die gleiche analgetische Wirkung erforderlich; und

(3) bei allen Dosismengen erhält man ein größeres analgetisches Ansprechen.

Bei Patienten, die Schinerzen erleiden, und insbesondere bei Patienten, die starke Schmerzen haben, ist die Zeit von der Verabreichung des Medikaments bis zum Beginn der wirksamen Erleichterung eindeutig von großer Bedeutung. Die Entdeckung der Erfinder der vorliegenden Anmeldung, daß bestimmte Xanthinderivate die Anfangszeit von Analgetika wesentlich verkürzen (d.h. den Beginn wesentlich beschleunigen) , wenn sie zusammen mit einem ausgewählten, narkotischen Analgetikum verwendet werden, ist daher von wesentlicher Bedeutung. Weiterhin ist sie völlig unerwartet .

Die Fähigkeit solcher Xanthinderivate, die analgetische Wirkung zu verstärken, d.h. die Menge an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum, die erforderlich ist, um ein gegebenes analgetisches Ansprechen auszulösen, wesentlich 5 zu verringern, ist ebenfalls ein unerwartetes und sehr wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung. Dieses unerwartete und wichtige Ergebnis erlaubt die Verwendung ausgewählter, narkotischer Analgetika in Mengen, die wesentlich geringer sind als die Dosismengen, die derzeit in analgetischen Mitteln für Menschen verwendet werden. Die Verwendung niedrigerer Dosismengen ermöglicht ihrerseits wieder, das Auftreten und/oder die Stärke unerwünschter Nebenwirkungen zu verringern einschließlich einer Verringerung des Suchtpotentials. Weiterhin kann bei einer gegebenen Dosismenge ein größeres bzw.verstärktes analgetisches Ansprechen erreicht werden.

ft.

ι Genauer gesagt nimmt man an, daß die Anfangszeit für den Beginn der analgetischen Wirkung durchschnittlich etwa 1/4 bis 1/3 schneller erreicht wird, wenn eine ausgewählte, erfindungsgemäße Zubereitung aus einem narkotischen Analgetikum und Xanthin verwendet wird, verglichen mit dem Fall einer alleinigen Verwendung des narkotischen Analgetikuras. Weiterhin kann man etwa.1/5 bis 1/3 weniger des ausgewählten, narkotischen Analgetikums in der Kombination verwenden, um die gleiche analgetische Wirkung zu erreichen, wie man sie bei alleiniger Verwendung des narkotischen Analgetikums erreicht; mit anderen Worten erniedrigt die Zugabe eines Xanthinderivats die Menge an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum auf 2/3 bis 4/5 der üblichen Menge, mit der man die gleiche Wirkung erreicht. Diese Verhältnisse können jedoch in Abhängigkeit von dem individuellen Ansprechen des Patienten, der ausgewählten Dosismenge des aktiven Bestandteils, etc. variieren.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen aus ausgewähltem, narkotischem Analgetikum/Xanthin sind ebenfalls von Vorteil, da die Verwendung eines Xanthinderivats den sedativen Wirkungen des ausgewählten, narkotischen Analgetikums entgegenwirkt, so daß der Patient wacher ist, bessere motorische Fähigkeiten zeigt und ein verbessertes Wohl-5 empfinden besitzt, verglichen mit dem Fall, bei dem das narkotische Analgetikum allein verabreicht wird.

Die genaue Menge an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum, die in den erfindungsgemäßen narkotischen Analgetikum/Xanthinderivat-Zubereitungen verwendet wird, wird variieren, abhängig von z.B.dem spezifischen, ausgewählten Arzneimittel, der Größe und Art des Säugetiers und dem Zustand, für den das Arzneimittel verabreicht wird. Allgemein gesagt, können die ausgewählten, narkotischen Analgetika in beliebiger Menge verabreicht wer-

den, von der bekannt ist, daß sie eine oral wirksame, analgetische Menge ist, wie auch in Dosismengen, die ungefähr 1/5 bis 1/3 niedriger sind als die üblichen Mengen.

Beim Menschen sind typische, wirksame, analgetische Mengen der derzeit bevorzugten Narkotika für die Verwendung in einer Dosiseinheit der erfindungsgemäßen Zubereitungen aus narkotischem Analgetikum/Xanthinderivat,die alle 4 bis 6 Stundende nach Bedarf, verabreicht werden, etwa 1 bis 5 mg Hydromorphon-hydrochlorid, etwa 15 bis 60 rag Codeinsulfat oder -phosphat, etwa 2,5 bis 5 mg Oxycodon-hydrochlorid oder eine Mischung aus Oxycodonhydrochlorid und Oxycodonterephthalat (z.B. 4,50 mg Oxycodon-hydrochlorid + 0,38 mg Oxycodon-terephthalat oder 2,25 mg Oxycodon-hydrochlorid + 0,18 mg Oxycodonterephthalat), etwa 1 bis 3 mg Levorphanoltartrat, etwa 50 mg Meperidin-hydrochlorid, etwa 65 mg Propoxyphenhydrochlorid, etwa 100 rag Propoxyphen-napsylat, etwa 5 bis 10 mg Methadon-hydrochlorid, etwa 25 bis 60 mg Propiramfumarat, etwa 8 bis 10 mg Buprenorphin-hydrochlorid, etwa 25 bis 50 mg Pentazocin-hydrochlorid, etwa 10 bis 30 mg Nalbuphin-hydrochlorid, etwa 4 bis 8 mg Butorphanoltartrat oder etwa 100 bis 500 mg Meptazinol-hydrochlorid. Die Menge an Xanthinderivat in dem analgetischen Arzneimittel wird eine Menge sein, die ausreicht, die Anfangszeit zu verkürzen und/oder die analgetische Wirkung zu verstärken. 3eim Menschen wird eine Dosiseinheit der analgetischen Zubereitung typischerweise etwa 60 bis etwa 200 mg (vorzugsweise etwa 65-150 mg)Xanthinderivate enthalten. Diese Dosismenge an Xanthinen reicht im allgemeinen scwohl für eine Verkürzung der Anfangszeit als auch zur Verstärkung der analgetischen Wirkung aus. Die tägliche, analgetische

Hi

Dosis beim Menschen,wird entsprechend dem ausgewählten, narkotischen Analgetikum variieren und kann natürlich so niedrig wie die Menge sein, die? in einer einzelnen Dosis enthalten ist, wie oben ausgeführt wurde. Die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung von mäßigem bis starkem Schmerz wird bevorzugt nicht 30 ng Hydromorphon-hydrochlorid oder 360 mg Codeinsulfat oder -phosphat oder 60 mg Oxycodon-hydrochlorid oder Hydrochlorid/Terephthalat-Gemisch oder 18 mg Levorphanoltartrat oder 600 mg Meperidin-hydrochlorid oder 390 mg Propoxyphen-hydrochlorid oder 600 mg Propoxyphen-napsylat oder 60 mg Methadon-hydrochlorid oder 300 mg Propiramfumarat oder 60 mg Buprenorphin-hydrochlorid oder 300 rag Pentazocin-hydrochlorid oder 180 mg Nalbuphin-hydrochlorid oder 48 mg Butorphanoltartrat oder 3000 mg Nalbuphin-hydrochlorid und 1000 mg Xanthinderivat überschreiten, obgleich größere Mengen verwendet werden können, wenn sie von dem Patienten toleriert werden.

