DE60009346T2 - Buprenorphin enthaltende analgetische zusammensetzungen - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft analgetische Zusammensetzungen, welche Buprenorphin enthalten, und insbesondere Zusammensetzungen, welche Buprenorphin in einem subklinischen analgetischen Dosislevel in Kombination mit Naloxon, Naltrexon oder Nalmefen enthalten.
- Es wurde in klinischen Studien gezeigt, dass Buprenorphin (internationaler Freiname für N-Cyclopropylmethyl-7α-[1-(S)-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl]-6,14-endoethano-6,7,8,14-tetrahydronororipavin) ein potentes, partiell agonistisch wirkendes Opiatanalgetikum ist, bei welchem die psychotomimetischen Wirkungen, die bei anderen Opiatanalgetika gefunden werden, nicht auftreten. Buprenorphin lindert in Dosen von 0,1 mg oder höher, welche entweder parenteral oder sublingual verabreicht werden, wirksam mäßigen bis starken Schmerz. Der optimale therapeutische Bereich für Einzeldosen liegt für Injektion bei 0,3 mg bis 0,6 mg und für sublinguale Tabletten bei 0,2 mg bis 0,8 mg.
- Es wurde in Tierversuchen und bei Menschen gezeigt, dass Buprenorphin sowohl Agonist-(ähnlich Morphin) als auch Antagonist-Eigenschaften aufweist. Jedoch aus direkten Abhängigkeitsstudien bei Tieren und bei Menschen wurde gefolgert, dass Buprenorphin keine wesentliche physische Abhängigkeit hervorruft, so wie es Tierstudien bei Selbstverabreichung und die Messung von euphorieauslösenden Wirkungen bei Menschen nach einer Abhängigkeit zeigen. Jedoch leidet Buprenorphin unter Nebenwirkungen, welche typisch für Opiatagonisten sind, wie Übelkeit und Erbrechen, Verstopfung und Atemdepression bei manchen Patienten, obwohl ein Höchstmaß seiner Wirkungen durch Atemdepression bestimmt wird, als eine direkte Folge seiner Eigenschaften als partieller Agonist.
- Naloxon (internationaler Freiname für 1-N-Allyl-14-hydroxynorhydromorphinon) ist ein narkotischer Antagonist, welcher in orale und sublinguale Zubereitungen von verschiedenen Opioiden eingebracht wurde, um die Zubereitungen vor parenteralem Missbrauch zu schützen, während die analgetische Wirkung des Opioids erhalten bleibt.
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GB-A-2,150,832 - Naltrexon (internationaler Freiname für 1-N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxynordihydromorphinon) ist ein reiner Opiatantagonist, welcher, wenn er oral (50 mg/Tag) als ein Erhaltungsarzneimittel für Opiatabhängige verabreicht wird, die Wirkungen von selbstverabreichten Opiaten blockiert, und dies trägt zur Extinktion des Verlangens nach Drogen bei.
- Nalmefen (internationaler Freiname für (5α)-17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-6-methylenmorphinan-3,14-diol) ist ein Strukturanalogon von Naltrexon mit Opiatantagonistwirkung.
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GB-A-2,167,633 - Wir fanden nun überraschenderweise, dass subklinische Dosierungslevel von Buprenorphin durch niedrige Dosen von Naloxon oder Naltrexon oder Nalmefen potenziert und verbessert werden. Die Wechselwirkung zwischen den Arzneistoffen ist eine synergistische Wechselwirkung und mehr als die additiven Wirkungen der separaten Arzneistoffeinheiten.
- Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung in ihrem breitesten Aspekt eine analgetische Zusammensetzung in parenteraler Einheitsdosierungsform oder in einer Einheitsdosierungs form, die zur Verabreichung über die Schleimhaut geeignet ist, bereit, umfassend eine Menge an Buprenorphin, die geringer ist als die klinische Dosis, die erforderlich ist, um eine Schmerzlinderung zu erzielen, und
- (i) eine derartige Menge an Naloxon, dass das Gewichtsverhältnis von Buprenorphin zu Naloxon im Bereich von 12,5:1 bis 27,5:1 liegt, oder
- (ii) eine derartige Menge an Naltrexon oder Nalmefen, dass das Gewichtsverhältnis von Buprenorphin zu Naltrexon oder Nalmefen im Bereich von 12,5:1 bis 22,5:1 liegt, wobei die analgetische Wirkung des Buprenorphins durch die geringe Dosis an Naloxon, Naltrexon oder Nalmefen potenziert wird.
