DE3546944C2 - Diphenhydramin enthaltende analgetische und anti-inflammatorische Mittel und Verfahren zu ihrer Verwendung - Google Patents

Abstract

Es werden neue pharmazeutische Zubereitungen beschrieben, welche analgetische/nicht-steroide, anti-inflammatorische Arzneimittel und Diphenylhydramin enthalten. Es werden weiterhin Verfahren für die Verwendung dieser Zubereitungen beschrieben, mit denen ein verstärktes analgetisches und/oder anti-inflammatorisches Ansprechen im Säugetierorganismus, der einer solchen Behandlung bedarf, ausgelöst wird.

Description

Hintergrund der Erfindung

Die Erfindung betrifft allgemein neue pharmazeutische Mittel, welche Diphenhydramin und ein oder mehrere nicht- steroide, anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAID) ent­ halten, analgetische und anti-inflammatorische Eigen­ schaften besitzen, und Verfahren für die Verwendung die­ ser Mittel, um ein verstärktes analgetisches oder anti- inflammatorisches Ansprechen in Säugetierorganismen, die einer solchen Behandlung bedürfen, auszulösen.

Nicht-narkotische Analgetika, von denen die meisten eben­ falls als nicht-steroide, anti-inflammatorische Arznei­ mittel (NSAID) bekannt sind, werden häufig oral bei der Behandlung milder bis starker Schmerzen verabreicht. In­ nerhalb dieser Klasse variieren die Verbindungen stark in ihrer chemischen Struktur und in ihren biologischen Profilen als Analgetika, anti-inflammatorische Mittel und anti-pyretische Mittel. Aspirin, Acetaminophen und Phen­ acetin sind seit langem unter den am häufigsten verwen­ deten Verbindungen dieser Gruppe. Vor kurzem wurde jedoch eine große Anzahl von alternativen, nicht-narkotischen Mitteln, die gegenüber den bekannten Arzneimitteln eine Vielzahl von Vorteilen besitzen, entwickelt. Die Toleranz oder Süchtigkeit ist bei diesen Arzneimitteln bei der kontinuierlichen Verwendung bei der Behandlung von Schmer­ zen oder bei der Behandlung akuter oder chronischer, in­ flammatorischer Zustände (insbesondere rheumatischer Ar­ thritis und Osteoarthritis) im allgemeinen kein Problem. Trotzdem besitzen diese Arzneimittel im allgemeinen ein höheres Potential für nachteilige Nebenwirkungen bei den oberen Grenzbereichen ihrer wirksamen Dosisbereiche. Fer­ ner bringt die Verabreichung von zusätzlichem Arzneimit­ tel über die jeweilige obere Grenze oder den Grenzwert des Arzneimittels keine wesentliche Erhöhung in der anal­ getischen oder anti-inflammatorischen Wirkung. Von den neueren Verbindungen in der nicht-narkotischen analgeti­ schen/nicht-steroiden, anti-inflammatorischen Gruppe sind Verbindungen, wie Diflunisal (Dolobid®), Zomepirac Natri­ um (Zomax®), Ibuprofen (Motrin®), Naproxen (Napro­ syn®), Fenoprofen (Nalfon®), Piroxicam (Feldene®), Flurbiprofen, Mefenaminsäure (Ponstel®) und Sulindac, vergl. auch Physicians' Desk Reference, 35. Auflage, 1981, und The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Rahway, New Jersey (1976), für mehr Information über spezifische, nicht-steroide, anti-inflammatorische Mittel; vergl. wei­ terhin Wiseman, "Pharmacological Studies with a New Class of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents - The Oxicams - With Special Reference to Piroxicam (Feldene®)", The American Journal of Medicine, 16. Februar 1982, 2-8; Foley et al., The Management of Cancer Pain, Band II - The Rational Use of Analgesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche, Inc., 1981; und Cutting's Handbook of Pharmacology, 6. Auflage, Herausgeber T. Z. Czaky, M. D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Kapitel 49, 538-550, einschließlich von Strukturformeln für repräsentative Gruppenmitglieder.

Diphenhydramin [2-(Diphenylmethoxy)-N,N-dimethylethyl­ amin] ist seit langem ein gut bekanntes, therapeutisches Mittel, welches bei Klinikern als Anti-Histamin verwendet wird. Es ist sowohl von U.S.P. als auch von N.F. als offizielles Anti-Histamin des Ethanolamin(oder Amino­ alkylether)-Typs anerkannt und als Hydrochloridsalz in Benadryl® und verschiedenen alternativen Quellen in 50 mg-Tabletten mit verzögerter Wirkung, 25 und 50 mg-Kapseln, Elixieren (12,5 mg/5 ml) und sterilen Lösungen für die Injektion (10 mg/ml) verfügbar. Abhängig von der therapeutischen Indikation wird Diphenhydramin in ein­ zelnen oder unterteilten Dosen zwischen 12,5 und 50 mg mit einer maximalen täglichen Dosis nicht über 300 mg empfohlen. Die Anti-Histamin-Aktivität von Diphenhydramin ist direkt seiner Konkurrenz mit Histamin für die Zellen­ rezeptorstellen an Effektorzellen zuzuschreiben, obwohl Diphenhydramin auch zusätzlich eine. Reihe von thera­ peutischen Anwendungen, die zentralen Wirkungen zuzu­ schreiben sind, die mit dem Histamin-Antagonismus nicht in Beziehung stehen, zeigt. Anti-Histamin-Indikationen für Diphenhydramin sind perenniale (perennial) und jah­ reszeitlich bedingte, allergische Rhinitis, vasomotori­ sche Rhinitis, allergische Konjunktivitis, Urticaria und als zusätzliche Therapie für anaphylaktische Reaktionen. Nebeneffekte auf das zentrale Nervensystem (nicht- histaminische Aktionen), die damit behandelt wurden, sind prophylaktische und aktive Behandlung von Reise­ krankheit, und allgemein wurde es als Anti-Brechmittel und bei der Behandlung milder Farmen des Parkinsonismus verwendet. Diphenhydramin zeigt sowohl stimulierende als auch unterdrückende Wirkungen auf das zentrale Nerven­ system, obgleich die Stimulierung nur manchmal bei Pa­ tienten auftritt, welche gelegentliche Gaben erhalten, mit einhergehender Ruhelosigkeit, Nervosität und Schlaf­ unfähigkeit. Die überwiegende sedative Wirkung von Di­ phenhydramin wurde günstig ausgenutzt, dadurch, daß Di­ phenhydramin als Schlafmittel verwendet wurde, wenn es in Mengen von maximal 50 mg verabreicht wurde, sowohl als rezeptpflichtiges als auch als rezeptfreies Arznei­ mittel. In diesem Zusammenhang soll bemerkt werden, daß die Food and Drug Administration im November 1983 FDA Drug Bulletin (Band 13, Nr. 3) bekannt gab, daß Diphen­ hydramin (50 mg) jetzt als rezeptfreies Nachtschlaf­ mittel verkauft werden kann.

