SE466889B - Analgetiska och anti-inflammatoriska kompositioner bestaaende av ibuprofen och koffein - Google Patents

Description

466 889 kombination med utvalda läkemedel. Kompositionen inne- hållande ett eller flera av de analgetiska medlen aspirin, acetaminofen och fenacetin, i kombination med varierande mängder av koffein har tidigare marknads- förts; exempel på dessa kombinationer innefattar produk- terna som är kommersiellt kända såsom Excedrin , Anacin och A.P.C. De icke-steroida analgetiska kompo- nenterna i dessa blandningar uppvisar följande struk- turformler: TH-COCH3 NH-COCH3 I ; Ü-COCH3 COOH OH OCZHS aspirin acetaminofen fenacetin (acetylsalicylsyra) Många har försökt att visa effektiviteten av sådana kombinationsprodukter av koffein och analge- tiskt medel. En omfattande översikt över litteraturen avseende koffein och analgetiska medel har publice- rats ¿“Over-The-Counter Drugs: Establishment ofa,Nbno- graph for OTC Internal Analgesic, Antipyretic and Anti- rheumatic Products", Federal Register, 1977, 42 (131): 35482-35485] och ytterligare flera relevanta artiklar har framkommit. De flesta djurstudierna rörande koffein- analgetika har genomförts på råttor Williams (Toxi- cology and Applied Pharmacology, 1959, l:447-453) ut- nyttjade experimentell smärta och fann att koffein för sig utövade analgetiska effekter på råttor och även i kombination med aspirin; effekten tycktes vara additiv men ej potentierande. Vinegar et al (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine,_1976, 1511556-560) fann tio år senare att i råttor potentie- rar koffein den akuta anti-inflammatoriska och analge- tiska aktiviteten av aspirin. Siegers (Pharmacology, 1973, 10:19-27] studerade effekten av orala doser av 466 889 koffein (10, 50 och 100 mg/kg) som administrerades til] råttor tillsammans med acetaminofen och fann att koffein inhiberade dennas absorption och sänkte dennas serum- koncentration. Han föreslog att fördröjd magtömning till följd av avslappningseffekten av koffein på den glatta magmuskeln troligen var orsaken till den minskade absorp- tionen av oralt administrerade läkemedel i närvaro av koffein. Trots denna upptäckt minskades ej acetaminofen- analgesi genom koffein. I överensstämmelse med Williams och Vinegar och hans medarbetare fann Siegers att koffein i sig uppvisade analgetisk aktivitet. Endast för den lägsta dosen av koffein som studerades, en dos vid vil- ken analgesi ej uppvisades, reducerades acetaminofen- inducerad analgesi. I en senare artikel visade Seegers et al (Arch. Pharmacodyn., 1981, 25l:Z37-254) en anti-inflammatorisk, analgetisk effekt av koffein i Int. råttor. Han fann också att kombinationen av koffein, aspirin och acetaminofen samt kombinationen av koffein, aspirin och fenacetin gav i låga doser antiinflammato- riska, analgetiska effekter, som var åtminstone lika stora som kunde förväntas på basis av addition, under det att resultaten vid höga doser antydde potentíering.

Citerande arbetet av Giertz och Jurna (Naturwissen- schaften, 1957, 442445) och Fuchs och Giertz (Arznei- mittelforsch, l960, 10:526-530) som observerade att koffein inducerade analgesi i försök med möss varvid inflammation ej inbegreps hävdade Seegers att det Q kunde anses säkert att antaga att den analgetiska ak- tiviteten av koffein bestod av åtminstone två komponen- ter, varav en var oberoende av och den andra var bero- ende av dettas anti-inflammatoriska aktivitet.

