BE897355A

BE897355A - Compositions analgestiques et anti-inflammatoires comprenant de l'ibuprofen

Info

Publication number: BE897355A
Application number: BE0/211219A
Authority: BE
Inventors: A Sunshine; E M Laska; C E Siegel
Original assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1982-07-22
Filing date: 1983-07-22
Publication date: 1983-11-14
Also published as: WO1984000487A1; US4420483A; ZA835325B; NL8320239A; JPH0124131B2; NL190923C; DE3390114C2; AU560092B2; IT8322172A0; AT389051B; IE831714L; JPS59501413A; IE55366B1; FR2530468A1; IT1206693B; NL190923B; AU1828783A; GB8406703D0; GB2132891B; DE3390114T1

Description

RICHARDSON-VICKS INC. pour : "Compositions analgésiques et anti-inflammatoires comprenant de l'ibuprofen".

"Compositions analgésiques et anti-inflammatoires comprenant de l'ibuprofen".

La présente invention est relative à de nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant de l'ibuprofen et de la caféine, ainsi qu'à des méthodes d'utilisation de ces compositions pour hater le début d'une action analgésique ou anti-
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inflammatoire et pour renforcer une telle action.

L'ibuprofen, ou acide (-) 2- phényl) a la formule structurale sui-
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vante : H3C CH-CH.- -CH-COOH HC/2.

Ce composé est bien connu en tant que
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médicament anti-inflammatoire non stéroidal, ayant une activité analgésique et anti-pyrétique ; il est actif périphériquement et empêche la synthèse des prostaglandines. L'ibuprofen est couramment vendu aux Etats-Unis d'Amérique sous la marque Motrin, qui est disponible en comprimés de 300, de 400 et de 600 mg en vue d'une administration par voie orale.

Pour le traitement de douleurs peu importantes à modérées, on recommande généralement l'utilisation de 400 mg toutes les quatre à six heures sans dépasser 400 mg au total en tant que dose journalière. Pour le

traitement des flambées aiguës de polyarthrite chronique évolutive et d'ostéoarthrite, ainsi que pour un traitement de longue durée de ces maladies, on recommande une dose de 300 mg, de 400 mg ou de 600 mg trois ou quatre fois par jour. Voir aussi Physicians'Desk Reference, 35e édition, 1981, pages 1831-1833.

La caféine, ou 3, 7-dihydro-1, 3, 7-triméthyl- lH-purine-2, 6-dione, a la formule structurale
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Cette substance a été utilisée seule par voie intraveineuse dans le traitement des maux de tête et on l'a également utilisée en combinaison avec des médicaments choisis. Des compositions contenant un ou plusieurs des analgésiques constitués par l'aspirine, l'acétaminophène et la phénacétine, en combinaison avec des quantités variables de caféine ont été déjà vendues, des exemples de combinaison de ce genre étant les produits connus sur le marché sous le nom de Excedrin, Anacin et A. P. C.

Les composants analgésiques non stéroldaux de ces mélanges ont les formules structurales suivantes :
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JF-COCH, NH-COCH, 1 1 1 dz O-COCH OH cH 2 5 aspirine phénacétine acide acétylsalicylique

De nombreux chercheurs ont essayé de démontrer l'efficacité de ces produits combinés de caféine et d'analgésique. Un examen poussé de la littérature relative à la caféine et aux analgésiques a été publié ["Over-The-Counter Drugs : Establishment of a Monograph for OTC Internal Analgesic, Antipyretic and Antirheumatic Products," Fédéral Résister, 1977,42 (131) : 35482-35485J, et plusieurs articles supplémentaires y relatifs ont également parus.

De nombreuses études sur animaux concernant l'analgésie de la caféine ont été réalisées, no- tamment sur le rat. Williams (Toxicoloqy and Applied Pharmacoloqy, 1959,1 : 447-453) a provoqué une douleur expérimentale et a constaté que la caféine seule exerce des effets analgésiques sur les rats et lorsqu'elle est combinée avec l'aspirine ; l'effet semble additif mais non potentialisateur. Vinegar et col. (Proceedings of the Society for Expérimental Bioloqy and Medicine, 1976,151 : 556-560) ont constaté, dix ans plus tard, que chez le rat, la caféine renforce l'activité analgésique et anti-inflammatoire aigu-ode l'aspirine.

