DE3213091A1

DE3213091A1 - Verwendung von femoxetin oder einem pharmazeutisch vertraeglichen salz davon zur steuerung und verminderung von appetit und gewicht

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Publication number: DE3213091A1
Application number: DE19823213091
Authority: DE
Inventors: Joergen A. 2830 Virum Christensen; Joergen Buus 2600 Glostrup Lassen; Birte K. 2700 Broenshoej Skrumsager
Original assignee: Ferrosan ApS
Current assignee: Ferrosan ApS
Priority date: 1981-05-07
Filing date: 1982-04-07
Publication date: 1982-11-25
Also published as: JPS6121602B2; US4442113A; JPS57192315A

Description

Im Laufe der letzten Jahre wurden zahlreiche Mittel wegen ihrer appetitzügelnden und gewichtskontrollierenden oder - verminderten Wirkungen, insbesondere bei fettleibigen Menschen» angewendet oder vorgeschlagen. Diese Mittel sind von verschiedenster Λ-*-. Beispielsweise werden sympathomimetische Amine verwendet. Bei diesen werden aber allgemein ungünstige Nebenwirkungen, wie Angstgefühl, Ruhelosigkeit und Schlaflosigkeit infolge ihrer starken Stimulierungswirkung auf das zentrale Nervensystem festgestellt. Aus diesem Grund wurden auch Verbindungen mit anderen Strukturen erforscht.

Zu den Verbindungen, die für appetitzügelnde Arzneimittel zur Steuerung und Verminderung von Appetit und Gewicht vorgeschlagen wurden, gehören Stoffe, die die neuronale Freisetzung von Noradrenalin (NA) und Dopamin (DA) erhöhen. Solche Verbindungen sind zwar wirksam, weisen jedoch den Nachteil auf, daß die Patienten im allgemeinen eine Gewöhnung an diese Arzneimittel, wie sie derzeit verfügbar sind, entwickeln. Eine weitere Behandlung ist dann nicht mehr durchführbar, da sich die appetitzügelnde Wirkung nach etwa 8wöchiger Verabreichung oder früher abschwächt. Dabei ergibt sich ein Ende der Gewichtsverminderung. Tatsächlich tritt sogar wieder eine Gewichtszunahme von dem vorher erreichten niedrigen Stand auf, auch wenn die Behandlung über den Punkt hinaus fortgesetzt wird, an dem sich die Gewöhnung entwie>*.lt. Die mögliche Verwendung solcher Produkte ist in der Pr jcis deshalb stark eingeschränkt, da Appetit- und Gewichtskontroll- und -Verminderungsprogramme, insbesondere bei fettleibigen Patienten, vorzugsweise weit über ein 8-wöchiges Behandlungsprogramm ausgedehnt werden. Von den verfügbaren appetitzügelnden Mitteln scheint nur Fenfluramin eine appetitzügelnde und gewichtsvermindernde Wirkung über eine Behandlungsdauer, die 8 Wochen überschreitet, aufzuweisen. Felfluramin zeichnet sich aber be-

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kanntermaßen durch einen Wirkungsmechanismus aus, der sich von den Serotonin (5-HT)-Aufnahme-Inhibitoren unterscheidet. Es wirkt tatsächlich durch die Stimulierung der Freisetzung von 5-HT aus seinen Vorratsstellen statt durch Blockierung

Rückschlüsse seiner Aufnahme. Es können deshalb keine/im Hinblick auf 5-HT-Aufnahme-Inhibitoren-Blocker auf der Basis der Wirkung des bekannten, die 5-HT-Freisetzung stimulierende Mittel Fenfluramin gezogen werden. Da Fenfluramin auch NA und DA freisetzt, ist die Wirkung auf 5-HT nicht selektiv» 10

Es wurden zwar zahlreiche Versuche zur Schaffung von langwirkenden Appetitzüglern, gegen die der Patient keine Gewöhnung entwickelt, von verschiedenen Typen und Strukturen unternommen. Dabei konnten ihre Nachteile jedoch im wesentlichen nicht ausgeschaltet werden. Es besteht deshalb noch immer ein Bedarf an verbesserten Produkten zur wirksamen Steuerung und Verminderung von Appetit und Gewicht, insbesondere bei fettleibigen Patienten, ohne unerwünschte Nebenwirkungen.

Die mögliche Verwendung von 5-HT-Aufnahme-Inhibitoren bei der Modifizierung des Ernährungsverhaltens und zur Abnahme der Fut-_# teraufnahme bei. Ratten wird von J.E. Blundell. in "International Journal of Obesity" (1977), 1, S. 15-42, erörtert. Eine weitere Arbeit auf diesem Gebiet ist der Aufsatz "Pharmacological Manipulation of Feeding Behavior: Possible Influences of Serotonin and Dopamine on Food Intake" von Blundell and Latham in dem Buch "Central Mechanisms of Anorectic Drugs", Herausgeber: S. Garattini und R. Samanin, Raven Press, New York (1978), S. 83 bis 109. In diesem Aufsatz befinden sich Figuren, die die Wirkung von appetitzügelnden Mitteln auf das Eßverhalten zeigen, bestimmt im Verlauf eines einstündigen Nahrungsaufnahme-Tests. Dazu gehört auch das Produkt FG 4963, nämlich Femoxetin in Form seines Hydrochlorids.

Ein Hinweis darauf, daß Femoxetin ein wertvoller Appetitsüg-

ler für eine langdauernde Behandlung sein könnte, findet sich bei diesen Autoren nicht. Viel weniger kann dem Aufsatz ent-

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nommen werden, daß Femoxetin sogar über den Zeitraum von mehr als 8 Wochen ohne Auftreten einer vom Patienten entwickelten Gewöhnung oder von Nebenwirkungen aufweist. Dem Aufsatz ist nicht einmal zu entnehmen, daß Femoxetin eine appetitzügelnde Wirkung über die einstündige Nahrungsaufnahme-Periode hinaus haben könnte, die in dem Versuchsprotokoll angegeben ist. . .

Bekanntlich kann e;. ie einzige Dosis eines appetitzügelnden Mittels leicht zum Verlust von Apptetit und Gewicht führen. Jedoch kommen Nahrungsaufnahme und Gewicht rasch auf das Ausgangsmaß zurück. Dann folgt meist eine überhöhte Nahrungsaufnahme und eine Gewichtszunahme, und zuletzt wird eine übergroße Menge Nahrung aufgenommen und ein Anstieg des Körperfetts verzeichnet, der 2 Monate oder länger anhalten kann. Dies ist beispielsweise für Amphetamin nachgewiesen, das bei Hoebel und Mitarb., Princeton university, Life Sciences, Nd. 28, S. 77 - 82 (1981), Pergamon Press, als " das typische Arzneimittel zur Appetithemmung und für Gewichtsverlust bei

Tieren und Menschen" bezeichnet wird.

