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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung enthaltend einen analgetischen und antiinflammatorischen nichtsteroiden Wirkstoff und ein die Wirkung des Wirkstoffes verstärkendes Adjuvans.
Nicht-narkotische Analgetika, von denen die meisten ebenfalls als nichtsteroide, antiinflammatorische Arzneimittel (NSAID) bekannt sind, werden häufig oral bei der Behandlung milder bis starker Schmerzen verabreicht. Innerhalb dieser Klasse variieren die Verbindungen stark in ihrer chemischen Struktur und in ihren
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bei diesen Arzneimitteln bei der kontinuierlichen Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen oder bei der Behandlung akuter oder chronischer, inflammatorischer Zustände (insbesondere rheumatischer Arthritis und Osteoarthritis) im allgemeinen kein Problem. Trotzdem besitzen diese Arzneimittel im allgemeinen ein höheres Potential für nachteilige Nebenwirkungen bei den oberen Grenzbereichen ihrer wirksamen Dosisbereiche.
Ausserdem. bringt die Verabreichung von zusätzlichem Arzneimittel über die jeweilige obere Grenze oder den Grenzwert des Arzneimittels keine wesentliche Erhöhung in der analgetischen oder antiinflammatorischen Wirkung. Von den neueren Verbindungen in der nicht-narkotischen analgetischen/nichtsteroiden, antiiflammatorischen Gruppe sind Verbindungen wie Diflunisal, Zomepirac Natrium, Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Piroxicam, Flurbiprofen, Mefenaminsäure und Sulindac, vgl. auch Physicians'Desk Reference, 35.
Auflage, 1981, und The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Rahway, New Jersey (1976), für mehr Information über spezifische, nichtsteroide, antiinflammatorische Mittel ; vgl. weiterhin Wiseman, "Pharmacological Studies with a New Class of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents - The Oxicams - With Special Reference to Piroxicam", The American Journal of Medicine, 16. Februar 1982, 2-8 ; Foley et al., The Management of Cancer Pain, Band II - The Rational Use of Analgesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche Inc., 1981 ; und Cutting's Handbook of Pharmacology, 6. Auflage, Herausgeber T. Z. Czáky, M. D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Kapitel 49,538-550.
Narkotische Analgetika werden häufig verwendet, wenn die Schmerzkontrolle mit nicht-narkotischen Analgetika unwirksam ist. Obgleich die Arzneimittel in dieser Gruppe stark in ihren chemischen Strukturen und pharmakologischen Eigenschaften variieren, besitzen fast alle den Nachteil der Tolerierbarkeit und die mögliche Sucht bei der kontinuierlichen Verwendung. Innerhalb der narkotischen, analgetischen Gruppe können die Arzneimittel als narkotische Agonisten oder als narkotische Antagonisten eingeteilt werden. Narkotische Agonisten umfassen die Morphingruppe, die Meperidingruppe und die Methadongruppe. Obgleich einige narkotische Antagonisten reine Antagonisten sind (die keine Analgetika sind), sind andere narkotische Antagonisten Agonist-Antagonisten (d. h. Antagonisten mit analgetischen Eigenschaften).
Die AgonistAntagonisten werden im allgemeinen als morphinähnliche oder nalorphinähnliche Verbindungen eingeteilt. Viele der narkotischen Analgetika sind oral nicht wirksam und werden parenteral verabreicht. Die oral aktiven, narkotischen Analgetika sind solche Verbindungen, wie Codein, Oxycodin, Levorphanol, Meperidin, Propoxyphen-hydrochlorid, Propoxyphen-napsylat, Methadon, Propiram, Buprenorphin, Pentazocin, Nalbuphin und Butorphanol. Für genauere Erläuterungen über diese Verbindungen vgl. Physicians'Desk Reference, 35.
Auflage, 1981, und The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey (1976) ; vgl. weiterhin allgemein die zuvor angegebene Literaturstelle von Foley et al. und Cuttion's Handbook of Pharmacology, 6.
Auflage, Herausgeber T. Z. Czaky, M. D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Kapital 50,551-566.
Koffein oder 3, 7-Dihydro-l, 3, 7-trimethyl-lH-purin-2, 6-dion besitzt die Strukturformel
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Diese Substanz wurde allein intravenös bei der Behandlung von Kopfschmerzen verwendet und wurde weiterhin zusammen mit ausgewählten Arzneimitteln eingesetzt. Mittel, die ein oder mehrere der Analgetika Acetylsalicylsäure, Acetaminophen und Phenacetin zusammen mit unterschiedlichen Mengen an Koffein enthalten, wurden in der Vergangenheit vertrieben. In verschiedenen Fällen enthalten solche nicht-narkotischen
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Analgetikum/Koffein-Kombinationsprodukte weiterhin eines der narkotischen Analgetika Codein, Propoxyphen oder Oxycodon.
Die nichtsteroiden, analgetischen Komponenten dieser Gemische besitzen die folgenden Strukturformeln :
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Acetylsalicylsäure Acetaminophen Phenacetin
Die drei narkotischen Analgetika, die gelegentlich zu den Acetylsalicylsäure/Phenacetin/Acetaminophen/ Koffein-Kombinationen zugegeben wurden, besitzen die folgenden Strukturformeln :
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Codein Propoxyphen Oxycodon
Soweit bekannt, wurde noch nie vorgeschlagen, dass Koffein zu einem nichtnarkotischen Analgetikum zugegeben werden kann, um zu dessen analgetischen Wirkung beizutragen.
Der JP-Abstract Kokai Nr. 56 154 416 (Kakeu) beschreibt die Verstärkung der antipyretischen analgetischen Wirksamkeit von Ibuprofen, indem man dieses mit einem antipyretischen Analgetikum auf Basis eines Anilinderivates, insbesondere Bucetin und in vorteilhafter Weise einem Koffein- und Thiaminhydrochlorid verarbeitet. Irgendeine verstärkende Wirkung von Koffein, geschweige denn von Koffein alleine wird nicht erwähnt. Die Gesamtoffenbarung dieser Literaturstelle zeigt, dass eine Verstärkung von der Wirkung von Ibuprofen unabdingbar mit der Anwesenheit von 1. dem antipyretischen, analgetischen Anilinderivat (das strukturell von Koffein sehr verschieden ist) in Kombination mit sich ändernden Mengen von 2. einem Koffein und 3. einem Thiaminhydrochlorid verbunden ist.
Viele Wissenschaftler haben versucht, die Wirksamkeit von Acetylsalicysäure/Phenacetin/Acetaminophen und Koffein-Kombinationsprodukten nachzuweisen. Eine ausgedehnte Übersicht über die Literatur beim Koffein und von Analgetika wurde publiziert ["Over- The-Counter Drugs : Estabilshment of a Monograph for OTC Internal Analgesic, Antipyretic and Antirheumatic Products". Federal Register, 1977, 42 (131) : 25482-35485]. Weiters sind verschiedene, relevante, zusätzliche Artikel erschienen. Die meisten Tieruntersuchungen mit KoffeinAnalgetika wurden an der Ratte durchgeführt.
Williams (Toxicology and Applied Pharmacology, 1959, 1, 447- 453) benutzte den Versuchsschmerz und fand, dass Koffein allein analgetische Wirkungen bei Ratten aufweist und wenn es zusammen mit Acetylsalicylsäure kombiniert wird, wobei die Wirkung additiv und nicht potenziert zu sein schien. Vinegar et al. (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1976, 151, 556- 560) fanden zehn Jahre später, dass Koffein in der Ratte die akute, antiinflammatorische und analgetische Aktivität
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von Acetylsalicylsäure potenziert Siegers (Pharmacology, 1973, ins, 19-27) untersuchte die Wirkung von oralen Gaben an Koffein (10,50 und 100 mg/kg) bei der Verabreichung an Ratten zusammen mit Acetaminophen und fand, dass Koffein seine Absorption inhibiert und die Serumkonzentration erniedrigt.