Wenn eine ausgewählte NSAID und ein ausgewähltes, narkotisches Anaigetilcum, wie zuvor definiert, kombiniert ■ werden, erhält man eine verstärkte analgetische Wirkung bei einer gegebsien Dosismenge, und die analgetische Wirkung der Kombination ist größer als bei jedem der ausgewählten NSAID oder dem ausgewählten, narkotischen Analgetikum allein. Konsequenterweise ist es möglich, die Menge an einem der Analgetika zu verringern und die gleiche analgetische Wirkung zu erreichen, verglichen mit einer höheren Dosis an Analgetikum allein. Im allgemeinen ist es bevorzugter, die Dosis an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum zu erniedrigen, da seine Nebenwirkungen als unerwünschter angesehen werden als jene des ausgewählten NSAID. Eine Erniedrigung der Dosis des ausgewählten, narkotischen Analgetikums führt zu geringerem Auftreten und weniger starken, begleitenden Nebenwirkungen und zu einer Verringerung der Suchtgefahr.

HS

Allgemein gesagt, kann man erwarten, daß durch die Zugabe eines ausgewählten NSAID die Menge an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum erniedrigt wird und nur 2/3 bis 4/5 der üblichen Menge beträgt, um die gleiche Wirkung zu erreichen. Diese Verhältnisse können jedoch in Abhängigkeit von dem besonders ausgewählten Arzneimittel, dem individuellen Ansprechen des Patienten und der ausgewählten Dosismenge an aktivem Bestandteil variieren. Weiterhin ist es möglich, die übliche Menge an ausge-10. wähltem, narkotischem Analgetikum zu verwenden und das verbesserte analgetische Ansprechen als Vorteil mitzunehmen. Wenn ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum und ein ausgewähltes NSAID weiter mit einem Xanthinderivat gemäß vorliegender Erfindung kombiniert werden, besitzt die Kombination alle unerwarteten Ergebnisse (beschleunigter Beginn, etc.) und besitzt alle Vorteile, die oben in Einzelheiten für Kombinationen aus ausgewähltem, narkotischem Analgetikum und Xanthinderivat beschrieben wurden. Weiterhin zeigt die Kombination aus ausgewähltem, narkotischem Analgetikum/ausgewähltem NSAID/ Xanthin ebenfalls die Verstärkung der analgetischen Wirkung, die man bei der Kombination der beiden unterschiedlichen Arten von Analgetika erhält. Da die Anwesenheit der Xanthinderivate den sedativen Eigenschaften des Narkotikums entgegenwirkt, ist das entstehende Mittel von besonderem Interesse als orales Analgetikum während des Tages, das gegen starke Schmerzen wirkt und bei Patienten, die alert und aktiv bleiben müssen, verwendet werden kann.
30

Man nimmt an,daß die Xanthinkcmponents die analgetische Wirkung nicht nur des ausgewählten,narkotischen Analgetikums,sondern auch der ausgewählten NSAID in der Drei-Komponenten-Kombination verstärkt und daß sie den Beginn der analgetischen Wirkung für beide dieser Arzneimittel ^x verstärkt. Dies bewirkt wahrscheinlich ein stärkeres an-

algetisches Ansprechen als dasjenige, das man erhält,nicht nur durch das ausgewählte, narkotische Analgetikum allein oder das ausgewählte NSAID allein, sondern ebenfalls von den ausgewählten NSAID/Xanthin-, den ausgewählten, narkotischen Analgetikum/Xanthin- und den ausgewählten, narkotischen Analgetikum/ausgewähltem NSAID-Kombinationen. Trotzdem wird nicht allgemein empfohlen, daß die Mengen an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum und ausgewähltem NSAID in der Zubereitung mit einem Xanthinderivat weiter reduziert werden, verglichen mit denen, die in der Kombination von ausgewähltem, narkotischem Analgetikum/ ausgewähltem NSAID verwendet werden, sondern bei der Drei-Komponenten-Kombination benutzt man den Vorteil einer weiter verstärkten und schnelleren analgetischen Wirkung, den man durch die Anwesenheit des Xanthinderivats erhält. Bei der Behandlung von Menschen wird daher die analgetisch wirksame Menge des ausgewählten, narkotischen Analgetikums in einer Dosiseinheit der Drei-Komponenten-Zubereitung typischerweise diejenige sein, wie sie zuvor für die erfindungsgemäßen Zwei-Komponenten-Zubereitungen aus narkotischem Analgetikum/ Xanthin angegeben wurden. Die Menge an ausgewähltem NSAID in einer Dosiseinheit der Drei-Komponenten-Zubereitung wird eine Menge sein, die ausreicht, die analgetische Wirkung zu verstärken. Beim Menschen wird die Dosiseinheit der Drei-Komponenten-Zubereitung typischerweise eine Menge an ausgewähltem NSAID enthalten, die gut toleriert wird, wenn sie allein zur Behandlung milder bis mäßiger Schmerzen verwendet wird, und die ausreicht, die analgetische Wirkung zu verstärken, wenn sie zusammen mit dem ausgewählten, narkotischen Analgetikum kombiniert wird. Solche Mengen sind gleich, wie sie zuvor als wirksame, analgetische Mengen bei der Diskussion der Zwei-Komponenten-Zubereitung aus ausgewähltem NSAID/Xanthin erläutert wurden.Die Menge an Xanthinderivaten in der Zubereitung aus drei Komponenten wird eine

se 3A90583

Menge sein, die ausreicht, weiterhin die analgetische Wirkung zu verstärken oder ihren Beginn zu beschleunigen. Beim Menschen wird diese Menge typischerweise etwa 60 bis etwa 200 mg (bevorzugt 65 bis 150 mg) betragen, eine Menge, die im allgemeinen ausreicht, sowohl den Beginn zu beschleunigen, als auch die analgetische Wirzu verstärken. Die tägliche, analgetische Dosis beim Menschen für Jedes Analgetikum in der Drei-Komponenten-Zubereitung wird im allgemeinen nicht die tägliche, analgetische Dosis, wie zuvor im Zusammenhang mi't den Zwei-Komponenten-Gemischen erläutert, überschreiten, während die ta .gliche Dosis des Xanthinderivats im allgemeinai 1000 mg nicht überschreiten wird. Selbstverständlich können größere Mengen verwendet werden, wenn sie von dem Patienten toleriert werden.