•Zu den appetitzügelnden Mitteln, die vom Patienten entwickelte Gewöhnung nach 8 Wochen Behandlung oder früher"erzeugen und deshalb keinen Wert für eine Behandlung über diesen Zeit-

raum hinaus haben, gehören Produkte, wie Diäthylpropion, Chlorphentermin, Phentermin, Dexamphetamin und Phenmetrazinj vgl. den Aufsatz in "Drugs", 1975, 1o (4), S. 241 '- 328, insbesondere die graphische Darstellung in Figur 3, S, «71 des

Aufsatzes.
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Bei der Verwendung von Femoxetin zur vorbeugenden Behandlung von Migräne wurde bei einer Behandlung mit einer täglichem Dosis von 400 mg über einen Verlauf von 6 Wochen als Nebenwirkung verminderter Appetit und ein Gewichtsverlust festge-

stellt. Nichts deutete je^ch darauf hin, daß keine Gewöhnung vom Standpunkt der Appetitzüglung auftritt oder aufge-

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treten ist. Es gab auch keinen Hinweis darauf, daß eine solche Gewöhnung nicht bei einer Behandlung über 8 oder mehr Wochen eintritt. Ergebnisse von Arbeiten mit Femoxetin sind in "Alimentazione Metabolismo Nltrizione" (1980) 1, S. 383 enthalten, das eine Zusammenfassung eines Aufsatzes darstellt, der auf dem Third International Congress on Obesity in Rom vom 8. bis 11. Oktober 1980 vorgelegt wurde.

Weitere Veröffentlichungen über Femoxetin als mögliches thymoleptisches Mittel sind in "European Journal of Pharmacology" Bd.32 (1975), S. 108 - 115 und "Psychopharmacologia*(Berl.) Bd.42 (1975), S. 21 bis 26 zu finden. In diesen Veröffentlichungen wird eine appetitzügelnde Wirksamkeit nicht erwähnt. Femoxetin selbst ist in der US-PS 3 912 743 als Antidrepressivum und Anti-parkinsonmittel beschrieben.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Mittel zur Steuerung und Verminderung von Appetit und Gewicht, insbesondere bei fettleibigen menschlichen Patienten bereitzustellen. Dieses Mittel soll über lange Zeit ohne die Entwicklung von Gewöhnung.an den Wirkstoff oder das appetitzügelnde Mittel von Seiten des Patienten angewendet werden können. · Ferner soll das Mittel gegen Appetit und Gewichtszunahme wirken ohne unerwünschte Stimulierung des Zentralnerven-

systems oder andere unerwünschte Nebenwirkungen.

Diese Aufgabe wird durch den überraschenden Befund gelöst, daß Femoxetin einen appetitzügelnden Wirkstoff darstellt, der auch bei einer langen Anwendung nicht zu einer Gewöhnung

von Seiten des Patienten führt.

Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Der Wirkstoff in den erfindungsgemäß hergestellten Appetitzüglern ist Femoxetin mit der chemischen Bezeichnung

— 7 —

( + )-trans~3-/(4-Methoxyphenoxy)-methy l/-1-methy1-4-phenylpiperidin der Formel

OCH,

oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wie Säureadditionssalze.

Die physikalischen Daten des bevorzugten Femoxetin-hydrochlorids und des Mandelsäuresalzes von Femoxetin sind:

.25

35

F., ⁰C

Hydrochlorid

Mandelat

187 - 191
127,5-130

74 - 75,6° (Konz. 0,05 in Wasser)

88 - 89,9° (Konz. 0,05 im 96 % Äthanol)

Femoxetin und seine pharmazeutisch verträglichen Salze eignen sich zur Appetit- und Gewichtskontrolle- und -verminderung, insbesondere bei fettleibigen menschlichen P.- tienten für eine Anwendungsdauer von mindestens 8 Wochen. Der Wirkstoff wird dabei vorzugsweise zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise oral in einer täglichen Dosis in etwa 100 bis 1000 mg, vorzugsweise von etwa 400 bis 600 mg.

Der Wirkstoff kann zu ei„ar oralen Verabreichungsform mit einem Gehalt von etwa 100 bis 300 mg, vorzugsweise etwa

] 100 mg Wirkstoff formuliert werden. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff auch zu einer rektal verabreichbaren Formulierung bei einer Tagesdosis von etwa 50 bis etwa 600 mg konfektioniert werden. Die rektale Verabreichungsform hat vorzugsweise die Form eines Suppositoriums, das vorzugsweise etwa 300 mg des Wirkstoffes enthält.

Das appetitzügelnde Mittel der Erfindung kann über einen Zeitraum von mehr als 8 Wochen, insbesondere von mindestens 12 Wochen täglich verabreicht werden.

Bevorzugt ist erfindungsgemäß die Verwendung eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes von Femoxetin, das zur oralen Verabreichung in einer Tagesdosis von etwa 100 bis 1000 mg in Form einer Tablette mit einem Gehalt von 1oo bis 300 mg formuliert wird. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Femoxetinhydrochlorid, das über einen Zeitraum von mehr als 8 Wochen ohne Auftreten einer Gewöhnung von Seiten des Patienten, bei dem die Behandlung durchgeführt wird, verabreicht werden kenn.

Femoxetin und seine Salze sind bekannt. Sie werden in bekannter Weise hergestellt; vgl. beispielsweise ÜS-PS 3 912 743.

Bei der Verwendung des Wirkstoffes in Form eines Säureadditionssalzes wird die Säure derart ausgewählt, daß sie ein Anion enthält, das nicht toxisch und pharmakologisch verträglich ist, und zwar mindestens in den üblichen therapeutischen Dosierungen. Beispiele für geeignete Salze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Acetat, Phosphat, Nitrat, Salz der Chinasäure, Tartrat und Maleat. Auch andere Säureadditionssalze sind geeignet und können gegebenenfalls verwendet werden. Beispiele dafür sind die Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoin-, Bernstein-, Salicyl-, Bismethylensalicyl-, Propion-, Glucon-, Apfel-, Malon-, Mandel-, Zimt-, Citracon-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-, Glykol-, Benzolsulfon- und

Sulfaminsäuren die ebenfalls als Säureadditionssalze bildende Säuren eingesetzt werden können. Organische und anorganische Säuren sind geeignet.

Salze mit Kationenaustauscherharzen können.ebenfalls verwendet werden, da sie orale Präparate mit verzögerter Wirkstoffabgabe ergeben. Die freie Base oder biologisch absorbierte Einheit wird langsam über eine längere Zeitdauer von diesen Harzsalzen freige* tzt. Die Harzsalze fallen deshalb ebenfalls in den Bereich der für die Verwendung gemäß vorliegender Erfindung geeigneten Stoffe. Der Fachmann kann auch weitere pharmazeutisch verträgliche Salze einsetzen.