Siegers (Pharmacoloqy, 1973, 10 : 19-27) a étudié l'effet de doses orales de caféine (10,50 et 100 mg/kg) administrées à des rats, en même temps que l'acétominophène, et il a constaté que la caféine inhibe son absorption et diminue sa concentration dans le sérum. Il a suggéré que l'évacuation retardée de l'estomac à la suite de l'effet de relaxation de la caféine sur les muscles lisses gastriques est probablement la cause de la moindre absorption des médicaments administrés par voie orale en présence de caféine. En dépit de cette constatation,

l'analgésie de l'acétaminophène n'a pas été diminuée par la caféine. En accord avec Williams et Vinegar et col., Siegers a constaté que la caféine elle-même aun effet analgésique.

Ce n'est qu'à la dose la plus basse de caféine étudiée, dose à laquelle il n'apparaissait pas d'analgésie, qu'il y avait une réduction de l'analgésie provoquée par l'acétaminophène.

Dans un article plus récent, Seegers et col. (Arch.

Int. Pharmacodyn., 1981,251 : 237-254) ont démontré un effet analgésique et anti-inflammatoire de la caféine chez le rat. Ils ont également constaté que la combinaison de la caféine, de l'aspirine et de l'acétaminophène, ainsi que la combinaison de la caféine, de l'aspirine et de la phénacétine à de faibles doses produisaient des effets anti-inflammatoires, analgésiques, qui étaient au moins aussi élevés que les effets que l'on pouvait attendre de l'addition des effets de ces produits, bien qu'à des doses élevées, les résultats suggérait une potentialisation.

En citant les travaux de Giertz et Jurna (Naturwissenschaften, 1957,44 : 445), et de Fuchs et Giertz (Arzneimittelforsch, 1960,10 : 526-530), qui ont observé que l'analgésie provoquée par la caféine dans des essais sur souris, dans lesquels il n'y avait pas d'inflammation impliquée, Seegers a affirmé que :"il semble sûr de présumer que l'activité analgésique de la caféine consiste en au moins deux composantes, l'une indépendante de son activité anti-inflammatoire et l'autre dépendante de cette activité".

L'étude intéressante la plus ancienne sur les humains a été publiée par Wallenstein (Proceedinqs

of the asoirin symposium, tenu au Royal College of Surgeons, Londres, 1975). Deux comprimés d'une combinaison contenant 210 mg d'aspirine, 150 mg d'acétaminophène et 30 mg de caféine ont produit nettement et de façon significative plus d'analgésie que cette combinaison sans caféine. La dose d'un comprimé d'une telle combinaison avait des résultats moyens plus élevés que l'un ou l'autre composant seul, mais n'était pas supérieure à la combinaison sans caféine.

Wallenstein a supposé que :"un dosage peut être un facteur important et la caféine peut simplement être inefficace nettement en dessous de la dose de 60 mg".

Booy (Nederlands Tiidschrift Voor Tandheelkinde, 1972,79 : 69-75) a étudié le soulagement des douleurs au cours de chacun des deux jours suivant l'extraction d'une dent. Les patients qui parlaient d'une "forte douleur"le premier jour obtenaient un plus grand soulagement en utilisant 1000 mg d'acétaminophène plus 100 mg de caféine qu'en utilisant 1000 mg d'acétaminophène seul. Le second jour, cette différence n'était pas constatée, bien qu'au cours des deux jours, tous les traitements étaient supérieurs à un simplejplacébo. Lim et col. (Clin.

Pharmacol. Ther., 1967,8 : 521-542), en publiant une étude au cours de laquelle une douleur expérimentale a été provoquée chez les sujets par de la bradykinine, ont observé que la combinaison de 520 mg d'aspirine et de 260 mg d'acétaminophène, administrée par voie orale, ne pouvait pas se distinguer d'un placébo, tandis que la même combinaison en quantités moindres, à savoir 325 mg d'aspirine, 162,5 mg d'acétaminophène

plus 32,5 mg de caféine, était nettement différente d'un placébo aprèsl5, 60,75, 105 et 120 minutes suivant la prise du médicament.

Une étude à double inconnue avec inversion des séries à la fin de la première période, réalisée sur 216 patients par
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Wôicicki et col. [Archivum Immunoloqia et Therapeae Experimentalis, 1977, 25 (2) : 175-179] a comparé l'activité de 1000 mg d'acétaminophène plus 100 mg de caféine par comparaison à la même quantité d'acétaminophène seul. Un groupe de patients subissant cette étude souffraient de maux de tête idiopathiques sévères et se produisant fréquemment, tandis qu'un second groupe souffrait d'une douleur orthopédique post-opératoire modérée. Les auteurs ont conclu que le soulagement de la douleur était de loin plus élevé avec la combinaison de caféine qu'avec l'acétaminophène seul ou avec l'aspirine seule. Jain et col.