Er vermutete, dass eine verzögerte Magenleerung als Ergebnis der relaxierenden Wirkung von Koffein auf die glatten Magenmuskeln wahrscheinlich die Ursache für eine erniedrigte Absorption der oral verabreichten Arzneimittel in Anwesenheit von Koffein war. Trotz dieses Ergebnisses wurde die analgetische Wirkung von Acetaminophen durch Koffein nicht verschlechtert. In Übereinstimmung mit Williams und Vinegar und seinen Mitarbeitern fand Siegers, dass Koffein selbst analgetische Aktivität aufweist. Nur bei den niedrigsten untersuchten Dosismengen von Koffein, einer Dosis, bei der eine analgetische Wirkung nicht auftrat, fand man eine Reduktion in der analgetischen Wirkung des Acetaminophens. In einer kürzlich erschienenen Publikation weisen Seegers et al. (Arch. Int.
Pharmacodyn., 1981, 251, 237-254) die antiinflammatorische, analgetische Wirkung von Koffein bei Ratten nach. Er fand weiterhin, dass die Kombination von Koffein, Acetylsalicylsäure und Acetaminophen wie auch die Kombination von Koffein, Acetylsalicylsäure und Phenacetin bei sehr geringen Dosismengen antiinflammatorische, analgetische Wirkungen ergab, die mindestens so gross waren, wie man sie auf der Basis der Addition erwarten würde, während bei hohen Dosismengen die Ergebnisse eine Potenzierung nahelegten.
Unter Nennung der Arbeit von Giertz und Juma (Naturwissenschaften, 1957, 44, 445) und Fuchs und Giertz (Arzneimittelforsch., 1960, 1 ! l, 526-530), die beobachteten, dass Koffein die analgetische Wirkung in Assays bei Mäusen induziert, bei denen keine Entzündung auftrat, stellte Seegers sicher, dass "es sicher zu sein scheint anzunehmen, dass die analgetische Aktivität von Koffein mindestens aus zwei Komponenten besteht, wovon eine unabhängig von und die andere abhängig von seiner antiinflammatorischen Aktivität ist".
Die erste relevante Untersuchung beim Menschen wurde von Wallenstein (Proceedings of the aspirin symposium, abgehalten am Royal College of Surgeons, London, 1975) berichtet. Zwei Tabletten einer Kombination, wovon jede Tablette 210 mg Acetylsalicylsäure, 150 mg Acetaminophen und 30 mg Koffein enthielt, ergaben eindeutig und signifikant eine stärkere analgetische Wirkung als die Kombination ohne Koffein. Die eine Tablettendosis der Kombination hatte eine höhere mittlere Bewertung als jede Komponente allein, war jedoch nicht besser als die Kombination ohne Koffein.
Wallenstein spekulierte, dass "die Dosis ein wichtiger Faktor sein muss, und dass Koffein einfach wesentlich unterhalb einer 60 mg Dosis unwirksam ist."Booy (Nederlands Tijdschrift Voor Tandheeldnde, 1972, 79, 69-75) untersuchte die Schmerzerleichterung an jedem von zwei Tagen nach einer Zahnextraktion. Patienten, die über "grossen Schmerz" am ersten Tag berichteten, zeigen eine stärkere Schmerzlinderung bei 100 mg Acetaminophen plus 100 mg Koffein, verglichen mit 1000 mg Acetaminophen allein. Am zweiten Tag wurde dieser Unterschied nicht festgestellt, obgleich an beiden Tagen alle Behandlungen besser waren als die mit einem Placebo. Lim et al (Clin. Pharmacol.
Ther., 1967,. 8., 521-542) berichten über eine Untersuchung, bei der ein Versuchsschmerz in den Subjekten mit Bradykinin induziert wurde, und sie beobachteten, dass eine Kombination von 520 mg Acetylsalicylsäure und 260 mg Acetaminophen, die oral verabreicht wurde, gegenüber dem Placebo nicht unterschieden werden konnte, wohingegen die gleiche Kombination in geringeren Mengen, 325 mg Acetylsalicylsäure und 162, 5 mg Acetaminophen plus 32, 5 mg Koffein, sich wesentlich von dem Placebo bei 15,60, 75,105 und 120 Minuten nach Verabreichung des Arzneimittels unterschied. Bei einem Doppel-Blind-Kreuzversuch von 216 Patienten durch Wojcicki et al.
[Archivum Immunologiae et Therapeae Experimetalis, 1977, 2i (2), 175-179] wurde die Aktivität von 1000 mg Acetaminophen glus 100 mg Koffein gegenüber der gleichen Menge an Acetaminophen allein verglichen. Eine Gruppe von Patienten bei diesem Versuch litt an starkem und häufig auftretendem idiopathischem Kopfweh, und eine zweite Gruppe hatte mässigen, nach-operativen, orthopädischen Schmerz. Die Autoren zogen den Schluss, dass die Erleichterung des Schmerzes bei der Koffein-Kombination wesentlich besser ist, verglichen mit Acetaminophen allein oder mit Acetylsalicylsäure allein. Jain et al. (Clin. Pharmacol. Ther., 1978,24, 69-75) untersuchten zuerst 70 Postpartumpatienten mit mässigen bis starken Uterinkrämpfen und/oder episiotomischen Schmerzen und dann eine zweite Gruppe von 70 Patienten, die nur starken Schmerz zeigten.
Beim Vergleich von 800 mg Acetylsalicylsäure plus 64 mg Koffein gegenüber 650 mg Acetylsalicylsäure allein schlossen diese Autoren, dass bei Patienten mit starkem, episiotomischen Schmerz die Kombination ein wirksameres Analgetikum ist.
Die Verwendung von Koffein bei der Behandlung von Kopfschmerzen besitzt eine lange Geschichte. Der beratende Ausschuss von FDA hat in seiner Zusammenfassung über Koffein [Federal Register, 1977,42 (131) : 35482-35485] argumentiert, dass die bekannte biochemische Wirkung von Koffein auf die kleinen Blutgefässe eine plausilbe Erklärung für seine Wirksamkeit bei der Behandlung von Kopfschmerzen, die mit den cerebralen Blutgefässen assoziiert werden, ist. Kürzlich hat Sechzer [Curr. Therapy Research, 1979, z gefunden, dass die intravenöse Verabreichung von Koffein-Natriumbenzoat schnell eine Erleichterung bei der Vielzahl von Patienten, die an Kopfschmerzen leiden, ergibt, bedingt durch durale Punktur oder spinale Anästhesie.
Der Autor, der sich auf die Literatur, die den Mechanismus der Wirkung von Koffein auf den cerebralen Blutstrom und auf den cerebralen, vaskularen Tonus beschreibt, bezieht, argumentiert von der entgegengesetzten Seite des Ausschusses, dass die analgetische Erleichterung, die man erhält, beinhaltet, dass eine intracraniale, vaskulare Komponente der Hauptfaktor solcher Kopfschmerzen sei. Änderungen in der Stimmung und insgesamt in dem "Wohlbefinden"nach Verabreichung von Koffein werden in der Literatur oft beschrieben. Beginnend mit dem
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frühen Teil dieses Jahrhunderts, berichtet Hollingsworth (Arch. Psycho, 1912, 22, 1) günstige motorische und mentale Wirkung bei der Verabreichung von 65 bis 130 mg Koffein und ein Auftreten von Tremor, schlechter motorischer Leistung und Insomnia bei der Verabreichung von 390 mg Koffein.
Viele Untersuchungen im Verlauf der letzten 70 Jahre haben diese Ergebnisse bestätigt. Zusammenfassungen über Xanthine [Ritchie, J. M., Central nervous system stimulants. 2. The xanthines, L. S. Goodman und A. Gilman (Herausg. ), The pharmacological basis of therapeutics, 4. Auflage, New York, Macmillan Co., 1970 ; P. E. Stephenson, Physiologie and psychotropic effects of caffeine on man, J. Amer. Diet. Assoc., 1977, 71 (3), 240-247] lassen erkennen, dass Dosismengen von 50 bis 200 mg Koffein eine erhöhte Alertheit, eine verminderte Müdigkeit und verringerte Verträumtheit bewirken. Dosismengen im Bereich von 200 bis 500 mg können Kopfschmerzen, Tremor, Nervosität und Reizbarkeit hervorrufen.