- In einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine analgetische Zusammensetzung in parenteraler oder sublingualer Einheitsdosierungsform oder in einer Einheitsdosierungsform, die zur Verabreichung über die Schleimhaut geeignet ist, bereit, umfassend 15 μg bis 200 μg Buprenorphin pro Einheitsdosis und
- (i) eine derartige Menge an Naloxon, dass das Gewichtsverhältnis von Buprenorphin zu Naloxon im Bereich von 12,5:1 bis 27,5:1 liegt, oder
- (ii) eine derartige Menge an Naltrexon oder Nalmefen, dass das Gewichtsverhältnis von Buprenorphin zu Naltrexon oder Nalmefen im Bereich von 12,5:1 bis 22,5:1 liegt.
- Es sollte als selbstverständlich angesehen werden, dass die Ausdrücke Buprenorphin, Naloxon, Naltrexon und Nalmefen, so wie sie hier verwendet werden, nicht nur die Basen bedeuten, sondern auch ihre pharmazeutisch verträglichen Salze einschließen. Besonders bevorzugte Salze sind die Hydrochloride.
- Es ist bevorzugt, die Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsformen zu formulieren, d. h. in physikalisch getrennten Einheiten, welche die passenden Mengen an Buprenorphin und Naloxon, Naltrexon oder Nalmefen zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägern enthalten. Solche Einheitsdosierungsformen für parenterale Verabreichung sind geeigneterweise in der Form von Ampullen und zur Verabreichung über die Schleimhaut können sie zum Beispiel in der Form von Tabletten für sublinguale Verabreichung sein.
- Mit dem Ausdruck parenteral ist beabsichtigt, eine Verabreichung der Zusammensetzungen über jedweden Weg, der nicht durch den Verdauungstrakt verläuft, zu umfassen.
- Mit dem Ausdruck Schleimhaut ist beabsichtigt, jedwede Schleimhautmembran zu umfassen, und er schließt die Mundschleimhaut, die Schleimhaut des Darms, die Schleimhaut der Vagina und die Nasenschleimhaut ein.
- Für parenterale Verabreichung beabsichtigte Zusammensetzungen umfassen eine isotonische Lösung von Buprenorphin und Naloxon, Naltrexon oder Nalmefen in sterilem Wasser. Geeigneterweise wird die Lösung durch Verwendung von Dextrose isotonisch gemacht und durch Autoklavieren oder durch Filtration durch einen Membranfilter sterilisiert. Die Zusammensetzungen können intramuskulär, intradermal, intraperitoneal, intravenös, intraarterial, subkutan oder über den epiduralen Weg verabreicht werden. Die Zusammensetzungen können auch transdermal verabreicht werden.
- Zusammensetzungen in der Form von sublingualen Tabletten enthalten lösliche Exzipienten, wie Lactose, Mannitol, Dextrose, Sucrose oder Gemische davon. Sie werden auch Granulier- und Sprengmittel, wie Stärke, Bindemittel, wie Povidon oder Hydroxypropylmethylcellulose, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, enthalten.
- Die Zusammensetzungen für parenterale Verabreichung oder zur Verabreichung über die Schleimhaut, wie durch sublinguale Verabreichung, welche vorstehend genau beschrieben werden, können durch dem Fachmann bekannte Herstellungstechniken hergestellt werden.
- Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Einheitsdosierungsform enthalten bevorzugt das Naloxon, Naltrexon oder Nalmefen in einer derartigen Menge, dass das Gewichtsverhältnis von Buprenorphin zu Naloxon, Naltrexon oder Nalmefen im Bereich von 15:1 bis 20:1 liegt.
- Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten Buprenorphin in einer Menge, die geringer ist als jene, welche in einer Einheitsdosis zur Erzielung von Schmerzlinderung notwendig ist. Beim Menschen sind Dosierungen von etwa 40 μg Buprenorphin pro Kilogramm Körpergewicht notwendig, um ohne eine Potenzierung eine zufriedenstellende Schmerz linderung zu erzielen. Folglich läge für typische Körpergewichte von 50 bis 80 kg die Dosierung bei 2000 μg bis 3200 μg, d. h. 2 mg bis 3,2 mg Buprenorphin pro Tag. Diese würde geeigneterweise als 4 Einheitsdosen verabreicht. Die in der vorliegenden Erfindung wirksamen Mengen an Buprenorphin liegen unter den Mengen, welche ohne die Potenzierungswirkung von Naloxon, Naltrexon oder Nalmefen wirksam sind.
