CN108472378A - 包含至少一种卡多曲的新改进组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含至少一种卡多曲和至少一种液体‑脂质和/或多元醇和/或甘油和/或丙二醇赋形剂的半固体组合物、包含半固体组合物的剂量单元、以及治疗患有胃肠道疾病或病症的受治疗者的用途和方法。

Description

包含至少一种卡多曲的新改进组合物
技术领域
本发明涉及包含至少一种卡多曲和至少一种液体-脂质和/或多元醇和/或甘油和/或丙二醇赋形剂的半固体组合物、包含半固体组合物的剂量单元、以及治疗患有胃肠道疾病或病症的受治疗者的用途和方法。
背景技术
腹泻是一种肠道病症，其特征在于水样大便的频率增加。腹泻可能由多种原因引起，包括细菌或病毒引起的腹泻。由过敏症引起的食物不耐症或食用诸如脂肪或辛辣食物可能导致腹泻。食物中毒也可能导致腹泻。在一些情况下，腹泻可能是其它病症和疾病的症状。一个示例是肠易激综合征(IBS)。IBS患者通常临床上出现以下三种变化中的一种：i)慢性腹痛和便秘(也称为痉挛性结肠炎)；ii)慢性间歇性腹泻，通常没有疼痛；或iii)便秘和腹泻的交替循环的两种特征。
腹泻是肠道或其它身体功能病症的症状。可以服用各种处方和非处方产品以用于减轻腹泻。然而，这些产品中的许多在减轻腹泻的同时具有一些副作用。
卡多曲化合物诸如消旋卡多曲用于治疗腹泻。它减少了(i)水和电解质过多分泌到肠腔中，(ii)急性腹泻的发生率和持续时间以及(iii)腹泻相关联的症状。
US2015/0342882公开了包含卡多曲化合物的液体制剂的用途，但对半固体制剂没有提及。
Tran&Wang，2014，Front Chem Sci.Eng 8(2):225-232是一篇综述文章，其中描述了不同的半固体材料，诸如多糖、基于脂质的体系、纤维素衍生物、淀粉和直链淀粉、壳聚糖、藻酸盐和卡波姆。
然而，现有制剂有一些缺点，并且需要新的改进制剂。
二甲基硅油是一种口服消泡剂，其用于减少由气体主要是吞入空气过多，胃内或肠内具有少量氢气和甲烷引起的腹胀、不适或疼痛。
需要含有卡多曲或卡多曲和二甲基硅油的组合的新产品以能够在市场上提供旨在帮助患有胃肠道病症或疾病的消费者的新产品。
发明内容
本发明涉及开发新的改进的卡多曲组合物，诸如单独的或与二甲基硅油的组合的消旋卡多曲。与包含改善摄取、生物利用率和/或控制释放(诸如持续释放或延迟释放)的本发明组合物相比，此类组合物具有改善的特性。通过管理和控制释放，可实现药剂的预期分布，诸如取决于预期用途的更快或更长的效果。通过使用几乎没有或更少的毒性赋形剂，也可获得对受治疗者无害的组合物。
在第一方面，本发明涉及包含至少一种卡多曲诸如消旋卡多曲和至少一种液体-脂质和/或多元醇和/或甘油和/或丙二醇的半固体组合物，由此本发明的半固体组合物解决了以上定义的问题中的一个或多个，诸如影响起始效果和持续时间。
令人惊讶地发现，此类组合物在制造期间形成特殊的晶体结构，这将产生高表面积，其基本上不含水，并且减少了活性成分的稳定性问题。在如下所述的油基或其它合适的无水液体中配制消旋卡多曲除了改善吸收、快速起效和增加生物利用率外，还提供了防止水解的保护作用。增加的生物利用率允许使用较低剂量的消旋卡多曲来实现有效的治疗窗口，从而使与使用消旋卡多曲相关联的潜在副作用最小化。
一个如何制备卡多曲诸如消旋卡多曲的示例可为通过将消旋卡多曲与一种或多种合适的液体溶剂赋形剂混合、加热混合物并且混合以溶解卡多曲诸如消旋卡多曲并获得均化的液体混合物。允许混合物冷却并连续混合。由于同时混合和冷却，卡多曲诸如消旋卡多曲结晶成细晶体。生成的混合物显示出半固体稠度，这被认为是由于细晶体之间的摩擦力以及晶体与其它组分的相互作用。