Nach genauer Untersuchung der relevanten Literatur, von der die wichtigsten Beiträge oben erwähnt wurden, schloss der beratende Ausschuss von FDA 1977, dass Koffein, wenn es als analgetisches Adjuvans verwendet wird, sicher ist, dass jedoch die Werte nicht ausreichten, um zu zeigen, dass Koffein irgendetwas zu der Wirkung des Analgetikums beiträgt [Federal Register, 1977, 42 (131) : 35482-35485]. Der Ausschuss führt aus : "Unglücklicherweise demonstrieren ! die übermittelten Informationen und Werte nicht schlüssig, dass Koffein in einem Kombinationspräparat ein wirksames, analgetisches, antipyretisches und/oder antirheumatisches Additiv ist.
Der Ausschuss stellt fest, dass es nur einen geringen Beweis dafür gibt, dass dieser Bestandteil in einem klinischen Versuch etwas zu den pharmakologischen Wirkungen dieser Art beiträgt."
Dies ist die offizielle Stellungsnahme auf die oben gestellte Frage bis zum heutigen Tag. Als Folge davon sind viele der Analgetica/Koffein-Kombinationsprodukte, die früher vertrieben wurden, nicht mehr auf dem Markt zu haben.
Zusätzlich zu den wenigen, bekannten Fällen von ausgewählten, nicht-narkotischen Analgetikum/Koffein- Kombinationen, die zusätzlich ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum enthalten (diese Drei-KomponentenKombinationen wurden oben bereits erläutert), gibt es ebenfalls Beispiele von Zwei-KomponentenKombinationen aus ausgewählten, nicht-narkotischen Analgetika mit ausgewählten, narkotischen Analgetika.
Bekannte Kombinationen dieses Typs umfassen Propoxyphenhydrochlorid mit Acetylsalicylsäure, Propoxyphennapsylat mit Acetylsalicylsäure, Acetylsalicylsäure mit Codein, Pentazocinhydrochlorid und Acetylsalicylsäure, Oxycodonhydrochlorid und Terephthalat mit Acetylsalicylsäure und Nalbuphin mit Acetaminophen ; die zuletzt erwähnte Kombination wird in der US-PS 4 237 140 beschrieben. Das allgemeine Prinzip der Verwendung einer Kombination von Arzneimitteln unter Bildung von additiven, analgetischen Wirkungen ist dem Fachmann geläufig ; z. B. Foley et al., The Management of Cancer Pain, Band II - The Rational Use of Analgesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche Inc., 1981.
Dort wird eine solche Kombination vorgeschlagen und insbesondere wird herausgestellt, dass 650 mg Acetylsalicylsäure oder Acetaminophen, die regelmässig zu der narkotischen Standarddosismenge zugegeben werden, oft die analgetische Wirkung verstärken, ohne dass höhere Dosismengen des Narkotikums erforderlich sind. Solche additiven Wirkungen wurden sehr früh von Houde et al., Clin. Pharm. Ther. 1 (2), 163-174 (1960) für intramuskulär verabreichtes Morphinsulfat beschrieben, das zusammen mit oral verabreichter Acetylsalicylsäure verabreicht wurde. Soweit bekannt, werden jedoch in der Literatur keine Zwei-Komponenten-Mittel aus einem narkotischen Analgetikum und Koffein vorgeschlagen.
Aus der Literatur lassen sich auch keine Hinweise entnehmen, wie das analgetische Ansprechen bei der gleichzeitigen Verabreichung von Koffein und einem narkotischen Analgetikum verbessert werden kann.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass ausgewählte, nicht-narkotische analgetische-nichtsteroide, antiinflammatorische Arzneimittel, die sich in ihrer chemischen Struktur wesentlich von Acetylsalicylsäure, Phenacetin und Acetaminophen unterscheiden und die signifikant unterschiedliche biologische Profile aufweisen, mit Vorteil zu neuen, pharmazeutischen Zubereitungen zusammen mit Koffein verarbeitet werden können und Säugetieren, vorzugsweise Menschen, verabreicht werden können. Sie ergeben nicht nur ein stärkeres, analgetisches oder antiinflammatorisches Ansprechen, sondern bewirken weiterhin, dass dieses Ansprechen schneller auftritt als bei der Verabreichung eines Analgetikums oder antiinflammatorischen Mittels allein.
Überraschenderweise wurde weiterhin gefunden, dass oral wirksame, narkotische Analgetika (d. h. narkotische Agonisten und narkotische Agonist-Antagonisten, die als Analgetika oral wirksam sind) ebenfalls zu neuen, pharmazeutischen Zusammensetzungen mit Vorteil zusammen mit Koffein verarbeitet werden können und Säugetieren, vorzugsweise Menschen, verabreicht werden können. Sie ergeben nicht nur ein stärkeres analgetisches Ansprechen, sondern der Beginn dieses Ansprechens ist auch schneller möglich, als dies bei der Verabreichung des narkotischen Arzneimittels allein der Fall ist.
Es wurde weiterhin gefunden, dass oral wirksame, narkotische Analgetika mit Vorteil mit nicht-narkotischen Analgetika und Koffein unter Bildung neuer, pharmazeutischer Zubereitungen verarbeitet werden können, die Säugetieren, vorzugsweise Menschen, verabreicht werden können und ein verbessertes, analgetisches Ansprechen ergeben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren der eingangs genannten Gattung anzugeben, das zu einer pharmazeutischen Zubereitung führt, die nicht nur ein wirksames analgetisches oder antiinflammatorisches Ansprechen auslöst, sondern bei der das Ansprechen schneller auftritt als bei der Verabreichung von NSAID alleine.
Das Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung enthaltend einen analgetischen und
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antiinflammatorischen nichtsteroiden Wirkstoff und ein die Wirkung verstärkendes Adjuvans besteht gemäss der Erfindung darin, dass man als analgetischen und antiinflammatorischen, nichtsteroiden Wirkstoff 125 bis 1000 mg Naproxen, 50 bis 2400 mg Fenoprofen, 65 bis 600 mg Indoprofen oder 125 bis 1500 mg Diflunisal oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz der vorgenannten Wirkstoffe pro 60 bis 1000 mg Koffein als Adjuvans sowie gegebenenfalls einen Trägerstoff einsetzt, wobei das den Wirkstoff verstärkende Adjuvans den Beginn der analgetischen, antiinflammatorischen Wirkung des aktiven Arzneimittels beschleunigt und die analgetische und antiinflammatorische Wirkung verstärkt.
Die Erfindung betrifft weiters eine Abänderung dieses Verfahrens unter Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 unter zusätzlichem Einsatz eines oral analgetisch wirksamen, narkotischen Analgetikums, welches sich dadurch auszeichnet, dass man als analgetischen und antiinflammatorischen Wirkstoff 125 bis 1000 mg Naproxen oder 50 bis 2400 mg Fenoprofen oder 65 bis 600 mg Indoprofen oder 125 bis 1500 mg Diflunisal oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz dieser Wirkstoffe nebst einem narkotischen Analgetikum pro 60 bis 1000 mg Koffein als Adjuvans einsetzt, wobei das Adjuvans den Beginn und die Wirkung des Wirkstoffs und des narkotischen Analgetikums verstärkt.
Bevorzugte Ausfuhrungsfbrmen der Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche.
Die nicht-nartkotischen analgetischen nichtsteroiden antiinflammatorischen Arzneimittel (NSAID), die in den erfindungsgemäss erhältlichen Zubereitungen eingesetzt werden, können aus den folgenden Klassen ausgewählt werden : (l) Propionsäure-Derivate und (2) Biphenylcarbonsäure-Derivate.
Obgleich einige dieser Verbindungen derzeit hauptsächlich als antiinflammatorische Mittel und andere hauptsächlich als Analgetika verwendet werden, besitzen in der Tat alle erwähnten Verbindungen sowohl analgetische als auch antiinflammatorische Aktivität und können in geeigneten Dosismengen für jeden Zweck in den erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden. Die Verbindungen der Gruppen (1) oder (2) enthalten typischerweise eine Carbonsäure-Funktion. Diese Säuren werden jedoch manchmal in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, z. B. als Natriumsalze, verabreicht.
Die Propionsäure-Derivate, die gemäss der Erfindung verwendet werden können, sind Naproxen, Fenoprofen
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oder über eine Carbonylfunktion an das Ringsystem, bevorzugt an ein aromatisches Ringsystem gebunden, definiert.
