DE69009684T2

DE69009684T2 - Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung gastrointestinaler Störungen.

Info

Publication number: DE69009684T2
Application number: DE69009684T
Authority: DE
Inventors: Jeffrey L Garwin
Original assignee: McNeil PPC Inc
Current assignee: Kenvue Brands LLC
Priority date: 1989-11-01
Filing date: 1990-10-31
Publication date: 1994-10-06
Anticipated expiration: 2010-11-01
Also published as: DE19975006I2; CA2029015A1; AU634833B2; US5612054A; NZ235876A; EP0428296A2; JP2856289B2; IE62605B1; ATE106737T1; CA2029015C; US5248505A; KR910009273A; GR900100785A; IN171919B; AU6569190A; DE69009684D1; EP0428296A3; IE903931A1; JPH03206048A; PT95752B

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln gastrointestinaler Beschwerden, die eine wirksame Menge einer antidiarrhoisch wirkenden Verbindung und eine gegen Blähungen wirksame Menge Simethicon umfaßt, und ihre Verwendung.
In der vorliegenden Erfindung werden gastrointestinale Beschwerden als Unwohlsein definiert, das mit einer Darmstörung verbunden ist, die durch die Symptome Diarrhoe und Blähungen oder Gas gekennzeichnet ist. Diarrhoe ist der abnormal häufige Abgang von wäßrigem Stuhl.
Diarrhoe kann vielfältige Ursachen haben, die auch von Bakterien oder Viren induzierte Diarrhoe umfassen. Es wird auch angenommen, daß Reisedurchfall einen mikrobiellen Ursprung hat. Diarrhoe kann auch als Nebenwirkung bei der Einnahme von Arzneistoffen auftreten, insbesondere bei Antibiotika. Diarrhoe kann durch Nahrungsmittelunverträglichkeiten hervorgerufen werden, die durch Allergien oder die Verdauung übermäßig fetter, gewürzter Speisen oder von Speisen, die ein hohes Maß an gärungsfähigen Kohlehydraten, unverdaulichen Stoffen oder eine graße Anzahl Samen enthalten, verursacht wird. Nahrungsmittelunverträglichkeit kann auch durch ein vorher in dem Nahrungsmittel gebildetes Toxin hervorgerufen werden, wodurch eine Lebensmittelvergiftung verursacht wird. Andere Leiden und Erkrankungen können ebenfalls Diarrhoe verursachen, und Diarrhoe kann lediglich eines von vielen Symptomen sein, die mit einer Haupterkrankung verbunden sind.
Diarrhoe ist daher ein Symptom für eine Darmstörung oder eine Störung einer anderen Körperfunktion, und eine symptomatische Erleichterung kann durch die Anwendung verschiedener verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Produkte erreicht werden. Die Wirkstoffe in diesen Produkten umfassen Loperamid, Attapulgit, Bismuthsubsalicylat, Diphenoxylat-HCl, Polycarbophil, Calciumpolycarbophil und Gemische davon.
Blähungen oder Darmgase sind andere Darmstörungen, die zu gastrointestinalen Beschwerden beitragen. Solche Gase liegen als eingeschlossene Gasblasen vor, die die Schmerzgefühle, Völlegefühl und Krämpfe im Abdomenbereich hervorrufen. Bei einer Untersuchung von Leuten, die über Diarrhoe klagen, ist überraschenderweise gefunden worden, daß etwa 67 % der Untersuchten auch über begleitende Gase klagten.
Aus der FR-A-2565107 sind Medikamente bekannt, die aktivierten Kohlenstoff zur Verwendung bei der Behandlung gastointestinaler Störungen enthalten. Die Medikamente umfassen aktivierte Kohlenstoffteilchen, die in einer pharmazeutisch verträglichen Matrix, wie einem Acrylharz, gebunden sind. Die Matrix löst sich im gastrointestinalen Trakt auf, wobei der aktivierte Kohlenstoff freigesetzt wird. Wird ein geeignetes Matrixmaterial gewählt, kann der aktivierte Kohlenstoff selektiv in den Darm freigesetzt werden, wo er eine Erleichterung bei Diarrhoe und Blähungen bewirkt. Vorzugsweise umfassen die Medikamente einen zentralen Kern, der mit einer oder mehreren Schichten von Matrixmaterialien, das aktivierten Kohlenstoff enthält, beschichtet ist. Es können auch weitere Schichten von Matrixmaterialien vorliegen, die Teilchen zusätzlicher aktiver Substanzen enthalten, wie Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Attapulgit oder Simethicon.
In der US-A-2951011 werden therapeutische Zusammensetzungen zur Verabreichung von organischen Polysiloxanen zur Erleichterung von Blähungen beschrieben. Die Zusammensetzungen umfassen partikuläres Antacidamaterial, dessen Teilchen mit einem nichttoxischen organischen Polysiloxan, wie Simethicom, beschichtet sind.
Obwohl es verschiedene Produkte zur separaten Behandlung von Diarrhoe und Gas gibt, ist bislang kein Produkt vorgeschlagen worden, um die Kombination der Symptome sowohl von Diarrhoe als auch von Gas, die hier als gastrointestinale Beschwerden definiert worden sind, zu behandeln. Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Zusammensetzung zur Behandlung gastrointestinaler Beschwerden als Antwort auf ein lange bestehendes Bedürfnis, das nun durch die zuvor erwähnte Untersuchung erkannt worden ist, bereitzustellen.