在第二方面，本发明涉及包含至少一种卡多曲诸如消旋卡多曲、二甲基硅油和至少一种液体-脂质和/或多元醇或甘油或丙二醇混合物的半固体组合物，其可基本上不含表面活性剂，诸如组合物将首先使得有助于在一种组合物中管理两种成分的可能性。
在第三方面，本发明涉及剂量单元，该剂量单元包含卡多曲诸如消旋卡多曲、或卡多曲诸如消旋卡多曲连同二甲基硅油。此类剂量可能导致提供较高浓度/剂量的卡多曲诸如与如今可能的剂量相当的剂量的消旋卡多曲，以及由于增加的生物利用率降低了浓度/剂量。通过提供长效的释放曲线，它将确保血浆水平将在较长时间段内保持在有效浓度范围内。此类长效的释放血浆曲线使得可减少给药频率以及每日一次或两次给药，而不是每日三次市场上可用的给药产品。此外，长效的释放可有助于避免过高的血浆浓度，其可能导致不利或不良影响的风险增加。目前市场上没有提供卡多曲诸如消旋卡多曲和二甲基硅油的混合物的产品，而这种产品解决了上述问题。通过使用消旋卡多曲的指定结晶结构，可加载高剂量并且仍然具有可吞服的剂量单元。然而，晶体网络中的约1,5重量％或更少的活性成分的一部分处于可溶状态，并且因此，当中链甘油三酯(MCT)用作液体赋形剂时，可溶部分将产生快速释放并因此在低剂量时产生快速效果。
最后，本发明涉及使用所定义的一种或多种半固体组合物或上述定义的剂量单元治疗患有胃肠道疾病或病症的受治疗者的方法，其中半固体可与一种或多种膳食纤维产品共同施用。
附图说明
图1：在雄性比格犬研究中，每口服给药消旋卡多曲半固体制剂(单独或与二甲基硅油组合以20mg/kg的剂量)后的平均塞奥芬血浆浓度时间曲线。使用来自市售胶囊制剂-消旋卡多曲的颗粒粉末用作用于比较的参考制剂。给每只犬(n＝12)(P.O.)两粒胶囊(相当于200mg消旋卡多曲)。
图2：每口服给药以20mg/kg消旋卡多曲和25mg/kg二甲基硅油剂量的消旋卡多曲与二甲基硅油组合的半固体制剂[制剂nr.8(实施例2)]后，大鼠(n＝3)的平均塞奥芬血浆浓度时间曲线。塞奥芬i.v.(剂量13.4mg/kg)用作用于比较的参考制剂。
图3：每口服给药以20mg/kg消旋卡多曲和25mg/kg二甲基硅油剂量的消旋卡多曲与二甲基硅油组合的半固体制剂[制剂nr.9、10(实施例2)]后，大鼠(n＝5)中的平均塞奥芬血浆浓度时间曲线。使用20mg/kg剂量的消旋卡多曲(Vaprino)用作用于比较的参考制剂。
图4：每口服给药以20mg/kg消旋卡多曲和25mg/kg二甲基硅油剂量的消旋卡多曲与二甲基硅油组合的半固体制剂[制剂nr.14、15和16(实施例2)]后，大鼠(n＝5)中的平均塞奥芬血浆浓度时间曲线。使用20mg/kg剂量的消旋卡多曲(Vaprino)用作用于比较的参考制剂。
图5：每口服给药以20mg/kg剂量以20mg/kg消旋卡多曲和25mg/kg二甲基硅油剂量的单独的消旋卡多曲半固体制剂[制剂nr.4(实施例2)，(n＝4)]或与二甲基硅油组合[制剂nr.11(实施例2)，(n＝5)]后，大鼠中的平均塞奥芬血浆浓度时间曲线。使用20mg/kg剂量的消旋卡多曲(Vaprino)用作用于比较的参考制剂(n＝5)。
具体实施方式
定义
在本申请和本发明的上下文中，适用以下定义：
术语消旋卡多曲，化学名称为N-[3-(乙酰巯基)-2-苄基丙酰基)]甘氨酸苄酯，是作为外周作用的脑啡肽酶抑制剂的止泻药。它具有抗分泌作用并用于治疗腹泻。它减少水分和电解质分泌到肠道中。消旋卡多曲是一种前体药物，并且在静脉或口服给药后，它被水解为其活性代谢物，塞奥芬。
术语半固体旨在表示位于固体和液体之间边界的物质的物理术语。虽然在一些方面与固体相似，但由于半固体可支承自身的重量并保持其形状，因此半固体也具有液体的一些特性，诸如形状符合施加压力的物质以及在压力下流动的能力。单词半固体、准固态和半液体均意指完全一样的东西。