Die zuvor beschriebenen, derzeit bevorzugten Narkotika, die in den Zusammensetzungen aus narkotischem Analgetikum/ Xanthin verwendet werden, werden ähnlich in den Drei-Komponenten-Zubereitungen bevorzugt. Da diese bevorzugten Narkotika typischerweise alle 4 bis 6 Stunden verabreicht werden, werden die besonders bevorzugten NSAID für die Verwendung in den Drei-Komponenten-Zubereitungen unter Jenen der zuvor beschriebenen, bevorzugten NSAID ausgewählt, die bei den NSAID/Xanthin-Zubereitungen verwendet werden, die ähnlich während 4 bis 6 Stunden-Perioden wirksam sind (Zomepirac-natrium, Ketoprofen, Ibuprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Mefenaminsäure und dergl.). Wenn ein längerwirkendes, narkotisches Analgetikum verwendet wird oder wenn das ausgewählte, narkotische Analgetikum In einer Form mit verzögerter Abgabe formuliert ist, dann sollte eines der längerv/irlteriaen NSAID damit kombiniert werden und 5 gegebenenfalls könnten zusätzliche Xanthinderivate in

Sl

verzögerter Abgabefonn miteingearbeitet werden. Alternativ können alle drei Komponenten für die verzögerte Abgabe formuliert werden, wobei in eine individuelle Dosis größere Mengen von jeder Komponente eingearbeitet werden sollten.

Es sollte weiterhin im Zusammenhang mit den verschiedenen, oben angegebenen Dosisverhältnissen bezüglich der ausgewählten Zwei- und Drei-Komponenten-Zubereitungen aus NSAID/narkotisches Analgetikum/Xanthin gemäß der Erfindung bemerkt werden, daß, während solche Verhältnisse und die quantitativen Bereiche der einzelnen Komponenten typischerweise mit den stark erhöhten, analgetischen und anti-inflammatorischen, therapeutischen Ansprechungen, die beobachtet wurden, im Einklang stehen, verschiedene pharmakodynamische Erwägungen eine Abweichung davon sowohl für akute als auch zur Aufrechterhaltung vorgesehene Dosierungswerte und tägliche Verabreichungsweisen diktieren können. Genauer ausgedrückt, können - wie der Fachmann weiß - insbesondere im Hinblick auf die Adenosin-Rezeptoren-Blockierungseigenschaften der Xanthinderivate, die vermutlich beim Wirkungsmechanismus der erfindungsgemäßen Mittel mit analgetischer und antiinflammatorischer Aktivität eine Rolle spielen, Verminderungen oder Erhöhungen der Mengen der Xanthinderivate und/oder des NSAID oder des narkotischen Analgetikums erforderlich sein, um unerwünschte Nebenwirkungen zu vermindern oder, wenn gewünscht, einen Nebeneffekt zu verstärken, wenn dies therapeutisch angezeigt ist. So ist es beispielsweise bekannt, daß bestimmte der erfindungsgemäß verwendeten Xanthinderivate, wie Theophyllin, potente bronchodilatatorische, pulmonär diktatorische und relaxierende Eigenschaften für die glatte Muskulatur haben, die im Zusammenhang mit der Verabreichung der erfindungsgemäßen, analgetischen/anti-inflaminatorisehen

Mittel bei therapeutischen Dosierungswerten bezüglich dieser Wirkungen (z.B. etwa 300 mg wasserfreies Theophyllin in Retardform in aufgeteilter Dosierung alle 12 Stunden) beobachtet werden können. Im Falle von Oxytriphyllin werden solche pharmakologischen Wirkungen bei 800 mg täglich in vier geteilten Dosen beobachtet. Verbindungen, wie 8-Phenyl-1-methylxanthin (oder 1,3-Diethylxanthin, 8-Phenyltheophyllin, etc.), können bronchodilatatorische, CNS-stimulierende, kardial stimulierende, diuretische und andere Effekte bei Tagesdosen von sogar zwischen etwa 20 und 100 mg haben. Daher wird, im Einklang mit der Verstärkung der NSAID/narkotischen, analgetischen Ziele der vorliegenden Erfindung durch Co-Verabreichung von Xanthinderivaten, ersichtlich, daß die verwendete Menge des Xanthinderivats eine Menge sein wird, die ausreichend ist, um die Beginnzeit zu verkürzen und/oder das analgetische/anti-inflammatorische Ansprechen zu erhöhen. Die Minimalmengen zur Erreichung der erfindungsgemäßen Ziele können angewendet werden oder bis zu den therapeutischen Serumwerten gesteigert werden, die mit den bronchodilatatorischen, CNS-stimulierenden, diuretischen, etc. Wirkungen der Mittel assoziiert sind, wodurch zusätzliche therapeutische Vorteile erhalten werden können, wenn die erfindungsgemäßen Mittel, wenn es bei bestimmten Patienten therapeutisch angezeigt ist, erhalten werden.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind bevorzugt für die orale Verwendung bestimmt. Sie können jedoch auch so formuliert werden, daß sie für andere Verabreichungsverfahren, die für die Verabreichung von Analgetika bekannt sind, verwendet werden können, wie beispielsweise als Suppositorien» Die bevorzugten Dosismengen, die oben für Menschen aufgeführt wurden, gelten für Erwachsene. Mittel für Kinder sollten proportional weniger an aktiven Bestandteilen enthalten. 10

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden zweckdienlich Säugetieren gemäß irgendeinem Verabreichungsweg, der für die ausgewählte NSAID- und/oder ausgewählte, narkotische, analgetische Komponente geeignet ist, z.B. oral oder rektal, verabreicht. Bevorzugt wird die Kombination mit irgendeinem geeigneten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägermaterial zubereitet.

Derartige Trägermaterialien sind dem Fachmann für pharmazeutische Zubereitungen geläufig. Für diejenigen, die kein Fachmann sind, sei auf die Literaturstelle mit dem Titel "Remington's Pharmaceutical Sciences" (14.Auflage), 1970, verwiesen. Bei einer typischen Präparation für die orale Verabreichung, z.B. bei Tabletten oder Kapseln, wird die ausgewählte NSAID in einer wirksamen,analgetischen oder anti-inflammatorischen Menge und die Xanthinderivatkomponenten in einer Menge, die ausreicht, das analgetische oder antiinf laminat ori sehe Ansprechen zu verstärken oder seinen Beginn zu beschleunigen, oder das ausgewählte, narkotische Analgetikum in einer wirksamen,analgetischen Menge und das Xanthinderivat in einer Menge, die ausreicht, um das analgetische Ansprechen zu verstärken oder seinen Beginn zu. beschleunigen, oder das ausgewählte,narkotische Analgetikum in einer