Bei einer frühen Untersuchung (1958) wurden die Eigen­ schaften von Diphenhydramin als prä-anästhetisches Arz­ neimittel untersucht [Lear et al., "Comparative Studies of Tranquilizers Used in Anesthesia", JAMA, 1958, 166 (12): 1438-1443]. Die Autoren zogen den Schluß, daß Di­ phenhydramin, insbesondere wenn es zusammen mit Meperidin verwendet wird, eine günstige, prä-operative Sedation mit geringerer Gesamtdepression ergibt, als man es zuvor bei Verwendung von Routinegaben oder Narkotika und Barbi­ turaten erhalten hatte.

Diphenhydramin wurde ebenfalls mit unterschiedlichen Er­ gebnissen hinsichtlich seines Potentials als schwaches Analgetikum geprüft. Wird Diphenhydramin-hydrochlorid intravenös verabreicht, wurde berichtet, daß es als An­ algetikum allein bei der Geburtshilfe und in Kombina­ tion mit Alkohol nützlich wäre; vergl. B. E. Cappe et al., "Recent Advances in Obstetric Analgesia", JAMA, 1954, 154(5); 377-379. Campos et al. fanden in einer Vergleichs­ untersuchung, daß Diphenhydramin, entweder oral oder in­ tramuskulär verabreicht, von einem Placebo bei Patienten mit postoperativen Frakturen oder somatischem Schmerz nicht unterscheidbar war ["The Analgesic and Hypothermic Effects of Nefopam, Morphine, Aspirin, Diphenhydramine and Placebo", Journal of Clin. Pharmacology, Januar, 180, Seiten 42-49].

Albal und Chandorkar untersuchten eine injizierbare Kom­ bination eines Analgetikums, welches 375 mg Analgin, ein zentral wirkendes Analgetikum, 2,5 mg Diazepam und 20 mg Diphenhydramin enthielt, und fanden, daß Schmerz­ erleichterung auftritt. Sie untersuchten jedoch nicht den Beitrag von Diphenhydramin allein [M. V. Albal und A. G. Chandorkar, "Clinical Evaluation of Sedyn-a-Forte, an Analgesic Injection Containing Analgin, Diphenhydramine and Diazepam", Indian Journal of Ophthalmology, 1982, 30: 271-273]. [Bemerkung: Das Analgin, auf das in der vor­ stehenden Untersuchung Bezug genommen wird, ist Dypyrone; siehe The Merck Index, S. 3361, 1976.]

Obgleich Diphenhydramin wegen seiner schwachen analgeti­ schen Eigenschaften untersucht wurde, wird aus dem Vor­ hergehenden ebenfalls offensichtlich, daß es sedative und lokal anästhetische Eigenschaften besitzt, die für das vermutete Potential für Schmerzerleichterung teilweise zuständig sind. Bei der oben erwähnten Untersu­ chung von Lear et al. wurde gefunden, daß Diphenhydramin bei 25 bis 50 mg-Gaben als prä-anästhetisches Arzneimit­ tel nicht wirksam ist und daß es zusammen mit Meperidin (einem narkotischen Analgetikum) die potentiell günsti­ gen Wirkungen von Diphenhydramin als Analgetikum opti­ miert.

Hydroxyzin, das ein mäßiger Tranquilizer ist, der Anti- Histamin-Aktivität aufweist, wurde als Analgetikum ge­ prüft. Beaver und Feise fanden, daß diese Untersuchung unzweifelhaft die analgetische Aktivität für eine 100 mg-Dosis von intramuskulär verabreichtem Hydroxyzin im all­ gemeinen Bereich derjenigen zeigt, die durch 8 mg Morphin hervorgerufen wird. Zusätzlich scheint die anal­ getische Aktivität von Hydroxyzin additiv zu der von Morphin zu sein, wenn bei de Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden". Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen keine synergistische Aktivität. (W. T. Beaver & G. Feise, "Comparison of the Analgesic Effects of Morphi­ ne, Hydroxyzine, and Their Combination in Patients with Postoperative Pain", Advances in Pain Research and Therapy, 1976, 1: 553-557).

Erst kürzlich wurden Tieruntersuchungen durchgeführt, bei denen die analgetische Aktivität von Diphenhydramin ge­ prüft wurde. Bluhm et al. fanden bei einer Untersuchung an Mäusen, daß Diphenhydramin Morphin, ein zentral wir­ kendes Arzneimittel, potenziert, wenn es parenteral ver­ abreicht wird. Eine orale Verabreichung der Arzneimittel wurde nicht geprüft. (Bluhm et al., "Potentiation of Opoid Analgesia By H₁ and H₂ Antagonists", Life Sciences, 1982, 31: 1229-1232).

