DE3348444C2 - Analgetische und antiinflammatorische Mittel - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue, pharmazeutische Mittel, die
Koffein und ein oder mehrere analgetisch und antiinflammatorisch
wirksame Mittel, weiterhin ein oral zu verabreichendes,
analgetisch aktives narkotisches Analgetikum enthalten,
bei denen der Beginn des analgetischen oder antiinflammatorischen
Ansprechens beschleunigt und das analgetische
oder antiinflammatorische Ansprechen verstärkt wird.
Nicht-narkotische Analgetika, von denen die meisten ebenfalls
als nichtsteroide, antiinflammatorische Arzneimittel
(NSAID) bekannt sind, werden häufig oral bei der
Behandlung milder bis starker Schmerzen verabreicht. Innerhalb
dieser Klasse variieren die Verbindungen stark
in ihrer chemischen Struktur und in ihren biologischen
Profilen als Analgetika, antiinflammatorische Mittel
und antipyretische Mittel. Aspirin, Acetaminophen und
Phenacetin sind seit langem unter den am häufisten verwendeten
Verbindungen dieser Gruppe. Vor kurzem wurde
jedoch eine große Anzahl von alternativen, nicht-narkotischen
Mitteln, die gegenüber den bekannten Arzneimitteln
eine Vielzahl von Vorteilen besitzen, entwickelt.
Die Toleranz oder Süchtigkeit ist bei diesen Arzneimitteln
bei der kontinuierlichen Verwendung bei der Behandlung
von Schmerzen oder bei der Behandlung akuter
oder chronischer, inflammatorischer Zustände (insbesondere
rheumatischer Arthritis und Osteoarthritis) im
allgemeinen kein Problem. Trotzdem besitzen diese Arzneimittel
im allgemeinen ein höheres Potential für
nachteilige Nebenwirkungen bei den oberen Grenzbereichen
ihrer wirksamen Dosisbereiche. Außerdem bringt die
Verabreichung von zusätzlichem Arzneimittel über die
jeweilige obere Grenze oder den Grenzwert des Arzneimittels
keine wesentliche Erhöhung in der analgetischen
oder antiinflammatorischen Wirkung. Von den neueren
Verbindungen in der nicht-narkotischen analgetischen/
nichtsteroiden, antiinflammatorschen Gruppe sind Verbindungen
wie Diflunisal (Dolobid®), Zomepirac
Natrium (Zomax®), Ibuprofen (Motrin®), Naproxen
(Naprosyn®), Fenoprofen (Nalfon®), Piroxicam (Feldene®),
Flurbiprofen, Mefenaminsäure (Ponstel®) und Sulindac,
vergl. auch Physicians′ Desk Refernce, 35. Auflage,
1981, und The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Rahway,
New Jersey (1976), für mehr Information über spezifische,
nichtsteroide, antiinflammatorische Mittel;
vergl. weiterhin Wiseman, "Pharmacological Studies with
a New Class of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents -
The Oxicams - With Special Refernce to Piroxicam
(Feldene®), The American Journal of Medicine, 16.
Februar 1982, 2-8; Foley et al., The Management of
Cancer Pain, Band II - The Radional Use of Analgesics
in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche Inc.,
1981; und Cutting′s Handbook of Pharmacology, 6. Auflage,
Herausgeber T. Z. Czáky, M. D., Appleton-Century-Crofts,
New York, 1979, Kapitel 49, 538-550.
Die US-PS 40 49 803 beschreibt eine einfache Kombination aus
Aspirin und Acetaminofen gegebenenfalls in Kombination mit
Koffein.
Die US-PS 42 33 314 bis 42 33 317 beschreiben Kombinationen
von Acetaminofen und α-Methyl-3-phenoxybenzylessigsäure, M-
Benzylhydrotropassäure, 6-Methoxy-α-methyl-2-naphthylessigsäure
oder 3-(4-Biphenylylcarbonyl)propionsäure oder deren
Salzen.
Narkotische Analgetika werden häufig verwendet, wenn die
Schmerzkontrolle mit nicht-narkotischen Analgetika unwirksam
ist. Obgleich die Arzneimittel in dieser Gruppe
stark in ihren chemischen Strukturen und pharmakologischen
Eigenschaften variieren, besitzen fast alle den
Nachteil der Tolerierbarkeit und die mögliche Sucht bei
der kontinuierlichen Verwendung. Innerhalb der narkotischen,
anagetischen Gruppe können die Arzneimittel als
narkotische Agonisten oder als narkotische Antagonisten
eingeteilt werden. Narkotische Agonisten umfassen
die Morphingruppe, die Meperidingruppe und die Methadongruppe,
Obgleich einige narkotische Antagonisten reine
Antagonisten sind (die keine Analgetika sind), sind andere
narkotische Antagonisten Agonist-Antagonisten (d. h.
Antagonisten mit analgetischen Eigenschaften). Die
Agonist-Antagonisten werden im allgemeinen als morphinähnliche
oder nalorphinähnliche Verbindungen eingeteilt.
Viele der narkotischen Analgetika sind oral nicht
wirksm und werden parenteral verabreicht. Die oral aktiven,
narkotischen Analgetika sind solche Verbindungen,
wie Codein, Oxycodin, Levorphanol (Levo-Dromoran®),
Meperidin (Demerol®), Propoxyphen-hydrochlorid
(Darvon®), Propoxyphen-napsylat (Darvon-N®),
Methadon, Propiram, Buprenorphin, Pentazocin (Talwin®),
Nalbuphin (Nubain®) und Butorphanol (Stadol®). Für
genauere Erläuterungen über diese Verbindungen vergl.
Physician′s Desk Reference, 35. Auflage, 1981, und The
Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Inc., Rahway, New
Jersey (1976); vergl. weiterhin allgemein die zuvor angegebene
Literaturstelle von Foley et al. und Cuttino′s
Handbook of Pharmacology, 6. Auflage, Herausgeber T. Z.
Czáky, M. D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979,
Kapitel 50, 551-566.
Koffein oder 3,7-Dihydro-1,3,7-trimethyl-1H-purin-2,6-
dion besitzt die Strukturformel
Diese Substanz wurde allein intravenös bei der Behandlung
von Kopfschmerzen verwendet und wurde weiterhin
zusammen mit ausgewählten Arzneimitteln eingesetzt. Mittel,
die ein oder mehrere der Analgetika Aspirin, Acetaminophen
und Phenacetin zusammen mit unterschiedlichen
Mengen an Koffein enthalten, wurden in der Vergangenheit
vertrieben. In verschiedenen Fällen enthalten solche
nicht-narkotischen Analgetikum/Koffein-Kombinationsprodukte
weiterhin eines der narkotischen Analgetika Codein,
Propoxyphen oder Oxycodon. Beispiele dieser Kombinationen
sind die Produkte, die im Handel als Excedrin®,
SK-65®Compound, Darvon®-Compound, Anacin®, A.P.C.
und A.P.C. mit Codein, Tabloid® Brand bekannt sind.
Die nichtsteroiden, analgetischen Komponenten dieser Gemische
besitzen die folgenden Strukturformeln:
Die drei narkotischen Analgetika, die gelegentlich zu
den Aspirin/Phenacetin/Acetaminophen/Koffein-Kombinationen
zugegeben wurden, besitzen die folgenden Strukturformeln:
Soweit der Anmelderin bekannt ist, wurde noch nie vorgeschlagen,
daß Koffein zu einem narkotischen Analgetikum
zugegeben werden kann, um zu dessen analgetischer Wirkung
beizutragen.
Viele Wissenschaftler haben versucht, die Wirksamkeit
von Aspirin/Phenacetin/Acetamidophen/Koffein-Kombinationsprodukten
nachzuweisen. Eine ausgedehnte Übersicht
über die Literatur beim Koffein und von Analgetika
wurde publiziert ["Over-The-Counter Drugs: Establishment
of a Monograph for OTC Internal Analgesic, Antipyretic
and Antirheumatic Products", Federal Register, 1977, 42
(131), 35482-35485] und verschiedene, relevante, zusätzliche
Artikel sind erschienen. Die meisten Tieruntersuchungen
mit Koffein-Analgetika wurden an der
Ratte durchgeführt. Williams (Toxicology and Applied
Pharmacology, 1959, 1, 447-453) benutzte den Versuchsschmerz
und fand, daß Koffein allein analgetische Wirkungen
bei Ratten aufweist und wenn es zusammen mit
Aspirin kombiniert wird, wobei die Wirkung additiv und
nicht potenziert zu sein schien. Vinegar et al.
(Proceedings of the Society for Experimental Biology
and Medicine, 1976, 151, 556-560) fanden zehn Jahre
später, daß Koffein in der Ratte die akute, antiinflammatorische
und analgetische Aktivität von Aspirin
potenziert. Siegers (Pharmacology, 1973, 10, 19-27) untersuchte
die Wirkung von oralen Gaben an Koffein (10,
50 und 100 mg/kg) bei der Verabreichung an Ratten zusammen
mit Acetaminophen und fand, daß Koffein seine
Absorption inhibiert und die Serumkonzentration erniedrigt.