Der erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff kann in geeigneter Weise hergestellt und entweder in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz gewonnen werden. Vorzugsweise wird der Wirkstoff in Form eines festen oder kristallinen Säureadditionssalzes gewonnen. Falls jedoch die Verwendung des Wirkstoffes in Form der freien Base aus Irgendeinem Grund wünschenswert ist,kann diese nach üblichen Verfahren erhalten werden, beispielsweise dadurch _e daß die Umsetzung zu seiner Herstellung in einem Lösungsmittel durchgeführt und das Lösungsmittel danach abdestilliert wird. Das Reaktionsprodukt wird dann als nahezu farbloses öl erhalten. Es kann auch das abgetrennte Hydrochlorid oder ein anderes Salz in Wasser gelöst und mit einer Base wie Ammoniak/ Natriumcarbo- ■ nat oder einem anderen geeigneten alkalischen Stoff neutralisiert und die in Freiheit gesetzte Base mit eine» geeigneten Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Benzol extrahiert werden. Der Extrakt wird dann getrocknet, unter- vermindertem Druck zur Trockene eingedampft oder fraktioniert destilliert. Additionssalze können auch aus der freien Base nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Dabei wird die Base in einem geeigneten Lösungsmittel aufgenommen oder gelöst und mit der gewünschten Säure angesäuert. Dabei fällt in vielen Fällen das gewünschte Säureadditionssalz aus. In anderen Fällen kann

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das Salz durch Kühlen der Lösung oder durch Verdampfen von überschüssigem Lösungsmittel oder durch eine ähnliche bekannte Methode zur Gewinnung von Säureadditionssalzen erhalten werden. Manche Säureadditionssalze können auch direkt aus der Umsetzung durch Zusatz der gewünschten Säure zu einer neutralisierten Lösung des Reaktionsproduktes in einem Lösungsmittel erhalten werden.

Zur Dosierung des erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffs kommen alle geeigneten und üblichen Formulierungsarten in Frage. Zur oralen Verabreichung enthält die Einheitsdosis im allgemeinen etwa 100 bis 300 mg des Wirkstoffs, vorzugsweise etwa 100 mg. Zur rektalen Verabreichung in Form eines Rektalsupposltoriums beträgt die Einheitsdosis gewöhnlich etwa 50 bis 600 mg des Wirkstoffs, vorzugsweise etwa 300 mg. Der Wirkstoff wird vorzugsweise zusammen oder in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht.

Als pharmazeutisch verträgliche Träger kommen feste oder flüssige Stoffe in Betracht. Milde Träger sind für einige Anwendungsarten bevorzugt. Der Wirkstoff kann zu Tabletten, Pulvern, Kapseln, flüssigen Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen oder zu anderen für die- orale Verabreichung günstigen Dosierungsformen hergerichtet werden. Flüssige oder halbflüssige Verdünnungsmittel können ebenfalls für die orale Verabreichung verwendet werden. Solche Mittel können ein Lösungsmittel wie Wasser enthalten* Die -einzige grundsätzliche Beschränkung für das flüssige Verdünnungsmittel ist die Verträglichkeit und der angenehme Geschmack.

... Zur Herstellung des appetitzügelnden Mittels kann Femoxetin oder ein Säureadditionssalz davon mit festen Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsmitteln zur Tablettenherstellung, wie Reisstärke, Maisstärke, Kartoffelstärke, Lactose, Saccharose, Gelatine, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Carboxymethylcellulose, Gummiarten, wie Acacia oder Tragacanth,

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Chiclegummi, Agar Agar oder ähnlichen Stoffen vermischt werden. Grundsätzlich kann jedes bei der Tablettenherstellung übliche Material verwendet werden, solange keine Unverträglichkeit mit dem oder den Wirkstoffen vorliegt. Der Wirkstoff kann tablettiert oder in anderer Weise mit oder ohne andere aktive Stoffe verbunden werden. Der Wirkstoff kann auch mit oder ohne aktive Hilfsstoffe in eine übliche Kapsel aus absorptionsfähigem Material, wie eine übliche Gelatinekapsel eingebracht und in dieser Form verabreicht werden. Hohe Konzentrationen des Wirkstoffs können durch Verwendung von zerstoßenen Tabletten erhalten werden. Der gepulverte Wirkstoff kann auch zusammen mit Hilfsstoffen zu Pulverpäckchen verarbeitet werden.

Weitere Beispiele für Formulierungen des Wirkstoffes sind die folgenden. Der Wirkstoff · kann mit Nahrungsmitteln verschiedener Art verbunden werden. Er kann in Form einer laminierten oder enterisch beschichteten Tablette für eine verlängerte Wirkung hergerichtet, werden. Er kann mit einem säurebindenden oder analgetischen Mittel kombiniert werden, beispielsweise mit Aluminiumhydroxidgel, Calciumcarbonat, Magnesiumoxid oder -trisilikat, Acetylsalicylsäure, Phenacetin, Propoxyphen oder dergl.~ Er kann mit Phenobarbital öder einem anderen sedativen Barbiturat oder Narkotikum, beispielsweise Codein oder dergl. kombiniert werden. Er kann auch mit einem Lokalanesthetikum verbunden werden, das im Gastrointestinaltrakt wirkt, wie Procainhydrochlorid, Novocain, Benzocain oder dergl. Ferner kann er mit -iner diuretischen Verbindung, wie Chlorthiazid, Hydroch? jrthiazid

^⁰ oder dergl. kombiniert werden. Der Wirkstoff.kann, auch mit jedem anderen Hilfsmittel oder Massenstoff, wie Methylcellulose oder Carboxymethylcellulose vermischt werden. Auch Kombinationen der genannten Stoffe können eingesetzt werden.

Wenn der erfindungsgemäß eingesetzte Wirkstoff mit einem oder mehreren anderen pharmazeutisch aktiven Stoffen kombi-

niert wird, ist es natürlich erforderlich, daß die Stoffe miteinander verträglich sind und daß die physiologische Wirkung des erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffs nicht ungünstig beeinflußt wird.