(Clin. Pharmacol. Ther., 1978,24 : 69-75) ont d'abord étudié 70 patients postpartum souffrant de crampes utérine et/ou de douleurs épisiotomiques modérées à sévères, et ensuite un second groupe de 70 patients souffrant d'une douleur sévère. En comparant une quantité de 800 mg d'aspirine plus 64 mg de caféine à 650 mg d'aspirine seule, ces auteurs ont conclu que, chez les patients souffrant d'une douleur épisiotomique sévère, la combinaison constitue l'analgésique le plus efficace.

L'utilisation de caféine dans le traitement des maux de tête a une longue histoire. Le FDA Advisory Panel, dans son examen de la caféine [Federal Reqister, 1977,42 (131) : 35482-35485]

a invoqué que l'effet biochimique connu de la caféine sur les petits vaisseaux sanguins fournit une explication plausible de son efficacité dans le traitement des maux de tête associés aux vaisseaux sanguins cérébraux. Récemment, Sechzer [Curr.

Therapy Research, 1979,26 (4)] a constaté que l'admi- nistration intraveineuse de sodium benzoate de caféine assure rapidement un soulagement de la plupart des patients souffrant de maux de tête résultant d'une ponction durale ou d'une anesthésie spinale.

L'auteur, en se référant à la littérature existant sur le mécanisme d'action de la caféine sur la circulation sanguine cérébrale et sur le tonus vasculaire cérébral, invoque, à l'encontre de la perspective opposée du Panel ci-dessus, que le soulagement analgésique obtenu implique qu'une composante vasculaire intracranienne constitue le facteur principal dans de tels maux de tête.

Des changements d'humeur et surtout une sensation de"bien-être"après administration de la caféine ont été abondamment signalés dans la littérature. Au début du siècle, Hollingsworth (Arch.

Psycho., 1912,22 : 1) a signalé des effets moteurs et mentaux avantageux lors de l'utilisation de 65 à 130 mg de caféine, ainsi que des tremblements, un mauvais comportement moteur et de l'insomnie, provoqués par 390 mg de caféine. De nombreuses études effectuées au cours des 70 dernières années ont confirmé ces constatations. Des articles sur les xanthines

Ritchie, J. M.,"Central nervous system stimulants.

2. The xanthines,"Goodman, L. S. & Gilman, A. (Ed.), The pharmacoloqical basis of therapeutics, 4e Ed., New York : Macmillan Co., 1970 ; Stephenson, P. E., "Physiologic and psychotropic effects of caffeine on
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man,"J. Amer. Diet. Assoc., 1977, 71 (3) : 240-2417 ont signalé que des doses de 50 à 200 mg de caféine ont eu pour résultat une augmentation de la vigilance, une diminution de la somnolence diurne et une diminution de la fatigue. Des doses de l'ordre de 200 à 500 mg peuvent produire des maux de tête, des tremblements, une nervosité et une irritabilité.

Après avoir revu de manière très poussée la littérature intéressante, dont les contributions les plus significatives ont été résumées ci-dessus, le"FDA Advisory Panel"a conclu, en 1977, que la caféine, lorsqu'elle est utilisée comme adjuvant analgésique, est sûre mais qu'il n'existait que des données insuffisantes pour démontrer que la caféine contribue dans une certaine mesure à l'action de l'analgésique [Federa Reqister, 1977, 42 (131) : 35482-35485 Le"Panel"a signalé
Malheureusement, les informations et les résultats soumis ne permettent pas de démontrer de façon concluante que la caféine en combinaison est efficace à titre d'agent analgésique, d'agent anti- pyritique et/ou d'agent antirhumatismal.

Le"Panel"constate qu'il y a peu de preuves pour démontrer que cet ingré-

dient contribue même à ces effets pharmacologiques dans les cas clini- ques.

Ceci reste la position officielle sur la question jusqu'à l'heure actuelle. En conséquence, de nombreux produits combinés d'analgésique/caféine, précédemment disponibles, ne sont plus sur le marché.

Les inventeurs ont maintenant constaté que, de façon surprenante, l'ibuprofen, qui diffère essentiellement de structure chimique par rapport à l'aspirine, à la phénacétine et à l'acétaminophène, et qui présente un profil biologique nettement différent de ceux-ci, peut être avantageusement formulé en une nouvelle composition pharmaceutique avec de la caféine, pour une administration aux mammifères, en particulier aux humains, non seulement pour provoquer une action analgésique ou anti-inflammatoire plus puissante mais également pour assurer une telle action plus rapidement que ce n'est possible par l'administration de l'ibuprofen seul.