- In einem zweiten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Schmerz bei einem menschlichen oder tierischen Patienten bereit, wobei das Verfahren die Verabreichung von 1,25 μg bis 10 μg pro Kilogramm Körpergewicht Buprenorphin pro Tag und
- (i) einer derartigen Menge an Naloxon, dass das Gewichtsverhältnis von Buprenorphin zu verabreichtem Naloxon im Bereich von 12,5:1 bis 27,5:1 liegt, oder
- (ii) einer derartigen Menge an Naltrexon oder Nalmefen, dass das Gewichtsverhältnis von Buprenorphin zu verabreichtem Naltrexon oder Nalmefen im Bereich von 12,5:1 bis 22,5:1 liegt,
- In einem dritten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Naloxon, Naltrexon oder Nalmefen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz bereit, umfassend eine subklinische Menge an Buprenorphin, wobei das Gewichtsverhältnis von Buprenorphin zu Naloxon im Bereich von 12,5:1 bis 27,5:1 liegt oder das Gewichtsverhältnis von Buprenorphin zu Naltrexon oder Nalmefen im Bereich von 12,5:1 bis 22,5:1 liegt.
- Die Verhältnisse für die Potenzierung der subklinischen Dosen an Buprenorphin durch niedrige Dosen der Opiatantagonisten wurden durch das University Department of Anaesthesia, Addenbrookes Hospital, Cambridge, gemäß dem Pfotenrückzieh-Verfahren von Hargreaves, K. M., Dubner, R., Brown, F., Flores, C. und Joris, J.: A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia, Pain 32: 77 bis 88, 1988, bestimmt. Dieses Verfahren ermöglicht dem Forschenden, eine peripher vermittelte Antwort auf eine Wärmestimulation zu erkennen, welche durch Arzneistoffe bei der nicht eingeschränkten Ratte verursacht wird.
- Die Ergebnisse wurden unter Verwendung einer BASILE Plantar-Testvorrichtung (Ugo Basile, Comerio – Italien) erhalten. Sie besteht im Grunde aus einem beweglichen I.R. (Infrarot) Generator, der unter einer Glasscheibe platziert ist, auf welcher der Durchführende die Ratte platziert. Eine Plexiglaseinhausung definiert den Raum, innerhalb dem das Tier nicht eingeschränkt ist. Sie ist in drei Teilräume unterteilt, womit dem Durchführenden geholfen wird, schnelle „Screening"-Arbeit durchzuführen: bis zu drei Ratten können ohne nennenswerte Verzögerung dazwischen getestet werden.
- Der Durchführende positioniert den I.R. Generator direkt unter der Hinterpfote der Ratte und aktiviert sowohl die I.R. Quelle als auch den Reaktionszeitmesser. Wenn die Ratte Schmerz fühlt und ihre Pfote zurückzieht, schaltet sich der I.R. Generator automatisch ab und der Zeitmesser bleibt stehen, wodurch die Latenz beim Zurückziehen bestimmt wird.
- Die Wirkungen von Buprenorphin in verschiedenen Dosierungen, Naloxon in verschiedenen Dosierungen, Naltrexon in verschiedenen Dosierungen und Buprenorphin in Kombination mit Naloxon oder Naltrexon in verschiedenen Dosierungen wurden durch Tests an ausgewachsenen Ratten bestimmt, bei welchen eine periphere Mononeuropathie hervorgerufen wurde, indem um den gewöhnlichen Ischiasnerv drei leicht konstriktive Ligaturen gelegt wurden. Die Tests wurden am achten Tag nach dem operativen Eingriff durchgeführt.
- Um eine Basislinie für Vergleichszwecke zu bestimmen, wurden Ratten vor der subkutanen Injektion der verschiedenen Arzneistoffe oder Arzneistoffkombinationen, welche getestet wurden, dem Pfotenrückzieh-Test von Hargreaves unterzogen. Den Ratten wurde dann subkutan der/die besondere Arzneistoff oder Arzneistoffkombination, welche(r) getestet wurde, injiziert und die prozentuale Zeitveränderung bei der Ratte, bei der Wärmestimulation ihre Pfote zurückzuziehen, im Vergleich mit der Basislinie wurde als ein Prozentsatz der Latenz beim Zurückziehen der Pfote aufgezeichnet.