Außer den bereits ^erwähnten Formulierungen kann der Wirkstoff auch zu Zuckerwerk, alkoholfreien Getränken, Kaugummis, Bonbons, Sirupen oder Elixieren hergerichtet werden. Beispiele für geeignete Tablettenbeschichtungen zur Laminierung oder enterischen Beschichtung sind in den US-PSen 1 907 203, 2 196 768 und 2 433 244 beschrieben. Eine weitere Formulierung mit verzögerter Wirkstoffabgabe, die sich für den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff eignet, ist aus der US-PS 2 875 130 bekannt. Remington on Pharmacy enthält verschiedene pharmazeutische Formulierungen und Verfahren, die angewendet werden können. Schließlich sind zusätzliche pharmazeutische Formen, Träger und Formulierungsarten und -kombinationen, in denen der Wirkstoff der Erfindung anstelle des dort genannten Wirkstoffes eingesetzt warden kann, aus den US-PSen 2 753 288 und 2 881 113 bekannt. Suppositorien oder andere Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung können von jeder geeigneten herkömmlichen Art sein. Sie können beispielsweise den Wirkstoff in einer Salbe, Wachs, oder PoIyäthylenglykolbasis dispergiert enthalten, die vorzugsweise etwa bei Körpertemperatur schmilzt.

Der Mengenanteil des Wirkstoffs in den Formulierungen der Erfindung kann veränderlich sein. Es ist nur erforderlich, daß der Wirkstoff in einer für die Wirkung ausreichenden Menge vorhanden ist, d.h., daß eine geeignete Dosierung mit. der angewendeten Dosisform erreicht wird. Natürlich können verschiedene Einheitsdosisformen etwa zur gleichen Zeit verabreicht werden. Der Wirkstoff macht in geeigneten Formulierungen gewöhnlich etwa 0,1 bis 80 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 0,5 bis 60 Gewichtsprozent aus. Sein Gehalt ändert sich im Hinblick auf die Form des betreffenden Mittels von sehr

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niedrig in flüssigen Präparaten und großen Tabletten, beispielsweise in Verbindung mit einem Antacidum oder anderen gleichzeitig wirkenden Stoffen, bis sehr hoch im Fall von Tabletten, die einen einzigen Appetit-unterdrückenden Stoff enthalten oder im Fall anderer fester Dosierungsformen. Bei den meisten festen Dosierungsformen ist der prozentuale Anteil etwa 10 bis 60 Gewichtsprozent der Formulierung.

Der den Appetit unterdrückende Wirkstoff wird im allgemeinen oral in einer Tagesdosis von etwa 100 bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 400 bis 600 mg, oder rektal, in einer Tagesdosis von etwa 50 bis 600 mg verabreicht* Die bevorzugte Dosierung kann in Abhängigkeit von dem einzelnen Patienten> seinem Körpergewicht, seinen Empfindlichkeiten oder ünempfindlichkeiteix verhältnismäßig stark schwanken. Sie wird in jedem Fall vom Arzt festgelegt. Diese Dosierungen sind Obereinstimmung mit klinischen Versuchen, wobei die gewünschte appetitzügelnde und gewichtskontrollierende oder -reduzierende Wirkung über lange Behandlungedauern erhalten wurde. Dabei wurde keine Gewöhnung an die appetitzügelnde Wirkung von Seiten des Patienten festgestellt, auch wenn die Behandlung über eine Däuejr von mindestens 8 Wochen und sogar bis zu 9 Monaten durchgeführt wurde.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

. Beispiel 1 ■

Herstellung von Femoxetin-Tabletten

Es wird eine Dosierungseinheit aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

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Bestandteil mg

1. Femoxetin-Säureadditionssalz, vorzugsweise das Hydrochlorid 100,0

"■■""■ 2. Lactose -^ ⁼ 126,0

3. Cell.uJ.ose (micrystallin) 54,0

. 4. Polyvidonujpi (TM-Povidone USP XX) 10,1

5. Glycerin¹ (85 %) 4,9

6. Magnesiums tear at , .. 3,2

7. Talcum 34,1 8. Saccharin 78,1

9. Titandioxid (CI 77891) 0,9

10. Gelatine . 0.1

11. Glucose (flüssig) 0,6

12. Acaciagummi 4,0 13. Eudragit L (TM-PoIyaerylathärζ) 3,8

pie Herstellung der Tabletten kann folgendermaßen vor sich gehen:

Die Bestandteile ΐ bis 3 werden sorgfältig gemischt und mit einer Lösung der Bestandteile 4 und 5 in Alkohol und Wasser granuliert. Die erhaltenen trockenen Granulate werden mit den Bestandteilen 6 und 7 vermischt. Nach dem Pressen zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 320 mg werden die Tabletten mit den Bestandteilen 8 bis 12 beschichtet, wobei gegebenenfalls eine enterische Beschichtung mit Bestandteil 13 erzeugt wird. Tabletten dieser Zusammensetzung werden in den klinischen Prüfungen eingesetzt.

Daneben können auch zahlreiche andere Dosierungseinheiten mit einem Gehalt an einer wirksamen appetitzügelnden Menge von Femoxetin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon hergestellt werden.'

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Beispiel 2

Klinische Prüfung Nr. 1

Diese Prüfung durch 21 praktische Ärzte wird als Multicenter-Doppel-Blindgruppen-Vergleichsprüfung von Femoxetin (das Femoxetin wird in den klinischen Untersuchungen in Form des Hydrochlorids eingesetzt) und Placebo bezeichnet. Fettleibige Patienten mit einem Übergewicht von 20 bis 60 % gemäß der bekannten Natvlg-Skala (Oslo 1956) werden alle 14 Tage während der Behandlungsdauer von 16 Wochen gewogen. Jeder teilnehmende praktische Arzt erhält 6 Tablettenschachteln zur Behandlung von 6 Patienten. 3 Schachteln enthalten Placebo und die restlichen 3 Femoxetintabletten (die Tabletten werden gemäß Beispiel 1 hergestellt und enthalten 100 mg Femoxetin-hydrochloridJ.

Die tägliche Dosis an Femoxetin beträgt 100 + 200 mg in der ersten Woche und danach 200 + 200 mg für den Rest der Behandlungsdauer.

Jeder Patient erhält eine Tafel mit den Kalorienwerten der gewöhnlichen Nahrungsmittelbestandteile. Eine Diätbeschränkung mit einem Maximum an totaler Energieaufgabe wird nicht verlangt.

21 praktische Ärzte führten den Versuch durch, wobei jeder im Durchschnitt 3 bis 4 Patienten behandelte. 44 von 74 Patienten brachten die Behandlung über 16' Wochen zum Absch uß. Placebo: 24 von 35; Femoxetin: 20 von 39. Nur 3 Patienten, die mit Femoxetin behandelt wurden, wurden infolge von Nebenwirkungen zurückgezogen.

Die Gewichtsverminderung, die bei den beiden Patientengruppen nach einer Behandlung über 16 Wochen erhalten wurde, ergibt Mittelwerte des Gewichtsverlustes von 2,2 kg und

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6,0 kg bei der Behandlung mit Placebo bzw. Femoxetin nach 16 Wochen. Unter Verwendung des t-Test von Student weicht der Unterschied zwischen den beiden Gruppen von 0 ab. (P-Wert < 0,02).