Suivant l'un de ses aspects, la présente invention prévoit donc une composition pharmaceutique nouvelle destinée à provoquer une action analgésique ou anti-inflammatoire, comprenant une quantité analgésique ou anti-inflammatoire efficace d'ibuprofen et une quantité de caféine suffisante pour hater le début de l'action analgésique ou anti-inflammatoire ou pour renforcer cette action. Normalement, les ingrédients actifs sont encore associés à un véhicule inerte, non toxique, acceptable en pharmacie.

Suivant un autre aspect, la présente invention prévoit une méthode permettant de hâter le début de l'analgésie ou d'une action anti-inflammatoire chez un mammifère, cette action résultant de administration d'une quantité analgésique ou anti-inflammatoire efficace d'ibuprofen, cette méthode consistant à administrer au mammifère cette quantité analgésique ou anti-inflammatoire efficace d'ibuprofen en même temps qu'une quantité de caféine suffisante pour hâter le début de l'analgésie ou de l'action anti-inflammatoire.

Suivant un autre aspect encore, la présente invention prévoit une méthode permettant d'assurer une action analgésique ou anti-inflammatoire renforcée chez un mammifère, cette méthode consistant à administrer à celui-ci une quantité analgésique ou anti-inflammatoire efficace d'ibuprofen, ainsi qu'une quantité de caféine suffisante pour renforcer l'action analgésique ou anti-inflammatoire.

Le terme"caféine"utilisé ici est destiné à englober non seulement la caféine sous forme de poudre anhydre, mais également tout sel ou dérivé quelconque de caféine ou mélange composé quelconque de celle-ci, qui est acceptable du point de vue pharmaceutique et non toxique et qui est capable de hâter et de renforcer une action analgésique ou anti-inflammatoire, lorsqu'elle est combinée avec l'ibuprofen. Voir, par exemple, The Merck Index, 9e édition, Merck & Co., Rahway, New Jersey (1976), pages 207-208, pour une description de sels, de dérivés et de mélanges de caféine, qui se sont montrés

intéressants dans les compositions suivant la présente invention.

Néanmoins, on préfère actuellement la caféine sous la forme de base en poudre anhydre et, lorsqu'on spécifie ci-après des quantités de caféine, ces quantités sont données en mg de la base anhydre.

Le terme"ibuprofen"que l'on utilise ici est destiné à englober non seulement l'acide 2- (p- isobutylphényl) propionique lui-même mais également tout sel quelconque de celui-ci, acceptable en pharmacie, par exemple 1'ibuprofen aluminium (Chemical Abstracts Registry No. 61054-06-6). Toutefois, lorsqu'on spécifie ci-après des quantités d'ibuprofen, ces quantités sont données en mg de l'acide, à moins d'indications contraires.

L'ibuprofen, lorsqu'il est combiné avec de la caféine suivant la présente invention, apporte les résultats inattendus suivants : (1) l'effet analgésique ou anti-inflammatoire de l'ibuprofen sur le mammifère est provoqué plus rapidement ; (2) il faut des quantités moindres d'ibuprofen pour assurer le même effet analgésique ou anti-inflammatoire ; et (3) pour toutes les doses, on arrive à une action analgésique ou anti-inflammatoire supérieure.

Pour des patients souffrant de douleurs, la période allant depuis l'administration du médicament jusqu'au début d'un soulagement efficace est évidemment d'une importance considérable. La découverte des inventeurs que la caféine raccourcit sensi-

blement la période allant jusqu'au début de l'action analgésique (c'est-à-dire qu'elle hâte sensiblement ce début) est par conséquent très important ; de plus, elle est totalement inattendue.

De même, pour des patients souffrant de polyarthrite chronique évolutive ou d'ostéoarthrite, le raccourcissement important de la période allant jusqu'au début de l'activité, que l'on obtient grâce à la présente invention, est aussi extrêmement important, non seulement parce qu'il provoque un soulagement plus rapide de la douleur mais en outre parce qu'il assure aussi un tel soulagement plus rapide concernant d'autres aspects de la maladie inflammatoire, par exemple la raideur matinale.

De plus, la capacité de la caféine à renforcer, l'analgésie ou à renforcer l'action antiinflammatoire, c'est-à-dire à réduire sensiblement la quantité d'ibuprogen nécessaire pour provoquer une action analgésique ou anti-inflammatoire donnée, constitue également un aspect inattendu et très important de l'invention. Cet aspect inattendu et important permet l'utilisation d'ibuprofen en quantités nettement inférieures aux doses actuellement suggérées en tant qu'analgésique ou agent anti-inflammatoire chez les humains. L'utilisation de doses plus faibles devrait à son tour abaisser l'incidence et/ou la sévérité des effets secondaires indésirables. De plus, à un taux de dosage donné, on peut arriver à une action analgésique plus importante.