Das zuvor genannte Ziel, nämlich ein lange bestehendes Bedürfnis nach einer pharmazeutischen Zusammensetzung zu erfüllen, die die Symptome gastrointestinaler Beschwerden, d. h. Diarrhoe und Blähungen, lindern kann, ist nun mit den Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung erreicht worden.
Gemäß den Zielen der Erfindung, die hier ausgeführt und vollständig beschrieben sind, umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung gastrointestinaler Beschwerden, die eine wirksame Menge einer diarrhoisch wirkenden Verbindung und eine gegen Blähungen wirksame Menge Simethicon umfaßt. Die antidiarrhoisch wirkende Verbindung ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Loperamid, Attapulgit, Diphenoxylat, Polycarbophil, Calciumnolycarbophil und pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Gemischen davon. In bevorzugten Ausführungsformen ist die antidiarrhoisch wirkende Verbindung Loperamid.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann zur Behandlung gastrointestinaler Beschwerden verwendet werden, die umfaßt, daß man einem Patienten eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung verabreicht, die eine wirksame Menge einer antidiarrhoischen Verbindung und eine gegen Blähungen wirksame Menge Simethicon umfaßt. Die antidiarrhoische Verbindung ist aus den zuvor beschriebenen ausgewählt, wobei Loperamid besonders bevorzugt ist.
Es wird nun ausführlich auf bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung Bezug genommen, von denen Beispiele in dem folgenden Beispielteil beschrieben sind.
Um das Ziel der Erfindung zu erreichen. nämlich eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung gastrointestinaler Beschwerden bereitzustellen, wird eine wirksame Menge einer antidiarrhoisch wirkenden Verbindung mit einer gegen Blähungen wirksamen Menge Simethicon kombiniert.
Die bevorzugte gegen Blähungen wirkende Verbindung, die mit wirksamen Mengen einer antidiarrhoischen Verbindung kombiniert wird, ist Simethicon, das auch als Polydimethylsiloxan bekannt ist. Simethicon ist ein oberflächenaktives Mittel, das als ein Entschäumungsmittel oder Dispergiermittel von Gasblasen wirkt, indem es die Oberflächenspannung der Blasen verändert, um ihnen ein Koaleszieren zu ermöglichen. Die entschäumende Wirkung von Simethicon lindert Blähungen durch Dispergieren und verhindert die Bildung von mit Schleim umgebenen Gastaschen in gastrointestinalen Trakt. Indem die Größe der Gasblasen herabgesetzt wird, kann das Gas frei durch den gastrointestinalen Trakt wandern, um durch Aufstoßen oder Flatusabgang freigesetzt zu werden. Diese Freisetzung lindert den Schmerz und den Druck, die normalerweise mit im gastrointestinalen Trakt vorhandenem Gas verbunden sind.
Simethicon wirkt hauptsächlich im Magen, es wird jedoch auch angenommen, daß es in den Gedärmen eine gasfreisetzende Wirkung aufweist. Da Simethicon vom Körper nicht absorbiert oder verstoffwechselt wird, wenn es im Magenbereich freigesetzt wird, gelangt es durch den gastrointestinalen Trakt in die Gedärme. In bevorzugten Ausführungsformen der Zusammensetzung der Erfindung liegt Simethicon in einer Form vor, aus der es im Magenbereich sofort freigesetzt wird. Simethicone, die mit erst im Darm löslichen Überzügen versehen sind, oder eine Kombination von Simethiconen, die sofort freigesetzt werden, und Simethiconen, die mit erst im Darm löslichen Überzügen versehen sind, können gemäß der vorliegenden Erfindung mit umfaßt sein, um Simethicon in die Gedärme freizusetzen.
Die bevorzugten Dosierungsbereiche für Simethicon liegen im Bereich von etwa 20 bis 125 mg/Dosiseinheit, wobei im allgemeinen 500 mg/Tag nicht überschritten werden. Die Dosierungsbereiche können je nach Alter und Gewicht eines Patienten sowie der Schwere der Symptome variieren.