Er vermutete, daß eine verzögerte Magenleerung
als Ergebnis der relaxierenden Wirkung von Koffein auf
die glatten Magenmuskeln wahrscheinlich die Ursache für
eine erniedrigte Absorption von Koffein war. Trotz dieses
Ergebnisses wurde die analgetische Wirkung von Acetaminophen
durch Koffein nicht verschlechtert. In Übereinstimmung
mit Williams und Vinegar und seinen Mitarbeitern
fand Siegers, daß Koffein selbst analgetische Aktivität
aufweist. Nur bei den niedrigsten untersuchten
Dosismengen von Koffein, einer Dosis, bei der eine analgetische
Wirkung nicht auftrat, fand man eine Reduktion
in der analgetischen Wirkung des Acetaminophens. In einer
kürzlich erschienenen Publikation weisen Seegers et
al. (Arch. Int. Pharmacodyn., 1981, 251, 237-254) die
antiinflammatorische, analgetische Wirkung von Koffein
bei Ratten nach. Er fand weiterhin, daß die Kombination
von Koffein, Aspirin und Acetaminophen wie auch die Kombination
von Koffein, Aspirin und Phenacetin bei sehr
geringen Dosismengen antiinflammatorische, analgetische
Wirkungen ergab, die mindestens so groß waren, wie man
sie auf der Basis der Addition erwarten würde, während
bei hohen Dosismengen die Ergebnisse eine Potenzierung
nahelegten. Unter Nennung der Arbeit von Giertz und
Jurna (Naturwissenschaften, 1957, 44, 445) und Fuchs und
Giertz (Arzneimittelforsch., 1960, 10, 526-530), die beobachteten,
daß Koffein die analgetische Wirkung in
Assays bei Mäusen induziert, bei denen keine Entzündung
auftrat, stellte Seegers sicher, daß "es sicher zu sein
scheint anzunehmen, daß die analgetische Aktivität von
Koffein mindestens aus zwei Komponenten besteht, wovon
eine unabhängig von und die andere abhängig von seiner
antiinflammatorischen Aktivität ist".
Die erste relevante Untersuchung beim Menschen wurde
von Wallenstein (Proceedings of the aspirin symposium,
abgehalten am Royal College of Surgeons, London, 1975)
berichtet. Zwei Tabletten einer Kombination, wovon jede
Tabelette 210 mg Aspirin, 150 mg Acetaminophen und 30 mg
Koffein enthielt, ergaben eindeutig und signifikant
eine stärkere analgetische Wirkung als die Kombination
ohne Koffein. Die eine Tablettendosis der Kombination
hatte eine höhere mittlere Bewertung als jede Komponente
allein, war jedoch nicht besser als die Kombination
ohne Koffein. Wallenstein spekulierte, daß "die
Dosis ein wichtiger Faktor sein muß, und daß Koffein
einfach wesentlich unterhalb einer 60 mg Dosis unwirksam
ist". Booy (Nederlands Tÿdschrift Voor Tandheelkinde,
1972, 79, 69-75) untersuchte die Schmerzerleichterung
an jedem von zwei Tagen nach einer Zahnextraktion.
Patienten, die über "großen Schmerz" am ersten Tag berichteten,
zeigten eine stärkere Schmerzlinderung bei
100 mg Acetaminophen plus 100 mg Koffein, verglichen
mit 1000 mg Acetaminophen allein. Am zweiten Tag wurde
dieser Unterschied nicht festgestellt, obgleich an beiden
Tagen alle Behandlungen besser waren als die mit
einem Placebo. Lim et al. (Clin. Pharmacol. Ther., 1967, 8,
521-542) berichten über eine Untersuchung, bei der ein
Versuchsschmerz in den Subjekten mit Bradykinin induziert
wurde, und sie beobachteten, daß eine Kombination
von 520 mg Aspirin und 260 mg Acetaminophen, die oral
verabreicht wurde, gegenüber dem Placebo nicht unterschieden
werden konnte, wohingegen die gleiche Kombination
in geringeren Mengen, 325 mg Aspirin und 162,5 mg
Aceteaminophen plus 32,5 mg Koffein, sich wesentlich von
dem Placebo bei 15, 60, 75, 105 und 120 Minuten nach
Verabreichung des Arzneimittels unterschied. Bei einem
Doppel-Blind-Kreuzversuch von 216 Patienten durch
Wojcicki et al. [Archivum Immunologiae et Therapeae
Experimentalis, 1977, 25 (2), 175-179] wurde die Aktivität
von 1000 mg Acetaminophen plus 100 mg Koffein gegenüber
der gleichen Menge an Acetaminophen allein verglichen.
Eine Gruppe von Patienten bei diesem Versuch litt
an starkem, und häufig auftretendem idiopathischem Kopfweh,
und die zweite Gruppe hatte mäßigen, nach-operativen,
orthopädischen Schmerz. Die Autoren zogen den
Schluß, daß die Erleichterung des Schmerzes wesentlich
besser ist bei der Koffein-Kombintion, verglichen mit
Acetaminophen allein oder mit Aspirin allein. Jain et al.
(Clin. Pharmacol. Ther., 1978, 24, 69-75) untersuchten zuerst
70 Postpartumpatienten mit mäßigen bis starken
Uterinkrämpfen und/oder episiotomischen Schmerzen und
dann eine zweite Gruppe von 70 Patienten, die nur starken
Schmerz zeigten. Beim Vergleich von 800 mg Aspirin
plus 64 mg Koffein gegenüber 650 mg Aspirin allein schlossen
diese Autoren, daß bei Patienten mit starkem, episiotomischem
Schmerz die Kombination ein wirksameres
Analgetikum ist.
Die Verwendung von Koffein bei der Behandlung von Kopfschmerzen
besitzt eine lange Geschichte. Der beratende
Ausschuß von FDA hat in seiner Zusammenfassung über
Koffein [Federal Register, 1977, 42 (131), 35482-35485]
argumentiert, daß die bekannte biochemische Wirkung
von Koffein auf die kleinen Blutgefäße eine plausible
Erklärung für seine Wirksamkeit bei der Behandlung von
Kopfschmerzen, die mit den cerebralen Blutgefäßen
assoziiert werden, ist. Kürzlich hat Sechzer [Curr.
Therapy Research, 1979, 26 (4)] gefunden, daß die intravenöse
Verabreichung von Koffein-natriumbenzoat schnell
eine Erleichterung bei der Vielzahl von Patienten, die
an Kopfschmerzen leiden, ergibt, bedingt durch durale
Punktur oder spinale Anästhesie. Der Autor, der sich
auf die Literatur, die den Mechanismus der Wirkung von
Koffein auf den cerebralen Blutstrom und auf den cerebralen,
vaskularen Tonus beschreibt, bezieht, argumentiert
von der entgegengesetzten Seite des Ausschusses, daß die
analgetische Erleichterung, die man erhält, beinhaltet,
daß eine intracraniale, vaskulare Komponente der Hauptfaktor
solcher Kopfschmerzen sei.
Änderungen in der Stimmung und insgesamt in dem "Wohlbefinden"
nach Verabreichung von Koffein werden in der
Literatur oft beschrieben. Beginnend mit dem frühen
Teil dieses Jahrhunderts, berichtete Hollingsworth (Arch.
Psychol., 1912, 22, 1) günstige motorische und mentale
Wirkungen bei der Verabreichung von 65 bis 130 mg Koffein
und ein Auftreten von Tremor, schlechter motorischer
Leistung und Insomnia bei der Verabreichung von 390 mg
Koffein. Viele Untersuchungen im Verlauf der letzten
70 Jahre haben diese Ergebnisse bestätigt. Zusammenfassungen
über Xanthine [Ritchie, J. M., Central nervous
system stimulants. 2. The xanthines, L. S. Goodman und
A. Glan (Herausg.), The pharmacological basis of
therapeutics, 4. Auflage, New York, Macmillan Co., 1970;
P. E. Stephenson, Physiologic and psychotropic effects of
coffeine on man, J. Amer. Diet. Assoc., 1977, 71 (3), 240-
247] lassen erkennen, daß Dosismenge von 50 bis 200 mg
Koffein eine erhöhte Alertheit, eine verminderte Müdigkeit
und verringerte Verträumtheit bewirken. Dosismengen
im Bereich von 200 bis 500 mg können Kopfschmerzen,
Tremor, Nervosität und Reizbarkeit hervorrufen.
Nach genauer Untersuchung der relevanten Literatur, von
der die wichtigsten Beiträge oben erwähnt wurden, schloß
der beratende Ausschuß von FDA 1977, daß Koffein, wenn
es als analgetisches Adjuvans verwendet wird, sicher ist,
daß jedoch die Werte nicht ausreichten, um zu zeigen,
daß Koffein irgendetwas zu der Wirkung des Analgetikums
beiträgt [Federal Register, 1977, 42 (131), 35482-35485].