Der Zeitverlauf der Gewichtsabnahme, der bei den beiden Patientengruppen erreicht wurde, wird graphisch aufgetragen (Gewichtsänderung gegen Zeit). Die erhaltene Kurve zeigt, daß eine weitere Verminderung des Körpergewichts erwartet werden kann, wenn die Femoxetinbehandlung über mehr als 16 Wochen ausgedehnt wird.

Die Verteilung der Patienten nach dem Maß der Gewichtsabnahme, das nach einer Behandlung mit Placebo und Femoxetin über 16 Wochen erhalten Wurde, wird'graphisch aufgetragen (Gewichtsänderung gegen die Zahl der Patienten). Der Bereich der Gewichtsänderungen ist viel kleiner bei der Femoxetinbehandlung als bei der Placebobehandlung.

Die Ergebnisse zeigen, daß Femoxetin bei einer Verabreichung in einer täglichen Dosis von 400 mg über 16 Wochen an fettleibige Patienten in der allgemeinen Praxis eine deutliche Gewichtsverminderung bewirkt, nämlich seine mittlere Gewichtsverminderung von 6,0 kg im Vergleich mit einem Mittelwert der Gewichtsverminderung von 2,2 kg bei Placebo-Patienten.

Beispiel 3 30. Klinische Prüfung Nr. 2

In dieser klinischen Prüfung wird Femoxetin an 13 fettleibigen Frauen auf seine gewichtsreduzierende Wirkung geprüfte Das Femoxetin wird in einer täglichen Dosis von 300 mg über eine Zeit von 2 bis 16 Wochen verabreicht. 8 der 13 Frauen, die die Behandlung vornahmen, verloren Ge-

wicht, wobei das Ausmaß des Gewichtsverluste zwischen 0,2 und 8,5^)etrug mit einem Mittelwert des Gewichtsverlustes von 2,8 kg. Eine Beziehung zwischen dem Grad der 5-HT-Verminderung und dem Gewichtsverlust konnte nicht festgestellt werden.

Das Femoxetin wurde den fettleibigen Frauen in einer täglichen Dosis von 300 mg (100 mg am Morgen, 2oo mg am Nachmittag) in einer offenen Prüfung verabreicht. 10

Die Versuchspersonen werden in Abständen von 1 Woche im ersten Monat und dann bei Besuchen 14-tägig gewogen. Bei diesen Besuchen werden Blutproben zur Bestimmung des Femoxetin im Plasma und des 5-HT im gesamten Blut entnommen.

Die Blutproben werden am Morgen 14 bis 16 Stunden nach der letzten Dosis genommen. Die Femoxetinkonzentrationen werden gaschromatographisch bestimmt (Bechgaard und Lund, J. Chromatogr. 133 (1977), S. 147 bis 152; Bechgaard und Mitarb., Anal. Chim. Acta 99 (1978), S. 189 bis 192.

Die 5-HT-Bestimmungen werden nach einer Modifikation des Verfahrens von Squires (Journal of Neuröchemistry 1975,· S. 24, 47) durchgeführt.

Frauen, die medizinische Behandlung von Fettleibigkeit wünsehen und frei von endocrinologischen und anderen ernsten Erkrankungen sind, erhalten die Erlaubnis zur Teilnahme an der Pilotprüfung; 13 Frauen im Alter von 49 bis 69 Jahren beginnen mit der Behandlung, die auf 16 Wochen angelegt ist. Abgesehen von der Fettsucht sind alle Patienten mit Ausnahme von zwei ohne gleichzeitige.somatische Erkrankungen. Eine Frau leidet an Diabetes mellitus und eine andere an mäßiger Hypertension. Alle waren viele Jahre fettleibig und hatten unter medizinischer überwachung bei früheren Gelegenheiten ohne Erfolg Diätversuche vorgenommen.

Das mittlere Gewicht dieser Patienten war. am Beginn der Prüfung 83,2 kg. Der Grad an Fettleibigkeit wird als prozentualer Anteil des Gewichts über dem Idealgewicht

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(Natvig (1956)) beschrieben. Dieser Prozentsatz variiert von 16 bis 111 (Mittelwert 41). Den Frauen wird keine beschränkte Diät während der Behandlung auferlegt.

8 der 13 Frauen verloren Gewicht in einem Maß von 0,2 bis 8,5 kg (Mittel 2,8 kg). Das Gewicht eines Patienten war unverändert und vier Patienten nahmen 0,4 bis 2,0 kg zu. Die Änderung des Körpergewichts während der Behandlungsdauer bei Patienten, die mehr als 8 Wochen behandelt wurden, zeigte, daß bei mindestens vier Patienten die Gewichtsabnahme 10 bis 16 Wochen lang anhielt.

Die 5-HT-Konzentration im Vollblut ist von einem Mittelwert von 0,14 auf 0,05 μς/ΐηΐ am Ende einer dreiwöchigen Behandlung vermindert. Nach einer Behandlung über 16 Wochen" beträgt die 5-HT-Konzentration noch 0,05 μg/ml. Eine Beziehung zwischen dem Grad der 5-HT-Abnahme und dem Gewichtsverlust wird nicht festgestellt. Ebenfalls wird keine Beziehung zwischen dem Grad der Fettleibigkeit und der Gewichtsverminderung festgestellt.

Bei vier Patienten werden Nebenwirkungen beobachtet. Drei Patienten berichten über Trockenheit im Mund. Die Fälle sind alle leicht und vorübergehend. Sie verschwinden im Lauf der Behandlung. Ein Patient brach die Behandlung infolge von ^schlechter Verdauung ab, die anfänglich nach 3-wöchiger Behandlung zu Verstopfung führte. Vier Patienten beobachteten . anfänglich eine appetitzügelnde Wirkung.

Fünf Frauen beendeten die Behandlung aus Gründen, die keinen Bezug zu Femoxetin haben. Zwei davon erschienen nicht mehr und ein Patient verlangte den Abbruch der Behandlung, da nach 7 Wochen noch keine Gewichtsverminderung eingetreten war. Ein Patient war schwierig und die Behandlung wurde vom Arzt aus praktischen Gründen abgebrochen. Der letzte Patient wurde von der Femoxetinbehandlung zurückgezogen, da eine me-

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dizinische Behandlung der unbehandelten Hypertension erforderlich war. ■ . ■

Die dauernden Plasmakonzentrationen an Femoxetin waren unter der Analysengrenze (5 ng/ml). Nur zwei Frauen hatten meßbare Werte und die höchste Dauerkonzentration betrug 30 ng/ml.

Die erläuterte Untersuchung zeigt, daß Femoxetin eine Ge-Wichtsverminderung bei Frauen mit hartnäckiger Fettleibigkeit bewirkt. Der Gewichtsverlust hält an, solange die Behandlung dauert und Nebenwirkungen sind mild und vorübergehend.