- Die Erfindung wird zudem unter Bezug auf die folgenden Beispiele beschrieben.
- VERFAHREN
- Chirurgischer Eingriff
- Lister Hooded Ratten (180 bis 200 g) wurden mit Halothan anästhesiert und der linke Ischiasnerv wurde mit 3 Chromkatguts leicht ligiert, um eine Neuropathie hervorzurufen.
- Die Ratten wurden zur Erholung für eine Woche nach dem Eingriff belassen, bevor die Verhaltenstests begannen.
- Arzneistoffherstellung
- Die Arzneistoffe (Buprenorphin, Naloxon und Naltrexon) wurden frisch in Wasser in einer Konzentration von 1 mg/ml hergestellt. Die Stammlösungen wurden dann mit Salzlösung verdünnt, um die bei der Studie verwendeten verschiedenen Konzentrationen zu erhalten.
- Die Arzneistoffe wurden subkutan in der Nackenfalte injiziert.
- Tests
- Nach 8 Tagen wurde die nozizeptive Wärmeschwelle, wie sie über die Latenz beim Zurückziehen der Hinterpfote bestimmt wurde, unter Verwendung eines Plantartests (Ugo Basile, Comeri, Italien) gemessen. Vor dem Testen wurde die Ratte in die Plexiglasbox gegeben und man ließ ihr 5 Minuten zur Eingewöhnung. Die Wärmequelle wurde unter der Plantaroberfläche von einer Hinterpfote zufällig positioniert und aktiviert. Dies initiierte eine Zeitschaltung, welche die Zeitabstände zwischen der Anwendung des Lichtstrahls und dem Zurückziehen der Hinterpfote maß. Dieser Wert wurde als die Latenz beim Rückziehen bezeichnet.
- Die Latenz beim Zurückziehen der Pfote wurde vor einer Injektion und zu bestimmten Zeiten nach einer Injektion bestimmt. Drei Messungen wurden pro Pfote durchgeführt.
- BEISPIEL 1
- Die Wirkungen von Buprenorphin und Buprenorphin/Naloxon bei Gewichtsverhältnissen von 20:1 und 15:1 wurden bei verschiedenen Dosen von Buprenorphin, ausgedrückt als μg/kg Körpergewicht des subkutan an Ratten (n = 3) verabreichten Arzneistoffes, bestimmt.
- Die Ergebnisse dieser Tests sind in
1 dargestellt. Die Potenzierung von subklinischen Dosen von Buprenorphin durch eine niedrige Dosis an Naloxon ist aus dem Graphen von1 klar ersichtlich. Beide Buprenorphin/Naloxon-Kombinationen zeigten beträchtliche Anstiege bei den Latenzen beim Zurückziehen bei Schmerz bei beiden Gewichtsverhältnissen, wo die Buprenorphin-Dosis 1,25 μg und 2,5 μg war, verglichen mit Buprenorphin alleine, welches bei diesen Dosierungsleveln keine signifikante Wirkung aufwies. - BEISPIEL 2
- Buprenorphin wurde in einem Dosierungslevel von 2,5 μg/kg Körpergewicht der Ratten an Ratten (n = 6) verabreicht. Buprenorphin wurde subkutan zusammen mit entweder Naloxon oder Naltrexon in verschiedenen Gewichtsverhältnissen, welche in einem Bereich von 5:1 bis 30:1 lagen, verabreicht. Um geeignete Basislinienpunkte bereitzustellen, wurde Naloxon und Naltrexon auch alleine subkutan an Ratten verabreicht, in den gleichen Dosierungsleveln, welche bei den kombinierten Behandlungen verwendet wurden.