Diphenylhydramin wurde in der Vergangenheit als Arznei­ mittel für die Verwendung in Kombination mit irgendeinem der neueren, nicht-steroiden, analgetischen/anti-imflam­ matorischen Mittel (d. h. ausschließlich Aspirin, Acet­ aminophen und Phenacetin) nicht vorgeschlagen. In der US 4 420 483 A, die am 13. Dezember 1983 veröffentlicht wurde, beschreibt die Anmelderin der vorliegenden Anmel­ dung die Beschleunigung des Beginns des analgetischen und anti-inflammatorischen Ansprechens, die man mit verschie­ denen, nicht-steroiden, anti-inflammatorischen Mitteln beobachtet, wie auch die Verstärkung des analgetischen und anti-inflammatorischen Ansprechens mit solchen Mit­ teln bei der gleichzeitigen Verabreichung von Coffein als Adjuvans zur Potenzierung.

Die Anmelderin hat nun überraschenderweise gefunden, daß Diphenhydramin synergistisch die analgetischen und anti- inflammatorischen Eigenschaften solcher nicht-steroiden, anti-inflammatorischen Arzneimittel (NSAID) verbessert bzw. verstärkt.

Zusammenfassung der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue pharmazeutische Zubereitung zur Aktivierung bzw. Verstärkung eines verbesserten, analgetischen und anti-inflammatorischen Ansprechens in Säugetierorganis­ men, die einer solchen Behandlung bedürfen, zur Verfügung zu stellen, wobei die Zubereitung eine analgetisch und anti-inflammatorisch wirksame Menge eines nicht-steroiden, anti-inflammatorischen Arzneimittels (NSAID) zusammen mit Diphenhydramin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon enthalten soll.

Erfindungsgemäß soll ein Verfahren zur Verfügung gestellt werden, gemäß dem man ein analgetisches und anti-inflam­ matorisches Ansprechen bei Säugetieren einschließlich des Menschen durch Verabreichung von vorgewählten Gaben bzw. Dosismengen eines nicht-steroiden, anti-inflammatorischen Mittels mit Diphenhydramin erhält.

Erfindungsgemäß soll eine pharmazeutische Zubereitung zur Verfügung gestellt werden, mit der man ein symergi­ stisches analgetisches und anti-inflammatorisches An­ sprechen in Säugetieren erhält, wobei die Zubereitung eine analgetisch und anti-inflammatorisch wirksame Menge eines ausgewählten NSAID und eine synergistische Menge Diphenhydramin, gegebenenfalls in Anwesenheit ei­ nes pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägers, enthält.

Der vorliegenden Erfindung liegt außerdem die Aufgabe zu­ grunde, geeignete Dosiseinheitsformen für ein oder meh­ rere NSAID und Diphenhydramin zur Verfügung zu stellen, die z. B. für orale, rektale, parenterale, topische, etc. Verabreichung und für die Behandlung, Vorsorge und Linde­ rung von Schmerz und/oder Entzündungen geeignet sind.

Diese und andere Aufgaben, Vorteile und Merkmale werden durch die erfindungsgemäßen Produkte, Mittel und Verfah­ ren erreicht, wobei die Produkte und Mittel ein nicht- steroides, anti-inflammatorisches Arzneimittel oder ein Analgetikum und Diphenhydramin enthalten, und die Ver­ fahren analgetische und anti-inflammatorische Verfahren sind, wobei diese Verwendung finden.

Erläuterung bevorzugter Ausführungsformen

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde jetzt überraschen­ derweise gefunden, daß die analgetischen und anti-inflam­ matorischen Wirkungen, die man bei der Verabreichung ei­ nes nicht-narkotischen, analgetisch aktiven, nicht- steroiden, anti-inflammatorischen Arzneimittels (z. B. Analgetikum/NSAID) erhält, synergistisch durch die gleich­ zeitige Verabreichung von Diphenhydramin oder einem nicht- toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salz davon ver­ stärkt werden kann.

Die Ausdrücke "Synergismus" und "synergistisch", wie sie in der vorliegenden Anmeldung verwendet werden, be­ schreiben das potenzierte analgetische und anti-inflam­ matorische Ansprechen, das durch die gleichzeitige Ver­ abreichung eines Analgetikums NSAID und Diphenhydramin (oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon) her­ vorgerufen wird. Insbesondere werden diese Ausdrücke in der vorliegenden Anmeldung dazu verwendet, den Gegensatz zu einfach additiven Wirkungen zu definieren. Die Wir­ kungen von zwei Verbindungen sind additiv, wenn das An­ sprechen auf eine Dosis von beiden zusammen keine Ände­ rung bewirkt, wenn ein Teil der einen Komponente aus dem Gemisch entfernt und durch einen gleichwirkenden Teil der anderen ersetzt wird. Wenn durch solche Substi­ tution das Ansprechen verstärkt bzw. erhöht wird, ist zu sagen, daß das Zusammenmischen der Verbindungen ihre Wirkungen potenziert und Synergismus auftritt.

Die nicht-narkotischen, analgetischen/nicht-steroiden, anti-inflammatorischen Arzneimittel, die in den erfin­ dungsgemäßen Mitteln und Verfahren verwendet werden kön­ nen, können aus den folgenden Kategorien ausgewählt wer­ den:

• 1. Propionsäurederivate;
• 2. Essigsäurederivate;
• 3. Fenaminsäurederivate;
• 4. Biphenylcarbonsäurederivate; und
• 5. Oxicame.

Der Ausdruck "ausgewählte NSAID", wie er in der vorlie­ genden Anmeldung verwendet wird, bedeutet nicht-narkoti­ sche, analgetische/nicht-steroide, anti-inflammatorische Verbindungen, die unter eine der obigen fünf Struktur- Kategorien fallen, jedoch mit Ausnahme von Aspirin, Acet­ aminophen und Phenacetin.

Obgleich einige dieser Verbindungen derzeit überwiegend als anti-inflammatorische Mittel und andere überwiegend als Analgetika verwendet werden, besitzen in der Tat al­ le erwähnten Verbindungen sowohl analgetische als auch anti-inflammatorische Aktivität und können in geeigneten Dosismengen für jeden Zweck in den erfindungsgemäßen Mitteln und Verfahren eingesetzt werden. Die Verbindun­ gen der Gruppen (1) bis (4) enthalten typischerweise ei­ ne Carbonsäure-Funktion. Jedoch können diese Säuren manchmal in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säure­ additionssalze oder Alkalimetallsalze, z. B. der Natrium­ salze, verabreicht werden.