De façon plus particulière, on considère

que le début de l'analgésie ou de l'action antiinflammatoire peut être atteint en moyenne, environ 1/4 à environ 1/3 plus rapidement lorsqu'une composition de l'invention est utilisée que lorsque l'on utilise de l'ibuprofen seul. En outre, on peut employer environ 1/5 à environ 1/3 d'ibuprofen en moins dans la combinaison avec la caféine pour atteindre le même effet analgésique ou anti-inflammatoire que celui obtenu lorsqu'on utilise l'ibuprofen seul ; en d'autres termes, l'addition de caféine diminue la quantité d'ibuprofen nécessaire jusqu'à 2/3 à 4/5 de la quantité habituelle permettant d'assurer le même effet. Ces proportions peuvent toutefois varier suivant la sensibilité particulière du patient, le taux de dosage choisi des ingrédients actifs, etc.

La quantité précise d'ibuprofen à utiliser dans les compositions suivant l'invention variera, par exemple, suivant la taille et le type de mammifère et suivant l'état pour lequel on administre le médicament. Pour l'utilisation chez les humains, la quantité efficace du point de vue analgésique d'ibuprofen dans une composition sous forme de dose unitaire sera normalement d'environ 50 à 400 mg, bien que l'on puisse utiliser des quantités plus élevées si on le désire. La quantité de caféine dans la composition analgésique sera une quantité suffisante pour raccourcir la période allant jusqu'au début de l'activité et/ou pour renforcer l'analgésie.

Pour les humains, une composition analgésique sous forme de dose unitaire comprendra normalement

environ 60 à environ 200 mg de caféine ; ce taux de dosage de caféine est généralement suffisant à la fois pour raccourcir la période allant jusqu'au début d'activité et pour renforcer l'analgésie. La dose analgésique journalière chez les humains n'excédera de préférence pas 2400 mg d'ibuprofen et 1000 mg de caféine, bien que l'on puisse utiliser des quantités plus élevées si elles sont tolérées par le patient.

Les compositions aérées sous forme de doses unitaires, utilisables dans le traitement de douleurs peu importantes à modérées sont : environ 50 à 150 mg d'ibuprofen + environ 100 à 150 mg de caféine ; environ 175 à 250 mg d'ibuprofen + environ 100 à 150 mg de caféine ; et environ 300 à 400 mg d'ibuprofen + environ 100 à 150 mg de caféine.

Pour une utilisation en thérapeutique humaine, la quantité anti-inflammatoire efficace d'ibuprofen dans une composition sous forme de dose unitaire sera normalement d'environ 50 à 600 mg, bien que l'on puisse utiliser des quantités plus élevées si on le désire. La quantité de caféine dans la composition anti-inflammatoire sera une quantité suffisante pour raccourcir la période allant jusqu'au début d'activité et/ou pour renforcer l'action anti-inflammatoire.

En thérapeutique humaine, une composition anti-inflammatoire sous forme de dose unitaire contiendra normalement environ 60 à 200 mg de caféine ; ce taux de dosage de caféine est généralement suffisant à la

fois pour raccourcir la période allant jusqu'au début d'activité et pour renforcer l'action antiinflammatoire. La dose anti-inflammatoire journalière en thérapeutique humaine n'excédera de préfé- rence pas 3000 mg d'ibuprofen et 1000 mg de caféine, bien que l'on puisse utiliser des quantités plus élevées si elles sont tolérées par le patient.

Des compositions préférées, sous forme de doses unitaires, utilisables dans le traitement d'une inflammation, comprennent environ 50 à 150 mg d'ibuprofen + environ 60 à 150 mg de caféine ; environ 175 à 250 mg d'ibuprofen + environ 60 à 150 mg de caféine ; environ 300 à 400 mg d'ibuprofen + environ 60 à 150 mg de caféine ; et environ 450 à 600 mg d'ibuprofen + environ 60 à 150 mg de caféine.

Bien que les compositions de la présente invention soient de préférence utilisées par voie orale, elles peuvent aussi être formulées et administrées par d'autres méthodes connues dans l'administration des médicaments anti-inflammatoires non stérol- daux/analgésiques non narcotiques, par exemple sous forme de suppositoires. En outre, les taux préférés de dosage en thérapeutique humaine, mentionnés cidessus, sont prévus pour les adultes ; des compositions pédiatriques contiendront une quantité proportionnellement moindre des ingrédients actifs.