术语中一种或多种链甘油三酯(MCT)旨在表示其脂肪酸具有6至12个碳原子的脂肪族尾部的甘油三酯。在MCT中发现的脂肪酸被称为中链脂肪酸(MCFA)。像所有甘油三酯一样，MCT由甘油主链和三种脂肪酸构成。在MCT的情况下，附接到甘油的2或3个脂肪酸链是中链长。示例包括己酸(hexanoic acid)(C6:0，通用名己酸(caproic acid))、辛酸(octanoicacid)(C8:0，通用名辛酸(caprylic acid))和癸酸(decanoic acid)(C10:0，通用名癸酸(capric acid))以及十二酸(C12:0，通用名月桂酸)。
术语“基本上不含水或不含水”旨在表示基于半固体组合物的总重量％，存在于半固体组合物中的水的含量小于约2重量％，诸如基于半固体组合物的总重量％，小于1.5重量％、1重量％、0.5重量％、0.4重量％、0.3重量％、0.2重量％或小于0.1重量％或完全不含水，即0重量％。
术语“基本上不含非离子表面活性剂或不含非离子表面活性剂”旨在表示基于半固体组合物的总重量％，存在于半固体组合物中的非离子表面活性剂的含量小于约2重量％，诸如基于半固体组合物的总重量％，小于1.5重量％、1重量％、0.5重量％、0.4重量％、0.3重量％、0.2重量％或小于0.1重量％或完全不含表面活性剂，即0重量％。非离子表面活性剂的定义对于本领域技术人员而言是众所周知的降低两种液体之间或液体与固体之间的表面张力(或界面张力)的化合物。非离子表面活性剂是具有疏水基团非极性“尾部”和亲水基团极性但不带电荷“头部”两者的两亲性分子。其中突出的是脂肪醇、鲸蜡醇、硬脂醇和鲸蜡硬脂醇(主要由鲸蜡醇和硬脂醇组成)和油醇。
术语“％重量/重量”旨在表示一种或多种成分的百分比/组合物的总重量百分比(100％)。
术语“生物利用率”旨在表示从药物中吸收活性物质或活性部分并在作用位点处起效的速率和程度。口服消旋卡多曲的生物利用率通过监测一般循环中消旋卡多曲活性代谢物(塞奥芬)的浓度来评估。
如本文所用，“剂量”、“剂型”、“剂量单元”或“用量”意指包含一种或多种治疗活性剂的药物制剂在每次给药时的量。“剂量”、“剂型”、“剂量单元”或“用量”包括一个或多个药物制剂单元同时给药时的给药量。
半固体组合物
本发明涉及包含一种或多种活性成分和至少一种液体-脂质和/或多元醇或甘油或丙二醇或它们的混合物的半固体组合物。液体-脂质赋形剂为至少一种中链甘油三酯或至少一种含有中链甘油三酯的油或它们的混合物。
半固体组合物可基本上不含非离子表面活性剂和/或基本上不含如上定义的水。通过不利用任何非离子表面活性剂，不会有令人不愉快的味道问题，使用表面活性剂时通常会出现刺激性或毒性效应。
至少一种中链甘油三酯(MCT)，即甘油和中链脂肪酸的酯或含有中链脂肪酸的天然油，其中中链脂肪酸选自辛酸(C8)、己酸(C6)、癸酸(C10)、月桂酸(C12)或它们的混合物。一个示例是中链甘油三酯为甘油与一种或多种中链脂肪酸的酯，该中链脂肪酸为辛酸或癸酸或它们的混合物。其它示例示于表1中。
至少一种液体-脂质和/或多元醇或甘油或丙二醇赋形剂或它们的混合物以总量的约15％重量/重量至约95％重量/重量，诸如组合物的总量的约20％重量/重量至约90％重量/重量、约25％重量/重量至约90％重量/重量、约40％重量/重量至约80％重量/重量、约60％重量/重量至约70％重量/重量、约80％重量/重量至约90％重量/重量，诸如75％重量/重量、约80％重量/重量或约85％重量/重量的量存在。
中链脂肪酸(MCFA)是选自辛酸(C8)，己酸(C6)，癸酸(C10)，月桂酸以及辛酸(C8)、己酸(C6)、癸酸(C10)、月桂酸的酯中的一种或多种中链脂肪酸。MCFA可以是辛酸和癸酸的混合物。MCT中MCFA的量可以是C6<2.0％，C8约50％至80％，C10约20％至50％。一个示例是C12<3.0％并且C14<1.0％，并且C8和C10的总量至多95％并且水含量<0.2％。