- Die Ergebnisse sind in
2 dargestellt, aus welcher die Potenzierung der subklinischen Dosen von Buprenorphin durch Naloxon oder Naltrexon klar ersichtlich ist. - BEISPIEL 3
- Um die Wirkungsdauer von mehreren Verhältnissen (10:1, 15:1 und 20:1 Buprenorphin:Naloxon, mit einer festen Dosis an Buprenorphin) zu untersuchen, wurde die Wirkung auf die PWL nach subkutaner Injektion für eine Zeitdauer von 26 Stunden verfolgt. Die Ergebnisse sind in
3 dargestellt, aus welcher ersichtlich ist, dass die Wirkung bereits nach 40 Minuten ein Maximum erreicht und dann über 6 Stunden stark abfällt. Jedoch war bei 26 Stunden noch eine Restwirkung sichtbar, obwohl diese statistisch nicht signifikant war. Die maximale Wirkung von jedem Verhältnis (40 min) war mit den in2 gezeigten Ergebnissen vergleichbar. Die Wirkung, welche beim Verhältnis von 10:1 der Kombination beobachtet wurde, war statistisch nicht signifikant. - BEISPIEL 4
- Es wurde eine parenterale Formulierung mit der folgenden Zusammensetzung:
mg/ml Buprenorphin HCl 0,1 Naloxon HCl 0,0067 Wasserfreie Dextrose 50,0 Salzsäure für pH 4,0 Wasser zur Injektion 1,0 ml - BEISPIEL 5
- Die Formulierung von Beispiel 4 wurde variiert, indem anstelle von 0,0067 mg/ml 0,005 mg/ml Naloxon Hydrochlorid verwendet wurden.
- BEISPIEL 6
- Die Formulierung von Beispiel 4 wurde modifiziert, indem das Naloxon-Hydrochlorid von Beispiel 1 durch 0,0067 mg/ml Naltrexon-Hydrochlorid ersetzt wurde.
- BEISPIEL 7
- Die Formulierung von Beispiel 4 wurde modifiziert, indem das Naloxon-Hydrochlorid von Beispiel 1 durch 0,005 mg/ml Naltrexon-Hydrochlorid ersetzt wurde.
- BEISPIEL 8
- Die Formulierung von Beispiel 4 wurde modifiziert, indem das Naloxon-Hydrochlorid von Beispiel 4 durch 0,0067 mg/ml Nalmefen-Hydrochlorid ersetzt wurde.
- BEISPIEL 9
- Die Formulierung von Beispiel 4 wurde modifiziert, indem das Naloxon-Hydrochlorid von Beispiel 4 durch 0,005 mg/ml Nalmefen-Hydrochlorid ersetzt wurde.
- BEISPIEL 10
- Eine sublinguale Tablette mit der folgenden Zusammensetzung:
mg/Tablette Buprenorphin HCl 0,1 Naloxon HCl 0,0067 Lactose 31,2433 Mannitol 18,0 Maisstärke 9,0 Povidon 1,2 Magnesiumstearat 0,45 60,0 - BEISPIEL 11
- Die Formulierung von Beispiel 10 wurde variiert, indem 0,005 mg/Tablette Naloxon-Hydrochlorid verwendet wurde und das Gewicht von Lactose angepasst wurde.
- BEISPIEL 12
- Die Formulierung von Beispiel 10 wurde modifiziert, indem das Naloxon-Hydrochlorid von Beispiel 10 durch 0,0067 mg/Tablette Naltrexon-Hydrochlorid ersetzt wurde.
- BEISPIEL 13
- Die Formulierung von Beispiel 10 wurde modifiziert, indem das Naloxon-Hydrochlorid von Beispiel 10 durch 0,005 mg/Tablette Naltrexon-Hydrochlorid ersetzt wurde.
- BEISPIEL 14
- Die Formulierung von Beispiel 10 wurde modifiziert, indem das Naloxon-Hydrochlorid von Beispiel 10 durch 0,0067 mg/Tablette Nalmefen-Hydrochlorid ersetzt wurde.
- BEISPIEL 15
- Die Formulierung von Beispiel 10 wurde modifiziert, indem das Naloxon-Hydrochlorid von Beispiel 10 durch 0,005 mg/Tablette Nalmefen-Hydrochlorid ersetzt wurde.
- BEISPIEL 16
- Ein Zäpfchen mit der folgenden Zusammensetzung:
mg/Zäpfchen Buprenorphin HCl 0,1 Naloxon HCl 0,0067 Gelatine 200 Glycerin 700 Deionisiertes Wasser 89,9 - BEISPIEL 17
- Die Formulierung von Beispiel 16 wurde variiert, indem 0,005 mg/Zäpfchen Naloxon-Hydrochlorid verwendet wurden.