Beispiel 4

Klinische Prüfung Nr. 3 ·

In einer ähnlichen Untersuchung werden zwei fettleibige Frauen mit 600 mg Femoxetin täglich behandelt. Die mittlere Gewichtsabnahme beträgt 3 kg nach 2 Wochen, 4,5 kg nach 4 Wochen, 7,5 kg nach 6 Wochen, 11 kg nach 10 Wochen, 13 kg nach 13 Wochen, 14 kg nach 20 Wochen, 16 kg nach 28 Wochen, 19 kg nach 36 Wochen und 22,8 kg nach 44 Wochen. (Ein Patient verlor 18 kg, der andere 27,6 kg. Dies bedeutet ein Mittel des Gewichtsverlustes von 22,8 kg).

Beispiel 5 Klinische Prüfung Nr. 4

Appetit- und Gewichtskontrolle bei chronisch fettleibigen Patienten.

Die Prüfung wird als Doppel-Blindgruppen-Vergleichsprüfung von Femoxetin und Placebo in zwei Kliniken durchgeführt.

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Das Körpergewicht der fettleibigen Patienten wird vor Beginn der Behandlung, nach 2 Wochen Behandlung und dann jede dritte Woche während der gesamten Behandlungsdauer von 17 Wochen bestimmt. Die Menge und Zusammensetzung der Nahrung wird von den Patienten und von Diätassistenten vor Beginn der Behandlung und zweimal während der Untersuchung festgelegt. Die Patienten haben freie Auswahl der Nahrung ohne jede Begrenzung. Der Zweck der nicht auferlegten Diätbegrenzung besteht darin, festzustellen, ob eine Gewichtsverminderung in Kombination mit einer freiwilligen Änderung der Nahrungszusammen setzung während der Femoxetinbehandlung auftritt.

Patienten, die nach der Nätvi'g¹ sehen Skala' des Idealgewichts ein Übergewicht von 20 bis 95 % aufweisen und im Alter von ■ 20 bis 70 Jahren sind, nehmen an der Prüfung teil.

Die Patienten wurden entweder routinemäßig an die ambulan-' ten Stationen der beiden Abteilungen verwiesen oder sie waren schon mit den Kliniken von früheren Versuchen zur Ge-Wichtsverminderung durch Verwendung von Appetitzüglern, diätätlschem Rat oder Diätrestriktionen Vertraut.

Die tägliche Dosierung von Placebo und Femoxetintabletten mit einem Gehalt von 100 mg beträgt 1 Tablette dreimal täglieh über 2 Wochen und danach 2 Tabletten dreimal täglich für den Rest der Behandlungsdauer. Andere Medikamente waren während der Prüfung nicht erlaubt.

Die gesamte aufgenommene Nahrung wurde täglich 1 Woche lang von jedem Patienten vorher und zweimal während der vier Monate dauernden Behandlungszeit sorgfältig festgehalten. Die täglichen Berichte zur Nahrungsaufnahme wurden von vier berufsmäßigen Diätforechern analysiert und zur Eingabe in ein Computerprogramm (CAMP-System, Danish Hospital Institute) programmiert. Das Programm enthält Information zum Energie-, Protein-, Kohlehydrat- und Fettgehalt in 600 verschiedenen

Nahrungsmitteln.

7 3. von 111 Patienten brachten ,die ,.Behandlungsdauer von 17 Wochen zum Abschluß, 4 Patienten wurden von der Prüfung wegen Nebenwirkungen zurückgezogen. 19 Patienten erschienen nicht mehr oder zogen sich wegen mangelnder Wirkung zurück. Diese Patienten wurden von der Analyse zusammen mit den anderen Patienten gemäß der Ausschlußkriterien, die vorher für den

Prüfungsplan festgelegt wurden, ausgeschlossen. 10

Die Verteilung der Patienten nach Geschlecht» Alter, Übergewicht und Klinik wird in tabellarischer Form aufgenommen. Die Verteilung zeigt, daß zwei Gruppen als vergleichbar angesehen werden können. . . . 15

47 von 73 Patienten, die in der Analyse enthalten sind, wurden an die beiden Kliniken zum ersten Mai verwiesen, als der Versuch begann. Die verbliebenen 26 Patienten hatten bereits frühere Versuche zur Gewichtsverminderung in den Kliniken

gemacht. Die Ergebnisse dabei waren Gewichtsänderungen im Bereich von -12 bis +7 kg im Zeitraum von 3 Monaten gerade vor dieser Untersuchung.

Nach 17 Wochen Behandlung mit Femoxetin war das Körperge-

wicht der Patienten unverändert. Der Mittelwert der Gewichtsänderung beträgt 0,0 kg, wobei der Bereich zwischen -9,4 und. +7/8 kg lag'. Das entsprechende Ergebnis für die Placebo¹-gruppe war eine Gewichtszunahme von durchschnittlich 1,6 kg. Es bestand kein wesentlicher Unterschied zwischen de ι Er-

gebnissen, die von den beiden Kliniken erhalten wurden.

Der Zeitverlauf der Gewichtsänderungen, der in den beiden Behandlungsgruppen erhalten wurde, wurde graphisch aufgetragen. Es wird keine nennenswerte Gewichtsverminderung am 35

Beginn der Behandlung oder später zu irgend einer Zeit der Behandlung festgestellt.

Die Verteilung der Patienten nach dem Grad der Gewichtsänderung·, das nach 17 Wochen Behandlung-erreicht wurde, wird aufgetragen. Dabei zeigt sich eine gleichmäßigere Verteilung und geringere Gewichtszunahme für die Femoxetin-behandelten Patienten.

11 Patienten verloren mehr als 3,0 kg ihres Körpergewichts während der Verabreichung von Femoxetin, während nur 4 Placebopatienten eine solche Gewichtsverminderung erfuhren. Die genannten 11 Femoxetinpatienten wurden überprüft. Dabei wurde keine besondere Verteilung nach Alter oder Ausmaß des Übergewichts festgestellt.

Während der Behandlungszeit wurde keine Änderung der Nahrungs-

aufnahme festgestellt. Die gesamte Energieaufnahme und' die Menge an verzehrtem Protein, Fett und Kohlehydraten im Verlauf einer Woche war etwa die gleiche vor und während der Behandlung.

Unmittelbar vor dieser Prüfung war ein Drittel der Patienten mit der Klinik von früheren Versuchen zur Gewichtsverminderung vertraut, die mit Nahrungsbeschränkungen, häufig in Kombination mit einer durch Arzneimittel unterstützten Therapie durchgeführt wurde. Eine nachfolgende Prüfung eines Arzneimittels ohne jede diätätische Beschränkung konnte deshalb nur unter Schwierigkeiten eine Verminderung des Körpergewichts bei solchen -Patienten bewirken. Bs würde jedoch eine Appetit- und Gewichtskontrolle festgestellt.