Das Biphenylcarbonsäure-Derivat, das bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist Diflunisal der im folgenden angeführten Strukturformel :
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analgetischen und antiinflammatorichen Ansprechens in dem Organismus eines Säugetiers, welches einer solchen Behandlung bedarf, beschleunigen und das analgetische und antiinflammatorische Ansprechen verstärken.
Diese Zubereitungen enthalten eine Dosiseinheit einer analgetisch und antiinflammatirisch wirksamen Menge eines Arzneimittelwirkstoffes und ein Adjuvans für die Potenzierung des Arzneimittelwirkstoffes, wobei der Arzneimittelwirkstoff aus Naproxen, Fenoprofen, Indoprofen, Diflunisal oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz dieser Verbindungen und wobei das Adjuvans aus einer Menge an Koffein besteht, die ausreicht, den Beginn der analgetischen und antiinflammatorischen Wirkung zu beschleunigen und zu verstärken.
Die narkotischen Analgetika, die bei der vorliegenden Erfindung zusätzlich eingesetzt werden können, sind oral aktive, narkotische Agonisten und narkotische Agonist-Antagonisten (d. h. Antagonisten mit analgetischen Eigenschaften). Geeignete, narkotische Agonisten, die bei der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen oral verabreichbare, analgetisch aktive Mitglieder der Morphingruppe, der Meperidingruppe und der Methadongruppe, insbesondere Codein, Oxycodon, Hydromorphon, Levorphanol, Meperidin, Propoxyphen und Methadon. Geeignete Agonist-Antagonisten, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen oral verabreichbare, analgetisch aktive Antagonisten des Morphin-Typs, insbesondere Propiram und Buprenorphin ; und oral verabreichbare, analgetisch aktive Antagonisten des Nalorphin-Typs, insbesondere Pentazocin, Nalbuphin und Butorphanol.
Ein anderer, geeigneter Agonist-Antagonist ist Meptazinol. In vielen Fällen werden die narkotischen Analgetika, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, z. B. als Codeinsulfat, Codeinphosphat, Oxycodonhydrochlorid, Oxycodonterephthalat, Hydromorphonhydrochlorid, Levorphanoltartrat, Meperidinhydrochlorid, Propoxyphenhydrochlorid, Propoxyphennapsylat, Methadonhydrochlorid, Propiramfumarat, Buprenorphinhydrochlorid, Nalbuphinhydrochlorid und Meptazinolhydrochlorid, verabreicht.
Die Strukturformeln für repräsentative, freie Basen werden im folgenden aufgeführt :
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Mengen in mg der wasserfreien Masse angegeben.
Wenn ein NSAID der inAnspruch 1 angeführten Art mit Koffein entsprechend der vorliegenden Erfindung kombiniert wird, erhält man die folgenden, unerwarteten Ergebnisse : (1) die analgetische oder antiinflammatorische Wirkung des ausgewählten NSAID bei Säugetieren tritt bei Säugetieren schneller in Erscheinung ; (2) für die gleiche analgetische oder antiinflammatorische Wirkung sind geringere Mengen an ausgewählten NSAID erforderlich ; (3) bei allen Dosismengen erreicht man ein besseres analgetisches oder antiinflammatorisches Ansprechen.
Bei Patienten, die Schmerzen erleiden, ist die Zeit vom Verabreichen des Medikaments bis zum Beginn der wirksamen Erleichterung eindeutig von ausgesprochener Bedeutung. Es wurde gefunden, dass Koffein die Anfangszeit von Analgetika wesentlich verkürzt (d. h. den Beginn wesentlich beschleunigt), und dies ist von grosser Bedeutung und vollständig unerwartet. Ähnlich ist bei Patienten, die an Entzündungen, z. B. rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis, leiden, eine wesentliche Verkürzung des Beginns, die mit den erfindungsgemäss erhältlichen Zubereitungen erzielt wird, von ausserordentlichen Bedeutung, nicht nur weil sie eine schnellere Erleichterung des Schmerzes erhalten, sondern ebenfalls weil eine schnellere Erleichterung von anderen Aspekten einer inflammatorischen Krankheit, z.
B. die Morgensteifheit, erreicht wird.
Weiterhin ist die Fähigkeit des Koffeins, das analgetische oder das antiinflammatorische Ansprechen zu verstärken, d. h. die Menge an ausgewählten NSAID, die erforderlich ist, um ein gegebenes analgetisches oder antiinflammatorisches Ansprechen auszulösen, zu verringern, ebenfalls ein unerwartetes und sehr wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung. Dieses unerwartete und wichtige Merkmal erlaubt die Verwendung von ausgewähltem NSAID in Mengen, die wesentlich geringer sind als die Dosismengen, die derzeit als Analgetikum oder antiinflammatorisches Mittel beim Menschen vorgeschlagen werden. Die Verwendung geringerer Dosismengen sollte das Auftreten und/oder die Stärke unerwünschter Nebenwirkungen verringern. Weiterhin kann bei einer gegebenen Dosismenge ein höheres analgetisches oder antiinflammatorisches Ansprechen erreicht werden.
Genauer gesagt nimmt man an, dass der Beginn des analgetischen oder des antiinflammatorischen Ansprechens durchschnittlich um 1/4 bis 1/3 schneller erreicht werden kann, wenn eine erfindungsgemäss erhältliche Zubereitung verwendet wird, verglichen mit dem Fall, wenn das ausgewählte NSAID allein verwendet wird. Weiterhin kann man 1/5 bis 1/3 weniger des ausgewählten NSAID in der Koffein-Kombination verwenden, um die gleiche analgetische oder antiinflammatorische Wirkung zu erreichen, wie man sie bei Verwendung des ausgewählten NSAID allein erreicht. In anderen Worten erniedrigt die Zugabe von Koffein die Menge an ausgewähltem NSAID auf 2/3 bis 4/5 der üblichen Menge, um die gleiche Wirkung zu erreichen. Diese Verhältnisse können jedoch in Abhängigkeit von dem Ansprechen des individuellen Patienten, der ausgewählten Dosismenge an aktiven Bestandteilen, etc. variieren.
Die genaue Menge des nicht-narkotischen, analgetischen nichtsteroiden antiinflammatorischen Arzneimittels, die in den erfindungsgemäss erhältlichen Zubereitungen eingesetzt wird, wird variieren, beispielsweise in Abhängigkeit von dem spezifischen, ausgewählten Arzneimittel, dem Zustand, für den das Arzneimittel verabreicht wird und der Grösse und der Art des Säugetiers. Allgemein gesprochen, kann das ausgewählte NSAID in irgendeiner Menge verwendet werden, von der bekannt ist, dass sie eine wirksame analgetische oder antiinflammatorische Menge ist, wie auch in Dosismengen, die 1/5 bis 1/3 niedriger sind als die üblichen Mengen.
Beim Menschen betragen typische, wirksame, analgetische Mengen der NSAID, die bei der Herstellung von Dosiseinheitszubereitungen gemäss der Erfindung verwendet werden, 125 bis 500 mg Diflunisal, 125 bis 500 mg Naproxen oder 50 bis 600 mg Fenoprofen. Die Menge an Koffein in der analgetischen erfindungsgemäss erhältlichen Zubereitung ist eine Menge, die ausreicht, die Anfangszeit zu verkürzen und/oder die analgetische Wirkung zu verbessern. Beim Menschen wird die Dosiseinheit des analgetischen Mittels typischerweise 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Koffein enthalten. Diese Dosismenge an Koffein reicht im allgemeinen aus, um die Anfangszeit zu verkürzen und die analgetische Wirkung zu verstärken. Jedoch sind bestimmte NSAID sehr lange wirkend und müssen weniger häufig verabreicht werden als es üblich ist, wie alle 4 bis 6 Stunden.