Der Ausschuß führt aus:
"Unglücklicherweise demonstrieren die übermittelten Informationen und Werte nicht schlüssig, daß Koffein in einem Kombinationspräparat ein wirksames, analgetisches, antipyretisches und/oder antirheumatisches Additiv ist. Der Ausschuß stellt fest, daß es nur einen geringen Beweis dafür gibt, daß dieser Bestandteil in einem klinischen Versuch etwas zu den pharmakologischen Wirkungen dieser Art beiträgt."
"Unglücklicherweise demonstrieren die übermittelten Informationen und Werte nicht schlüssig, daß Koffein in einem Kombinationspräparat ein wirksames, analgetisches, antipyretisches und/oder antirheumatisches Additiv ist. Der Ausschuß stellt fest, daß es nur einen geringen Beweis dafür gibt, daß dieser Bestandteil in einem klinischen Versuch etwas zu den pharmakologischen Wirkungen dieser Art beiträgt."
Dies ist die offfizielle Stellungnahme auf die oben
gestellte Frage bis zum heutigen Tag. Als Folge davon sind
viele der analgetischen/Koffein-Kombinationsprodukte,
die früher vertrieben wurden, nicht mehr auf dem Markt zu
haben.
Zusätzlich zu den wenigen, bekannten Fällen von ausgewählten,
nicht-narkotischen Analgetikum/Koffein-Kombinationen,
die zusätzlich ein ausgewähltes, narkotisches
Analgetikum enthalten (diese Drei-Komponenten-Kombinationen
wurden oben bereits erläutert), gibt es ebenfalls
Beispiele von Zwei-Komponenten-Kombinationen aus ausgewählten,
nicht-narkotischen Analgetika mit ausgewählten,
narkotischen Analgetika. Bekannte Kombinationen dieses
Typs umfassen Darvon® mmit A.S.A.® (Propoxyphenhydrochlorid
und Aspirin), Darvon-N® mit A.S.A.® (Propoxyphennapsylat
und Aspirin), Aspirin mit Codein,
Talwin® Compound (Pentazocinhydrochlorid, Oxycodon
und Aspirin), Percodan® (Oxycodonhydrochlorid, Terephthalat
und Aspirin) und Nalbuphin mit Acetaminophen;
die zuletzt erwähnte Kombination wird in der US-PS
4 237 140 beschrieben. Das allgemeine Prinzip der Verwendung
einer Kombination von Arzneimitteln unter Bildung
von Additiven, analgetischen Wirkungen ist dem Fachmann
geläufig; z. B. Foley et al., The Management of
Cancer Pain, Band II - The Rational Use of Analgesics
in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche Inc.,
1981. Dort wird eine solche Kombination vorgeschlagen
und insbesondere wird herausgestellt, daß 650 mg Aspirin
oder Acetaminophen, die regelmäßig zu der narkotischen
Standarddosismenge zugegeben werden, oft die analgetische
Wirkung verstärken, ohne daß höhere Dosismengen
des Narkotikums erforderlich sind. Solche additiven
Wirkungen wurden sehr früh von Houde et al., Clin. Pharm.
Ther. 1 (2), 163-174 (1960) für intramuskulär verabreichtes
Morphinsulfat beschrieben, welches zusammen
mit oral verabreichtem Aspirin verabreicht wurde. Soweit
der Anmelderin bekannt ist, werden jedoch in der Literatur
keine Zwei-Komponenten-Mittel aus einem narkotischen
Analgetikum und Koffein vorgeschlagen. Aus der
Literatur lassen sich auch keine Hinweise entnehmen,
wie das analgetische Ansprechen bei der gleichzeitigen
Verabreichung von Koffein und einem narkotischen Analgetikum
verbessert werden kann.
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben überraschenderweise
weiterhin gefunden, daß oral wirksame,
narkotische Analgetika (d. h. narkotische Agonisten und
narkotische Agonist-Antagonisten, die als Analgetika
oral wirksam sind) ebenfalls zu neuen, pharmazeutischen
Zusammensetzungen mit Vorteil zusammen mit Koffein verarbeitet
werden können und Säugetieren, vorzugsweise
Menschen, verabreicht werden können. Sie ergeben nicht
nur ein stärkeres analgetisches Ansprechen, sondern der
Beginn dieses Ansprechens ist auch schneller möglich,
als dies bei der Verabreichung des narkotischen Arzneimittels
allein der Fall ist. Die Erfinder der vorliegenden
Anmeldung haben weiterhin gefunden, daß oral
wirksame, narkotische Analgetika mit Vorteil mit nicht-
narkotischen Analgetika und Koffein unter Bildung neuer,
pharmazeutischer Zubereitungen verarbeitet werden können,
die Säugetieren, vorzugsweise Menschen, verabreicht
werden können und ein verbessertes, analgetisches Ansprechen
ergeben.
Gegenstand der Erfindung ist somit eine pharmazeutische Zubereitung,
die das Auslösen des Beginns des analgetischen
und antiinflammatorischen Ansprechens in einem Säugetierorganismus,
der einer derartigen Behandlung bedarf, beschleunigt
und das analgetische und antiinflammatorische Ansprechen
verstärkt, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung
eine Dosiseinheit einer analgetisch und antiinflammatorisch
wirksamen Menge einer aktiven Arzneimittelkomponente und eines
Adjuvans für die Potenzierung des aktiven Arzneimittels
und gegebenenfalls einen nicht-toxischen pharmazeutisch
annehmbaren Träger enthält, wobei das aktive Arzneimittel
Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Indoprofen, Diflunisal oder
ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, und das
Adjuvans im wesentlichen aus einer Menge an Koffein besteht,
die den Beginn der analgetischen, antiinflammatorischen Wirkung
des aktiven Arzneimittels beschleunigt und die analgetische
und antiinflammatorische Wirkung verstärkt, und das
Arzneimittel weiterhin eine analgetisch wirksame Menge eines
oral zu verabreichenden, analgetisch aktiven, narkotischen
Analgetikums enthält.
Im allgemeinen sind die aktiven Bestandteile der erfindungsgemäßen
Zubereitungen zusammen mit nichttoxischen,
pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägern dafür verarbeitet.
Die nicht-narkotischen Analgetika/nichtsteroiden, antiinflammatorischen
Arzneimittel, die in den erfindungsgemäßen
Zubereitungen und Verfahren verwendet werden,
enthalten Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Indoprofen,
Diflunisal oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz
davon.
Die Strukturformeln für diese Verbindungen werden im
folgenden aufgeführt:
Besonders bevorzugt sind gemäß der vorliegenden Erfindung
pharmazeutische Zubereitungen, die so ausgestaltet
sind, daß sie den Beginn des analgetischen und antiinflammatorischen
Ansprechens in dem Organismus eines
Säugetiers, welches einer solchen Behandlung bedarf, beschleunigen
und das analgetische und antiinflammatorische
Ansprechen verstärken. Diese Zubereitungen enthalten
eine Dosiseinheit einer analgetisch und antiinflammatorisch
wirksamen Menge einer aktiven Arzneimittelkomponente
und ein Adjuvans für die Potenzierung des aktiven
Arzneimittels, wobei das aktive Arzneimittel Ibuprofen,
Naproxen, Fenoprofen, Indoprofen, Diflunisal
oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze enthält
und wobei das Adjuvans im wesentlichen aus einer
Menge an Koffein besteht, die ausreicht, den Beginn des
aktiven Arzneimittels bei der analgetischen und antiinflammatorischen
Wirkung zu beschleunigen und zu verstärken,
und weiterhin eine analgetisch wirksame Menge
eines oral zu verabreichenden, analgetisch aktiven
narkotischen Analgetikums.
Die narkotischen Analgetika, die bei der vorliegenden
Erfindung verwendet werden können, sind oral aktive,
narkotische Agonisten und narkotische Agonist-Antagonisten
(d. h. Antagonisten mit analgetischen Eigenschaften).
Geeignete, narkotische Agonisten, die bei
der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen
oral verabreichbare, analgetisch aktive Mitglieder
der Morphingruppe, der Meperidingruppe und der
Methadongruppe, insbesondere Codein, Oxycodon, Hydromorphon,
Levorphanol, Meperidin, Propoxyphen und Methadon.
Geeignete Agonist-Antagonisten, die bei der
vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen
oral verabreichbare, analgetisch aktive Antagonisten
des Morphin-Typs, insbesondere Propiram und
Buprenorphin; und oral verabreichbare, analgetisch
aktive Antagonisten des Nalorphin-Typs, insbesondere
Pentazocin, Nalbuphin und Butorphanol. Ein anderer,
geeigneter Agonist-Antagonist ist Meptazinol. In vielen
Fällen werden die narkotischen Analgetika, die bei der
vorliegenden Erfindung verwendet werden, in Form ihrer
pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, z. B.
als Codeinsulfat, Codeinphosphat, Oxycodonhydrochlorid,
Oxycodonterephthalat, Hydromorphonhydrochlorid, Levorphanoltartrat,
Meperidinhydrochlorid, Propoxyphenhydrochlorid,
Propoxyphennapsylat, Methadonhydrochlorid,
Propiramfumarat, Buprenorphinhydrochlorid, Nalbuphinhydrochlorid
und Meptazinolhydrochlorid, verabreicht.