SS

ι wirksamen,analgetischen Menge zusammen mit dem ausgewählten NSAID in einer Menge,die ausreicht,das analgetische Ansprechen zu verstärken, und Xanthinderivat in einer Menge, die ausreicht, das analgctischc Ansprechen vreiter zu verstärken oder seinen Beginn zu beschleunigen, mit einem oral nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger, wie Lactose, Stärke (pharmazeutische Qualität), Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Kaolin, Mannit und gepulvertem Zucker, vermischt. Zusätzlich können gegebenenfalls geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Desintegrationsmittel und Farbstoffe mitverarbeitet werden« Typische Bindemittel sind Stärke, Gelatine, Zucker, wie Saccharose, Melassen und Lactose, natürliche und synthetische Gummen, wie Acacia, Natriumalginat, Extrakt von irischem Moos, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Ethylcellulose und Wachse. Typische Schmiermittel, die in diesen Dosisformen verwendet werden können, sind ohne Beschränkung Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, Leucin und Polyethylenglykol. Geeignete Desintegrationsmittel sind ohne Beschränkung Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Cellulose, Holzprodukte, Alginsäure, Guargummi, Citri- bzw. Citruspulpe, Carboxymethylcellulose und Natriumlaurylsulfat. Gegebenenfalls kann ein bekannter, pharmazeutisch annehmbarer Farbstoff in die Dosiseinheitsform eingearbeitet werden, z.B. irgendeiner der Standard FD&C-Farbstoffe. Süßstoffe und Geschmacksmittel sowie Konservierungsmittel können ebenfalls miteingearbeitet werden, insbesondere wenn eine flüssige Dosisform zubereitet wird, z.B. ein Elixier, eine Suspension oder ein Sirup. Weiterhin kann die Dosisform, wenn sie als Kapsel vorliegt, zusätzlich zu den Materialien der obigen Art einen flüssigen Träger, wie ein Fettöl, enthalten. Verschiedene andere Materialien können als überzüge oder zur sonstigen Modifizie-

S6

ι rung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Solche Zubereitungen sollten vorzugsweise mindestens 0,1% an aktiven Bestandteilen enthalten. Im allgemeinen werden die aktiven Bestandteile zwischen etwa 2 und 60 Gew.% der Einheit ausmachen.

Beispiele für typische Dosiseinheitsformen sind Tablet- !0 "ten oder Kapseln, die die in der folgenden Tabelle aufgeführten Mengen enthalten. Das Symbol (+) zeigt an, daß die benachbarte Menge in einer Form für die verzögerte Abgabe vorliegt. Beispielsweise bedeutet "130 mg + 130 mg⁺% daß die ersten 130 mg für die sofortige Abgäbe formuliert sind, während die zweiten 130 mg in einer Form für die verzögerte Abgabe vorliegen.

Tabelle

Ausgewähltes, Ausgewähltes NSAID

narkotisches

Analgetikum __»_e—^_1-_

Diflunisal

125 mg

250 mg 500 mg

Zomepiransäure-Natriumsalz

25 mg

50 mg 100 mg Ibuprofen

50 mg 100 mg 200 mg 300 mg 400 mg 500 mg

600 mg Naproxen

125 mg 250 mg 250 mg 500 mg Flurbiprofen

25 mg 50 mg Fenoprofen

50 mg 100 mg 200 mg 300 mg 600 mg 3490583 Koffein

mg + 130 mg"¹ mg + 130 mg"¹ mg + 130 mg^H

65 oder 130 mg 65 oder 130 mg 65 oder 130 mg

65 oder
65 oder
65 oder
65 oder
65 oder
65 oder
65 oder

130 mg 130 mg 130 mg 130 mg 130 mg 130 mg 130 mg

mg + 130 mg mg + 130 mg⁺

65 mg + 65 mg mg + 130 mg⁺

130 mg 130 mg

65 oder 130 mg

130 mg 65 oder 130 mg

130 mg

130 mg

S8 -

Tabelle (Forts.)

Ausgewähltes, Ausgewähltes NSAID Koffein

narkotisches

Analgetikum __ _»««__

Piroxicam

10 mg 130 mg + 130 mg

20 mg 130 mg + 130 mg⁺

20 mg 130 mg

20 mg 130 mg "+ 260 mg⁺ Tolmetin-natrium

200 mg 130 mg

400 mg 130 mg Ibuprofen-aluminium

400 rag 130 mg Mefenaminsäure

125 mg 65 oder 130 mg

250 mg 65 oder 130 mg Indomethacin

25 mg 130 mg

50 mg 130 mg Ketoprofen

25 mg 65 oder 130 mg

50 mg 65 oder 130 mg Fenbufen

200 mg 65 oder I30 mg

400 mg 65 oder 130 mg

800 mg 65 oder I30 mg Sulindac

150 mg 130 mg + 130 mg⁺

200 mg 130 mg + 130 mg"*" Meclofenamat-natrium

50 mg 65 oder 130 mg

S3 se	3490583
Tabelle (Forts.)
Aus gewähltes, narko- Ausgewähltes tisches Analsetikum NSAID	Koffein
Hydromorphon-hydro chlorid
1 mg	130 mg
2 mg	130 mg
3 mg	130 mg
4 mg	130 mg
5 mg	130 mg
Codeinsulfat oder -phosphat
15 mg	130 mg
30 mg	130 mg
45 mg	130 mg
60 mg	130 mg
Oxycodon-hydrochlorid
2,5 mg	130 mg
5 mg	130 mg
Meptazinol- hydrochlorid
200 mg	65 oder 130 mg
Oxycodon-hydrochlorid/ -terephthalat-Gemisch
4,5 mg/0,38 mg	130 mg
2,25 mg/O,19 mg	130 mg
Levorphano1-tartrat
1 mg	130 mg
2 mg	130 mg
3 mg	130 mg
Meperidin-hydrochlorid
50 mg	130 mg
Propoxyphen-hydro- chlorid
65 mg	130 mg
Propoxyphen-napsylat
100 mg	130 mg

Ausgewähltes, narkotisches Arialgetikum

Methadon-hydrochlo rid

5 mg 10 mg

Propiramfumarat 35 mg 50 rag

Buprenorphinhydrochlorid

8 mg 10 mg

Pentazocinhydrochlorid

25 mg 50 mg

Nalbuphinhydrochlorid

10 mg 15 mg 30 mg Butorphanoltartrat

4 mg

8 mg

Nalbuphinhydrochlorid

15 mg

Prop i ramfumarat 35 mg 50 mg

35 mg 50 mg

Pentazocin-hydrochlorid

25 mg

Tabelle (Forts.)