Beispielsweise werden typischerweise Diflunisal und Naproxen nur zweimal täglich verabreicht. Werden derartige langwirkende Arzneimittel verwendet, ist es oft bevorzugt, eine zusätzliche, die analgetische Wirkung verstärkende Menge an Koffein in die Mittel in verzögerter Abgabeform einzuarbeiten. Daher wird das Mittel typischerweise 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Koffein für die unmittelbare Abgabe zur Beschleunigung des Beginns und zur Verstärkung der analgetischen Wirkung enthalten, und eine (oder möglicherweise mehr) zusätzliche 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Dosismenge (n) an Koffein für die verzögerte Abgabe, um die Verbesserung der analgetischen Wirkung aufrechtzuerhalten.
Die tägliche analgetische Dosis beim Menschen wird entsprechend dem eingesetzten NSAID variieren und kann natürlich so niedrig sein wie die Menge, die in einer einzigen Einheitsdosis, wie oben angegeben, vorhanden ist. Die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung von milden bis mässigen Schmerzen wird bevorzugt 1500 mg Diflunisal oder 100 mg Naproxen oder 2400 mg Fenoprofen plus 1000 mg Koffein nicht überschreiten.
Beim Menschen betragen typische, wirksame, antiinflammatorische Mengen der erfindungsgemäss eingesetzten NSAID für die Verwendung in Dosiseinheiten der gemäss der Erfindung erhältlichen Zubereitung 250 bis 500 mg Diflunisal, 250 bis 500 mg Naproxen oder 200 bis 600 mg Fenoprofen ; gegebenenfalls können grössere Mengen verwendet werden. Die Menge an Koffein in dem antiinflammatorischen Mittel wird eine Menge
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sein, die ausreicht, die Anfangszeit zu verkürzen und/oder das antiinflammatorische Ansprechen zu verbessern.
Beim Menschen wird die Dosiseinheit des antiinflammatorischen Mittels typischerweise 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Koffein enthalten. Diese Dosismenge reicht im allgemeinen sowohl für eine Verkürzung der Anfangszeit als auch eine Verstärkung des antiinflammatorischen Ansprechens aus. Wiederum können die lange wirkenden NSAID, d. h. solche, die weniger oft als drei-bis viermal täglich bei der Behandlung einer Entzündung verabreicht werden (z. B. Diflunisal bzw. Naproxen), mit grösseren Mengen an Koffein in einer Dosiseinheit formuliert werden, wobei ein Teil des Koffeins in einer Form mit verzögerter Abgabe vorliegt.
Solche Zubereitungen werden typischerweise 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Koffein für die sofortige Freigabe zur Beschleunigung des Beginns und zur Verstärkung des antiinflammatorischen Ansprechens enthalten und eine oder mehrere zusätzliche 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Dosen von Koffein für die verzögerte Abgabe, damit die Verstärkung des antiinflammatorischen Ansprechens erhalten bleibt. Die
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Arthritis, Osteoarthritis und degenerativer Gelenkerkrankungen, im allgemeinen 250 bis 1500 mg Diflunisal, 250 bis 1000 mg Naproxen oder 1600 bis 2400 mg Fenoprofen plus 1000 mg Koffein, obgleich grössere Menge verwendet werden können, wenn sie vom Patienten toleriert werden.
Wenn ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum mit Koffein im Sinne der Herstellung einer erfindungsgemäss eingesetzten Teilkombination zwecks weiterer Vereinigung mit einem ausgewählten NSAID vermischt bzw. kombiniert wird, erhält man die folgenden, unerwarteten Ergebnisse : (1) die analgetische Wirkung des ausgewählten, narkotischen Analgetikums tritt schneller auf ; (2) geringere Mengen an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum sind für die gleiche analgetische Wirkung erforderlich ; und (3) bei allen Dosismengen erhält man ein grösseres analgetisches Ansprechen.
Bei Patienten, die Schmerzen erleiden, und insbesondere bei Patienten, die starke Schmerzen haben, ist die Zeit von der Verabreichung des Medikaments bis zum Beginn der wirksamen Erleichterung eindeutig von grosser Bedeutung. Die Entdeckung der Erfinder der vorliegenden Anmeldung, dass Koffein die Anfangszeit von Analgetika wesentlich verkürzt (d. h. den Beginn wesentlich beschleunigt), wenn es zusammen mit einem ausgewählten, narkotischen Analgetikum verwendet wird, ist daher von wesentlicher Bedeutung. Weiterhin ist sie vollständig unerwartet.
Die Fähigkeit von Koffein, die analgetische Wirkung zu verstärken, d. h. die Menge an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum, die erforderlich ist, um ein gegebenes analgetisches Ansprechen auszulösen, ist ebenfalls ein unerwartetes und sehr wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung. Dies unerwartete und wichtige Ergebnis erlaubt die Verwendung ausgewählter, narkotischer Analgetika in Mengen, die wesentlich geringer sind als die Dosismengen, die derzeit in analgetischen Mitteln für Menschen verwendet werden. Die Verwendung von niedrigeren Dosismengen ermöglicht ihrerseits wieder, das Auftreten und/oder die Stärke unerwünschter Nebenwirkungen zu verringern einschliesslich einer Verringerung des Suchtpotentials. Weiterhin kann bei einer gegebenen Dosismenge ein grösseres bzw. verstärktes analgetisches Ansprechen erreicht werden.
Genauer gesagt nimmt man an, dass der Beginn der analgetischen Wirkung durchschnittlich etwa 1/4 bis 1/3 schneller erreicht wird, wenn eine ausgewählte, erfindungsgemässe Zubereitung aus einem narkotischen Analgetikum und Koffein verwendet wird, verglichen mit dem Fall, wenn ein narkotisches Analgetikum allein verwendet wird. Weiterhin kann man etwa 1/5 bis 1/3 weniger des ausgewählten, narkotischen Analgetikums in der Koffeinkombination verwenden, um die gleiche analgetische Wirkung zu erreichen, wie man sie bei der Verwendung des narkotischen Analgetikums allein erreicht, mit anderen Worten, erniedrigt die Zugabe von Koffein die Menge an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum auf 2/3 bis 4/5 der üblichen Menge, mit der man die gleiche Wirkung erreicht.
Diese Verhältnisse können jedoch in Abhängigkeit von dem individuellen Ansprechen des Patienten, der ausgewählten Dosismenge des aktiven Bestandteils, etc. variieren.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Teilzubereitungen aus ausgewähltem, narkotischem Analgetikum/Koffein sind ebenfalls von Vorteil, da die Verwendung von Koffein den sedativen Wirkungen des ausgewählten, narkotischen Analgetikums entgegenwirkt, so dass der Patient wacher ist, bessere motorische Fähigkeiten zeigt und ein verbessertes Wohlempfinden besitzt, verglichen mit dem Fall, bei dem das narkotische Analgetikum allein verabreicht wird
Die genaue Menge an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum, die in den erfindungsgemäss erhältlichen narkotischen Analgetikum/Koffein-Teilzubereitungen eingesetzt wird, wird variieren, abhängig von beispielsweise dem spezifischen, ausgewählten Arzneimittel, der Grösse und Art des Säugetiers und dem Zustand, für den das Arzneimittel verabreicht wird.
Allgemein gesagt, können die ausgewählten, narkotischen Analgetika in beliebiger Menge verabreicht werden, von der bekannt ist, dass sie eine oral wirksame, analgetische Menge ist, wie auch in Dosismengen, die ungefähr 1/5 bis 1/3 niedriger sind als die üblichen Mengen.
Beim Menschen sind typische, wirksame, analgetische Mengen der gegebenenfalls eingesetzten Narkotika für die Verwendung in einer Dosiseinheit des erfindungsgemäss hergestellten Teilproduktes aus narkotischem Analgetikum/Koffein, die alle 4 bis 6 Stunden, je nach Bedarf, verabreicht werden, 1 bis 5 mg Hydromorphonhydrochlorid, 15 bis 60 mg Codeinsulfat oder-phosphat, 2, 5 bis 5 mg Oxycodon-hydrochlorid oder eine Mischung aus Oxycodon-hydrochlorid und Oxycodon-terephthalat (z.