Die Strukturformeln für repräsentative, freie Basen
werden im folgenden aufgeführt:
Der Ausdruck "Koffein", wie er in der vorliegenden Anmeldung
verwendet wird, soll nicht nur Koffein als wasserfreies
Pulver, sondern irgendein Salz oder irgendein
Derivat von Koffein oder irgendein kompoundiertes Gemisch
davon, welches nichttoxisch, pharmazeutisch annehmbar
und das analgetische oder antiinflammatorische Ansprechen
beschleuigend oder verstärkend ist, wenn es,
wie beschrieben, verwendet wird, umfassen; vergl. z. B.
The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Inc., Rahway,
New Jersey (1976), Seiten 207-208, für eine Beschreibung
von Koffeinsalzen, Derivaten und Gemischen, die in den
erfindungsgemäßen Zubereitungen nützlich sind. Unabhängig
hiervon ist Koffein derzeit als wasserfreie Base in
Pulverform bevorzugt, und wenn bestimmte Koffeinmengen
im folgenden aufgeführt werden, werden solche Mengen in
mg der wasserfreien Base angegeben.
Der Ausdruck "ausgewählte NSAID", wie er in der vorliegenden
Anmeldung verwendet wird, soll irgendeine
nicht-narkotische, analgetische/nichtsteroide, antiinflammatorische
Verbindung umfassen, die einer der
zuvor genannten Strukturen entspricht.
Ähnlich soll der Ausdruck "ausgewähltes narkotisches
Analgetikum", wie er in der vorliegenden Anmeldung
verwendet wird, irgendein oral verabreichbares,
analgetisch aktives, narkotisches Analgetikum umfassen,
sei es ein oral verabreichbarer, aktiver, narkotischer
Agonist oder ein narkotischer Antagonist mit oraler
analgetischer Aktivität. Die Ausdrücke "ausgewählte
NSAID" und "ausgewähltes narkotisches Analgetikum" werden
in der folgenden Diskussion der Einfachheit halber
gewählt.
Wenn ein ausgewähltes NSAID mit Koffein entsprechend
der vorliegenden Erfindung kombiniert wird, erhält man
die folgenden, unerwarteten Ergebnisse:
- (1) die analgetische oder antiinflammatorische Wirkung des ausgewählten NSAID bei Säugetieren tritt bei Säugetieren schneller in Erscheinung;
- (2) für die gleiche analgetische oder anti inflammatorische Wirkung sind geringere Mengen an aus gewählten NSAID erforderlich;
- (3) bei allen Dosismengen erreicht man ein besseres analgetisches oder antiinflammatorisches An sprechen.
Bei Patienten, die Schmerzen erleiden, ist die Zeit vom
Verabreichen des Medikaments bis zum Beginn der wirksamen
Erleichterung eindeutig von ausgesprochener Bedeutung.
Die Erfinder haben gefunden, daß Koffein die Anfangszeit
von Analgetika wesentlich verkürzt (d. h. den Beginn
wesentlich beschleunigt), und dies ist von großer
Bedeutung und vollständig unerwartet. Ähnlich ist bei
Patienten, die an Entzündungen, z. B. rheumatoider
Arthritis oder Osteoarthritis, leiden, eine wesentliche
Verkürzung des Beginns, die erfindungsgemäß erzielt
wird, von extremer Bedeutung, nicht nur, weil sie eine
schnellere Erleichterung des Schmerzes erhalten, sondern
ebenfalls, weil eine schnellere Erleichterung von
anderen Aspekten einer inflammatorischen Krankheit, z. B.
die Morgensteifheit, erreicht wird.
Weiterhin ist die Fähigkeit des Koffeins, das analgetische
oder das antiinflammatorische Ansprechen zu verstärken,
d. h. die Menge an ausgewählten NSAID, die erforderlich
ist, um ein gegebenes analgetisches oder anti
inflammatorisches Ansprechen auszulösen, zu verringern,
ebenfalls ein unerwartetes und sehr wichtiges Merkmal
der vorliegenden Erfindung. Dieses unerwartete und
wichtige Merkmal erlaubt die Verwendung von ausgewähltem
NSAID in Mengen, die wesentlich geringer sind als
die Dosismengen, die derzeit als Analgetikum oder anti
inflammatorisches Mittel beim Menschen vorgeschlagen
werden. Die Verwendung geringerer Dosismengen sollte
das Auftreten und/oder die Stärke unerwünschter Neben
wirkungen verringern. Weiterhin kann bei einer gegebenen
Dosismenge ein höheres analgetisches oder antiinfflamma
torisches Ansprechen erreicht werden. Genauer gesagt
nimmt man an, daß die Zeit bis zum Beginn für das anal
getische oder für das antiinflammatorische Ansprechen
durchschnittlich um 1/4 bis etwa 1/3 schneller erreicht
werden kann, wenn eine erfindungsgemäße Zusammensetzung
verwendet wird, verglichen mit dem Fall, wenn das aus
gewählte NSAID allein verwendet wird. Weiterhin kann man
etwa 1/5 bis 1/3 weniger des ausgewählten NSAID in der
Koffein-Kombination verwenden, um die gleiche analgetische
oder antiinflammatorische Wirkung zu erreichen,
wie man sie bei Verwendung des ausgewählten NSAID allein
erreicht. In anderen Worten erniedrigt die Zugabe von
Koffein die Menge an ausgewähltem NSAID auf etwa 2/3
bis 4/5 der üblichen Menge, um die gleiche Wirkung zu
erreichen. Diese Verhältnisse können jedoch in Abhängigkeit
von dem Ansprechen des individuellen Patienten,
der ausgewählten Dosismenge an aktiven Bestandteilen
etc. variieren.
Die genaue Menge des nicht-narkotischen, analgetischen/
nichtsteroiden, antiinflammatorischen Arzneimittels,
die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet
wird, wird variieren, beispielsweise in Abängigkeit
von dem spezifischen, ausgewählten Arzneimittel, dem
Zustand, für den das Arzneimittel verabreicht wird und
der Größe und der Art des Säugetiers. Allgemein ge
sprochen, kann das ausgewählte NSAID in irgendeiner
Menge verwendet werden, von der bekannt ist, daß sie
eine wirksame analgetische oder antiinflammatorische
Menge ist, wie auch in Dosismengen, die 1/5 bis 1/3
niedriger sind als die üblichen Mengen.
Beim Menschen betragen typische, wirksame, analgetische
Mengen der derzeit bevorzugten NSAID, die in Dosis
einheitszubereitungen gemäß der Erfindung verwendet
werden, etwa 125 bis 500 mg Diflunisal,
etwa 50 bis 400 mg Ibuprofen,
etwa 125 bis 500 mg Naproxen,
etwa 50 bis 200 mg Fenoprofen,
gegebenenfalls können auch größere
Mengen verwendet werden. Die Menge an Koffein in der
analgetischen Zubereitung wird eine Menge sein, die ausreicht,
die Anfangszeit zu verkürzen und/oder die analgetische
Wirkung zu verbessern. Beim Menschen wird die
Dosiseinheit des analgetischen Mittels typischerweise
etwa 60 bis etwa 200 mg (vorzugsweise etwa 65 bis etwa
150 mg) Koffein enthalten. Diese Dosismenge an Koffein
reicht im allgemeinen aus, um die Anfangszeit zu ver
kürzen und die analgetische Wirkung zu verstärken. Jedoch
sind bestimmte NSAID sehr lange wirkend und müssen
weniger häufig verabreicht werden, als es üblich ist,
wie alle 4 bis 6 Stunden. Beispielsweise werden typi
scherweise Diflunisal und Naproxen nur zweimal täglich
verabreicht. Werden
derartige langwirkende Arzneimittel verwendet, ist es
oft bevorzugt, eine zusätzliche, die analgetische
Wirkung verstärkende Menge an Koffein in die Mittel
in verzögerter Abgabeform einzuarbeiten. Daher wird
das Mittel typischerweise etwa 60 bis etwa 200 mg (vor
zugsweise etwa 65 bis 150 mg) Koffein für die unmittelbare
Abgabe zur Beschleunigung des Beginns und zur
Verstärkung der analgetischen Wirkung enthalten, und
eine (oder möglicherweise mehr) zusätzliche 60 bis
200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Dosismenge(n) an
Koffein für die verzögerte Abgabe, um die Verbesserung
der analgetischen Wirkung aufrechtzuerhalten. Die tägliche
analgetische Dosis beim Menschen wird entsprechend
dem ausgewählten NSAID variieren und kann natürlich
so niedrig sein wie die Menge, die in einer einzigen
Einheitsdosis, wie oben angegeben, vorhanden ist.