Den tidigaste relevanta studien omfattande männis- kor rapporterades av Wallenstein (Proceedings of the aspirin symposium, som hölls vid Royal College of Surgeons, London, 1975). Tvâ tabletter av en kombina- tion varí varje tablett innehöll 210 mg aspirin, i4ee 889 150 mg acetaminofen och 30 mg koffein gav klart och signifikant upphov till mer analgesi än kombinationen utan koffein. Dosen omfattande en enda tablett av kom- binationen uppvisade högre medelvärden än för varje komponent för sig men var ej överlägsen kombinationen utan koffein. Wallenstein förmodade att dosen kunde vara en betydelsefull faktor och att koffein kunde helt enkelt vara íneffektivt vid en väsentligt lägre dos än 60 mg. Booy (Nederlands Tijdschrift Voor Tand- heelkinde, 1972, 79:69-75) studerade smärtlindring på vardera dagen två dagar efter tandutdragning. Patienter som rapporterade "stor smärta" på den första dagen erhöll mer smärtlindring av 1000 mg acetaminofen plus 100 mg koffein än av enbart 1000 mg acetaminofen. På den andra dagen kunde denna skillnad ej iakttagas fast- än alla behandlingar bägge dagarna var överlägsna place- bo. Lim et al (Clin. Pharmacol. Ther., 1967, 82521-542) iakttog vid rapport av en studie vari experimentell smärta inducerades i patienterna genom bradykinin att kombinationen av 520 mg aspirin och 260 mg acetamino- fen tillförda oralt ej kunde skiljas från placebo, då däremot samma kombination i mindre mängder, nämligen 325 mg aspirin och 162,5 mg acetaminofen plus 32,5 mg koffein, skilde sig signifikant från placebo vid 15, 60, 75, 105 och 120 minuter efter administrering av läkemedlet. En överkorsande dubbel-blindstudie av 216 patienter av Wojcicki et al [Archivum lmmunologiae et Therapeae Experimentalis, 1977, 25(2):175-179] jäm- förde aktiviteten av 1000 mg acetaminofen plus 100 mg koffein med samma mängd av enbart acetaminofen. En grupp av patienter inom försöket led av svår och ofta förekommande idiopatisk huvudvärk och en andra grupp hade moderat post-operativ ortopedisk smärta. Förfat- tarna drog den slutsatsen att smärtlindringen var av- sevärt högre med koffeínkombinationen än med acetamino- fen enbart eller med aspirin enbart. Jain et al (Clin. 466 889 Pharmacol. Ther., 1978, 24:09-75) studerade först 70 patienter efter förlossning uppvisande moderat till svår livmoderskramp och/eller episiotomismärta och där- efter en andra grupp om 70 patienter som endast uppvi- sade svar smärta. Vid jämförelse av 800 mg aspirin plus 64 mg koffein med enbart 650 mg aspirin drog dessa för- fattare slutsatsen att i patienter med svår episiotomi- smärta är kombinationen det effektivare analgetikumet.

Användning av koffein vid behandlingen av huvud- värk har en lång historia. FDA Advisory Panel, argumen- terade i sin översikt över koffein [federal Register, 1977, 42 (131):35482-35485] att de kända biokemiska effekterna av koffein på små blodkärl tillhandahåller en plausibel förklaring för dess effektivitet vid be- handling av huvudvärk förenat med cerebrala blodkärl.

Nyligen har Sechzer [Curr. Therapy Research, 1979, 26(4)] funnit att den intravenösa administreringen av koffein-natriumbensoat snabbt tillhandahåller lindring för majoriteten av patienter uppvisande huvudvärk på grund av dural-punktur eller spinal-anestesi. Författa- ren argumenterar under hänvisning till litteraturen över mekanismen av verkan av koffein på cerebralt blodflöde och på cerebral vaskulär spänning, från mot- satt perspektiv i förhållande 'till Ovannämnda Panel att analgesilindringen som uppnås antyder att en intra- kraniell vaskulär komponent är den primära faktorn vid sådan huvudvärk. Ändringar i lynnet och den totahikänslan av "väl- befinnande" efter administrering av koffein har rappor- terats i litteraturen i stor omfattning. Med början under den tidigare delen av detta århundrade har Hollingsworth (Arch. Psychol., 1912, ZZ:1) rapporterat gynnsamma motoriska och mentala effekter av från 65 till 130 mg koffein och tremor, dåligt motoriskt upp- trädande och sömnlöshet orsakades av 390 mg koffein.

Många studier under de senaste 70 åren har bekräftat “4ee saa dessa upptäckter. Oversiktsartiklar angående xantínerna jkitchíe, J.M., "Central nervous &ßtmnstimulants. 2.