B. 4, 50 mg Oxycodon-hydrochlorid + 0, 38
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mg Oxycodon-terephthalat oder 2, 25 mg Oxycodon-hydrochlorid + 0, 19 mg Oxycodon-terephthalat), 1 bis 3 mg Levorphanoltartrat, etwa 50 mg Meperidin-hydrochlorid, 65 mg Propoxyphen-hydrochlorid, 100 mg Propoxyphen-napsylat, 5 bis 10 mg Methadon-hydrochlorid, 25 bis 60 mg Propiramfumarat, 8 bis 10 mg Buprenorphin-hydrochlorid, 25 bis 50 mg Pentazocin-hydrochlorid, 10 bis 30 mg Nalbuphin-hydrochlorid, 4 bis 8 mg Butorphanoltartrat oder 100 bis 500 mg Meptazinolhydrochlorid. Die Menge an Koffein in dem erfindungsgemäss erhältlichen analgetischen Arzneimittel wird eine Menge sein, die ausreicht, die Anfangszeit zu verkürzen und/oder die analgetische Wirkung zu verstärken.
Beim Menschen wird eine Dosiseinheit der analgetischen Zubereitung typischerweise 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Koffein enthalten. Diese Dosismenge an Koffein reicht im allgemeinen sowohl für eine Verkürzung der Anfangszeit als auch zur Verstärkung der analgetischen Wirkung aus. Die tägliche, analgetische Dosis beim Menschen wird entsprechend dem ausgewählten, narkotischen Analgetikum variieren und kann natürlich so niedrig wie die Menge sein, die in einer einzelnen Dosis enthalten ist, wie oben ausgeführt wurde.
Die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung von mässigem bis starkem Schmerz wird bevorzugt 30 mg Hydromorphon-hydrochlorid oder 360 mg Codeinsulfat oder-phosphat oder 60 mg Oxycodon-hydrochlorid oder Hydrochloridfferephthalat-Gemisch oder 18 mg Levorphanoltartrat oder 600 mg Meperidin-hydrochlorid oder 390 mg Propoxyphen-hydrochlorid oder 600 mg Propoxyphen-napsylat oder 60 mg Methadon-hydrochlorid oder 300 mg Propiramfumarat oder 60 mg Buprenorphin-hydrochlorid oder 300 mg Pentazocin-hydrochlorid oder 180 mg Nalbuphin-hydrochlorid oder 48 mg Butorphanoltratrat oder 3000 mg Meptazinol-hydrochlorid und 1000 mg Koffein nicht überschreiten, obgleich grössere Mengen verwendet werden können, wenn sie von dem Patienten toleriert werden.
Wenn eine ausgewählte NSAID und ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum, wie zuvor definiert, im Sinne der Herstellung einer erfindungsgemäss eingesetzten alternativ möglichen Teilkombination zwecks weiterer Vereinigung mit Koffein kombiniert werden, erhält man eine verstärkte analgetische Wirkung bei einer gegebenen Dosismenge, und die analgetische Wirkung der Teilkombination ist grösser als bei jedem der ausgewählten NSAID oder dem ausgewählten, narkotischen Analgetikum allein. Konsequenterweise ist es möglich, die Menge an einem der Analgetika zu verringern und die gleiche analgetische Wirkung zu erreichen, verglichen mit einer höheren Dosis an Analgetikum allein.
Im allgemeinen ist es bevorzugter, die Dosis an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum zu erniedrigen, da seine Nebenwirkungen als unerwünschter angesehen werden als jene des ausgewählten NSAID. Eine Erniedrigung der Dosis des ausgewählten, narkotischen Analgetikums führt zu geringerem Auftreten und weniger starken, begleitenden Nebenwirkungen und zu einer Verringerung der Suchtgefahr. Allgemein gesagt, kann man erwarten, dass durch die Zugabe eines ausgewählten NSAID die Menge an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum erniedrigt wird und nur 2ss bis 4/5 der üblichen Menge beträgt, um die gleiche Wirkung zu erreichen. Diese Verhältnisse können jedoch in Abhängigkeit von dem besonders ausgewählten Arzneimitttel, dem individuellen Ansprechen des Patienten und der ausgewählten Dosismenge an aktivem Bestandteil variieren.
Weiterhin ist es möglich, die übliche Menge an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum zu verwenden und das verbesserte analgetische Ansprechen als Vorteil mitzunehmen.
Wenn ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum und ein ausgewähltes NSAID weiter mit Koffein gemäss der vorliegenden Erfindung kombiniert werden, besitzt die Kombination alle unerwarteten Ergebnisse (beschleunigter Beginn, etc. ) und besitzt alle Vorteile, die oben in Einzelheiten für Kombinationen aus ausgewähltem, narkotischem Analgetikum und Koffein beschrieben wurden. Weiterhin zeigt die Kombination aus ausgewähltem, narkotischem Analgetikum/ausgewähltem NSAID/Koffein ebenfalls die Verstärkung der analgetischen Wirkung, die man bei der Kombination der beiden unterschiedlichen Arten von Analgetika erhält.
Da die Anwesenheit des Koffeins den sedativen Eigenschaften des Narkotikums entgegenwirkt, ist das entstehende Mittel von besonderem Interesse als orales Analgetikum während des Tages, das gegen starke Schmerzen wirkt und bei Patienten, die alert und aktiv bleiben müssen, verwendet werden kann.
Man nimmt an, dass Koffein die analgetische Wirkung nicht nur des ausgewählten, narkotischen Analgetikums, sondern auch der ausgewählten NSAID in der Drei-Komponenten-Kombination verstärkt und dass Koffein den Beginn der analgetischen Wirkung für beide dieser Arzneimittel verstärkt. Dies bewirkt wahrscheinlich ein stärkeres analgetisches Ansprechen als dasjenige, das man erhält, nicht nur durch das ausgewählte, narkotische Analgetikum allein oder das ausgewählte NSAID allein, sondern ebenfalls von den ausgewählten NSAID/Koffein, den ausgewählten, narkotischen Analgetikum/Koffein und den ausgewählten, narkotischen Analgetikum/ausgewähltem NSAID Kombinationen.
Trotzdem wird nicht allgemein empfohlen, dass die Mengen an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum und ausgewähltem NSAID in der Zubereitung mit Koffein weiter reduziert werden, verglichen mit denen, die in der Kombination von ausgewähltem, narkotischem Analgetikum/ausgewähltem NSAID verwendet werden, sonderen bei der Drei-Komponenten-Kombination benutzt man den Vorteil einer weiter verstärkten und schnelleren analgetischen Wirkung, den man durch die Anwesenheit des Koffeins erhält. Bei der Behandlung von Menschen wird daher die analgetisch wirksame Menge des ausgewählten, narkotischen Analgetikums in einer Dosiseinheit der Drei-Komponenten-Zubereitung typischerweise diejenige sein, wie sie zuvor für die Zwei-Komponenten-Zubereitungen aus narkotischen Analgetikum/Koffein angegeben wurden.
Die Menge an ausgewähltem NSAID in einer Dosiseinheit der DreiKomponenten-Zubereitung wird eine Menge sein, die ausreicht, die analgetische Wirkung zu verstärken. Beim Menschen wird die Dosiseinheit der Drei-Komponenten-Zubereitung typischerweise eine Menge an ausgewähltem NSAID enthalten, die gut toleriert wird, wenn sie allein zur Behandlung milder bis mässiger Schmerzen verwendet
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wird, und die ausreicht, die analgetische Wirkung zu verstärken, wenn sie zusammen mit dem ausgewählten, narkotischen Analgetikum kombiniert wird. Solche Mengen sind gleich, wie sie zuvor als wirksame, analgetische Mengen bei der Diskussion der Zwei-Komponenten-Zubereitung aus ausgewähltem NSAID/Koffein erläutert wurden.
Die Menge an Koffein in der Zubereitung aus drei Komponenten wird eine Menge sein, die ausreicht, weiterhin die analgetische Wirkung zu verstärken oder ihren Beginn zu beschleunigen. Beim Menschen wird diese Menge typischerweise 60 bis 200 mg (bevorzugt 65 bis 150 mg) betragen, eine Menge, die im allgemeinen ausreicht, sowohl den Beginn zu beschleunigen als auch die analgetische Wirkung zu verstärken. Die tägliche, analgetische Dosis beim Menschen für jedes Analgetikum in der Drei-Komponenten-Zubereitung wird im allgemeinen nicht die tägliche, analgetische Dosis, wie zuvor im Zusammenhang mit den ZweiKomponenten-Gemischen erläutert, überschreiten, während die tägliche Dosis von Koffein im allgemeinen 1000 mg nicht überschreiten wird. Selbstverständlich können grössere Mengen verwendet werden, wenn sie vom Patienten toleriert werden.