Die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung
von milden bis mäßigen Schmerzen wird bevorzugt
nicht 1500 mg Diflunisal oder
2400 mg Ibuprofen oder 1000 mg Naproxen
oder 2400 mg Fenoprofen plus 1000 mg
Koffein überschreiten für die Verwendung bei der Be
handlung von geringem oder mäßigem Schmerz, obgleich
größere Mengen, wenn sie vom Patienten toleriert werden,
verwendet werden können.
Beim Menschen betragen typische, wirksame, antiinflamma
torische Mengen der derzeit bevorzugten NSAID für
die Verwendung in Dosiseinheiten des Mittels gemäß der
Erfindung etwa 250 bis
500 mg Diflunisal, etwa 65
bis 600 mg Ibuprofen, etwa 250 bis 500 mg Naproxen,
oder etwa 200 bis 600 mg Fenoprofen; gegebenenfalls
können größere Mengen verwendet werden. Die
Menge an Koffein in dem antiinflammatorischen Mittel
wird eine Menge sein, die ausreicht, die Anfangszeit
zu verkürzen und/oder das antiinflammatorische Ansprechen
zu verbessern. Beim Menschen wird die Dosiseinheit
des antiinflammatorischen Mittels typischerweise etwa
60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Koffein
enthalten. Diese Dosismenge reicht im allgemeinen sowohl
für eine Verkürzung der Anfangszeit als auch für eine
Verstärkung des antiinflammatorischen Ansprechens aus.
Wiederum können die lange wirkenden NSAID, d. h. solche,
die weniger oft als drei- bis viermal täglich bei der
Behandlung einer Entzündung verabreicht werden (z. B.
Diflunisal und Naproxen), mit größeren Mengen an Koffein in einer
Dosiseineit formuliert werden, wobei ein Teil des
Koffeins in einer Form mit verzögerter Abgabe vorliegt.
Solche Zubereitungen werden typischerweise etwa 60 bis
200 mg (vorzugsweise etwa 65 bis 150 mg) Koffein für die
sofortige Freigabe zur Beschleunigung des Beginns und
zur Verstärkung des antiinflammatorischen Ansprechens
enthalten und eine oder mehrere zusätzliche 60 bis
200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Dosen von Koffein
für die verzögerte Abgabe, damit die Verstärkung des
antiinflammatorischen Ansprechens erhalten bleibt. Die
tägliche, antiinflammatorische Dosis beim Menschen wird
stark mit dem ausgewählten NSAID variieren, z. B. beträgt
die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung
inflammatorischer Zustände, z. B. rheumatoider
Arthritis, Osteoarthritis und degenerativer Gelenk
erkrankungen, im allgemeinen
etwa 250 bis 1500 mg Diflunisal, etwa 1600 bis 3000 mg
Ibuprofen, etwa 250 bis 1000 mg Naproxen,
oder etwa 1600 bis 2400 mg Fenoprofen plus 1000 mg
Koffein, obgleich größere Mengen verwendet werden können,
wenn sie von dem Patienten toleriert werden.
Wenn ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum mit
Koffein gemäß der vorliegenden Erfindung vermischt bzw.
kombiniert wird, erhält man die folgenden, unerwarteten
Ergebnisse:
- (1) die analgetische Wirkung des ausgewählten, narkotischen Analgetikums tritt schneller auf;
- (2) geringere Mengen an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum sind für die gleiche analgetische Wirkung erforderlich; und
- (3) bei allen Dosismengen erhält man ein größeres analgetisches Ansprechen.
Bei Patienten, die Schmerzen erleiden, und insbesondere
bei Patienten, die starke Schmerzen haben, ist die Zeit
von der Verabreichung des Medikaments bis zum Beginn der
wirksamen Erleichterung eindeutig von großer Bedeutung.
Die Entdeckung der Erfinder der vorliegenden Anmeldung,
daß Koffein die Anfangszeit von Analgetika wesentlich
verkürzt (d. h. den Beginn wesentlich beschleunigt), wenn
es zusammen mit einem ausgewählten, narkotischen Analgetikum
verwendet wird, ist daher von wesentlicher Bedeutung.
Weiterhin ist sie vollständig unerwartet.
Die Fähigkeit von Koffein, die analgetische Wirkung zu
verstärken, d. h. die Menge an ausgewähltem, narkotischem
Analgetikum, die erforderlich ist, um ein gegebenes
analgetisches Ansprechen auszulösen, ist ebenfalls
ein unerwartetes und sehr wichtiges Merkmal der
vorliegenden Erfindung. Dies unerwartete und wichtige
Ergebnis erlaubt die Verwendung ausgewählter, narkotischer
Analgetika in Mengen, die wesentlich geringer
sind als die Dosismengen, die derzeit in analgetischen
Mitteln für Menschen verwendet werden. Die Verwendung
von niedrigeren Dosismengen ermöglicht ihrerseits wieder,
das Auftreten und/oder die Stärke unerwünschter Neben
wirkungen zu verringern einschließlich einer Verringerung
des Suchtpotentials. Weiterhin kann bei einer gegebenen
Dosismenge ein größeres bzw. verstärktes analgetisches
Ansprechen erreicht werden.
Genauer gesagt nimmt man an, daß die Anfangszeit für
den Beginn der analgetischen Wirkung durchschnittlich
etwa 1/4 bis 1/3 schneller erreicht wird, wenn eine
ausgewählte, erfindungsgemäße Zubereitung aus einem
narkotischen Analgetikum und Koffein verwendet wird,
verglichen mit dem Fall, wenn ein narkotisches Analgetikum
allein verwendet wird. Weiterhin kann man etwa 1/5
bis 1/3 weniger des ausgewählten, narkotischen Analgetikums
in der Koffeinkombination verwenden, um die gleiche
analgetische Wirkung zu erreichen, wie man sie bei
der Verwendung des narkotischen Analgetikums allein
erreicht, mit anderen Worten, erniedrigt die Zugabe von
Koffein die Menge an ausgewähltem, narkotischem Anal
getikum auf 2/3 bis 4/5 der üblichen Menge, mit der man
die gleiche Wirkung erreicht. Diese Verhältnisse können
jedoch in Abhängigkeit von dem individuellen Ansprechen
des Patienten, der ausgewählten Dosismenge des aktiven
Bestandteils etc. variieren.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen aus ausgewähltem,
narkotischem Analgetikum/Koffein sind ebenfalls von
Vorteil, da die Verwendung von Koffein den sedativen
Wirkungen des ausgewählten, narkotischen Analgetikums
entgegenwirkt, so daß der Patient wacher ist, bessere
motorische Fähigkeiten zeigt und ein verbessertes Wohl
empfinden besitzt, verglichen mit dem Fall, bei dem
das narkotische Analgetikum allein verabreicht wird.
Die genaue Menge an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum,
die in den erfindungsgemäßen narkotischen Analgetikum/
Koffein-Zubereitungen verwendet wird, wird variieren,
abhängig von beispielsweise dem spezifischen, ausge
wählten Arzneimittel, der Größe und Art des Säugetiers
und dem Zustand, für den das Arzneimittel verabreicht
wird. Allgemein gesagt, können die ausgewählten, narko
tischen Analgetika in beliebiger Menge verabreicht werden,
von der bekannt ist, daß sie eine oral wirksame,
analgetische Menge ist, wie auch in Dosismengen, die
ungefähr 1/5 bis 1/3 niedriger sind als die üblichen
Mengen.
Beim Menschen sind typische, wirksame, analgetische Mengen
der derzeit bevorzugten Narkotika für die Verwendung
in einer Dosiseinheit der erfindungsgemäßen Zubereitungen
aus narkotischem Analgetikum/Koffein, die alle
4 bis 6 Stunden, je nach Bedarf, verabreicht werden,
etwa 1 bis 5 mg Hydromorphon-hydrochlorid, etwa 15 bis
60 mg Codeinsulfat oder -phosphat, etwa 2,5 bis 5 mg
Oxycodon-hydrochlorid oder eine Mischung aus Oxycodon-
hydrochlorid und Oxycodon-terephthalat (z. B. 4,50 mg
Oxycodon-hydrochlorid + 0,38 mg Oxycodon-terephthalat
oder 2,25 mg Oxycodon-hydrochlorid + 0,19 mg Oxycodon-
terephthalat), etwa 1 bis 3 mg Levorphanoltartrat, etwa
50 mg Meperidin-hydrochlorid, etwa 65 mg Propoxyphen-
hydrochlorid, etwa 100 mg Propoxyphen-napsylat, etwa
5 bis 10 mg Methadon-hydrochlorid, etwa 25 bis 60 mg
Propiramfumarat, etwa 8 bis 10 mg Buprenorphin-hydrochlorid,
etwa 25 bis 50 mg Pentazocin-hydrochlorid,
etwa 10 bis 30 mg Nalbuphin-hydrochlorid, etwa 4 bis
8 mg Butorphanoltartrat oder etwa 100 bis 500 mg
Meptazinol-hydrochlorid. Die Menge an Koffein in dem
analgetischen Arzneimittel wird eine Menge sein, die
ausreicht, die Anfangszeit zu verkürzen und/oder die
analgetische Wirkung zu verstärken. Beim Menschen wird
eine Dosiseinheit der analgetischen Zubereitung typi
scherweise etwa 60 bis etwa 200 mg (vorzugsweise etwa
65 bis 150 mg) Koffein enthalten. Diese Dosismenge an
Koffein reicht im allgemeinen sowohl für eine Verkürzung
der Anfangszeit als auch zur Verstärkung der
analgetischen Wirkung aus. Die tägliche, analgetische
Dosis beim Menschen wird entsprechend dem ausgewählten,
narkotischen Analgetikum variieren und kann natürlich
so niedrig wie die Menge sein, die in einer einzelnen
Dosis enthalten ist, wie oben ausgeführt wurde. Die
tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung
von mäßigem bis starkem Schmerz wird bevorzugt nicht
30 mg Hydromorphon-hydrochlorid oder 360 mg Codeinsulfat
oder -phosphat oder 60 mg Oxycodon-hydrochlorid
oder Hydrochlorid/Terephthalat-Gemisch oder 18 mg Levor
phanoltartrat oder 600 mg Meperidin-hydrochlorid oder
390 mg Propoxyphen-hydrochlorid oder 600 mg Propoxyphen-
napsylat oder 60 mg Methadon-hydrochlorid oder
300 mg Propiramfumarat oder 60 mg Buprenorphin-hydrochlorid
oder 300 mg Pentazocin-hydrochlorid oder 180 mg
Nalbuphin-hydrochlorid oder 48 mg Butorphanoltartrat
oder 3000 mg Meptazinol-hydrochlorid und 1000 mg Koffein
überschreiten, obgleich größere Mengen verwendet werden
können, wenn sie von dem Patienten toleriert werden.