Wirksame Mengen antidiarrhoisch wirkender Verbindungen, die mit wirksamen Mengen von Simethicon kombiniert sind, variieren mit den speziell ausgewählten antidiarrhoisch wirkenden Verbindungen. Die antidiarrhoisch wirkenden Verbindungen und ihre bevorzugten Dosierungsbereiche als eine Komponente der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sind wie folgt: Loperamid mit einem Dosierungsbereich von 0,5 mg bis 8,0 mg; Attapulgit mit einem Dosierungsbereich von 300 mg bis 1600 mg; Diphenoxylat-HCl mit einem bevorzugten Dosierungsbereich von 0,7 mg bis 10 mg; Polycarbophil mit einem bevorzugten Dosierungsbereich von 150 bis 2000 mg; und Calciumpolycarbophil mit einem bevorzugten Dosierungsbereich von 150 bis 2000 mg. Kompatible Gemische dieser antidiarrhoisch wirkenden Verbindungen und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze können in einer pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung ebenfalls enthalten sein.
Loperamid ist der bevorzugte antidiarrhoische Wirkstoff zur Verwendung in der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung. Loperamid als eine erfindungsgemäße Komponente umfaßt pharmazeutisch verträgliche Salze von Loperamid wie Loperamid HCl. Loperamid wirkt dadurch, daß es die intestinale Motilität verlangsamt und die Wasser- und Elektrolytbewegung durch den Darm normalisiert. Darüber hinaus inhibiert Loperamid die peristaltische Aktivität durch eine direkte Wirkung auf zirkuläre und longitudinale Muskeln der Darmwände. Beim Menschen verlängert Loperamid daher die Durchgangszeit des Darminhalts und vermindert das tägliche Faecesvolumen und erhöht die Viskosität und Massendichte und vermindert daher einen Verlust an Nährstoffen und Elektrolyten.
Die Dosierungsbereiche, die für die Loperamidkomponente der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gewählt werden, hängen vom Alter und vom Gewicht des Patienten ab. Eine bevorzugte Erwachsenendosis, die initial für die Behandlung gastrointestinaler Beschwerden verabreicht wird, sind 4 mg, gefolgt von 2 mg, nach jedem ungeformten Stuhlgang bis die Diarrhoe unter Kontrolle ist. Ein bevorzugtes Verhältnis von Simethicon zu Loperamid liegt im Bereich von etwa 100 zu 1 bis etwa 10 zu 1. Loperamid wirkt in den Gedärmen und ist daher vorzugsweise mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehen, so daß es den Magen passiert und im Dünndarm freigesetzt wird. Obwohl ein erst im Darm löslicher Überzug bevorzugt ist, ist er nicht wesentlich, da Loperamid im Magen nicht absorbiert oder verstoffwechselt wird, und schließlich in jedem Fall in den Dünndarm gelangen wird.
Andere sowohl aktive als auch inaktive Bestandteile können zu der erfindungsgemäßen Kombination antidiarrhoisch/ gegen Blähungen wirkender Zusammensetzungen zugesetzt werden. Beispielsweise werden zu kaubaren und flüssigen Dosierungsformen gerne Geschmackszusammensetzungen zugegeben. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch in einer oralen festen Dosierungsform bereitgestellt werden.
Beispielsweise können den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen spasmolytisch und anticholinerg wirkende Zusammensetzungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze zugegeben werden. Beispiele für Spasmolytika umfassen Phenobarbital, Dicyclomin HCl, Belladonna-Alkaloide und Atropin. Darüber hinaus können auch verschiedene Verdauungsenzyme, wie Lipase, Amylase und Protease, als zusätzliche Komponenten in Kombination mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bereitgestellt werden, um gastrointestinale Beschwerden zu vermindern und zu lindern.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden zur Behandlung gastrointestinaler Beschwerden verwendet. Das Verfahren umfaßt, daß man einem Patienten, der die Symptome gastrointestinaler Beschwerden aufweist, nämlich eine Kombination aus Diarrhoe und Blähungen, einschließlich des mit Blähungen verbundenen Unwohlseins, das Aufgeblähtsein, Schmerzen und unangenehmes Völlegefühl, eine erfindungsgemäße pharmazeutische Kombinationszusammensetzung verabreicht. Die Verwendung umfaßt die Behandlung des Patienten mit einer wirksamen Menge einer antidiarrhoisch wirkenden Zusammensetzung und einer gegen Blähungen wirksamen Menge Simethicon. Das Antidiarrhoikum ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Loperamid, Attapulgit, Diphenoxylat, Polycarbophil, Calciumpolycarbophil und deren Gemischen. Am meisten bevorzugt ist die antidiarrhoisch wirkende Zusammensetzung Loperamid in einem Dosierungsbereich von etwa 0,5 bis 8,0 mg in Kombination mit etwa 20 bis 125 mg Simethicon. Beispiel I. Kaubare Loperamid HCl 2 mg/ Simethicon 80 mg, Doppelschicht-Tablette Bestandteile mg/Tablette SIMETHICON-SCHICHT Dicalciumphosphat, NF kolloidales Siliziumdioxid, NF Simethicon, USP Aspartam, NF Geschmacksstoffe Stearinsäure, NF Schicht insgesamt LOPERAMID-SCHICHT Loperamid HCl, USP Sucrose, NF Mannit, USP Doppelschicht-Tablette