Les compositions de la présente invention sont administrées de façon appropriées aux mammifères par n'importe quelle voie d'administration convenant pour l'ibuprofen seul, par exemple par voie orale ou rectale. La combinaison ibuprofen/caféine est de

préférence formulée avec un véhicule inerte, non toxique, acceptable en pharmade, de tout type approprié quelconque. Des véhicules de ce genre sont bien connus des spécialistes des formulations pharmaceutiques. Pour les non-spécialistes, ils pourront se référer à l'article intitulé"REMINGTON'S PHARMACU- TICAL SCIENCE" (14ème édition), 1970.

Dans une préparation typique pour administration par voie orale, par exemple un comprimé ou une capsule, on combine l'ibuprofen en une quantité analgésique ou antiinflammatoire efficace et de la caféine en une quantité suffisante pour hâter le début de l'action analgésique ou anti-inflammatoire, ou de la caféine en une quantité suffisante pour renforcer l'action analgésique ou anti-inflammatoire, avec tout véhicule inerte quelconque, non toxique, acceptable en pharmacie, par exemple du lactose, de l'amidon (qualité pharmaceutique), du phosphate dicalcique, du sulfate de calcium, du kaolin, du mannitol et du sucre en poudre. En outre, suivant les nécessités, on peut aussi inclure des liants, des lubrifiants, des agents de désagrégation et des colorants appropriés.

Des exemples de liants sont l'amidon, la gélatine, des sucres comme le sucrose, les mélasses et le lactose, des gommes naturelles et synthétiques, comme la gomme arabique, l'alginate de sodium, un extrait de carragheen, de la carboxyméthylcellulose, de la méthylcellulose, de la polyvinylpyrrolidone, du polyéthylène glycol, de l'éthylcellulose et des cires. Des exemples de lubrifiants utilisables dans ces formes de dosage peuvent comprendre, sans qu'il s'agisse d'une limitation quelcon-

que, de l'acide borique, du benzoate de sodium, de l'acétate de sodium, du chlorure de sodium, de la leucine et du polyéthylène glycol.

Des agents appropriés de désagrégation peuvent notamment être, sans qu'il s'agisse d'une limitation quelconque, l'amidon, la méthylcellulose, l'agar-agar, la bentonite, la cellulose, des produits du bois, l'acide alginique, la gomme de guar, une pâte citrique, de la carboxyméthylcellulose et du laurylsulfate de sodium. Si on le désire, on peut incorporer un colorant traditionnel, acceptable en pharmacie, dans la forme de dose unitaire, par exemple un quelconque des colorants classiques de la spécification FD & C. On peut aussi inclure des agents édulcorants et des agents aromatisants, en particulier lorsqu'on formule une dose liquide, par exemple un élixir, une suspension ou un sirop.

En outre, lorsque la forme de dosage est constituée par une capsule, celle-ci peut contenir, en plus des matières des types ci-dessus, un véhicule liquide, tel qu'une huile grasse. Il peut y avoir diverses autres matières sous forme d'enrobages ou encore pour modifier autrement la forme physique de la dose unitaire. A titre d'exemple, des comprimés, des pilules ou des capsules peuvent être enrobés par de la gomme-laque, du sucre ou les deux. De telles compositions devraient de préférence contenir au moins 0,1% de composants actifs ; généralement, les ingrédients actifs se situeront entre environ 2 et environ 60% du poids de la dose unitaire.

Des formes typiques de doses unitaires pour une administration par voie orale contiendront 50 à

600 mg d'ibuprofen et 60 à 200 mg de caféine, de préférence 50 à 400 mg d'ibuprofen et 60 à 150 mg de caféine. Des exemples de formes de doses unitaires typiques sont constitués par des comprimés ou des capsules contenant :
50 mg d'ibuprofen + 65 mg de caféine ou 130 mg de caféine ; 100 mg d'ibuprofen + 65 mg de caféine ou 130 mg de caféine ; 200 mg d'ibuprofen + 65 mg de caféine ou 130 mg de caféine ; 300 mg d'ibuprofen + 65 mg de caféine ou 130 mg de caféine ; 400 mg d'ibuprofen + 65 mg de caféine ou 130 mg de caféine ; 500 mg d'ibuprofen + 65 mg de caféine ou l30 mg de caféine ; et 600 mg d'ibuprofen + 65 mg de caféine ou 130 mg de caféine.

Les exemples précédents sont typiques d'une formulation des deux ingrédients actifs en vue d'une libération rapide. Si l'un ou les deux composants actifs sont formulés en vue d'une libération retardée, de plus grandes quantités devraient évidemment être incorporées dans une dose unitaire individuelle.

Les effets analgésique et anti-inflammatoire des compositions de la présente invention peuvent être estimés quantitativement sur des animaux par les essais décrits ci-après.

Essai de contorsion à l'antiphénylcfuinone.