Die zuvor anhand von erfindungsgemäss eingesetzten Teilkombinationen beschriebenen Zubereitungen aus narkotischem Analgetikum/Koffein werden erfindungsgemäss in Drei-Komponenten-Zubereitungen übergeführt.
Da diese Narkotika typischerweise alle 4 bis 6 Stunden verabreicht werden, werden die NSAID für die Verwendung in den Drei-Kombination-Zubereitungen unter jenen der zuvor beschriebenen NSAID ausgewählt, die bei den erfindungsgemäss eingesetzten Teilkombinationen NSAID/Koffein beschrieben werden, die ähnlich während 4 bis 6 Stunden-Perioden wirksam sind (z. B. Fenoprofen). Wenn ein längerwirkendes, narkotisches Analgetikum verwendet wird oder wenn das ausgewählte, narkotische Analgetikum in einer Form mit verzögerter Abgabe formuliert ist, dann sollte eines der längerwirkenden NSAID damit kombiniert werden und gegebenenfalls sollte zusätzliches Koffein in verzögerter Abgabeform miteingearbeitet werden.
Alternativ können alle drei Komponenten für die verzögerte Abgabe formuliert werden, wobei in eine individuelle Dosis grössere Mengen von jeder Komponente eingearbeitet werden sollten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Zubereitungen sind bevorzugt für die orale Verwendung bestimmt. Sie können jedoch auch so formuliert werden, dass sie für andere Verabreichungsverfahren, die für die Verabreichung von Analgetika bekannt sind, verwendet werden können, wie beispielsweise als Suppositorien. Die bevorzugten Dosismengen, die oben für Menschen aufgeführt wurden, gelten für Erwachsene. Mittel für Kinder sollten proportional weniger an aktiven Bestandteilen enthalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Zubereitungen werden Säugetieren gemäss irgendeinem Verabreichungsweg, der für die ausgewählte NSAID-und/oder ausgewählte, narkotische, analgetische Komponente geeignet ist, z. B. oral oder rektal, verabreicht. Bevorzugt wird die Kombination mit irgendeinem geeigneten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägermaterial zubereitet.
Derartige Trägermaterialien sind dem Fachmann für pharmazeutische Zubereitungen geläufig. Man vergleiche "Remington's Pharmaceutical Sciences" (14. Auflage), 1970. Bei einer typischen Präparation für die orale Verabreichung, z. B. bei Tabletten oder Kapseln, werden zur Herstellung einer Zwei-Komponenten-Zubereitung die ausgewählten NSAID in einer mühsamen Menge und Koffein in einer Menge, die ausreicht, das analgetische oder inflammatorische Ansprechen zu verstärken oder seinen Beginn zu beschleunigen bzw.
zur Herstellung einer Drei-Komponenten-Zubereitung das ausgewählte, narkotische Analgetikum in einer wirksamen, analgetischen Menge zusammen mit dem ausgewählten NSAID in einer Menge, die ausreicht, das analgetische Ansprechen zu verstärken, und Koffein in einer Menge, die ausreicht, das analgetische Ansprechen zu verstärken oder seinen Beginn zu beschleunigen, jeweils als Wirkstoff mit einem oral nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger, wie Lactose, Stärke (pharmazeutische Qualität), Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Kaolin, Mannit und gepulvertem Zucker, vermischt. Zusätzlich können gegebenenfalls Bindemittel, Schmiermittel, Desintegrationsmittel und Farbstoffe mitverarbeitet werden.
Typische Bindemittel sind Stärke, Gelatine, Zucker, wie Saccharose, Melassen und Lactose, natürliche und synthetische Gummen, wie Acacia, Natriumalginat, Extrakt von irischem Moos, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Ethylcellulose und Wachse. Beispiele für Schmiermittel, die in diesen Dosisformen verwendet werden können, sind Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, Leucin und Polyethylenglykol. Beispiele für Desintegrationsmittel sind Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Cellulose, Holzprodukte, Alginsäure, Guargummi, Citri- bzw. Citruspulpe, Carboxymethylcellulose und Natriumlaurylsulfat. Gegebenenfalls kann ein bekannter, pharmazeutisch annehmbarer Farbstoff in die Dosiseinheitsform eingearbeitet werden, z.
B. irgendeiner der Standard FD & C-Farbstoffe. Süssstoffe und Geschmacksmittel sowie Konservierungsmittel können ebenfalls miteingearbeitet werden, insbesondere wenn eine flüssige Dosisform zubereitet wird, z. B. ein Elixier, eine Suspension oder ein Sirup. Weiterhin kann die Dosisform, wenn sie als Kapsel vorliegt, zusätzlich zu den Materialien der obigen Art einen flüssigen Träger, wie ein Fettöl, enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder zur sonstigen Modifizierung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Solche Zubereitungen sollten vorzugsweise mindestens 0, 1% an aktiven Bestandteilen enthalten.
Im allgemeinen werden die aktiven Bestandteile insgesamt zwischen 2 und 60 Gew. % der Einheit ausmachen.
Beispiele für typische Dosiseinheitsformen sind Tabletten oder Kapseln, welche die in der folgenden Tabelle aufgeführten Mengen enthalten. Das Symbol (+) zeigt an, dass die Menge in einer Form für die verzögerte Abgabe vorliegt. Beispielsweise bedeutet "130 mg + 130 mg+", dass die ersten 130 mg für die sofortige Abgabe
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formuliert sind, wogegen die zweiten 130 mg in einer Form für die verzögerte Abgabe vorliegen.
Tabelle
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<tb>
<tb> Ausgewähltes, <SEP> Ausgewähltes <SEP> NSAID <SEP> Koffein
<tb> narkotisches
<tb> Analgetikum
<tb> Diflunisal
<tb> 125 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg+
<tb> 250 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg+
<tb> 500 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg+
<tb> Naproxen
<tb> 125 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg+
<tb> 250 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg+
<tb> 250 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> mg+ <SEP> 65 <SEP> mg+
<tb> 500 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg+
<tb> Fenoprofen
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> oder <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP>
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> oder <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 300 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP>
<tb> 600 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP>
<tb>
Propoxyphen-Fenoprofen
<tb> hydrochlorid
<tb> 65 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP>
<tb> Propoxyphen-napsylat <SEP> Fenoprofen
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb>
Es ist weiterhin möglich, die erfindungsgemäss erhältlichen, oralen Zubereitungen auf solche Weise zu formulieren, dass die Möglichkeit, dass das narkotische Analgetikum daraus extrahiert wird und dann parenteral einem Missbrauch unterliegt, wesentlich verringert wird. Dies kann man erreichen, indem man die Arzneimittel mit unlöslichen Verdünnungsmitteln, wie Methylcellulose, unter Bildung einer Dosisform, die in Wasser unlöslich ist, kombiniert.
Die analgetischen und antiinflammatorischen Wirkungen der erfindungsgemäss erhältlichen Zubereitungen bzw. Zwischenprodukte (Teilkombinationen) können quantitativ bei Tieren bei den im folgenden beschriebenen Tests bestimmt werden.
Anti, phenylchinon- Krümmungs- bzw. - Verkrampfungs-Test (writhing Test)
Dieser Test ist ein Standardverfahren für den Nachweis und den Vergleich der analgetischen Aktivität und steht im allgemeinen sehr gut im Zusammenhang mit der Wirksamkeit beim Menschen.
Man verabreicht den Mäusen zuerst die zu untersuchenden Medikamente. Die Medikamente werden in zwei Dosismengen bei einem ausgewählten NSAID mit und ohne Koffein oder des ausgewählten, narkotischen Analgetikums mit und ohne Koffein oder bei einem ausgewählten, narkotischen Analgetikum + ausgewähltes NSAID mit und ohne Koffein verabreicht. Die Mäuse werden dann mit Phenyl-p-benzochinon, welches intraperitoneal verabreicht wird, aktiviert und dann wird das charakteristische Dehnungs-Krümmungs-Syndrom beobachtet.