Die Propionsäurederivate, die gemäß vorliegender Erfin­ dung verwendet werden können, sind beispielsweise Ibu­ profen, Naproxen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Fenopro­ fen, Fenbufen, Ketoprofen, Indoprofen, Pirprofen, Car­ profen, Oxaprozin, Pranoprofen, Miroprofen, Tioxaprofen, Suprofen, Alminoprofen, Tiaprofensäure, Fluprofen und Bucloxinsäure, wobei dies jedoch keine Beschränkung sein soll. Strukturell verwandte Propionsäurederivate mit ähnlichen analgetischen und anti-inflammatorischen Eigen­ schaften werden ebenfalls von dieser Gruppe umfaßt. Der­ zeit bevorzugte Mitglieder der Propionsäuregruppe sind Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Ketopro­ fen und Fenbufen.

Der Ausdruck "Propionsäurederivate", wie er in der vor­ liegenden Anmeldung definiert wird, umfaßt nicht-narko­ tische, analgetische/nicht-steroide, antiinflammatori­ sche Arzneimittel mit einer freien -CH(CH₃)COOH oder -CH₂CH₂COOH-Gruppe [die gegebenenfalls in Form einer pharmazeutisch annehmbaren Salzgruppe, z. B. -CH(CH₃)- COO^-Na⁺ oder -CH₂CH₂COO^-Na⁺ vorliegen kann], typischer­ weise direkt oder über eine Carbonylfunktion an das Ringsystem, vorzugsweise an ein aromatisches Ringsystem, gebunden.

Die Essigsäurederivate, die in der vorliegenden Anmeldung verwendet werden können, sind beispielsweise Indometh­ acin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Diclofenac, Fenclo­ fenac, Alclofenax, Ibufenac, Isoxepac, Furofenac, Tio­ pinac, Zidomethacin, Acemetacin, Fentiazac, Clidanac und Oxpinac, wobei dies keine Beschränkung darstellen soll. Strukturell verwandte Essigsäurederivate mit ähn­ lichen analgetischen und anti-inflammatorischen Eigen­ schaften werden von dieser Gruppe ebenfalls umfaßt. Der­ zeit bevorzugte Glieder der Essigsäuregruppe sind Tolme­ ton-natrium, Zomepirac-natrium, Sulindac und Indometh­ acin.

Somit werden in der vorliegenden Anmeldung "Essigsäure­ derivate" als nicht-narkotische, analgetische/nicht- steroide, anti-inflammatorische Arzneimittel mit einer freien -CH₂COOH-Gruppe (die gegebenenfalls in Form einer pharmazeutisch annehmbaren Salzgruppe, z. B. -CH₂COO^-Na⁺, vorliegen kann), typischerweise direkt an ein Ringsystem, vorzugsweise ein aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, gebunden, bezeichnet.

Die Fenaminsäurederivate, die in der vorliegenden Anmel­ dung verwendet werden können, sind beispielsweise Mefen­ aminsäure, Meclofenaminsäure, Flufenaminsäure, Niflumin­ säure und Tolfenaminsäure, obgleich dies keine Be­ schränkung darstellen soll. Strukturell verwandte Fenaminsäurederivate mit ähnlichen analgetischen und anti-inflammatorischen Eigenschaften werden von dieser Gruppe ebenfalls umfaßt. Besonders bevorzugte Mitglie­ der der Fenaminsäuregruppe sind Mefenaminsäure und Meclo­ fenamat-natrium (Meclofenaminsäure, Natriumsalz).

Der Ausdruck "Fenaminsäurederivat", wie er in der vorlie­ genden Anmeldung verwendet wird, soll somit auch nicht- narkotische Analgetika/nicht-steroide, anti-inflammato­ rische Arzneimittel umfassen, die die Grundstruktur

enthalten und eine Vielzahl von Substituenten aufwei­ sen können, worin die freie -COOH-Gruppe in Form einer pharmazeutisch annehmbaren Salzgruppe, z. B. -COO^-Na⁺, vorliegen kann.

Die Biphenylcarbonsäurederivate, die bei der vorliegen­ den Erfindung verwendet werden können, sind Diflunisal und Flufenisal, wobei dies keine Beschränkung sein soll. Strukturell verwandte Biphenylcarbonsäurederivate mit ähnlichen analgetischen und anti-inflammatorischen Ei­ genschaften können ebenfalls von dieser Gruppe umfaßt werden. Bevorzugte Mitglieder dieser Gruppe sind Di­ flunisal und Flufenisal.

Somit sind "Biphenylcarbonsäurederivate", wie sie hier definiert werden, nicht-narkotische Analgetika/nicht- steroide, anti-inflammatorische Arzneimittel, die die Grundstruktur

enthalten und eine Vielzahl von Substituenten tragen kön­ nen und wobei die freie -COOH-Gruppe in Form einer phar­ mazeutisch annehmbaren Salzegruppe, z. B. -COO^-Na⁺, vor­ liegen kann.

Die Oxicame, die bei der vorliegenden Erfindung verwen­ det werden können, sind, wobei dies keine Beschränkung sein soll, Piroxicam, Sucoxicam, Isoxicam und CP-14, 304.

Strukturell verwandte Oxicame mit ähnlichen analgeti­ schen und anti-inflammatorischen Eigenschaften werden von dieser Gruppe ebenfalls umfaßt. Ein bevorzugtes Mit­ glied dieser Gruppe ist Piroxicam.

Somit sind "Oxicame", wie sie in der vorliegenden Anmel­ dung definiert werden, nicht-narkotische Analgetika/­ nicht-steroide, anti-inflammatorische Arzneimittel der allgemeinen Formel

worin R ein Aryl- oder Heteroaryl-Ringsystem bedeutet.