Cet essai est un processus classique pour déceler et comparer l'activité analgésique et d'une façon générale bien en rapport avec l'efficacité en thérapeutique humaine.

Des souris reçoivent d'abord une dose des médicaments étudiés. Les médicaments utilisés sont constitués par deux taux de dosage d'ibuprofen avec et sans caféine. Les souris sont ensuite soumises à un examen comparatif en prévoyant de la phényl-pbenzoquinone administrée dans le péritoine et on observe ces souris pour dâerminer le syndrome caractéristique d'allongement et de convulsion. L'absence de convulsions constitue une réponse positive. Le degré de protection analgésique peut être calculé en se basant sur la suppression des contorsions par rapport aux animaux témoins traités le même jour.

On obtient également des données de temps de réponse. Cet essai est une variante des méthodes de Sigmund et col. et Blumberg et col. (Sigmund, E., Cadmus, R., et Lu, G., Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. 95,729-731, 1957 ; Blumberg, H. et col., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 118, 763-766,1965).

Essai de la patte enflammée sur le rat :-Stimuli provoqués par pression.

La méthode de Randall-Selitto, modifiée suivant Winter et col., a été utilisée pour déterminer le seuil d'action de fuite, résultant de l'application d'une pression accrue à la patte arrière gauche enflammée à la levure. Un traitement par médicaments est prévu. Les médicaments étudiés sont constitués par deux taux de dosage

d'ibuprofen avec et sans caféine. On applique une force constamment croissante à la patte et la "réaction d'envol"est observée et enregistrée.

(Randall, L. Q., et Selitto, J. J. : Arch. Int.

Pharmacodyn., II, 409-419,1957 ; Winter, C. A., et Lars, F. : J. Exp. Therap., 148,373- 379,1965).

Test d'arthrite par adjuvant.

L'arthrite par adjuvant chez le rat est une méthode largement utilisée pour correspondre à la polyarthrite chronique évolutive humaine. Il s'agit fondamentalement d'une réaction immunologique, impliquant une réponse immunologique cellulaire à un adjuvant bactérien injecté. La réponse est générale mais se développe principalement dans les membres sous forme de polyarthrite chronique évolutive. Le degré d'arthrite dans les pattes arrière est vérifié à la vue ou en mesurant le volume le 21ème jour après l'injection de l'adjuvant.

Une seule injection sous-cutanée de 1 mg de Mycobacterium butyricum, en suspension dans 0,1 ml d'huile minérale, est prévue dans la patte arrière droite des rats. Le gonflement de la patte arrière injectée, mesuré le 16ème jour, constitue la réponse secondaire. Les médicaments sont administrés par voie orale journellement, en commençant un jour avant l'injection de l'adjuvant. Les médicaments utilisés sont constitués par deux taux de dosage d'ibuprofen avec et sans caféine. Les résultats sont exprimés en pourcentage de suppression du gonflement par rapport aux témoins. [Walz, D. T.,

Di Martin, M. J., et Misher, A. : Ann. Rheum. Dis., 30,303-306 (1971)].

Pour établir 1 efficacité des compositions suivant la présente invention en thérapeutique humaine, des patients souffrant de douleurs modérées à sévères, nécessitant un analgésique par voie orale ou des patients souffrant d'une maladie articulaire inflammatoire ou dégénérative, par exemple de polyarthrite chronique évolutive, d'ostéoarthrite, de goutte ou d'une maladie musculosquelettique aiguë, nécessitant un agent anti-inflammatoire par voie orale, peuvent recevoir une administration d'ibuprofen avec et sans caféine. Pour déterminer l'efficacité analgésique, une infirmière observe les patients et les questionne en ce qui concerne leur niveau de douleur ou de raideur et le gonflement après des périodes successives de temps.

On demande aux patients une estimation subjective du moment auquel le médicament commence à assurer un soulagement. On peut utiliser des méthodes statistiques appropriées pour démontrer qu'en moyenne, l'agent analgésique ou anti-inflammatoire avec la caféine assure un début d'activité plus rapide et est plus efficace. (Laska, E., Gormely, M., Sunshine, A., Belleville, J. W., Kantor, T., Forrest, W. H., Siegel, C., et Meisner, M. :.. A J3ioassay Computer Program for Analgesic Clinical Trials", Clin. Pharmacol. Ther. 8 : 658, 1967 ; Cox, D. R.,"Régression Models and Life Tables", Journal Royal Statistical Society, Série B, Volume 34 : 187-202, 1972).