Ein Fehlen des Krümmens stellt ein positives Ansprechen dar. Der Grad des analgetischen Schutzes kann auf der Grundlage der Unterdrückung des Krümmens relativ zu den Vergleichstieren, die am gleichen Tag untersucht wurden, bestimmt werden. Man erhält weiterhin Zeit-Ansprech-Daten. Dieser Versuch ist eine Modifikation der
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CadmusTest der entzündeten Rattenpfbte-Durch Druck induzierte Stimulierung
Das Verfahren von Randall-Selitto, modifiziert entsprechend Winter eLal., wird verwendet, um den AusbrechAnsprech-Schwellenwert (escape response threshold) zu bestimmen, der bei der Anwendung erhöhten Drucks auf die mit Hefe entzündete, linke Hinterpfote resultiert. Es erfolgt eine Behandlung mit dem Arzneimittel. Die Medikamente werden bei zwei Dosisgehalten von ausgewähltem NSAID mit und ohne Koffein untersucht. Eine sich konstant erhöhende Kraft wird auf die Pfote angewandt und die"Fluchtreaktion"wird beobachtet und aufgezeichnet ; (L. Q. Randall und J J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., ll, 409-419, 1957 ; C. A. Winter und F. Lars, J. Pharmacol. Exp. Therap., J48, 373-379,1965).
Schwanz-Zuck-Test bei der Maus
Das Testen des Schwanzzuckens bei der Maus wird nach D'Amour und Smith unter Verwendung einer kontrollierten Hochintensitätswärme, die auf den Schwanz angewendet wird, geprüft. Normale und mit Arzneimittel behandelte Mäuse werden untersucht und die Reaktionszeit gemessen. Die verwendeten Arzneimittel
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D'AmourL. Smith, J. Pharmacol., 12., 74-79, (1941).
Schwanz-Zwick-bzw.-Klemmverfahren nach Haffner
Eine Modifizierung des Verfahrens von Haffner wird verwendet, um die Wirkungen der Arzneimittel bei einem aggressiven Angriff-Ansprechen festzustellen, welches durch ein stimmulierendes Quetschen unter Durck des Schwanzes der Ratten erzeugt wird. Eine Klammer wird am Ende des Schwanzes jeder Ratte vor der Behandlung mit dem Arzneimittel und erneut in angegebenen Intervallen nach der Behandlung angebracht. Die Zeit, die erforderlich ist, um ein klares Angriffs- und Beiss-Verhalten, welches gegen das Stimulans gerichtet ist, auszulösen, wird gemessen. Die untersuchten Medikamente sind zwei Dosismengen von ausgewähltem, narkotischem Analgetikum mit und ohne Koffein (F. Haffner, Experimentelle Prüfung Schmerzstillender Mittel, Deutsche Med. Wschr., 55, 731-732,1929).
Heizplattentest bei der Maus (thermisches Stimulans)
Eine Modifizierung des Verfahrens von Woolfe und MacDonald wird verwendet und umfasst die Anwendung eines kontrollierten Wärmestimulans auf die Pfoten der Maus. Das Arzneimittel wird der Behandlungsgruppe verabreicht. Die Latenz zwischen der Zeit des Kontakts des Tiers mit der Heizplatte und der Beobachtung des Standard-Schmerzansprechens, des Hüpfens und/oder schnellen Klopfens von einer oder beiden Hinterpfoten wird gemessen. Die untersuchten Medikationen sind zwei Dosen eines ausgewählten, narkotischen Analgetikums mit und ohne Koffein (G. Woolfe und A. D. MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther.,. 8Q, 300-307,1944).
Adjuvans-Arthritistest
Der Adjuvans-Arthritis-Test bei der Ratte wird häufig als Modell für menschliche rheumatoid Arthritis verwendet. Es ist grundsätzlich eine immunologische Reaktion und umfasst das zellulare Immun-Ansprechen gegenüber einem injizierten Bakterienadjuvans. Das Ansprechen ist systemisch, entwickelt sich jedoch hauptsächlich in den Gliedern als Polyarthritis. Der Grad der Arthritis in den Hinterbeinen wird entweder visuell oder durch Messung des Fussvolumens am 21. Tag nach der Injektion des Adjuvans bestimmt
Eine einfache, subkutane Injektion von 1 mg Mycobacterium butyricum, suspendiert in 0, 1 ml Mineralöl, wird in die rechten Hinterpfoten der Ratten injiziert. Das Quellen der injizierten Hinterbeine, gemessen am 16.
Tag, stellt das Sekundär-Ansprechen dar. Die Arzneimittel werden p. o. täglich, beginnend einen Tag vor der Injektion des Adjuvans, verabreicht. Es werden zwei Medikationen mit zwei Dosisgehalten an ausgewähltem NSAID mit und ohne Koffein verwendet. Die Ergebnisse werden als % Unterdrückung, bezogen auf den Vergleich, angegeben. [D. T. Walz, M. J. Di Martino und A. Misher, Ann. Rheum. Dis., 3. Q, 303-306 (1971)].
Zur Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhätlichen Zubereitungen bzw. Zwischenprodukte beim Menschen wird Patienten mit mässigen bis starken Schmerzen, die ein orales Analgetikum benötigen, ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum oder NSAID mit und ohne Koffein oder ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum + ein ausgewähltes NSAID mit und ohne Koffein verabreicht, während Patienten, die an einer inflammatorischen oder degenerativen Gelenkkrankheit, z. B. rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, Gicht oder akuter, muskulärer Skelettkrankheit, leiden und ein orales, antiinflammatorisches Mittel benötigen, ein ausgewähltes NSAID mit und ohne Koffein verabreicht wird. Zur Bestimmung der analgetischen Wirksamkeit werden Interviews mit der beobachtenden Krankenschwester des Patienten hinsichtlich der Art bzw.
Stärke seines Schmerzes oder der Steifheit und des Schwellens bei aufeinanderfolgenden Zeiten durchgeführt. Die Patienten werden subjektiv befragt, um festzustellen, zu welchem Zeitpunkt die Medikamente Erleichterung verschaffen.
Geeignete statische Verfahren können verwendet werden, um zu zeigen, dass die Zubereitung mit Koffein durchschnittlich einen kürzeren Beginn aufweist und wirksamer ist (E. Laska, M. Gormely, A. Sunshine, J. W.
Belleville, T. Kantor, W. H. Forrest, C. Siegel und M. Meisner, A Bioassay Computer Programm for Analgesic Clinical Trials, Clin. Pharmacol. Ther. & , 658, 1967 ; D. R. Cox, Regression Models and Life Tables, Journal Royal Statistical Society, Series B, Band 34,187-202, 1972).
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Die Bewertung der Wirksamkeit bei inflammatorischen oder degenerativen Gelenkkrankheiten erfolgt durch Eigenbeurteilung des Patienten hinsichtlich der Stärke des Schmerzes, der Dauer der Morgensteifheit, im allgemeinen Befinden und der Leichtigkeit der Bewegung und durch die Bewertung seitens des Arztes hinsichtlich objektiver Messungen, wie der Empfindlichkeit bzw. Schmerzhaftigkeit, dem Schwellen, der Zahl der Schmerzen im Gelenk plus verschiedenen Tests für die Funktion, wie der Test für die Greifkraft, die Geschwindigkeit beim Gehen, die Brustexpansion und der Test für die Finger am Boden.
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung enthaltend einen analgetischen und antiinflammatorischen nichtsteroiden Wirkstoff und ein die Wirkung des Wirkstoffes verstärkendes Adjuvans, dadurch gekennzeichnet, dass man als analgetischen und antiinflammatorischen, nichtsteroiden Wirkstoff 125 bis 1000 mg Naproxen, 50 bis 2400 mg Fenoprofen, 65 bis 600 mg Indoprofen oder 125 bis 1500 mg Diflunisal oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz der vorgenannten Wirkstoffe pro 60 bis 1000 mg Koffein als Adjuvans sowie gegebenenfalls einen Trägerstoff einsetzt, wobei das den Wirkstoff verstärkende Adjuvans den Beginn der analgetischen, antiinflammatorischen Wirkung des aktiven Arzneimittels beschleunigt und die analgetische und antiinflammatorische Wirkung verstärkt.