Die genaue Menge des nicht-narkotischen Analgetikum/­ nicht-steroiden, anti-inflammatorischen Arzneimittels, das in den erfindungsgemäßen Mitteln verwendet wird, wird in Abhängigkeit von beispielsweise dem speziellen, ausgewählten Arzneimittel, der Dosisform davon, z. B. einer Standarddosis gegenüber einer verzögerten Wirk­ stoffabgabe, dem Zustand, für den das Arzneimittel verab­ reicht werden soll, und der Größe und Art des Säugetiers variieren.

Beim Menschen betragen typische, wirksame analgetische/­ anti-inflammatorische Mengen der zur Zeit bevorzugten NSAID für die Verwendung in Dosiseinheits-Zubereitungen gemäß der Erfindung etwa 125 bis 500 mg Diflunisal, etwa 25 bis 100 mg Zomepirac-natrium, etwa 50 bis 400 mg Ibu­ profen, bevorzugter 100 bis 400 mg, etwa 125 bis 500 mg Naproxen, etwa 25 bis 50 mg Flurbiprofen und etwa 50 bis 200 mg Fenoprofen, etwa 10 bis 20 mg Piroxicam, etwa 125 bis 250 mg Mefenaminsäure, etwa 100 bis 400 mg Fen­ bufen oder etwa 25 bis 50 mg Ketoprofen; es können jedoch gegebenenfalls größere oder kleinere Mengen verwendet wer­ den.

Beispielsweise wird bei einer bevorzugten, erfindungsge­ mäßen Ausführungsform das gewünschte therapeutische An­ sprechen für die Ibuprofen-Therapie bei mildem bis mäßi­ gem Schmerz im allgemeinen bei 200 bis 600 mg Ibuprofen alle 4 bis 6 Stunden, erforderlichenfalls bis zu etwa 2400 mg Gesamttagesdosis, beobachtet. Übereinstimmend mit den synergistischen Ergebnissen, die man mit den er­ findungsgemäßen Ibuprofen/Diphenhydramin-Mitteln und Ver­ fahren erreicht, kann das gewünschte analgetische und/­ oder anti-inflammatorische Ansprechen durch Verabreichung von Ibuprofen und Diphenhydramin erhalten werden, wobei die Ibuprofen-Komponente in verringerten Mengen zwischen etwa 50 und 400 mg Ibuprofen und besonders bevorzugt 100 bis 400 mg verabreicht wird. Alternativ kann der übliche Dosisbereich für Ibuprofen verwendet werden, wenn das erfindungsgemäße Mittel zusätzlich Diphenhydramin ent­ hält, wobei die Werte für die analgetischen und anti- inflammatorischen Ergebnisse verbessert werden.

Die Menge an Diphenhydramin, die in den erfindungsgemäßen Mitteln vorhanden ist, liegt im Bereich von etwa 12,5 bis 50 mg und vorzugsweise etwa 25 bis 50 mg.

Auf jeden Fall sollten die Mengen an NSAID und Diphen­ hydramin, die als Gesamttagesdosis verabreicht werden, nicht die allgemein als sichere Grenzen anerkannten Wer­ te übersteigen, die für das besondere NSAID und Diphen­ hydramin anerkannt sind, wenn diese allein für ihre entsprechenden, üblichen therapeutischen Indikationen verwendet werden.

In den erfindungsgemäßen Mitteln und Verfahren können ein NSAID und Diphenhydramin gleichzeitig in dem glei­ chen Mittel oder gleichzeitig, jedoch in getrennten Mit­ teln, verabreicht werden.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die NSAID/­ Diphenhydramin-Mittel zusammen mit geeigneten, pharma­ zeutischen Verdünnungsmitteln, Trägern oder anderen Ver­ dünnungsstoffen (die kollektiv als "Trägermaterialien" bezeichnet sind) verabreicht werden und die entsprechend den beabsichtigten Verabreichungswegen und den üblichen pharmazeutischen Praktiken ausgewählt werden. Beispiels­ weise können für die orale Verabreichung Tabletten oder Kapseln verwendet werden. Die aktiven Arzneimittelbe­ standteile können mit irgendwelchen nicht-toxischen, phar­ mazeutisch annehmbaren Trägern für orale Arzneimittel ein­ gesetzt werden, wie Lactose, Stärke, Saccharose, Cellu­ lose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannit und dergl. Gewünschtenfalls oder sofern erforder­ lich, können geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Des­ integrationsmittel und Farbstoffe in das Gemisch eingear­ beitet werden. Geeignete Bindemittel sind Stärke, Gelati­ ne, natürliche Zucker, Maissüßstoffe, natürliche und synthetische Gummis, wie Acacia, Natriumalginat, Carb­ oxymethylcellulose, Polyethylenglykol und Wachse. Unter den Schmiermitteln können für die Verwendung in diesen Dosisformen Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, etc. erwähnt werden. Desintegrations­ mittel sind, ohne Beschränkung, Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Guargummi, etc. Süßstoffe und Geschmacks­ mittel sowie Konservierungsmittel können ebenfalls, sofern erforderlich, verwendet werden. Auf ähnliche Weise können injizierbare Dosiseinheiten für die intravenöse, intra­ muskuläre oder subkutane Verabreichung verwendet werden, und für eine solche parenterale Verabreichung können ge­ eignete, sterile, wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen oder Suspensionen verwendet werden, die gegebenenfalls geeignete, gelöste Stoffe für die Einstellung der Iso­ tonizität enthalten.

Gemäß einer weiteren, bevorzugten, erfindungsgemäßen Aus­ führungsform, bei der die therapeutischen Indikationen es rechtfertigen, wie im Fall, wo die Höhe des Schmerzes und die mit der Krankheit assoziierte Inflammation nor­ male Schlaflatenz stören, können Erhaltungsdosisbereiche verwendet werden, wobei die erfindungsgemäßen NSAID/­ Diphenhydramin-Mittel für die Verabreichung zur Schlafens­ zeit als analgetisch und anti-inflammatorisch wirk­ sames Nachtschlafmittel zubereitet werden können. Dement­ sprechend können die NSAID- und Diphenhydramin-Komponen­ ten der Mittel in Dosiseinheitsform zubereitet werden, so daß eine Dosis von Diphenhydramin (verglichen mit der Menge, die zur Aktivierung des gewünschten synergisti­ schen Ansprechens erforderlich ist) zur Verfügung gestellt wird, wobei der Vorteil der schlafinduzierenden Neben­ wirkungen von Diphenhydramin ausgenutzt wird.