The xanthines", Goodman, L.S. & Gilman, A. (utgivare), The pharmacological basis of therapeutics, 4:e upp- lagan, New York: Macmillan Co., 1970; Stephenson, P.E., "Physiologic and psychotropic effects of caffeine on man", J. Amer. Diet. Assoc., 1977, 71(É):240-247] rap- porterar att doser av 50-200 mg koffein medför ökad livlighet, minskad sömnighet och minskad trötthet. Do- ser i området 200-500 mg kan ge upphov till huvudvärk, tremor, nervositet och irritation.

Efter genomgång av den omfattande relevanta litte- raturen vars mest signifikanta bidrag har sammanställts ovan drog FDA Advisory Panel år 1977 slutsatsen att koffein var säkert när det användes såsom analgetiskt adjuvans men att det fanns en otillräcklig mängd data för påvisande av att koffein bidrar på något sätt till verkan av analgetikumet [Federal Register, 1977, 42 (131): 35482-35485]. Denna "Panel" påstod att tillgäng- lig information och data olyckligtvis ej lyckats på ett bindande sätt visa att koffein i kombination är effektivt såsom en analgetisk, antipyretisk och/eller anti- reumatisk beståndsdel. Denna "Panel" fann att det fanns föga bevis som visade att denna beståndsdel ens bidrar till dessa farmakologiska effekter för det kliniska fallet. Detta har förblivit den officiella ståndpunkten angående frågan intill nuvarande tid.

Följaktligen är många av kombinationsprodukterna av analgetikum och koffein ej längre tillgängliga på marknaden.

Enligt uppfinningen har det nu överraskande vi- sat sig att ibuprofen, som skiljer sig väsentligt med avseende på kemisk struktur från aspirin, fenacetin och acetaminofen, och som uppvisar en signifikant annan biologisk profil jämfört därmed, kan beredas med för- del till en ny farmaceutisk komposition tillsammans f! 'J 466 889 med koffein och administreras till däggdjur, speciellt människor, varvid framkallas ej endast ett kraftigare analgetiskt eller anti-inflammatoriskt svar utan ett sådant svar framkallas också snabbare än vad som är möjligt genom administrering av endast ibuprofen.

Enligt en utföringsform tillhandahåller föreliggan- de uppfinning sålunda en ny farmaceutisk materialkompo- sition anpassad till att framkalla en påskyndad igång- sättning och ett förhöjt analgetiskt och anti-inflamma- toriskt svar i en däggdjursorganism i behov av sådan behandling, kännetecknad därav, att kompositionen be- står av en enhetsdos av en analgetisk och antiinflamma- toriskt effektiv mängd av 50-400 mg ibuprofen ((j)-2- (p-isobutylfenyl)-propionsyra) eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav och ett ibuprofenpotentierande adjuvans därför, vilket adjuvans väsentligen utgöres av koffein (3,7-dihydro-1,3,7-trimetyl-1H-purin-2,6-dion) i en mängd av 65-150 mg, som förhöjer och påskyndar igångsättningen av analgetisk och antiinflammatorisk verkan av ibuprofen. Typiskt är de aktiva beståndsde- larna dessutom kombinerade med en icke-toxisk farmaceu- tiskt godtagbar inert bärare därför.

Uttrycket "koffein" användes i en sådan betydelse att det innefattar ej endast koffein såsom det vatten- fria pulvret utan vilket som helst salt eller derivat av koffein eller vilken som helst blandad blandning därav som är icke-toxisk, farmaceutiskt godtagbar och som kan påskynda och förhöja ett analgetiskt eller anti-inflammatoriskt svar i kombination med ibuprofen.

Se exempelvis The Merck Index, nionde upplagan, Merck & Co., Rahway, New Jersey (1976), sid 207-208, för en beskrivning av koffeinsalter, -derivat och -blandningar som kan visa sig användbara i kompositionerna enligt föreliggande uppfinning. Trots detta föredrages för närvarande koffein såsom det vattenfria pulverutgångs- 466 CO 8 materialet och när specifika mängder av koffein anges nedan anges sådana mängder i mg av det vattenfria grund- materialet.

Uttrycket "ibuprofen" användes i den betydelsen att det innefattar ej endast Z-(p-isobutylfenyl)-pro- pionsyra i sig utan även vilket som helst farmaceutiskt godtagbart salt därav, exempelvis ibuprofen-aluminium (Chemical Abstracts Registry No. 61054-06-6). När emel- lertid specifika mängder av ibuprofen anges nedan är sådana mängder givna i mg av syran om ej annat anges.