Ausgewähltes
NSAID

Koffein

Ibuprofen

oder 400 mg

Ibuprofen
oder 400 mg
oder 400 mg
oder 400 mg
oder 400 mg

Ibuprofen

oder 400 mg

130 mg 130 mg

oder 130 mg 130 mg

130 mg 130 mg

oder 130 mg 130 mg

130 mg

oder 130 mg 130 mg

130 mg oder 130 mg

130 mg

130 mg 130 mg

65 mg

65 mg

130 mg

	Ausgewähltes, narko tisches Analßetikum	Cabelle (Forts.)	50 oder 100 mg	3	490583	mg
Γ	Butorphanoltartrat	Ausgewähltes NSAID	50 oder 100 mg
8 mg	Ibuprofen	Fenoprofen	Koffein	mg
	400 mg	200 mg		mg
Propiramfumarat Zomepiransäure-natriumsalz	Fenoprofen	130
50 mg	200 mg		mg
35 mg	Fenbufen	130
Propoxyphen- hydrochlorid	400 mg	130	mg
65 mg	800 mg
Propoxyphen-napsylat	400 mg	130	mg
100 mg	Mefenamins äure		mg
Prop i ramf τ'πΐί' r^ t	250 mg	130	mg
35 oder 50 mg	Mefenaminsäure 250 mg
35 oder 50 mg	125 mg	130	mg
35 oder 50 mg	Ketoprofen	130	mg
Propiramfumarat	25 oder 50 mg	65	mg
35 mg	Ketoprofen
Codeinsulfat oder -phosphat 30 mg	25 oder 50 mg	130	mg
30 mg	25 oder 50 mg	130
Propiramfumarat	130	mg
35 mg		mg
Meptazinol-hydro-	130
Chlorid 200 mg
200 mg	130
65

Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Zubereitungen für die parenterale Verwendung nach an sich bekannten Verfahren formuliert werden. Die Zubereitung aus zwei Komponenten, dem ausgewählten, narkotischen Analgetikum und Xanthin, Ist von besonderem Wert bei Patienten, die starke Schmerzen haben und die ein solches Medikament bei der oralen Verabreichung nicht tolerieren.

Es ist weiterhin möglich, die erfindungsgemäßen, oralen Zubereitungen auf solche Weise zu formulieren, daß die Möglichkeit, daß das narkotische Analgetikum daraus extrahiert wird und dann parenteral einem Mißbrauch unterliegt, wesentlich verringert wird. Dies kann man erreichen, indem man die Arzneimittel mit unlöslichen Verdünnungsmitteln, wie Methylcellulose, unter Bildung einer Dosisform, die in Wasser unlöslich ist, kombiniert. Solche wasserunlöslichen, oralen Dosisformen sind bereits für mindestens einige der Narkotika selbst, z.B. für Propiramfumarat und Methadon-hydrochlorid, bekannt.

Die analgetischen und antiinflammatorischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Zubereitungen bzw. Mittel können quantitativ bei Tieren bei den im folgenden beschriebenen Tests bestimmt werden.

Antiphenylchinon-Krümmungs- bzw. -Verkrampfungs-Test (Writhing Test)

Dieser Test ist ein Standardverfahren für den Nachweis und den Vergleich der analgetischen Aktivität und steht im allgemeinen sehr gut im Zusammenhang mit der Wirksamkeit beim Menschen.

Man verabreicht den Mäusen zuerst die zu untersuchenden Medikamente. Die Medikamente werden in zwei Dosismengen bei einem ausgewählten NSAID mit und ohne Xanthin oder des ausgewählten, narkotischen Analgetikums mit und ohne Xanthin oder bei einem ausgewählten, narkotischen Analgetikum + ausgewähltes NSAID mit und ohne 3&nthinderivat verabreicht. Die Mäuse werden dann mit Phenylp-benzochinon, welches intraperitoneal verabreicht wird, aktiviert und dann wird das charakteristische Dehnungs-Krümmungs-Syndrom beobachtet.

Ein Fehlen des Krümmens stellt ein positives Ansprechen dar. Der Grad des analgetischen Schutzes kann auf der Grundlage der Unterdrückung des Krümmens relativ zu den Vergleichstieren, die am gleichen Tag untersucht wurden, bestimmt werden. Man erhält weiterhin Zeit-Ansprech-Daten. Dieser Versuch ist eine Modifikation der Verfahren von Sigmund et al. und Blumberg et al. (E.Sigmund, R.Cadmus und G.Lu, Proc.Soc.Exp.Biol.and Med. 21, 729-731, 1957; H.Blumberg et al., Proc.Soc. Exp.Biol.Med.jn8, 763-766, 1965).

Test der entzündeten Rattenpfote - Durch Druck induzierte Stimulierung

Das Verfahren von Randall-Selitto, modifiziert entsprechend Winter et al., wird verwendet, um den Ausbrech-Ansprech-Schwellenwert (escape response threshold) zu bestimmen, der bei der Anwendung erhöhten Drucks auf die mit Hefe entzündete, linke Hinterpfote resultiert. Es erfolgt eine Behandlung mit dem Arzneimittel. Die Medikamente werden bei zwei Dosisgehalten von ausgewähltem

ei

NSAID mit und ohne XanthinderivatB untersucht.

Eine sich konstant erhöhende Kraft wird auf die Pfote angewandt und die "Fluchtreaktion" wird beobachtet und aufgezeichnet} (L₈Q«Randall und J.J.Selitto, Arch.

Int.Phanaacodyn., II, 409-419, 1957; C.A.Winter und F. Lars, J.Pharmacol.Exp.Therap., 148, 373-379» 1965).

Schwanz-Zuck-Test bei der ,Maus

Das Testen des Schwanzzuckens bei der Maus wird nach D'Amour und Smith unter Verwendung einer kontrollierten Hochintensitätswärme, die auf den Schwanz angewendet wird, geprüft. Normale und mit Arzneimittel behandelte Mäuse werden untersucht und die Reaktionszeit gemessen.

Die verwendeten Arzneimittel sind zwei Dosismengen von ausgewähltem, narkotischem Analgetikum mit und ohne Xanthinderivat (E.D'Amour und L.Smith, J.Pharmacol., £2, 74-79, 1941).

₁₁- bzw« -Klemmverf _iahren_ii,nach Haffner

Eine Modifizierung des Verfahrens von Haffner wird verwendet, um die Wirkungen der Arzneimittel bei einem aggressiven Angriff-Ansprechen festzustellen, welches durch ein stimulierendes Quetschen unter Druck des Schwanzes der Ratte erzeugt wird. Eine Klammer wird am Ende des Schwanzes jeder Ratte vor der Behandlung mit dem Arzneimittel und erneut in angegebenen Intervallen nach der Behandlung angebracht. Die Zeit, die erforderlich ist, um ein klares Angriffs- und Beiß-Verhalten, welches gegen das Stimulans gerichtet ist, auszulösen, wird gemessen. Die untersuchten Medikamente sind zwei Dosismengen von ausgewähltem,narkotischem Analgetikum mit und ohne Xanthinderivat (F.Haffner, Experimentelle Prüfung Schmerzstillender Mittel, Deutsche Med.Wschr., 731-732, 1929).