Wenn eine ausgewählte NSAID und ein ausgewähltes, nar
kotisches Analgetikum, wie zuvor definiert, kombiniert
werden, erhält man eine verstärkte analgetische Wirkung
bei einer gegebenen Dosismenge, und die analgetische
Wirkung der Kombination ist größer als bei jedem der
ausgewählten NSAID oder dem ausgewählten, narkotischen
Analgetikum allein. Konsequenterweise ist es möglich,
die Menge an einem der Analgetika zu verringern und
die gleiche analgetische Wirkung zu erreichen, verglichen
mit einer höheren Dosis an Analgetikum allein. Im
allgemeinen ist es bevorzugter, die Dosis an ausgewähltem,
narkotischem Analgetikum zu erniedrigen, da seine
Nebenwirkungen als unerwünschter angesehen werden als
jene des ausgewählten NSAID. Eine Erniedrigung der Dosis
des ausgewählten, narkotischen Analgetikums führt zu
geringerem Auftreten und weniger starken, begleitenden
Nebenwirkungen und zu einer Verringerung der Suchtgefahr.
Allgemein gesagt, kann man erwarten, daß durch die Zugabe
eines ausgewählten NSAID die Menge an ausgewähltem,
narkotischem Analgetikum erniedrigt wird und nur 2/3
bis 4/5 der üblichen Menge beträgt, um die gleiche Wirkung
zu erreichen. Diese Verhältnisse können jedoch in
Abängigkeit von dem besonders ausgewählten Arzneimittel,
dem individuellen Ansprechen des Patienten und der
ausgewählten Dosismenge an aktivem Bestandteil variieren.
Weiterhin ist es möglich, die übliche Menge an ausge
wähltem, narkotischem Analgetikum zu verwenden und das
verbesserte analgetische Ansprechen als Vorteil mit
zunehmen. Wenn ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum
und ein ausgewähltes NSAID weiter mit Koffein gemäß
der vorliegenden Erfindung kombiniert werden, besitzt
die Kombination alle unerwarteten Ergebnisse
(beschleunigter Beginn etc.) und besitzt alle Vorteile,
die oben in Einzelheiten für Kombinationen aus ausge
wähltem, narkotischem Analgetikum und Koffein beschrieben
wurden. Weiterhin zeigt die Kombination aus ausgewähltem,
narkotischem Analgetikum/ausgewähltem NSAID/Koffein
ebenfalls die Verstärkung der analgetischen
Wirkung, die man bei der Kombination der beiden unter
schiedlichen Arten von Analgetika erhält. Da die An
wesenheit des Koffeins den sedativen Eigenschaften des
Narkotikums entgegenwirkt, ist das entstehende Mittel
von besonderem Interesse als orales Analgetikum während
des Tages, das gegen starke Schmerzen wirkt und bei
Patienten, die alert und aktiv bleiben müssen, verwendet
werden kann.
Man nimmt an, daß Koffein die analgetische Wirkung nicht
nur des ausgewählten, narkotischen Analgetikums, sondern
auch der ausgewählten NSAID in der Drei-Komponenten-
Kombination verstärkt und daß Koffein den Beginn
der analgetischen Wirkung für beide dieser Arzneimittel
verstärkt. Dies bewirkt wahrscheinlich ein stärkeres
analgetisches Ansprechen als dasjenige, das man erhält,
nicht nur durch das ausgewählte, narkotische Analgetikum
allein oder das ausgewählte NSAID allein, sondern ebenfalls
von den ausgewählten NSAID/Koffein, den ausgewählten,
narkotischen Analgetikum/Koffein und den ausgewählten,
narkotischen Analgetikum/ausgewähltem NSAID-
Kombinationen. Trotzdem wird nicht allgemein empfohlen,
daß die Mengen an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum
und ausgewähltem NSAID in der Zubereitung mit
Koffein weiter reduziert werden, verglichen mit denen,
die in der Kombination von ausgewähltem, narkotischem
Analgetikum/ausgewähltem NSAID verwendet werden, sondern
bei der Drei-Komponenten-Kombination benutzt man
den Vorteil einer weiter verstärkten und schnelleren
analgetischen Wirkung, den man durch die Anwesenheit
des Koffeins erhält. Bei der Behandlung von Menschen
wird daher die analgetisch wirksame Menge des ausgewählten,
narkotischen Analgetikums in einer Dosiseinheit
der Drei-Komponenten-Zubereitung typischerweise diejenige
sein, wie sie zuvor für die
Zwei-Komponenten-Zubereitungen aus narkotischem Analgetikum/
Koffein angegeben wurden. Die Menge an ausgewähltem
NSAID in einer Dosiseinheit der Drei-Komponenten-
Zubereitung wird eine Menge sein, die ausreicht, die
analgetische Wirkung zu verstärken. Beim Menschen wird
die Dosiseinheit der Drei-Komponenten-Zubereitung typi
scherweise eine Menge an ausgewähltem NSAID enthalten,
die gut toleriert wird, wenn sie allein zur Behandlung
milder bis mäßiger Schmerzen verwendet wird, und die
ausreicht, die analgetische Wirkung zu verstärken, wenn
sie zusammen mit dem ausgewählten, narkotischen Analgetikum
kombiniert wird. Solche Mengen sind gleich, wie
sie zuvor als wirksame, analgetische Mengen bei der Dis
kussion der Zwei-Komponenten-Zubereitung aus ausgewähltem
NSAID/Koffein erläutert wurden. Die Menge an Koffein
in der Zubereitung aus drei Komponenten wird eine
Menge sein, die ausreicht, weiterhin die analgetische
Wirkung zu verstärken oder ihren Beginn zu beschleunigen.
Beim Menschen wird diese Menge typischerweise etwa
60 bis etwa 200 mg (bevorzugt 65 bis 150 mg) betragen,
eine Menge, die im allgemeinen ausreicht, sowohl den
Beginn zu beschleunigen als auch die analgetische Wirkung
zu verstärken. Die tägliche, analgetische Dosis beim
Menschen für jedes Analgetikum in der Drei-Komponenten-
Zubereitung wird im allgemeinen nicht die tägliche,
analgetische Dosis, wie zuvor im Zusammenhang mit den
Zwei-Komponenten-Gemischen erläutert, überschreiten,
während die tägliche Dosis von Koffein im allgemeinen
1000 mg knicht überschreiten wird. Selbstverständlich
können größere Mengen verwendet werden, wenn sie von
dem Patienten toleriert werden.
Die zuvor beschriebenen, derzeit bevorzugten Narkotika,
die in den Zusammensetzungen aus narkotischem Analgetikum/
Koffein verwendet werden, werden ähnlich in den
Drei-Komponenten-Zubereitungen bevorzugt. Da diese be
vorzugten Narkotika typischerweise alle 4 bis 6 Stunden
verabreicht werden, werden die besonders bevorzugten
NSAID für die Verwendung in den Drei-Komponenten-Zube
reitungen unter jenen der zuvor beschriebenen, bevorzugten
NSAID ausgewählt, die bei den NSAID/Koffein-Zubereitungen
verwendet werden, die ähnlich während 4- bis
6-Stunden-Perioden wirksam sind (Ibuprofen, Fenoprofen).