Ibuprofen ger när det kombineras med koffein i enlighet med föreliggande uppfinning följande omväntade resultat: (1) Den analgetiska eller anti-inflammatoriska effekten av ibuprofen på däggdjuret framkallas snab- bare; (2) lägre mängder av ibuprofen fordras för samma analgetiska eller anti-inflammatoriska effekt; och (3) för alla öoser uppnås genomgående ett högre analgetiskt eller anti-inflammatoriskt svar.

För patienter som lider av smärta är självklart tiden från administrering av medicin till begynnandet av effektiv lindring av övervägande betydelse. Enligt föreliggande uppfinning har det visat sig att koffein förkortar igångsättningstiden väsentligt (dvs påskyndar väsentligt igångsättningen ) av analgesi vilket följaktligen är mycket signifikant; dessutom är detta fullständigt oväntat. Även för patienter som lider av reumatoid artrit eller osteoartrit är den väsentliga förkortningen av igångsättningstiden som tillhandahålles enligt föreliggande uppfinning av yttersta betydelse, ej endast eftersom detta tillhanda- håller snabbare lindring av smärta utan även eftersom detta tillhandahåller snabbare lindring av andra aspek- ter av den inflammatoriska sjukdomen, exempelvis morgonstelhet. I 466 889 9 Förmågan av koffein att förhöja analgesi eller att förhöja det anti-inflammatoriska svaret, dvs att väsentligt reducera mängden ibuprofen, som fordras för framkallande av ett givet analgetiskt eller anti-ínflam- matoriskt svar, är vidare även en oväntad och mycket betydelsefull aspekt på föreliggande uppfinning. Denna oväntade och betydelsefulla upptäckt medger användningen av ibuprofen i mängder som är väsentligt mindre än do- serna som för närvarande föreslås såsom analgetiska el- ler anti-inflammatoriska medel i människor. Användningen av lägre doser bör i sin tur sänka förekomsten och/eller svårigheten av icke önskvärda biverkningar. Dessutom kan vid en given dosnivå ett högre analgetiskt svar uppnås.

Mer speciellt förmodar man att igångsättningstiden för analgesi eller för det anti-inflammatoriska svaret i medeltal kan uppnås cirka 1/4 till cirka 1/3 snabbare när en komposition enligt uppfinningen användes snarare än när ibuprofen enbart användes. Dessutom kan cirka 1/5 till 1/3 mindre ibuprofen användas i koffeinkombina- tionen för uppnående av samma analgetiska eller anti- inflammatoriska effekt än den som erhållits med använd- ning av enbart ibuprofen; med andra ord minskar till- satsen av koffein mängden ibuprofen som behövs till 2/3 till 4/5 av den vanliga mängden för uppnående av samma effekt. Dessa förhållanden kan emellertid variera beroende på patientens individuella svar, den utvalda dosnivån för de aktiva beståndsdelarna, etc.

Den exakta mängden ibuprofen för användning i föreliggande komposition varierar exempelvis beroende på storleken och slaget av däggdjuret och konditionen därav till vilken läkemedlet administreras. För använd- ning för människor är den analgetískt effektiva mäng- den av ibuprofen i en enhetsdoskomposition typiskt från cirka 50 till 400 mg, fastän större mängder kan användas om så är önskvärt. Mängden av koffein i den analgetiska kompositionen är en mängd som är tillräck- 466 00 OO lig för förkortande av igångsättningstiden och/eller förhöjande av analgesi. För människor innehåller en en- hetsdos av analgetisk komposition typiskt från cirka 60 till cirka 200 mg koffein; denna dosnivå av koffein är i allmänhet tillräcklig både för förkortande av igångsättningstiden och förhöjande av analgesi. Den dagliga analgetiska dosen för människor överstiger före- trädesvis ej 2400 mg ibuprofen och 1000 mg koffein, fastän större mängder kan användas om dessa tolereras av patienten.

Fördragna enhetsdoskompositioner för användning vid behandlhnæn av mild till moderat smärta innefattar: cirka 50 till 150 mg ibuprofen + cirka 100-150 mg koffein; cirka 175-250 mg ibuprofen + cirka 100-150 mg koffein; och cirka 300-400 mg ibuprofen + cirka 100-150 mg koffein.