Gemäß einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform können die bevorzugten, analgetischen und anti-inflammatori­ schen, erfindungsgemäßen Mittel in einer Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffabgabe formuliert werden, wobei eine kontrollierte Freigabe entweder von einer oder bei­ den Komponenten erhalten wird, wodurch das analgetische und anti-inflammatorische Ansprechen optimiert wird, wäh­ rend unerwünschte Nebenwirkungen vermieden werden, z. B. können Patienten gegenüber dem einen oder beiden der aktiven Arzneimittel ungewöhnlich empfindlich sein. Ge­ eignete Dosisformen für die verzögerte Abgabe umfassen Tabletten in Schichtform, die Schichten mit unterschied­ lichen Desintegrationsgeschwindigkeiten enthalten, oder Polymermatrices mit kontrollierter Freigabe, die mit den aktiven Komponenten imprägniert sind und zu Tablet­ tenform geformt wurden oder zu Kapseln, die solche imprä­ gnierten oder eingekapselten, porösen, polymeren Matri­ ces enthalten. Bezogen auf solche Schichttabletten, kann eine Schicht beispielsweise eine Initialdosis in einer Menge von beispielsweise 400 mg Ibuprofen und 25 mg Di­ phenhydramin enthalten, wohingegen zwei oder mehrere weitere Schichten beispielsweise 100 mg Ibuprofen und 15 bis 25 mg Diphenhydramin enthalten können, die serien­ mäßig alle 4 bis 6 Stunden freigesetzt werden, in Über­ einstimmung mit dem normalen Dosiszeitplan. Der weitere Vorteil, den man bei den erfindungsgemäßen, analgeti­ schen und anti-inflammatorischen Mitteln bei der Einar­ beitung der Diphenhydramin-Komponente erhält, ist der, daß gastro-intestinale Störungen, die häufig als nach­ teilige Reaktionen für nicht-steroide, anti-inflammato­ rische Arzneimittel auftreten, einschließlich von Schmer­ zen im abdominalen Bereich, epigastrischen Schmerzen, Indigestion, Übelkeit und Erbrechen, oft auf ein Minimum gebracht werden oder mindestens verringert werden. Der obige Vorteil ist sowohl eine Funktion des Synergismus, den die NSAID/Diphenhydramin-Mittel zeigen, wodurch die Verwendung der NSAID-Komponente in Mengen möglich wird, die wesentlich niedriger sind als die Dosenmengen, die derzeit als erforderlich angesehen werden bei einem analgetischen oder anti-inflammatorischen Mittel bei Menschen. Niedrigere Dosismengen ergeben eine Erniedri­ gung im Auftreten oder in der Stärke unerwünschter Ne­ benwirkungen. Durch die Anwesenheit von Diphenhydramin wird das Mittel ein wertvolles Anti-Brechmittel und weist anti-emetische Eigenschaften auf.

Bei Patienten, insbesondere solchen, die die Tendenz ha­ ben, gegenüber entweder NSAID oder Diphenhydramin, Mü­ digkeit zu zeigen oder im Extremfall Ermüdung und an­ dere Erscheinungen zu zeigen, insbesondere bei ambu­ lanten Patienten, wo die Müdigkeit und/oder Sedation un­ erwünschte Nebenwirkungen darstellen, können die erfin­ dungsgemäßen Mittel weiterhin Coffein enthalten, um den Müdigkeitssymptomen entgegenzuwirken und um weiterhin das potenzierte analgetische und anti-inflammatorische Ansprechen, das durch die Zugabe von Coffein hervorgeru­ fen wird, wie in der US 4 420 483 A der Anmelderin be­ schrieben, auszunutzen.

Beispiel 1 Pharmakologischer Test für den Synergismus Ibuprofen/­ Diphenhydramin

Die unerwartete, synergistische, analgetische Wirkung durch Zugabe von Diphenhydramin zu Ibuprofen wird durch Versuche gezeigt, die an Mäusen durchgeführt werden. Männliche Blue Spruce Farm-Mäuse, die 18 bis 28 g zum Zeitpunkt des Versuchs wiegen, werden verwendet. Alle Mäuse erhalten oral eine Dosis von Ibuprofen und/oder Diphenhydramin mittels einer Sonde. Die Zubereitung für jeden Testgegenstand ist eine Lösung oder Suspension in 0,25% Methylcellulose, hergestellt von Fisher Scientific Company. Ein Dosisvolumen von 10 ml/mg wird verwendet. Alle Dosiseinheiten werden codiert und der Test wird unter einem Code, der dem Prüfer nicht bekannt ist, durch­ geführt. Die Dosiseinheiten basieren auf dem Gewicht der Tiere, welches vor der Dosierung bestimmt wird.

Verfahren

Ein Phenylchinon-Krümmungstest mit Mäusen wird im Ver­ lauf einer viertägigen Periode durchgeführt, um den Synergismus der analgetischen Aktivität von Ibuprofen und Diphenhydramin zu prüfen.

Der Versuch besteht darin, daß Phenyl-p-benzochinon (PPQ) den Mäusen 30 min nach der Dosierung der Test­ behandlung(en) verabreicht wurde. Das PPQ wird als 0,02%ige wäßrige Lösung in 5 ml Ethylalkohol q. s. p. 100 ml mit destilliertem Wasser hergestellt und intra­ peritoneal mit 0,25 ml/Maus verabreicht. Die Mäuse er­ halten eine Injektion mit der PPQ-Lösung und werden in einzelne Kunststoffquadrate 4" × 4" × 5" Tiefe gegeben und während eines Zeitraums von 10 min nach der Behand­ lungsdosis im Hinblick auf das Auftreten des Krümmungs­ syndroms beobachtet. Eine vollständige Blockierung des Krümmungssyndroms während der 10minütigen Beobachtungs­ zeit bei irgendeiner Maus wird als positives Ansprechen dieser Maus angesehen. Im Gegensatz dazu wird, wenn die Maus sich definitiv mindestens einmal krümmt, dies nicht als Schutz vor PPQ angesehen.