Herstellungsanleitungen

A. Granulierung von Simethicon

Man vereinigt Dicalciumphosphat, kolloidales Siliziumdioxid, Simethicon, Aspartam, Geschmacksstoffe und Stearinsäure. Man mischt 10 Minuten lang, wobei ein geeigneter Mischer (z. B. PK Blender) verwendet wird.

B. Granulierung von Loperamid

Man granuliert Loperamid HCl mit Sucrose und einem Teil des Mannits, wobei ein geeigneter Fließbettgranulator (z. B. Glatt GPCG-3) verwendet wird.
Man mischt trocken Stearinsäure, kolloidales Siliziumdioxid, Aspartam, Geschmacksstoffe und das verbliebene Mannit mit der obigen Granulierung. Man mischt 10 Minuten lang in einem geeigneten Mischer (z. B. PK Blender).

c. Komprimierung

Man komprimiert die Loperamid- und Simethicon-Granulierungen als separate Schichten, wobei eine Doppelschicht-Tablettenpresse (z. B. Stokes Versa Press) verwendet wird. Beispiel II. Loperamid HCl 2 mg/ Simethicon 80 mg, Doppelschicht-Kaplette zum Schlucken Bestandteile mg/Tablette SIMETHICON-SCHICHT Dicalciumphosphat, NF kolloidales Siliziumdioxid, NF Simethicon, USP Natriumstärkeglycolat, NF Stearinsäure NF Schicht insgesamt LOPERAMID-SCHICHT Loperamid Hcl, USP Mannit, USP Sucrose, NF mikrokristalline Cellulose, NF Doppelschicht-Kaplette

Herstellungsanleitungen

A. Simethicon-Granulierung

Man vereinigt Dicalciumphosphat, kolloidales Siliziumdioxid, Simethicon, Natriumstärkeglycolat und Stearinsäure. Man mischt 10 Minuten lang, wobei ein geeigneter Mischer (z. B. PK Blender) verwendet wird.

B. Loperamid-Granulierung

Man granuliert Loperamid HCl mit Sucrose und einem Teil des Mannits, wobei ein geeigneter Fließbettgranulator (z. B. Glatt GPCG-3) verwendet wird.
Man mischt trocken Stearinsäure, kolloidales Siliziumdioxid, mikrokristalline Cellulose und Natriumstärkeglycolat mit der obigen Granulierung und mischt 10 Minuten lang, wobei ein geeigneter Mischer (z. B. PK Blender) verwendet wird.