För användning i människor är den effektiva anti- inflammatoriska mängden av ibuprofen i en enhetsdos- komposition typiskt från cirka 50 till 600 mg fastän större mängder kan användas om så är önskvärt. Mängden av koffein i den anti-inflammatoriska kompositionen är en mängd tillräcklig för förkortning av igångsättnings- tiden och/eller förhöjning av det anti-inflammatoriska svaret. För människor innehåller en enhetsdos anti-inflam- matorisk komposition typiskt från cirka 60 till 200 mg koffein; denna dosnivå av koffein är i allmänhet till- räcklig både för förkortande av igångsättningstiden och förhöjande av det anti-inflammatoriska svaret. Den dagliga anti-inflammatoriska dosen i människor över- stiger företrädesvis ej 3000 mg ibuprofen och 1000 mg koffein fastän större mängder skulle kunna användas om sådana tolereras av patienten. Föredragna enhets- doskompositioner för användning vid behandling av in- flammation innefattar cirka 50-150 mg ibuprofen plus 466 889 11 cirka 60-150 mg koffein; cirka 175-250 mg ibuprofen plus cirka 60-150 mg koffein; cirka 300-400 mg ibu- profen plus cirka 60-150 mg koffein; och cirka 450- 600 mg ibuprofen plus cirka 60-150 mg koffein.

Fastän kompositionerna enligt uppfinningen före- drages för oral användning kan de även beredas för och administreras genom andra metoder som är kända för administrering av icke-narkotiska analgetiska/ icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel, exem- pelvis såsom suppositorier. De föredragna humana dos- nivåerna indíkerade ovan avser dessutom användning för vuxna; pediatriska kompositioner skulle innehålla proportionellt mindre av de aktiva beståndsdelarna.

Kompositionerna enligt föreliggande uppfinning administreras bekvämt till däggdjur på vilket som helst administreringssätt som lämpar sig för ibu- profen i sig, dvs oralt eller rektalt. Företrädesvis beredes ibuprofen/koffeinkombinationen med vilket som helst lämpligt icke-toxiskt farmaceutiskt godtagbart inert bärarmaterial. Sådana bärarmaterial är välkända för fackmannen inom områden för farmaceutiska bered- ningar. För den som ej är fackman hänvisas till arbetet med titeln "REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES" (fjortonde upplagan), 1970. I en typisk beredning för oral administrering, exempelvis tablett eller kapsel, kombineras ibuprofen i en effektiv analgetisk eller anti-inflammatorisk mängd och koffein i en mängd som är tillräcklig för påskyndande av igångsättningen av det analgetiska eller anti-inflammatoriska svaret, eller koffein i en mängd som är tillräcklig för förhöjande av det analgetiska eller anti-inflammatoriska svaret, med vilken som helst oral, icke-toxisk, farmaceutiskt godtagbar, inert bärare, såsom laktos, stärkelse (farmaceutisk renhet), dikalciumfosfat, kalciumsulfat, kaolin, mannitol och pulverformigt socker. Om erforder- ligt kan dessutom lämpliga bindemedel, smörjmedel, ess sea 12 sprängmedel och färgmedel ingå. Typiska bindemedel innefattar stärkelse, gelatin, socker, såsom sackaros, melasser och laktos, naturliga och syntetiska gummin, såsom akacia, natriumalginat, extrakt av irländsk mossa, karboximetylcellulosa, metylcellulosa, polyvinyl- pyrrolidon, polyetylenglykol, etylcellulosa och vaxer.