Une estimation de l'efficacité dans une maladie articulaire et inflammatoire et dégéné-

rative est réalisée par une estimation du patient lui-même quant à la sévérité de la douleur, la durée de la raideur matinale, la sensation générale et la facilité de déplacement, ainsi que par une estimation, faite par un médecin, de mesures objectives, telles que la sensibilité au toucher, le gonflement, le nombre d'articulations douloureuses, plus divers essais d'activités, tels que la résistance à la préhension, la vitesse de marche, la dilatation de la poitrine et l'essai de doigts au sol.

Grâce à la description précédente, les spécialistes en ce domaine pourront aisément constater les caractéristiques essentielles de l'invention et, sans sortir pour autant du cadre de celle-ci, ils pourront envisager divers changements et/ou modifications pour adapter l'invention à divers usages et conditions.

Claims

REVENDICATIONS.

1. Compositions pharmaceutiques capables de provoquer une action analgésique et anti-inflammatoire renforcée et de hâter le début d'une telle action dans un organisme de mammifère nécessitant un tel traitement, ces compositions étant caractérisées en ce qu'elles comprennent une quantité efficace du point de vue analgésique et anti-inflammatoire, sous forme de dose unitaire, d'un composant ibuprofen et d'un adjuvant renforçant celui-ci, cet adjuvant consistant essentiellement en une quantité de caféine, renforçant l'action analgésique et anti-inflammatoire de l'ibuprofen et hâtant le début de cette action.

2. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, comprenant environ 50 à environ 400 mg d'ibuprofen.

3. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que l'adjuvant consiste essentiellement en environ 60 à environ 200 mg de caféine.

4. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 3, comprenant environ 50 à environ 400 mg d'ibuprofen.

5. Compositions suivant la revendication 4, comprenant environ 50 à environ 150 mg d'ibuprofen, l'adjuvant consistant essentiellement en environ 65 à environ 150 mg de caféine.

6. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 4, comprenant environ 175 à environ 250 mg d'ibuprofen, l'adjuvant consistant essentielle- <Desc/Clms Page number 25> ment en environ 65 à environ 150 mg de caféine.

7. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 4, comprenant environ 300 à environ 400 mg d'ibuprofen, l'adjuvant consistant essentiellement en environ 100 à environ 150 mg de caféine.

8. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, comprenant en outre un véhicule inerte, non toxique, acceptable en pharmacie.

9. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 8, adaptées pour une administration par voie orale.

10. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 9, formulées en comprimés ou capsules.

11. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 9, adaptées pour une administration par voie rectale.

12. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 11, formulées en suppositoires.

13. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, comprenant environ 50 à environ 600 mg d'ibuprofen.

14. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 13, dans lesquelles l'adjuvant consiste essentiellement en environ 60 à environ 200 mg de caféine.

15. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, comprenant environ 450 à environ 600 mg d'ibuprofen, l'adjuvant consistant essentiellement en environ 100 à environ 150 mg de caféine.

16. Méthode pour provoquer une action <Desc/Clms Page number 26> analgésique et anti-inflammatoire renforcée dans un organisme de mammifère, nécessitant un tel traitement, et pour hâter le début d'une telle action, consistant à administrer à cet organisme une quantité efficace du point de vue analgésique et anti-inflammatoire, sous forme de dose unitaire, d'une composition pharmaceutique comprenant un composant d'ibuprofen et un adjuvant renforçant celui-ci, cet adjuvant consistant essentiellement en une quantité de caféine, renforçant l'action analgésique et anti-inflammatoire de l'ibuprofen et hâtant le débit de cette action.

17. Méthode suivant la revendication 16, consistant à administrer à l'organisme environ 50 à environ 400 mg d'ibuprofen en même temps qu'environ 60 à environ 200 mg de caféine.

18. Procédé suivant la revendication 17, consistant à administrer à l'organisme environ 50 à environ 150 mg d'ibuprofen en même temps qu'environ 65 à environ 150 mg de caféine.

19. Méthode suivant la revendication 17, consistant à administrer à l'organisme environ 175 à environ 250 mg d'ibuprofen en même temps qu'environ 65 à environ 150 mg de caféine.

20. Méthode suivant la revendication 17, consistant à administrer à l'organisme environ 300 à environ 400 mg d'ibuprofen en même temps qu'environ 100 à environ 150 mg de caféine.

21. Méthode suivant la revendication 16, consistant à administrer l'organisme environ 50 à environ 600 mg d'ibuprofen en même temps qu'environ 60 à environ 200 mg de caféine. <Desc/Clms Page number 27>

22. Méthode suivant la revendication 16, consistant à administrer à l'organisme environ 450 à environ 600 mg d'ibuprofen en même temps qu'environ 100 à environ 150 mg de caféine.

23. Compositions pharmaceutiques et leurs utilisations, telles que décrites ci-dessus.