C. Komprimierung

Man komprimiert die Loperamid- und Simethicon-Granulierungen als getrennte Schichten, wobei eine geeignete Doppelschicht-Tablettenpresse (z. B. Stokes Versa Press) verwendet wird. Beispiel III. Loperamid 2 mg/ Simethicon 80 mg, Emulsion Bestandteile Sucrose, NF Sorbit, USP (70 %) Natriumbenzoat, NF Benzoesäure, USP Zitronensäure, USP (wasserfrei) Propylenglycol, USP Glycerin, USP Carboxypolymethylen, NF Loperamid HCl, USP 30 %-ige Simethiconemulsion 10 %-ige Natriumhydroxidlösung gereinigtes Wasser, USP, qs auf:

Herstellungsanleitungen

Man vereinigt die zuvor genannten Bestandteile (mit Ausnahme der 10 %-igen Natriumhydroxidlösung) durch Mischen.
Man gibt unter vorsichtigem Mischen 10 %-ige Natriumhydroxidlösung zu.
Man füllt Q.S. zum Endvolumen mit gereinigtem Wasser auf und mischt (z. B. mit einem IKA-Werk-Mischer bei niedriger Geschwindigkeit). Beispiel IV. Loperamid 2mg/ Bismuthsubsalicylat 300 mg/ Simethicon 80 mg, Emulsion/Suspension
Beispiel IV wird mit denselben Bestandteilen und demselben Verfahren durchgeführt, die für die Emulsion von Beispiel III verwendet wurden, mit der Ausnahme, daß 3,00 g Bismuthsubsalicylat zu der Emulsion zugegeben werden.

Verwendung bei der Behandlung von Patienten mit gastrointestinalen Beschwerden

Ein Patient, der die Symptome gastrointestinaler Beschwerden zeigt, d. h. Diarrhoe und überschüssiges Gas oder Blähungen, wird durch Verabreichung von 2 Kapletten der Loperamid/Simethicon-Zusammensetzung gemäß Beispiel II behandelt, wobei jede Kaplette 2 mg Loperamid und 80 mg Simethicon als Initialdosis enthält, wobei nach jedem ungeformten Stuhl eine weiteren Kaplette verabreicht wird, wobei jedoch 8 mg Loperamid pro Tag (4 Kapletten) nicht überschritten werden und wobei eine Kaplette einer Dosis von 2 mg Loperamid und 80 mg Simethicon entspricht.
Die kombinierten antidiarrhoisch und gegen Blähungen wirkenden Zusammensetzungen der Erfindung können auch in einer Formulierung mit Langzeitwirkung zur Behandlung chronischer gastrointestinaler Beschwerden bereitgestellt werden.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer antidiarrhoischen Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Loperamid, Attapulgit, Dipbenoxylat, Polycarbophil, Calciumpolycarbophil, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon oder einem Gemisch davon und einer gegen Blähungen wirksamen Menge Simethicon.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der die gegen Blähungen wirksame Menge Simethicon im Bereich von 20 bis 125 mg pro Dosis liegt und die Menge der antidiarrhoischen Verbindung 0,5 bis 8,0 mg Loperamid; 300 mg bis 1600 mg Attapulgit; 0,7 mg bis 10 mg Diphenoxylat HCl; 150 mg bis 2000 mg Polycarbophil; 150 bis 2000 mg Calciumpolycarbophil pro Dosis beträgt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

3. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 und 2, umfassend eine antidiarrhoisch wirksame Menge Loperamid und eine gegen Bläbungen wirksame Menge Simethicon.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, in der das Verhältnis von Simethicon zu Loperamid im Bereich 100:1 bis 10:1 liegt.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 3 oder Anspruch 4, in der die antidiarrhoisch wirksame Menge Loperamid im Bereich 0,5 bis 8,0 mg pro Dosis liegt und die gegen Blähungen wirksame Menge Simethicon 20 bis 125 mg Simethicon pro Dosis beträgt.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, in der die Menge Loperamid 2 mg pro Dosis beträgt und die Menge Simethicon 80 mg pro Dosis beträgt.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in der die pharmazeutische Zusammensetzung in einer oralen festen Dosierungsform, einer flüssigen Dosierungsform oder einer kaubaren Dosierungsform vorliegt.

8. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer intestinalen Störung, die durch die Symptome von Diarrhoe und Blähungen oder Gas gekennzeichnet ist.

9. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, das das Bilden einer pharmazeutischen Zusammensetzung umfaßt, die eine wirksame Menge einer antidiarrhoischen Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Loperamid, Attapulgit, Diphenoxylat HCl, Polycarbophil, Calciumpolycarbophil, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon oder einem Gemisch davon und eine gegen Blähungen wirksame Menge Simethicom enthält.