Der Zweck.dieser Prüfung, die keinerlei Nahrungsmittelbe- . schränkungen einschloß, bestand hauptsächlich darin, festzustellen, ob eine Gewichtsverminderung und/oder Kontrolle in Kombination mit einer möglichen spontanen Änderung der Zusammensetzung der aufgenommenen Nahrung während der Femoxetinbehandlung auftritt. Ein Anstieg in der Proteinmenge bei einer unveränderten oder verminderten gesamten

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Energieaufnahme hätte erwartet werden können. Es wurde jedoch keine Änderung der drei Energiekomponenten oder der gesamten Energieaufnahme während der Prüfung festgestellt, was der Grund dafür ist, daß auch keine Verminderung des Körpergewichts beobachtet wurde.

Beispiel 6 Klinische Prüfung

Pemoxetin wird in einer Tagesdosis von 300 bis 400 mg an insgesamt 21 ambulante Patienten verabreicht, die ein Übergewicht von 20 % aufweisen. Der mittlere Grad des Übergewichts betrug 41 %. 16 Patienten führten eine 12 Wochen dauernde Behandlung durch, während 5 Patienten die Behandlung nach 7 bis 9 Wochen abbrachen, und zwar alle aus Gründen, die nicht mit der medizinischen" Behandlung verbunden sind. Die jüngeren Patienten bis zu einem Alter von 45 Jahren zeichneten sich im Vergleich zu den Patienten über 45 Jahren durch ein höheres Maß an physikalischer Aktivität, verbunden mit einer höheren Energieaufnahme aus, was zu erwarten war.

20 Patienten verloren Gewicht, wobei die mittlere Gewichtsabnahme 3,1 kg betrug. Die stärkere Gewichtsverminderung

²^ wurde bei der jüngeren Patientengruppe festgestellt. Von den 16 ambulanten Patienten, die die vollen 12 Wochen der ambulanten Behandlung durchführten, betrug die durchschnittliche Gewichtsabnahme bei der jüngeren Gruppe 4,8 kg (n = 8, s.d. = 2,5), während der entsprechende Wert bei de älteren Gruppe 2,2 kg war (n = 8, s.d. = 1,2)..Dieser Unterschied in der Gewichtsverminderung zwischen den beiden Gruppen unterschiedlichen Alters war auffallend, wobei der t-Test von Student für ungerade Werte einen P-Wert von 0,02 ergibt.

Der Zeitverlauf der Gewichtsverminderung wurde für jede der beiden Altersgruppen aufgetragen und zeigt bestimmte Veränderungen. An allen Punkten der Prüfung ist die Gewichts-

änderung der Gruppe unter 45 Jahren größer als in der Gruppe über 45 Jahren. Beispielsweise beträgt die durchschnittliche Gewichtsverminderung in der Gruppe über 45 Jahren naeh 3 Wochen 1,5 kg, während sie in der Gruppe unter 45 Jahren 2,5 kg betrug. Nach 8 Wochen sind die entsprechenden Zahlen

2 kg und 3,5 kg. Nach 10 Wochen sind di@ entsprechenden Werte etwas mehr als 2 kg und 4 kg und am Ende der 12 Wochen betragen sie 2,5 und nahezu 5 kg in der entsprechenden Ältere*

gruppe. 10

Das Protokoll für die klinische Prüfung enthielt ©inen Eat an die Patienten, die aufgefordert wurden, keine Diät ein*· zuhalten. Die Patienten erhielten keinen Rat zur Änderung ihrer Eßgewohnheiten. Vielmehr wurde ihnen gesagt, daß sie die gleiche Nahrung wie gewöhnlich essen sollten und Hunger und Sattheit über die Größe der Mahlzeit entscheiden lassen sollten. Es wurden nur wenige Nebenwirkungen festgestellt.

3 Patienten beklagten einen trockenen Mund und einer Übelkeit. Di« Beschwerden waren jedoch alle leicht und die

Symptome verschwanden während der weiteren Behandlung.

2 Patienten berichteten über das Auftreten von Kopfschmerz. Laboruntersuchungen des Blutbilds und der Leber- und Nierenfunktion zeigten keine sichtbaren Veränderungen während dar Behandlung· Der ECG-Monitor sseigt «ine normale Kurv® vor,

^2ß während und nach der Behandlung aller Patienten■

In dieser Prüfung wurde die größte Verminderung der 5-HT«K©nzentration im Vollblut auf einen Wert von 0,07 »g/ml nach einer Behandlungsdauer von 3 Wochen erhalten. Vier Wochen nach Beendigung der Behandlung beträgt der Mittelwert der 5-HT-Konzentration 0,14 ug/ml, was eine Rückkehr zum normalen 5-HT-Niveau anzeigt. Alle Dauerkonzentrationen von Femoxetin waren sehr niedrig. Nur 3 Patienten hatten Plasmakonzentritionen über der Analysengrenze von 5 ng/ml, wobei

die Dauerkonzentrationen dieser Patienten im Bereich zwischen 6 und 20 ng/ml variierten. Unabhängig von den sehr

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niedrigen Dauerkonzentrationen an Fernoxetin waren die 5-HT-Werte im Vollblut während-der Behandlung stark vermindert, was auf eine Inhibierung der 5-HT-Aufnahme in die Blutplättchen bei sehr niedrigen Femoxetinkonzentrationen hinweist.

Während der klinischen Versuche wurde keine CNS-stimulierende Wirkung festgestellt.

Die Ergebnisse dieser klinischen Prüfung zeigten die Wirksamkeit von Femoxetir bei der Appetit- und Gewichtskontrolle und Verminderung bei fettleibigen Menschen über eine Behandlungsdauer von 12 Wochen.

Beispiel 1 '

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Klinische Prüfung Nr. 6

Eine Folgeprüfung wurde an fettleibigen Patienten durchge-" führt, die vorher an einer Doppel-Blindgruppen-Vergleichsprüfung von Femoxetin und Placebo teilgenommen hatten. Die Ergebnisse dieser Prüfung, die an zwei ambulanten Kliniken in Kopenhagen durchgeführt wurden, sind die vorstehend unter Beispiel 5 beschriebenen (klinische Prüfung Nr. 4).

Nach Beendigung der Behandlung in der Doppel-Blind-Prüfung über 17 Wochen wurden alle Patienten einer der beiden Kliniken eingeladen, die Femoxetinbehandlung aufzunehmen oder fortzuführen. · · · ·■

Im Gegensatz zu den Anweisungen mit freier Erlaub: is der Nahrung während des Behandlungszeitraumes gerade vor dieser

Prüfung wurde den Patienten nun Diätrat gegeben. Sie wurden über die Vorteile des Gewichtsverminderungsprogramms mit kombinierter Diätbeschränkung auf etwa 5000 kilojoules und

appetitzügelnde Behandlung hingewiesen. Es wurde jedoch 35

kein Versuch gemacht, in anderer Weise zu bestimmen oder zu kontrollieren, ob irgendeine Nahrungsbeschränkung befolgt wurde.