Heizplattentest bei der Maus (thermisches Stimulans)

Eine Modifizierung des Verfahrens von Voolfe und Mac-Donald wird verwendet und umfaßt die Anwendung eines kontrollierten WärmeStimulans auf die Pfoten der Maus. Das Arzneimittel wird der Behandlungsgruppe verabreicht. Die Latenz zwischen der Zeit des Kontakts des Tiers mit der Heizplatte und der Beobachtung des Standard-Schmerzansprechens, des Hüpfens und/oder schnellen Klopfens von einer oder beiden Hinterpfoten wird gemessen. Die untersuchten Medikationen sind zwei Dosen eines ausgewählten,narkotischen Analgetikums mit und ohne Xanthinderivat (G.Woolfe und A.D.MacDonald, J.

Pharmacol.Exp.Ther., 80, 300-307, 1944).

Ad.luvans-Arthritistest

Der Adjuvans-Arthritis-Test bei der Ratte wird häufig als Modell für menschliche rheumatoide Arthritis verwendet. Er ist grundsätzlich eine immunologische Reaktion und umfaßt das zellulare Immun-Ansprechen gegenüber einem injizierten Bakterienadjuvans. Das Ansprechen ist systemisch, entwickelt sich jedoch hauptsächlieh in den Gliedern als Polyarthritis. Der Grad der Arthritis in den Hinterbeinen wird entweder visuell oder durch Messung des Fußvolumens am 21. Tag nach der Injektion des Adjuvans bestimmt.

Eine einfache, subkutane Injektion von 1 mg Mycobacterium butyricum, suspendiert in 0,1 ml Mineralöl, wird in die rechten Hinterpfoten der Ratten Injiziert. Das Quellen der injizierten Hinterbeine, gemessen am 16.Tag, stellt das Sekundär-Ansprechen dar. Die Arzneimittel werden p.o. täglich, beginnend einen Tag vor der Injek-

tion des Adjuvans, verabreicht. Es werden zwei Medikationen mit zwei Dosisgehalten an ausgewähltem NSAID mit und ohne Xanthlnderivate verwendet.Die Ergebnisse werden als % Unterdrückung, bezogen auf den Vergleich, angegeben. [D.T.Walz, M.J.Di Martine und A. Misher, Ann.Rheum. Dis., 20, 303-306 (1971)].

Zur Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zubereitungen beim Menschen wird Patienten mit mäßigen bis starken Schmerzen, die ein orales Analgetikum benötigen, ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum

oder NSAID mit und ohne Xanthinkomponente oder ein ausge-

1.5 wähltes,narkotisches Analgetikum+ein ausgewähltes NSAID mit und ohne Xanthinderivat verabreicht, während Patienten, die an einer inflammatorischen oder degenerativen Gelenkkrankheit , z.B. rheumatischer Arthritis,Osteoarthritis, Gicht oder akuter, muskulärer Skelettkrankheit, leiden und ein orales, antiinflammatorisch.es Mittel benötigen, ein ausgewähltes NSAID mit und ohne Xanthin verabreicht wird. Zur Bestimmung der analgetischen Wirksamkeit werden Interviews mit der beobachtenden Krankenschwester des Patienten hinsichtlich der Art bzw. Stärke seines Schmerzes oder der Steifheit und des Schwellens bei aufeinanderfolgenden Zeiten durchgeführt. Die Patienten werden subjektiv befragt, um festzustellen, zu welchem Zeitpunkt die Medikamente Erleichterung verschaffen. Geeignete statistische Verfahren können verwendet werden,um zu zeigen,daß die Zubereitung mit einem Xanthinderivat durchschnittlich einen kürzeren Beginn aufweist und wirksamer ist (E.Laska, M. Gormely, A. Sunshine, H.W.Belleville, T. Kantor, W.H.Forrest, C. Siegel und M. Meisner, A Bioassay Computer Program for Analgesic Clinical Trials, Clin.Pharmacol.Ther. 8, 658, 1967; D.R.

Cox, Regression Models and Life Tables, Journal Royal Statistical Society, Series B, Band 34, 187-202, 1972).

Die Bewertung der Wirksamkeit bei inflammatorisehen oder degenerativen Gelenkkrankheiten erfolgt durch Eigenbeurteilung des Patienten hinsichtlich der Stärke des Schmerzes, der Dauer der Morgensteifheit, im allgemeinen Befinden und der Leichtigkeit der Bewegung und durch die Bewertung seitens des Arztes hinsichtlich objektiver Messungen, wie der Empfindlichkeit bzw. Schmerzhaftigkeit, dem Schwellen,der Zahl der Schmerzen im Gelenk plus ver schiedenen Tests für die Funktion, wie der Test für die Greifkraft, die Geschwindigkeit beim Gehen, die Brustexpansion und der Test für die Finger am Boden.

Aus der vorstehenden Beschreibung kann der Fachmann ohne weiteres die wesentlichen Eigenschaften der vorliegenden Erfindung ermitteln,und ohne daß er vom Rahmen der vorliegenden Erfindung abweicht, kann er verschiedene Veränderungen und/oder Modifikationen der Erfindung durchführen, um sie an die verschiedenen Anwendungszwecke und Bedingungen anzupassen. Als solche sollen solche Veränderungen und/oder Modifikationen billigerweise in den vollen Bereich der Äquivalenz der folgenden Ansprüche fallen.

Claims (75)

ι Patentansprüche

1. Pharmazeutische Zubereitung zur Auslösung eines am Beginn beschleunigten und verstärkten analgetischen und anti-inflammatorischen Ansprechens in einem Säugetierorganismus, der einer derartigen Behandlung bedarf, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung eine ahalgetisch und anti-inflammatorisch wirksame Menge einer aktiven Arzneimittelkomponente und eines Adjuvans, das das aktive Arzneimittel potenziert, enthält, wobei das aktive Arzneimittel Ibuprof en, Naproxen, Fenoprofen, Indoprofen, Diflunisal oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon umfaßt und das Adjuvans eine den Beginn der analgetischen und anti-inflammatorischen Wirkung beschleunigende und diese verstärkende Menge eines Xanthinderivats der Formel

(I)

oder eines pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salzes davon umfaßt, worin

FL -FU inklusive unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-AIlCyI, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-HaIogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, Halogen, Hydroxy-(C_1-Zt)-alkylamino-(C₁ ^)-alkyl, C_{1 -Zf}-(Dialkyl)~amino-(C_1-Zt)-alkyl, C_1-Zf-Alkylcarbonyl-(C_1-Zf)-alkyl, C₁_₆-Alkylamino, C_1-6-(Dialkyl)-amino , Indolyl, Phenyl oder Allyl stehen; R^ für Wasserstoff, C_1-6-AIkVl, Halogen©-^_-fi)-alkyl, C_1-6-Alkylaminoj C_1-6-Alkylthio,' Nitro, Carboxy, C_1-6-(Dialkyl)-amino, C_3-6-CyCloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Ar-(C₁ _0-alkyl oder eine Gruppe der Formel

(IU

steht, worin R^ für Halogen—C_1-^-Alkyl, C_1-6 C_{1 -6}-Alkylthio, Nitro oder C_1-6-Alkylamino steht und n 1,2 oder 3 ist, mit der Maßgabe, daß R₁, R₂ und R, nicht alle Methyl sein können, wenn R^ für Wasserstoff steht.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Arzneimittel Ibuprofen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

3· Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Arzneimittel Naproxen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

4. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Arzneimittel Fenoprofen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

5. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Arzneimittel Indoprofen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist. .

6. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Arzneimittel Diflunisal oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

7. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, R2 und R- für C_1-6-Alkyl, HaIOgCfI-(C₁ _^)-alkyl, C₁ ^-(Dialkyl)-amino-(C_1-^)-alkyl oder Hjdroxy-(C_1-6)-alkyl stehen und R^ für C_1-6-(DIaI-kyl)-amino, C_1-6~Alkylthio, Phenyl oder die Gruppe der Formel (II) steht.

ι 8. Xanthinderivat nach Anspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ gleich sind und für C_1-6-Alkyl stehen, R^ für Wasserstoff, C^g-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder Halogen-(C_1-6)-alkyl steht und R^ für Wasserstoff, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylamino oder Phenyl steht.

9. Xanthinderivat nach Anspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Wasserstoff bedeutet, Rp und R, für C_1-6-AIkVl stehen und R^ für Wasserstoff, C_1-^-Alkyl, Halogen-^_-6)-alkyl, Phenyl oder die Gruppe der Formel (II) steht.

10. Xanthinderivat nach Anspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ gleich sind und für C_1-6-Alkyl stehen, R, Wasserstoff bedeutet und R^ für Halogen, C^g-Alkyl, C, ^-Cycloalkyl, C_1-6-Alkylthio, Nitro, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-(Dialkyl)-amino, Ar-(C_1-^)-alkyl, Phenyl oder die Gruppe der Formel (II) steht.

11. Xanthinderivat nach Anspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Propenyl oder Isopropenyl stehen, R₃ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Butyl, 2-Halogenethyl oder 2-Hydroxyethyl steht und R^ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Methy1-thio, Ethylthio, Nitro, Methylamino, Dimethylamino, Phenyl, Naphthyl, Halogenphenyl, Methoxy, Phenyl, Nitrophenyl, Dimethylaminophenyl, Dichlorphenyl oder Hydroxyphenyl steht.

12. Xanxhinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 8-Phenyl-1,3-dimethy!xanthin ist.

ι 13. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 8-Phenyl-1,3-diethylxanthin ist.

14. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 8-Methylthio-1,3-dime thy !xanthin ist·.

15. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruchs, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 8-Methylamino-1,3-dinethylxanthin ist.

16. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 8-Dimethylamino-1,3-dimethylxanthin ist.

17. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 8-Methyl-1,3-dimethylxanthin ist.

18. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 8-Ethyl-1,3-dimethylxanthin ist.

19. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 8-Propyl-1,3-dimethy!xanthin ist.

20. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 8-Cyclopropyl-1,3-dimethy!xanthin ist.

21. Xanxhinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 8-Cyclopentyl-5 1,3-dimethy!xanthin ist.

22. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 8-(Chlorphenyl)-1,3-dimethylxanthin ist.

23. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 8-(Bromphenyl)-1,3-dimethylxanthin ist..

24. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 8-(Methoxyphenyl)-1,3-dimethylxanthin ist.

25. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 8-(Nitrophenyl)-1,3-dimethylxanthin ist.

26. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 8-(Dimethylaminophenyl)-1,3-dimethylxanthin ist.

27. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 8-(2,6-Dimethyl-4-hydroxyphenyl)-1,3-dimethylxanthin ist.

28. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat Xanthin ist.

29. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 3,7-Dimethylxanthin ist.

30. Xanthinderivat-der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 8-Phenyl-1-methylxanthin ist.

ι 31. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 1,7-Dimethylxanthin ist.

32. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 1-Methylxanthin ist.

33. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 1,3-Dimethylxanthin ist.

34. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 8-Ethyl-1,3,7-trimethylxanthin ist.

35. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 7-Methoxy-8-phenyl-1,3-dimethylxanthin ist.

36. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat i-Methyl-3-isobutylxanthin ist.

5 37. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 1-Ethyl-3,7-dimethylxanthin ist.

38. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 1,3-Diethylxanthin ist.

39. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 1,3,7-Triethyl-5 xanthin ist.

ι 40. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 1,3-Dipropylxanthin ist.

41. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 1,3-Diallylxanthin ist.

42. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 1-Butyl-3,7-dimethylxanthin ist.

43. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 1-Hexyl-3,7-dimethylxanthin ist.

44. Zubereitung nach Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 60 bis 200 mg Xanthinderivat enthält.

45. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 20 bis 100 mg Xanthinderivat enthält.

46. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 125 mg bis 500 mg Diflunisal und etwa 65 bis 150 mg Xanthinderivat enthält.

47. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 50 bis 400 mg Ibuprofen enthält.

48. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 125 bis etwa 500 mg Naproxen und etwa 65 bis etwa 150 mg Xanthinderivat in Retardform enthält.

49. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 50 bis etwa 200 mg Fenoprofen enthält.

50. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiterhin einen nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger enthält.

51. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung für die orale Verabreichung ausgebildet ist.

52. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung für die rektale Verabreichung ausgebildet ist.

53. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung als Suppositorium formuliert ist.

54. Verfahren zur Auslösung des Beginns eines beschleunigten und verstärkten analgetischen und anti-inflammatorischen Ansprechens bei einem Säugetierorganismus, der einer solchen Behandlung bedarf, dadurch gekennzeichnet, daß man einem solchen Organismus eine analgetisch und anti-inflammatorisch wirksame Menge einer pharmazeutischen Zubereitung verabreicht, die eine analgetisch und anti-inflammatorisch wirksame Menge einer aktiven Arzneimittelkomponente und eines Adjuvans, das das aktive Arzneimittel potenziert, enthält, wobei das aktive Arzneimittel Ibuprofen, Naproxen, Fenoproferi, Indoprofen, Diflunisal oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon umfaßt und das Adjuvans eine den Beginn der analgetischen und anti-inf laminator is chen Wirkung beschleunigende und diese verstärkende Menge eines Xanthinderivats der Formel

(I)

ι oder eines pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salzes davon umfaßt, worin

R₁-FU inklusive unabhängig voneinander für Wasserstoff, C,j_g-Alkyl, C₁^g-AIkOXy, C^g-Halogenalkyl, C, g-Cycloalkyl, Hydroxy-(C₁_g)-alkyl, Halogen, Hydroxy-(C_1-^)-alky!amino-(C₁„4)-alkyl, C₁_^-(Dialkyl)-amino-(C_1-^)-alkyl, C₁__>^-Alkylcarbonylr(C₁__Zf)-alkyl, C^g-Alkylamino, C₁_g-(Dialkyl)-amino, Indolyl, Phenyl oder Allyl stehen; R^ für Wasserstoff, C^g-Alkyl, Halogeno-iC^g)-alkyl, C^g-Alkylamino, C_1r_g-Alkylthio, Nitro, Carboxy, ^C1_6~(Dialkyl)-amino, C^_g-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, (C₁^)-alkyl oder eine Gruppe der Formel

(II)

steht, worin Rc für Halogen, C^g-Alkyl, C^g-Alkoxy, C₁ c-Alkylthio, Nitro oder C₁_g-Alkylamino steht und η 1,2 oder 3 ist, mit der Maßgabe, daß R₁, R₂ und R^ nicht alle Methyl sein können, wenn R^ für V/asserstoff steht.