- BEISPIEL 18
- Die Formulierung von Beispiel 16 wurde modifiziert, indem das Naloxon-Hydrochlorid von Beispiel 16 durch 0,0067 mg/Zäpfchen Naltrexon-Hydrochlorid ersetzt wurde.
- BEISPIEL 19
- Die Formulierung von Beispiel 16 wurde modifiziert, indem das Naloxon-Hydrochlorid von Beispiel 16 durch 0,005 mg/Zäpfchen Naltrexon-Hydrochlorid ersetzt wurde.
- BEISPIEL 20
- Die Formulierung von Beispiel 16 wurde modifiziert, indem das Naloxon-Hydrochlorid von Beispiel 16 durch 0,0067 mg/Zäpfchen Nalmefen-Hydrochlorid ersetzt wurde.
- BEISPIEL 21
- Die Formulierung von Beispiel 16 wurde modifiziert, indem das Naloxon-Hydrochlorid von Beispiel 16 durch 0,005 mg/Zäpfchen Nalmefen-Hydrochlorid ersetzt wurde.
Claims (8)
- Analgetische Zusammensetzung in parenteraler Einheitsdosierungsform oder in einer Einheitsdosierungsform, die zur Verabreichung über die Schleimhaut geeignet ist, umfassend eine Menge an Buprenorphin, die geringer ist als die klinische Dosis, die erforderlich ist, um eine Schmerzlinderung zu erzielen, und (iii) eine derartige Menge an Naloxon, daß das Gewichtsverhältnis von Buprenorphin zu Naloxon im Bereich von 12,5:1 bis 27,5:1 liegt, oder (iv) eine derartige Menge an Naltrexon oder Nalmefen, daß das Gewichtsverhältnis von Buprenorphin zu Naltrexon oder Nalmefen im Bereich von 12,5:1 bis 22,5:1 liegt, wobei die analgetische Wirkung des Buprenorphins durch die geringe Dosis an Naloxon, Naltrexon oder Nalmefen potenziert wird.
- Analgetische Zusammensetzung in parenteraler oder sublingualer Einheitsdosierungsform oder in einer Einheitsdosierungsform, die zur Verabreichung über die Schleimhaut geeignet ist, umfassend 15 μg bis 200 μg Buprenorphin pro Einheitsdosis und (iii) eine derartige Menge an Naloxon, daß das Gewichtsverhältnis von Buprenorphin zu Naloxon im Bereich von 12,5:1 bis 27,5:1 liegt, oder (iv) eine derartige Menge an Naltrexon oder Nalmefen, daß das Gewichtsverhältnis von Buprenorphin zu Naltrexon oder Nalmefen im Bereich von 12,5:1 bis 22,5:1 liegt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Einheitsdosierungsform eine derartige Menge an Naloxon enthält, daß das Gewichtsverhältnis von Buprenorphin zu Naloxon im Bereich von 15:1 bis 20:1 liegt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Dosierungsform eine derartige Menge an Naltrexon oder Nalmefen enthält, daß das Gewichtsverhältnis von Buprenorphin zu Naltrexon oder Nalmefen im Bereich von 15:1 bis 20:1 liegt.
- Verwendung von Naloxon, Naltrexon oder Nalmefen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz, umfassend eine subklinische Menge an Buprenorphin, wobei das Gewichtsverhältnis von Buprenorphin zu Naloxon im Bereich von 12,5:1 bis 27,5:1 liegt oder das Gewichtsverhältnis von Buprenorphin zu Naltrexon oder Nalmefen im Bereich von 12,5:1 bis 22,5:1 liegt.
- Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Gewichtsverhältnis von Buprenorphin zu Naloxon, Naltrexon oder Nalmefen im Bereich von 15:1 bis 20:1 liegt.
- Verwendung nach Anspruch 5 oder Anspruch 6, wobei das Buprenorphin einem menschlichen oder tierischen Patienten auf parenteralem Wege oder über die Schleimhaut in einer Menge von 1,25 μg bis 10 μg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 7, wobei die dem Menschen oder Tier zu verabreichende Menge an Buprenorphin 1,25 μg bis 5 μg pro Kilogramm Körpergewicht beträgt.
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US5472943A (en) * | 1992-09-21 | 1995-12-05 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists |
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US5580876A (en) * | 1992-09-21 | 1996-12-03 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
AR031682A1 (es) * | 1999-11-19 | 2003-10-01 | Reckitt Benckiser Helthcare Uk | Composiciones farmaceuticas |
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