Wenn ein längerwirkendes, narkotisches
Analgetikum verwendet wird oder wenn das ausgewählte,
narkotische Analgetikum in einer Form mit
verzögerter Abgabe formuliert ist, dann sollte eines
der längerwirkenden NSAID damit kombiniert werden und
gegebenenfalls sollte zusätzliches Koffein in verzögerter
Abgabeform mit eingearbeitet werden. Alternativ
können alle drei Komponenten für die verzögerte Abgabe
formuliert werden, wobei in eine individuelle Dosis
größere Mengen von jeder Komponente eingearbeitet werden
sollten.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind bevorzugt für
die orale Verwendung bestimmt. Sie können jedoch auch
so formuliert werden, daß sie für andere Verabreichungs
verfahren, die für die Verabreichung von Analgetika
bekannt sind, verwendet werden können, wie beispielsweise
als Suppositorien. Die bevorzugten Dosismengen,
die oben für Menschen aufgeführt wurden, gelten für Er
wachsene. Mittel für Kinder sollten proportional weniger
an aktiven Bestandteilen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden zweckdienlich
Säugetieren gemäß irgendeinem Verabreichungsweg,
der für die ausgewählte NSAID- und/oder ausgewählte,
narkotische, analgetische Komponente geeignet ist, z. B.
oral oder rektal, verabreicht. Bevorzugt wird die Kombination
mit irgendeinem geeigneten, nichttoxischen,
pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägermaterial zubereitet.
Derartige Trägermaterialien sind dem Fachmann für pharma
zeutische Zubereitungen geläufig. Für diejenigen,
die kein Fachmann sind, sei auf die Literaturstelle
mit dem Titel "Remingtons Pharmaceutical Sciences"
(14. Auflage), 1970, verwiesen. Bei einer typischen
Präparation für die orale Verabreichung, z. B. bei Tabletten
oder Kapseln, wird die ausgewählte NSAID in einer
wirksamen, analgetischen oder antiinflammatorischen
Menge und Koffein in einer Menge, die ausreicht, das
analgetische oder antiinflammatorische Ansprechen zu
verstärken oder seinen Beginn zu beschleunigen, oder
das ausgewählte, narkotische Analgetikum in einer wirksamen,
analgetischen Menge und Koffein in einer Menge,
die ausreicht, um das analgetische Ansprechen zu ver
stärken oder seinen Beginn zu beschleunigen, oder
das ausgewählte, narkotische Analgetikum in einer wirksamen,
analgetischen Menge zusammen mit dem ausgewählten
NSAID in einer Menge, die ausreicht, das analgetische
Ansprechen zu verstärken, und Koffein in einer Menge,
die ausreicht, das analgetische Ansprechen zu verstärken
oder seinen Beginn zu beschleunigen, mit einem oral
nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten
Träger, wie Lactose, Stärke (pharmazeutische Qualität),
Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Kaolin, Mannit und
gepulvertem Zucker, vermischt. Zusätzlich können gege
benenfalls geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Des
integrationsmittel und Farbstoffe mitverarbeitet werden.
Typische Bindemittel sind Stärke, Gelatine, Zucker,
wie Saccharose, Melassen und Lactose, natürliche und
synthetische Gummen, wie Acacia, Natriumalginat, Extrakt
von irischem Moos, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose,
Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Ethylcellulose
und Wachse. Typische Schmiermittel, die in
diesen Dosisformen verwendet werden können, sind ohne
Beschränkung Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat,
Natriumchlorid, Leucin und Polyethylenglykol. Geeignete
Desintegrationsmittel sind ohne Beschränkung Stärke,
Methylcellulose, Agar, Bentonit, Cellulose, Holzprodukte,
Alginsäure, Guargummi, Citri- bzw. Citruspulpe,
Carboxymethylcellulose und Natriumlaurylsulfat. Gegebenenfalls
kann ein bekannter, pharmazeutisch annehmbarer
Farbstoff in die Dosiseinheitsform eingearbeitet werden,
z. B. irgendeiner der Standard FD Süßstoffe
und Geschmacksmittel sowie Konservierungsmittel können
ebenfalls mit eingearbeitet werden, insbesondere wenn
eine flüssige Dosisform zubereitet wird, z. B. ein
Elixier, eine Suspension oder ein Sirup. Weiterhin kann
die Dosisform, wenn sie als Kapsel vorliegt, zusätzlich
zu den Materialien der obigen Art einen flüssigen Träger,
wie ein Fettöl, enthalten. Verschiedene andere Materialien
können als Überzüge oder zur sonstigen Modifizierung
der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden
sein. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln
mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein.
Solche Zubereitungen sollten vorzugsweise mindestens
0,1% an aktiven Bestandteilen enthalten. Im allgemeinen
werden die aktiven Bestandteile zwischen etwa 2 und
60 Gew.-% der Einheit ausmachen.
Beispiele für typische Dosiseinheitsformen sind Tabletten
oder Kapseln, die die in der folgenden Tabelle aufgeführten
Mengen enthalten. Das Symbol (+) zeigt an,
daß die benachbarte Menge in einer Form für die verzögerte
Abgabe vorliegt. Beispielsweise bedeutet "130 mg+130 mg⁺",
daß die ersten 130 mg für die sofortige Abgabe
formuliert sind, während die zweiten 130 mg in
einer Form für die verzögerte Abgabe vorliegen.
Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Zubereitungen
für die parenterale Verwendung nach an sich bekannten
Verfahren formuliert werden. Die Zubereitung aus
zwei Komponenten, dem ausgewählten, narkotischen Anal
getikum und Koffein, ist von besonderem Wert bei Patienten,
die starke Schmerzen haben und die ein solches Medikament
bei der oralen Verabreichung nicht tolerieren.
Es ist weiterhin möglich, die erfindungsgemäßen, oralen
Zubereitungen auf solche Weise zu formulieren, daß die
Möglichkeit, daß das narkotische Analgetikum daraus
extrahiert wird und dann parenteral einem Mißbrauch
unterliegt, wesentlich verringert wird. Dies kann man
erreichen, indem man die Arzneimittel mit unlöslichen
Verdünnungsmitteln, wie Methylcellulose, unter Bildung
einer Dosisform, die in Wasser unlöslich ist, kombiniert.
Solche wasserunlöslichen, oralen Dosisformen sind
bereits für mindestens einige der Narkotika selbst, z. B.
für Propiramfumarat und Methadon-hydrochlorid, bekannt.
Die analgetischen und antiinflammatorischen Wirkungen
der erfindungsgemäßen Zubereitungen bzw. Mittel können
quantitativ bei Tieren bei den im folgenden beschriebenen
Tests bestimmt werden.
Dieser Test ist ein Standardverfahren für den Nachweis
und den Vergleich der analgetischen Aktivität und steht
im allgemeinen sehr gut im Zusammenhang mit der Wirksamkeit
beim Menschen.
Man verabreicht den Mäusen zuerst die zu untersuchenden
Medikamente. Die Medikamente werden in zwei Dosismengen
bei einem ausgewählten NSAID mit und ohne Koffein
oder des ausgewählten, narkotischen Analgetikums mit
und ohne Koffein oder bei einem ausgewählten, narkotischen
Analgetikum + ausgewähltes NSAID mit und ohne
Koffein verabreicht. Die Mäuse werden dann mit Phenyl-
p-benzochinon, welches intraperitoneal verabreicht wird,
aktiviert und dann wird das charakteristische Dehnungs-
Krümmungs-Syndrom beobachtet.
Ein Fehlen des Krümmens stellt ein positives Ansprechen
dar. Der Grad des analgetischen Schutzes kann auf der
Grundlage der Unterdrückung des Krümmens relativ zu
den Vergleichstieren, die am gleichen Tag untersucht
wurden, bestimmt werden. Man erhält weiterhin Zeit-
Ansprech-Daten. Dieser Versuch ist eine Modifikation
der Verfahren von Sigmund et al. und Blumberg et al.
(E. Sigmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. and
Med. 95, 729-731, 1957; H. Blumberg et al., Proc. Soc.
Exp. Biol. Med. 118, 763-766, 1965).
Das Verfahren von Randall-Selitto, modifiziert entsprechend
Winter et al., wird verwendet, um den Ausbrech-
Ansprech-Schwellenwert (escape response threshold) zu
bestimmen, der bei der Anwendung erhöhten Drucks auf
die mit Hefe entzündete, linke Hinterpfote resultiert.
Es erfolgt eine Behandlung mit dem Arzneimittel. Die
Medikamente werden bei zwei Dosisgehalten von
ausgewähltem NSAID mit und ohne Koffein untersucht.
Eine sich konstant erhöhende Kraft wird auf die Pfote
angewandt und die "Fluchtreaktion" wird beobachtet
und aufgezeichnet (L. Q. Randall und J. J. Selitto, Arch.
Int. Pharmacodyn., II, 409-419, 1957; C. A. Winter und
F. Lars, J. Pharmacol. Exp. Therap., 148, 373-379, 1965).
Das Testen des Schwanzzuckens bei der Maus wird nach
D'Amour und Smith unter Verwendung einer kontrollierten
Hochintensitätswärme, die auf den Schwanz angewendet
wird, geprüft. Normale und mit Arzneimittel behandelte
Mäuse werden untersucht und die Reaktionszeit gemessen.