55· Pharmazeutische Zubereitung zur Auslösung eines am Beginn beschleunigten und verstärkten analgetischen und anti-inflammatorischen Ansprechens in einem Säugetierorganismus, der einer solchen Behandlung bedarf, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung folgendes enthält:

(a) eine analgetisch wirksame Menge eines oral analgetisch aktiven, narkotischen, analgetischen Arzneimittels oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon;

(b) eine analgetisch und anti-inflammatorisch wirksame Menge eines nicht-steroiden, anti-inflammatorisch aktiven Arzneimittels, umfassend Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Indoproferi, Diflunisal oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und

(c) ein das aktive Arzneimittel potenzierendes Adjuvans für die aktiven Arzneimittel (a) und (b), wobei das Adjuvans eine den Beginn der analgetischen und antiinflammatorischen Wirkung des aktiven Arzneimittels beschleunigende und diese verstärkende Menge eines Xanthinderivats der Formel

rt R-

(I)

oder eines pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salzes davon enthält, wobei

R₁-R₃

inklusive unabhängig voneinander für Wasserstoff, C^g-Alkyl, C_1-^-AIkOXV, C^g-Halogenalkyl, C^_g-Cycloalkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, Halogen, Hydroxy-(C_1-^)-alkylamino-(C_1-^)-alkyl, C₁^-(Dialkyl)-amino-(C_1-^)-alkyl, C₁_^-Alkylcarbonyl-(C_1-^)-alkyl, C₁_g-Alkylamino, C₁_g-(Dialkyl)-amino, Indolyl, Phenyl oder Allyl stehen; R^ für Wasserstoff, C^g-Alkyl, HaIOgOnO-(C₁ ^g)-alkyl, C^g-Alkylamino, C₁ _g-Alkylthio, Nitro, Carboxy, C_1-^-(Dialkyl)-amino, C-,_g-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Ar-(C₁ .)-alkyl oder eine Gruppe der Formel

(II)

steht, worin R,- für Halogen, C₁_g-Alkyl, C₁ _g-Alkox.y, C^g-Alkylthio, Nitro oder C₁ ^g-Alleylamino steht und η 1, 2 oder 3 ist, mit der Maßgabe, daß R₁ , R₂ und. R-, nicht alle Methyl sein können, wenn R_/( für V/asserstoff steht.

56. Zubereitung nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-steroide, anti-inflammatorische, aktive Arzneimittel (b) Ibuprofen, Fenoprofen oder Diflunisal umfaßt.

57. Zubereitung nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß das narkotische Analgetikum Propiramfumarat ist.

58. Zubereitung nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß das narkotische Analgetikum Buprenorphinhydromorphon, Oxycodon, Nalbuphin, Butorphanol oder Meptazinol oder ein oral analgetisch aktives, pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist.

59. Zubereitung nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß das narkotische Analgetikum Propoxyphenhydrochlorid, Propoxyphennapsylat, Meperidinhydrochlorid, Codeinsulfat oder Codeinphosphat ist.

60. Zubereitung nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß das narkotische Analgetikum Pentazocinhydrochlorid, Nalbuphinhydrochlorid, Butorphanoltartrat oder Meptazinolhydrochlorid ist.

61. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, R2 und R-, für C_1-6-AIlCyI, Halogen-(C_1-6)-alkyl, C_{1 -Z|}_-(Dialkyl)-amino-(C_{1 -Zf})-alkyl oder Hydroxy-(C_1-6)-alkyl stehen und R^ für C₁^-(Dialkyl) -amino, C_1-^-Alkylthio, Phenyl oder die Gruppe der Formel (II) steht.

62. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R~ gleich sind und für C,,__£-Alkyl stehen, R^ Wasserstoff, C_1-6-AIlCyI, C_1-6-AIkoxy oder Halogeno-(C_1-6)-alkyl bedeutet und R^ für Wasserstoff, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylamino oder Phenyl steht.

ι 63. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ für Wasserstoff steht, Rp und R, Cj_g-Alkyl bedeuten und R^ für Wasserstoff, C₁^g-Alkyl, HaIOgOnO-(C₁ __^-alkyl, Phenyl oder die Gruppe der Formel (II) steht.

64. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und Rp gleich sind und C₁_g-Alkyl bedeuten, R, für Wasserstoff und R^ für HaIogeno-(C₁_g)-alkyl, C^g-Cycloalkyl, C₁_g-Alkylthio, Nitro, C^g-Alkylamino, C₁ _g-(Dialkyl)-amino, Ar-(C_1-^)-alkyl, Phenyl oder die Gruppe der Formel (II) steht.

65. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und Rp Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Propenyl oder Isopropenyl bedeuten, R, für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Butyl, 2-Halogenethyl oder 2-Hydroxyethyl steht und R^ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Methylthio, Ethylthio, Nitro, Methylamino, Dimethylamino, Phenyl, Naphthyl, Halogenphenyl, Methoxy, Phenyl, Nitrophenyl, Dimethylaminophenyl, Dichlorphenyl oder Hydroxyphenyl darstellt.

66. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 8-Phenyl-1,3-dimethylxanthin ist.

67. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 1,3-Dimethylxanthin ist.

68. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 8-Phenyl-1,3-diethy!xanthin ist.

69. Xanthinderivat der Zubereitung nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 8-(p-Bromphenyl)-1,3-dimethylxanthin ist.

70. Zubereitung nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 60 bis 200 mg Xanthinderivat enthält.

71. Zubereitung nach Anspruch 55» dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 20 bis etwa 100 mg Xanthinderivat enthält.

72. Zubereitung nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiterhin einen nichttoxischen,pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger enthält.

73. Zubereitung nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung für die orale Verabreichung ausgebildet ist.

74. Zubereitung nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung für die rektale Verabreichung ausgebildet ist.

75. Verfahren zur Auslösung eines am Beginn beschleunigten und verstärkten analgetischen und anti-inflammatorischen Ansprechens in einem Säugetierorganismus, der einer solchen Behandlung bedarf, dadurch gekennzeichnet, daß man einem solchen Organismus die pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 55 verabreicht. 30