Es werden 328 Mäuse randomartig in 40 Gruppen eingeteilt. Zwei Gruppen von zehn Mäusen/Reihe werden als Kontroll­ gruppe (10 vor der Verabreichung der Testbehandlungen und 10 nach der Verabreichung) genommen, um die Fähigkeit der Lösungen zu verifizieren, daß eine Krümmung bzw. ein Ansprechen auf die Krümmung stattfindet.

Der Zweck des Versuchs am ersten Tag besteht darin, die ED₅₀ (wirksame Dosis bei 50% der behandelten Mäuse) von Ibuprofen allein und von Diphenhydramin allein zu be­ stimmen und die relative Potenz ρ von Ibuprofen gegen­ über Diphenhydramin zu schätzen, bestimmt als Verhält­ nis der ED₅₀ von Ibuprofen zu der ED₅₀ von Diphenhydramin. Acht Mäuse/Gruppe erhalten oral (via Intubation) 2, 5, 10 und 20 mg/kg Ibuprofen und 5, 10, 20 und 50 mg/kg Di­ phenhydramin. In Tabelle 1 ist die Anzahl der Mäuse, die vor der Krümmungsaktivität bei jeder Dosis von Ibu­ profen und Diphenhydramin geschützt sind, angegeben.

Das Verfahren von Finney ["Statistical Method of Bio­ iogical Assay", McMillan Pub., 3. Auflage, 1978] wird zur Schätzung der ED₅₀ von Ibuprofen allein und Diphen­ hydramin allein verwendet.

Am zweiten Tag werden acht Kombinationsdosiseinheiten untersucht. Die Dosismengen werden in Abhängigkeit von den ED₅₀-Werten, die beim Versuch am vorhergehenden Tag bestimmt wurden, ausgewählt unter der Annahme, daß eine Addition einen Schutz für 50% der Mäuse ergibt. Diese Dosiseinheiten werden geprüft und das bzw. die Verhält­ nis(se) der Kombinationsarzneimittel festgestellt, die eine synergistische Wirkung liefern. Kombinationen, bei denen fünf oder mehr Mäuse eine Blockade der Krümmung zeigen, sind für die weitere Prüfung Kandidaten. Die Dosismengen der entsprechenden Arzneimittel in mg/kg für die acht Gruppen sind für Ibuprofen (I) bzw. Diphen­ hydramin (D) [abgekürzt als (I, D)]: (22, 4), (19, 8), (16, 12), (14, 6), (11, 20), (9, 24), (6, 28), (4, 32). In Tabelle 2 ist für jede dieser Kombinationsdosiseinhei­ ten die Zahl der Mäuse aufgeführt, die vor der Krüm­ mungsaktivität geschützt sind (bzw. keine Krümmung zei­ gen).

An den dritten und vierten Tagen wurden die vier spezi­ fischen, festgesetzten Verhältnisse, welche 5 oder mehr geschützte Mäuse ergaben, näher untersucht, d. h. bei der ersten Kombinationsbehandlung wurde ein Verhältnis von Ibuprofen zu Diphenhydramin von 19 : 8 verwendet und die Dosiseinheiten der Arzneimittelbestandteile in mg/kg, die untersucht wurden, betrugen (8, 3), (12, 5), (16, 7) und (28, 12). Bei der zweiten Kombinationsbehandlung wur­ de ein Verhältnis der Dosiseinheiten an Ibuprofen zu Diphenhydramin von 6 : 28 verwendet, und die Dosismengen der Arzneimittelbestandteile in mg/kg, die untersucht wurden, waren (3, 14), (4,5, 21) und (9/42). Bei der drit­ ten Kombinationsbehandlung wurde ein Dosisverhältnis von Ibuprofen zu Diphenhydramin von 9 : 24 verwendet, und die Dosismengen der Arzneimittelbestandteile in mg/kg, die untersucht wurden, waren (3, 8), (6, 16), (12, 32) und (15, 40). Bei der vierten Kombinationsbehandlung wurde ein Dosisverhältnis von Ibuprofen zu Diphenhydramin von 4 : 32 verwendet, und die Dosismengen der Arzneimittelbe­ standteile in mg/kg, die untersucht wurden, waren (3, 24), (3,5, 28) (4,5, 36) und (5, 40).

Unter der Annahme der Addition ist jede Dosis jeder Kom­ bination äquivalent zu einer Dosis von Ibuprofen, be­ zogen auf die relative Potenz (ρ) von Diphenhydramin zu Ibuprofen, die man bei dem Experiment des ersten Tages erhalten hatte. Beispielsweise ist bei einem Dosisver­ hältnis von 19 : 8 die Kombination von 28 mg/kg Ibuprofen und 12 mg/kg Diphenhydramin unter der Annahme der Addi­ tion äquivalent zu (28 + 12ρ) mg/kg Ibuprofen. In Tabel­ le 3 sind für jede Dosis der geprüften Kombinations­ dosismengen die Zahl der Mäuse angegeben, die gegenüber der Beobachtung geschützt sind, sowie die für Ibuprofen äquivalente Dosis. Für jedes der vier Kombinationsver­ hältnisse werden die ED₅₀-Werte auf der Grundlage der be­ obachteten Zahlen der geschützten Mäuse bei jeder äqui­ valenten Ibuprofen-Dosis unter Verwendung des Finney- Verfahrens geschätzt. In Tabelle 4 sind die geschätzten ED₅₀-Werte für jedes Verhältnis aufgeführt.