Die verwendeten Arzneimittel sind zwei Dosismengen von
ausgewähltem, narkotischem Analgetikum mit und ohne
Koffein (E. D'Amour und L. Smith, J. Pharmacol., 72, 74-79,
1941).
Eine Modifizierung des Verfahrens von Haffner wird ver
wendet, um die Wirkungen der Arzneimittel bei einem
aggressiven Angriff-Ansprechen festzustellen, welches
durch ein stimulierendes Quetschen unter Druck des
Schwanzes der Rate erzeugt wird. Eine Klammer wird am
Ende des Schwanzes jeder Ratte vor der Behandlung mit
dem Arzneimittel und erneut in angegebenen Intervallen
nach der Behandlung angebracht. Die Zeit, die erforderlich
ist, um ein klares Angriffs- und Beiß-Verhalten,
welches gegen das Stimulans gerichtet ist, auszulösen,
wird gemessen. Die untersuchten Medikamente sind zwei
Dosismengen von ausgewähltem, narkotischem Analgetikum
mit und ohne Koffein (F. Haffner, Experimentelle Prüfung
Schmerzstillender Mittel, Deutsche Med. Wschr., 55,
731-732, 1929).
Eine Modifizierung des Verfahrens von Woolfe und Mac
Donald wird verwendet und umfaßt die Anwendung eines
kontrollierten Wärmestimulans auf die Pfoten der Maus.
Das Arzneimittel wird der Behandlungsgruppe verabreicht.
Die Latenz zwischen der Zeit des Kontakts des
Tiers mit der Heizplatte und der Beobachtung des
Standard-Schmerzansprechens, des Hüpfens und/oder
schnellen Klopfens von einer oder beiden Hinterpfoten
wird gemessen. Die untersuchten Medikationen sind zwei
Dosen eines ausgewählten, narkotischen Analgetikums
mit und ohne Koffein (G. Woolfe und A. D. MacDonald, J.
Pharmacol. Exp. Ther., 80, 300-307, 1944).
Der Adjuvans-Arthritis-Test bei der Ratte wird häufig
als Modell für menschliche rheumatoide Arthritis verwendet.
Er ist grundsätzlich eine immunologische Reaktion
und umfaßt das zellulare Immun-Ansprechen gegenüber
einem injizierten Bakterienadjuvans. Das Ansprechen
ist systemisch, entwickelt sich jedoch hauptsächlich
in den Gliedern als Polyarthritis. Der Grad der
Arthritis in den Hinterbeinen wird entweder visuell
oder durch Messung des Fußvolumens am 21. Tag nach der
Injektion des Adjuvans bestimmt.
Eine einfache, subkutane Injektion von 1 mg Mycobacterium
butyricum, suspendiert in 0,1 ml Mineralöl, wird in
die rechten Hinterpfoten der Raten injiziert. Das
Quellen der injizierten Hinterbeine, gemessen am 16. Tag,
stellt das Sekundär-Ansprechen dar. Die Arzneimittel
werden p. o. täglich, beginnend einen Tag vor der Injektion
des Adjuvans, verabreicht. Es werden zwei Medikationen
mit zwei Dosisgehalten an ausgewähltem NSAID
mit und ohne Koffein verwendet. Die Ergebnisse werden
als % Unterdrückung, bezogen auf den Vergleich, angegeben
(D. T. Walz, M. J. Di Martino und A. Misher, Ann. Rheum.
Dis., 30, 303-306 [1971]).
Zur Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Zubereitungen beim Menschen wird Patienten mit mäßigen
bis starken Schmerzen, die ein orales Analgetikum be
nötigen, ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum
oder NSAID mit und ohne Koffein oder ein ausgewähltes,
narkotisches Analgetikum + ein ausgewähltes NSAID mit
und ohne Koffein verabreicht, während Patienten, die
an einer inflammatorischen oder degenerativen Gelenk
krankheit, z. B. rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis,
Gicht oder akuter, muskulärer Skelettkrankheit, leiden
und ein orales, antiinflammatorisches Mittel benötigen,
ein ausgewähltes NSAID mit und ohne Koffein verabreicht
wird. Zur Bestimmung der analgetischen Wirksamkeit
werden Interviews mit der beobachtenden Krankenschwester
des Patienten hinsichtlich der Art bzw. Stärke
seines Schmerzes oder der Steifheit und des Schwellens
bei aufeinanderfolgneden Zeiten durchgeführt. Die Patienten
werden subjektiv befragt, um festzustellen, zu
welchem Zeitpunkt die Medikamente Erleichterung verschaffen.
Geeignete statistische Verfahren können verwendet
werden, um zu zeigen, daß die Zubereitung mit
Koffein durchschnittlich einen kürzeren Beginn aufweist
und wirksamer ist (E. Laska, M. Gormely, A. Sunshine,
J. W. Belleville, T. Kantor, W. H. Forrest, C. Siegel und
M. Meisner, A Bioassay Computer Program for Analgesic
Clinical Trials, Clin. Pharmacol. Ther. 8, 658, 1967; D. R.
Cox, Regression Models and Life Tables, Journal Royal
Statistical Society, Series B, Band 34, 187-202, 1972).
Die Bewertung der Wirksamkeit bei inflammatorischen
oder degenerativen Gelenkkrankheiten erfolgt durch Eigen
beurteilung des Patienten hinsichtlich der Stärke des
Schmerzes, der Dauer der Morgensteifheit, im allgemeinen
Befinden und der Leichtigkeit der Bewegung und durch die
Bewertung seitens des Arztes hinsichtlich objektiver Messungen,
wie der Empfindlichkeit bzw. Schmerzhaftigkeit,
dem Schwellen, der Zahl der Schmerzen im Gelenk plus ver
schiedenen Tests für die Funktion, wie der Test für die
Greifkraft, die Geschwindigkeit beim Gehen, die Brust
expansion und der Test für die Finger am Boden.
Claims (11)
1. Pharmazeutische Zubereitung, die das Auslösen des Beginns
des analgetischen und antiinflammatorischen Ansprechens
in einem Säugetierorganismus, der einer derartigen Behandlung
bedarf, beschleunigt und das analgetische und anti
inflammatorische Ansprechen verstärkt, dadurch ge
kennzeichnet, daß die Zubereitung eine Dosiseinheit
einer analgetisch und antiinflammatorisch wirksamen
Menge einer aktiven Arzneimittelkomponente und eines Adjuvans
für die Potenzierung des aktiven Arzneimittels und
gegebenenfalls einen nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren
Träger enthält, wobei das aktive Arzneimittel Ibuprofen,
Naproxen, Fenoprofen, Indoprofen, Diflunisal oder ein pharma
zeutisch annehmbares Salz davon enthält, und das Adjuvans
im wesentlichen aus einer Menge an Koffein besteht, die den
Beginn der analgetischen, antiinflammatorischen Wirkung des
aktiven Arzneimittels beschleunigt und die analgetische und
antiinflammatorische Wirkung verstärkt, und das Arzneimittel
weiterhin eine analgetisch wirksame Menge eines oral zu
verabreichenden, analgetisch aktiven, narkotischen Analgetikums
enthält.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß sie etwa 60 bis etwa
200 mg Koffein und vorzugsweise etwa 65 bis etwa 150 mg
Koffein enthält.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, da
durch gekennzeichnet, daß sie etwa 125 bis
etwa 500 mg, vorzugsweise etwa 250 bis etwa 500 mg Diflunisal,
und etwa 65 bis etwa 150 mg Koffein enthält.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, da
durch gekennzeichnet, daß sie etwa 50 bis
etwa 400 mg Ibuprofen und vorzugsweise etwa 100 bis etwa
600 mg Ibuprofen enthält.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, da
durch gekennzeichnet, daß sie etwa 125 bis
etwa 500 mg Naproxen und vorzugsweise etwa 250 bis etwa
500 mg Naproxen und etwa 65 bis etwa 150 mg Koffein enthält.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, da
durch gekennzeichnet, daß sie etwa 50 bis
etwa 200 mg Fenoprofen, vorzugsweise etwa 200 bis etwa
600 mg Fenoprofen, enthält.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß sie als narkotisches Analgetikum
einen Wirkstoff aus der Gruppe Pentazocinhydrochlorid,
Nalbuphinhydrochlorid, Butorphanoltartrat, Propoxyphen
hydrochlorid oder -napsylat enthält.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1
bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie als
narkotisches Analgetikum 15 mg Nalbuphinhydrochlorid enthält.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1
bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie als
narkotisches Analgetikum 25 mg Pentazocinhydrochlorid enthält.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1
bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie als
narkotisches Analgetikum 8 mg Butorphanoltartrat enthält.
11. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1
bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie als
narkotisches Analgetikum 65 mg Propoxyphenhydrochlorid bzw.
100 mg Propoxyphennapsylat enthält.
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- 1983-07-21 DE DE3348444A patent/DE3348444C2/de not_active Expired - Lifetime
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