Die täglichen Femoxetindosen betrugen 600 mg. Die Patienten besuchten die Klinik einmal im Monat zur Gewichts- und Laborkontrolle. Den Patienten wurde das Femoxetin über einen maximalen Zeitraum von 6 Monaten angeboten. 5

28 aus einer Gesamtzahl von 35 Patienten, die die Doppel-Blindprüfung abgeschlossen hatten, waren mehr als 6 Monate unter Femoxetinbehandlung. 10 der Patienten waren auch gerade vorher in Behandlung mit Femoxetin über 17 Wochen, während 18 der Patienten Placebo erhalten hatten.

Die erreichte durchschnittliche Gewichtsverminderung betrug 5,2 kg (SD = 5,5, η = 28) nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 16 Wochen. Bei den Patienten, die vorher mit Femoxetin behandelt wurden, beträgt die durchschnittliche Gewichtsabnahme 2,1 kg, während der entsprechende Wert bei den vorher mit Placebo behandelten Patienten 6,9 kg betrug.

Das Ausmaß der Gewichtsverminderung wurde zusammen mit der Behandlungsdauer in Tabellenform und in Form einer graphischen Darstellung aufgenommen. Die erwähnten Ergebnisse konnten bestätigt werden.

Bei 6 Patienten wurde eine Gewichtsverminderung von mehr als 10 kg festgestellt. Sie verloren im Durchschnitt 13,6 kg während einer Prüfung mit einer· mittleren Dauer von 21 Wochen .

11 Patienten nahmen Femoxetin 5 Monate ein. Unter Hinzunah-r.. me ihrer 17 Wochen dauernden Behandlung in der Doppel-Blindprobe gerade vor dieser Prüfung betrug ihre Behandlungsdauer 9 Monate. Der zeitliche Verlauf der Gewichtsänderung bei einer gesamten durchschnittlichen Gewichtsverminderung von 10 kg nach 9 Monaten Behandlung wurde aufgetragen und zeigt deutlich diese bemerkenswerte Gewichtsabnahme bei 11 Patienten.

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Während des Doppel-Blindversuchs mit freier Wahl der Nahrung zeigten weder die Femoxetin- noch die Placebogruppe eine nennenswerte Gewichtsabnahme. Die mit Femoxetin behandelten Patienten verloren 0,5 kg im Durchschnitt, während die Placebogruppe eine Gewichtszunahme von 1,1 kg aufwies.

Bei der offenen Anschlußprüfung mit Femoxetin und diätätischer Beratung wurde eine deutliche Gewichtsverminderung von 5,2 kg festgestellt. Die höchste Gewichtsverminderung wird bei den Patienten erhalten, die vorher mit Placebo behandelt wurden.

Bei einer rückblickenden "Betrachtung mit ähnlich zugeschnittenen Prüfungen bei fettleibigen Patienten, denen Chlorophentermin, Phenmetrazin unf Fenfluramin gegeben wurde, war Fenfluramin das einzige Arzneimittel, das eine tatsächliche Gewichtsverminderung bis zu 12 Wochen erzielte/, obwohl von Gewöhnung an Fenfluramin bereits nach 7 Wochen vom Beginn der Behandlung berichtet wurde/. Die Ergebnisse dieser Prüfung zeigen, daß Femoxetin noch nach 8 Monaten Behandlung eine appetitzügelnde Wirkung aufweist.

Ferner kann festgestellt werden, daß Femoxetin besser zusammen mit dietätischer Beratung als allein verabreicht wird, obwohl es auch bei Patienten wirksam ist, die in der Nahrungsaufnahme frei sind.

Rektale Verabreichung

in biopharmazeutischen Untersuchungen wurde festgestellt, daß ein Suppositorium mit Einheitsgröße und einem Gehalt von 300 mg Femoxetin bei zweimal täglicher rektaler Verabreichung Plasmakonzentrationen bewirkt, die denen gleichwertig sind, die bei 600 mg Femoxetin bei oraler Verabreichung, einer effektiven täglichen Dosis, erhalten werden. Breitere Bereiche können angewendet werden. Es können

Suppositorien mit dem geringen Gehalt von 50 mg Femoxetin verwendet werden. 600 mg ist eine hohe wirksame tägliche rektale Dosis, die vorzugsweise in kleinere Einheitsdosen unterteilt wird. Die in diesen Prüfungen untersuchten Suppositorien enthalten das Femoxetin gleichmäßig in einer schmelzbaren Suppositoriengrundlage dispergiert.

Die vorstehenden Ausführungen zeigen, daß mit der Erfindung ein neuer Weg zur Langzeitbehandlung von Menschen, insbesondere fettleibigen menschlichen Patienten zum Zweck der Appetit- und Gewichtskontrolle und -verminderung bereitgestellt wird.

(1) Pinder, R.M. et al.: Fenfluramine: A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy on obesity. Drugs 1975, 10 (4), 241-323.

(2) Stunkard, A. et al.: Fenfluramine in the treatment of obesity. Lancet 1973, λ_, 503.

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Claims

VOSSIUS ■ VOSSIUS TAUCHNiEiR-- H E UNHMANN- RAUH PATENTANWÄLTE SIEBERTSTRASSE 4 · 8OOC MÜNCHEN ββ · PHONE: (Ο89) 47 4Ο75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN ■ TELEX B-29453 VOPAT D u.Z.: R 707 (Ra/kä) 7. April 1982 Case:Ferroco~ D-2-Germany A/S FERROSAN Soeborg, Dänemark " Verwendung von Femoxetin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zur Steuerung und Verminderung von Appetit und Gewicht " 15 Pat en tansprüche

1. Verwendung von Femoxetin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zur Steuerung und Verminderung von Appetit und Gewichtu insbesondere bei fettleibigen Menschen, auf Langzeitbasis ohne·Gewöhnungserscheinungen von Seiten des Patienten.

2. Verwendung von Femoxetin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Steuerung und" Verminderung von Appetit und Gewicht, insbesondere bei fettleibigen Menschen, auf L; agzeitbasis ohne Gewöhnungserscheinungen von Seiten des Patienten.

3. Ausführungsform gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Arzneimittel in einer Dosiseinheit herstellt , die etwa 50 bis 300 mg des Wirkstoffes enthält. 35

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4. Ausführungsform nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Langzeitbasis eine Dauer von mindestens 8 Wochen bedeutet.

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