Typiska smörjmedel för användning i dessa dosformer kan innefatta utan att begränsas därtill, borsyra, natrium- bensoat, natriumacetat, natriumklorid, leucin och poly- etylenglykol. Lämpliga sprängmedel kan utan att begrän- sas därtill innefatta stärkelse, metylcellulosa, agar, bentonit, cellulosa, träprodukter, alginsyra, guargummi, citrusmassa, karboximetylcellulosa och natriumlauryl- sulfat. Om önskvärt kan ett konventionellt farmaceutiskt godtagbart färgämne inneslutas i dosenhetsformen, dvs vilket som helst av FD&C standardfärgåmnen. Sötnings- medel och smakämnen och konserveringsmedel kan också ingå, speciellt när en flytande dosform beredes, exem- pelvis ett elixir, en suspension eller sirap. När dos- formen är en kapsel kan den dessutom innehålla förutom material av ovanstående typ en flytande bärare, såsom en fettolja. Olika andra material kan ingå såsom belägg- ningar eller för annan modifiering av den fysikaliska formen av dosenheten. Exempelvis kan tabletter, piller eller kapslar beläggas med shellack, socker eller båda delarna. Sådana kompositioner bör företrädesvis innehålla åtminstone 0,1 % av aktiva komponenter; i allmänhet utgör de aktiva beståndsdelarna mellan cirka 2 % och cirka 60 % baserat på vikt av enheten. Typiska enhetsdosformer för oral administrering innehåller 50-600 mg ibuprofen och 60-200 mg koffein, företrädes- vis då 50-400 mg ibuprofen och 60-150 mg koffein. Be- lysande för typiska enhetsdosformer är tabletter eller kapslar innehållande: 50 mg ibuprofen + 65 mg koffein eller 130 mg koffein; 100 mg ibuprofen + ss mg koffein eller 130 mg koffein; 'YO I.) 466 889 13 200 mg ibuprofen + 65 mg koffein eller 130 mg koffein' 300 mg ibuprofen + 65 mg koffein eller 130 mg koffein: och 400 mg ibuprofen + 65 mg koffein eller 130 mg koffein.

Ovanstående exempel är typiska när bägge de aktiva beståndsdelarna beredes för omedelbar frígöring. Om någon av eller bägge de aktiva komponenterna beredes för för- dröjd frígöring skulle naturligtvis betydligt större mängder inneslutas såsom en individuell enhet.

De analgetiska och anti-inflammatoriska effekterna av kompositionerna enligt föreliggande uppfinning kan utvärderas kvantitativt i djur i tester som beskríves nedan: Antifenylkinonvridningstestet: Detta test är ett standardförfarande för detekte- ring och jämförelse av analgetisk aktivitet och upp- visar i allmänhet god korrelation med human effektivitet.

Möss tillföres först doser av medicinerna som skall studeras. De använda medicinerna är två dosnivåer av ibuprofen med och utan koffein. Mössen utsättes därefter för fenyl-p-bensokinon som administreras intraperi- tonealt och iakttages med avseende på det karakteris- tiska sträcknings-vridningssyndromet. Avsaknad av vrid- ning utgör ett positivt svar. Graden av analgetiskt skydd kan beräknas på basis av undertryckande av vrid- ning i förhållande till kontrolldjur som utsättes för försök samma dag. Tidsvarsdata erhålles ocksâ. Testet utgör en modifikation av metoderna enligt Sigmund et al och Blumberg et al (Sigmund, E., Cadmus, R., och Lu. G., Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. 95, 729-731, 1957; Blumberg, H. et al, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 118, 763-766, 1965).

Inflammerad-råttass-test1- Tryckinduceradesthmfli.

Metoden enligt Randall-Selitto, modifierad enligt Winter et al, användes för fastställande av flykt- svar-tröskelvärde som uppstår genom anbringande av _ '466 OO \O 14 . ökande tryck på den med jäst inflammerade vänstra baktassen. Läkemedelsbehandling genomföres. Medicinerna som studeras är två dosnivåer av ibuprofen med och utan koffein. En konstant ökande kraft anbringas på tassen och "flyktreaktionen" iakttages och registreras (Randall, L.Q. och Selitto, J.J.: Arch. Int. Pharma- codyn., II, 409-419, 1957; Winter, C.A., och Lars, F.: J. Pharmacol. Exp. Therap., 148, 373-379, 1965).

Adjuvans-artrit-test: Adjuvans-artrit i råttan är en omfattande använd modell för human reumatoidartrit. I grunden är detta en immunologisk reaktion som inbegriper ett cellulärt immunsvar mot ett injicerat bakteriellt adjuvans.

Svaret är systemiskt men utvecklas huvudsakligen i lederna såsom polyartrit. Graden av artrit i bak- benen bestämmes antingen visuellt eller genom mätning av tassvolymen den 21:a dagen efter injektion av adju- vanset.