Ergebnisse

Die überraschenden, synergistischen Wirkungen der Kombi­ nation von Ibuprofen mit Diphenhydramin folgen aus den Ergebnissen der Tabellen 3 und 4 und Fig. 1. Fig. 1 zeigt alle Ergebnisse, indem die ED₅₀-Werte, die man für jede Behandlung allein erhält, aufgetragen sind, die ED₅₀- Linie, wenn die Behandlungen additiv sind, die Zahl der Mäuse, die gegenüber dem Krümmen bei jeder durchgeführten Behandlung geschützt sind, und die geschätzten ED₅₀- Werte für jedes Kombinationsverhältnis aufgetragen sind.

Es wird geschätzt, daß die ED₅₀ von Ibuprofen allein 24 mg/kg und für Diphenhydramin 38 mg/kg beträgt. Die relative Potenz von Diphenhydramin gegenüber Ibuprofen beträgt 24/38. Unter den acht geprüften Verhältnissen am zweiten Tag scheint ein Synergismus bei vier Verhältnis­ sen aufzutreten, und diese Verhältnisse wurden weiter an den Tagen 3 und 4 geprüft. Es wurde gefunden, daß die ED₅₀-Werte für das Dosisverhältnis 19/8 23 mg/kg Ibupro­ fen, für das Dosisverhältnis 6/28 19 mg/kg Ibuprofen, für das Dosisverhältnis 9/24 18 mg/kg Ibuprofen und für das Dosisverhältnis 4/32 23 mg/kg Ibuprofen betragen. Zwei dieser ED₅₀-Werte sind im wesentlichen geringer als 24 mg/kg Ibuprofen, welches der ED₅₀ entspricht, die man erwarten würde, wenn die Effekte additiv werden. Dies be­ deutet eine 25%ige Reduktion der Menge an Ibuprofen, die erforderlich ist, um eine Wirkung bei 50% der Tiere zu erreichen. Die graphische Darstellung in Fig. 1 zeigt an, daß ebenfalls viele andere Dosisverhältnisse eine uner­ wartete synergistische Wirkung ergeben würden.

Tabelle 4

ED₅₀-Werte der Kombinationsbehandlungen bei Ibuprofen äquivalenten Dosismengen

Die Erfindung wurde unter Bezugnahme auf bestimmte, be­ vorzugte Ausführungsformen davon beschrieben und erläu­ tert. Der Fachmann wird jedoch wissen, daß verschiedene Änderungen, Modifizierungen, Substitionen durchgeführt werden können, ohne daß der Rahmen der Erfindung verlas­ sen wird. Beispielsweise können wirksame Dosismengen, die andere sind als die bevorzugten, oben angegebenen Be­ reiche, verwendet werden als Folge der Variation in dem Ansprechen der behandelten Säugetiere, der Stärke des Schmerzes oder der Entzündung, nachteiliger Wirkungen, die mit der Dosis in Beziehung stehen, und man kann, so­ fern sie auftreten, beobachtete und analoge Möglichkei­ ten in Betracht ziehen. Ähnlich kann das spezifische pharmakologische Ansprechen, das man beobachtet, variie­ ren, abhängig von den besonderen, relativen Mengen an aktiven, verwendeten Komponenten, oder ob sie zusammen mit geeigneten, pharmazeutischen Trägern verwendet wer­ den, wie auch in Abhängigkeit von der Art der Formulie­ rung und der Art der Verabreichung, und solche erwarte­ ten Variationen oder Unterschiede in den Ergebnissen entsprechen den Aufgaben und der Praxis der vorliegen­ den Erfindung.

Claims (13)

1. Pharmazeutische Zubereitung zur Förderung eines ver­ stärkten analgetischen und anti-inflammatorischen Anspre­ chens in einem Säugetierorganismus, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Zubereitung eine analgetisch und anti-inflammatorisch wirksame Menge eines nicht-ste­ roiden, anti-inflammatorischen Arzneimittels aus der Gruppe der Essigsäurederivate, ausgenommen Aspirin, Acet­ aminophen und Phenacetin, und eine Menge an Diphenhydramin enthält, die ausreicht, das analgetische und anti-inflam­ matorische Ansprechen synergistisch zu verstärken.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Essigsäurederivat Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Diclofenac, Fenclofenac, Alclofenac, Ibufenac, Isoxepac, Furofenac, Tiopinac, Zido­ metacin, Acemetacin, Fentiazac, Clidanac oder Oxepinac ist.

3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Essigsäurederivat Zomepirac­ natrium ist.

4. Pharmazeutische Zubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätz­ lich einen nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger enthält.

5. Pharmazeutische Zubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 12,5 bis 50 mg Diphenhydramin enthält.

6. Pharmazeutische Zubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Diphen­ hydramin als pharmazeutisch annehmbares Salz davon vor­ liegt.

7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem pharma­ zeutisch annehmbaren Salz um das Hydrochlorid handelt.

8. Pharmazeutische Zubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Zube­ reitung für die orale Verabreichung geeignet ist.

9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung in Form von Tabletten, Kapseln oder einem Elixier formuliert ist.

10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Zuberei­ tung für die orale Verabreichung mit verzögerter Wirk­ stoffabgabe geeignet ist.

11. Pharmazeutische Zubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Zube­ reitung für die parenterale Verabreichung geeignet ist.

12. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung für die intramuskuläre Verabreichung geeignet ist.

13. Pharmazeutische Zubereitung für die Aktivierung eines verstärkten analgetischen und anti-inflammatorischen An­ sprechens in einem Säugetierorganismus, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Zubereitung etwa 25 mg bis 250 mg einer anal­ getisch und anti-inflammatorisch wirksamen Menge eines nicht-steroiden, anti-inflammatorischen Arzneimittels, ausgewählt aus der Gruppe der Essig­ säurederivate, ausgenommen Aspirin, Acetaminophen und Phenacetin, und eine Menge an Diphenydramin enthält, die ausreicht, das analgetische und anti-inflammatorische An­ sprechen synergistisch zu verstärken.