En enda subkutan injektion av 1 mg Mycobacterium butyricum uppslammat i 0,1 ml mineralolja injiceras i den högra av baktassarna hos råttor. Uppsvullnad av det injicerade bakbenet som uppmätts på dag 16 utgör det sekundära svaret. Läkemedel administreras oralt dagligen med början den första dagen före injektion av adjuvanset. Medicinerna som användes är två dosniväer av ibuprofen med och utan koffein. Resultaten uttryckes såsom procent undertryckande i förhållande till kont- rollen. [Walz, D.T., Di Martino, M.J., och Misher, A: Ann. Rheum. Dís., 30, 303-306 (1971)].

För fastställande av effektiviteten av komposi- tionen enligt föreliggande uppfinning i människor, kan patienter med moderat till svår smärta som ford- rar ett oralt analgetiskt medel eller patienter som lider av inflammatoriska eller degenererande ledsjuk- dom, exempelvis reumatoid artrit, osteoartrit, gikt eller akut muskel-skelett-sjukdom som fordrar ett vf) 466 889 oralt anti-inflammatoriskt medel, administreras med ibuprofen med och utan koffein. För bestämmande av den analgetiska effektiviteten intervjuar en iakt- tagande sjukvårdare patienterna med avseende på deras grad av smärta eller stelhet och svullnad vid efterföljande tidsperioder. Patienterna ombedes sub- jektivt uppskatta tidpunkten vid vilken medicinen börjar tillhandahålla lindring. Lämpliga statistiska metoder kan användas för att visa att i genomsnitt har det analgetiska eller anti-inflammatoriska med- let med koffein kortare igångsättning och är mer effektivt. (Laska, E., Gormely, M., Sunshine, A., Belleville, J.W., Kantor, T., Forrest, W.H., Siegel, C., och Meisner, M.: "A Bioassay Computer Program for Analgesic Clinical Trials", Clin. Pharmacol. Ther. 8: 658, 1967; Cox, D.R., "Regression Models and Life Tables", Journal Royal Statistical Society, Series B, volym 34: 187-202, 1972). Utvärdering av effektivi- teten vid en inflammatorisk och degenererande led- sjukdom uppnås genom patientens egen uppskattning av svårighetsgraden av smärtan, varaktigheten av morgon- stelhet, allmänt känslotillstånd och enkelt genomfö- rande av rörelse; och genom läkarens utvärdering av objektiva mätningar, såsom ömhet, svullnad, antal smärtande leder, samt olika tester av funktionen, så- som gripstyrka, gånghastighet, bröstutvidgning och ffingerberöring av golvet.

Av ovanstående beskrivning kan fackmannen lätt fastställa väsentliga karakteristika för föreliggande uppfinning och kan inom ramen för uppfinningen genom- föra olika ändringar och/eller modifikationer av upp- finningen, för anpassande av denna till olika använd- ningsområden och betingelser. Sådana ändringar och/ eller modifikationer bör rimligen kunna anses innefat- tas inom skyddsomfånget av följande patentkrav.

Claims (6)

Åsa 889 16 Patentkrav

1. Farmaceutisk materialkomposition anpassad till att framkalla en påskyndad igångsättning och ett förhöjt - analgetiskt och anti-inflammatoriskt svar i en dägg- djursorganism i behov av sådan behandling, k ä n n e - f t e c k n a d därav, att kompositionen består av en enhetsdos av en analgetisk och anti-inflàmmatoriskt effektiv mängd av 50-400 mg ibuprofen ((fi)-2-(p-isobu- tylfenyl)-propionsyra) eller ett farmaceütiskt godtag- bart salt därav och ett ibuprofenpotentierande adjuvans därför, vilket adjuvans väsentligen utgöres av koffein (3,7-dihydro-1,3,7-trimetyl-1H-purin-2,6-dion) i en mängd av 65-150 mg, som förhöjer och påskyndar igång- sättningen av analgetisk och anti-inflammatorisk verkan av ibuprofen.

2. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d därav, att mängden ibuprofen är 50-150 mg.

3. Komposition enligt krav 1, kää n n e t e c k - n a d därav, att mängden íbuprofen är 175-250 mg.

4. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d därav, att mängden ibuprofen är 300-400 mg och att adjuvanset består väsentligen av 100-150 mg koffein.

5. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den innefattar en icke giftig, farmaceutiskt godtagbar inert bärare.

6. Komposition enligt krav 5, k ä n n e t e c k - n a d därav, att kompositionen är utformad för oral administrering, lämpligen då såsom en tablett eller kapsel, eller för rektal administrering, lämpligen då såsom ett suppositorium.