下面的表1显示了如今在市场上出现的MCT的示例。
表1：市售MCT的示例。
上表1所示的MCT可从以下公司购买。来自SASOL GmbH的Miglyol812，来自Croda的CRODAMOL GTCC，或来自Stepan的Neobees M-5油和来自Gattefossé的LABRAFAC LIPOPHILEWL 1349。
可使用的天然油的示例是包含MCT的所有天然油，诸如椰子油或棕榈仁油。
在第一实施方案中，本发明涉及包含至少一种卡多曲和至少一种液体-脂质和/或多元醇或甘油或丙二醇赋形剂的半固体组合物。以上发现的赋形剂的示例和定义。
示例包括消旋卡多曲、右卡多曲和依卡曲尔或它们的混合物。在下面的示例中使用了消旋卡多曲。一种或多种卡多曲以约5％重量/重量至约50％，诸如重量/重量10％重量/重量至约30％重量/重量，诸如约15％重量/重量、约20％重量/重量或约25％重量/重量的量存在。在一个示例中，卡多曲以在半固体组合物中存在的溶解和固体状态共存。
存在于半固体组合物内的不同成分的量可根据应该包括哪些其它组分而变化。
在第二实施方案中，本发明涉及包含卡多曲和二甲基硅油以及至少一种液体-脂质和/或多元醇或甘油或丙二醇赋形剂或它们的混合物的半固体组合物。以上发现的赋形剂的示例和定义。示例包括消旋卡多曲、右卡多曲和依卡曲尔或它们的混合物。在下面的示例中使用了消旋卡多曲。上面定义了卡多曲的量。
二甲基硅油可购自DOW CORNING(R)Q7-2243LVA、SIMETHICONE USP或DOW CORNINGAntifoam M。
二甲基硅油以约5％重量/重量至约75％重量/重量、约5％重量/重量至约70％重量/重量、约5％重量/重量至约60％重量/重量、5％重量/重量至约35％重量/重量、10％重量/重量至约35％重量/重量，诸如约18,75％重量/重量、约25％重量/重量或约31,25％重量/重量的量存在。
实施方案还可包含一种或多种成分，该成分选自着色剂、抗氧化剂、调味剂、甜味剂、增稠剂、乳化剂、赋形剂、防腐剂和胶凝剂。
此外，组合物还可包含一种或多种纤维，诸如由非淀粉多糖(诸如阿拉伯木聚糖)、纤维素和许多其它植物组分(诸如抗性淀粉、抗性糊精、菊粉、木质素、蜡、几丁质、果胶、β-葡聚糖和寡糖)组成的膳食纤维，以及身体无法消化并简单地通过整个消化道的其它类型的碳水化合物。一般来说，纤维来自植物性食物：水果、蔬菜、谷物、坚果和豆类，此类纤维被分类为可溶性纤维，诸如车前子纤维，其它被分类为不溶性纤维，如在水果的种子和表皮中发现的那些以及全麦面包和糙米。
第一实施方案和第二实施方案还方包含附加的活性成分。附加的活性成分可为消化健康活性成分，例如轻泻剂、抗酸剂、质子泵抑制剂、防气剂、止吐药、H2阻滞剂、第二止泻剂等。附加试剂的示例包括洛哌丁胺、α-半乳糖苷酶、碳酸钙、氢氧化铝和氢氧化镁。
剂量单元
本发明还涉及一种剂量单元，其中该剂量单元包含根据上述定义的第一实施方案的半固体组合物和/或根据上述定义的第二实施方案的半固体组合物。一种或多种卡多曲，诸如消旋卡多曲/右卡多曲和依卡曲尔或它们的混合物以约5mg至约200mg，诸如约5mg或约100mg的量存在，并且二甲基硅油以约50mg至约1500mg，诸如约50mg至约1000mg，诸如约50mg至约500mg，诸如约50mg至约100mg，诸如约2mg至约150mg，诸如约6,25mg或约125mg的量存在。剂型可以是片剂或胶囊。
用途和治疗方法
另外，本发明涉及如上定义的半固体组合物或上述定义的剂量单元，其用于治疗患有胃肠道疾病或病症，诸如IBS，诸如腹泻和/或便秘和/或由气体过多引起的腹胀、不适或疼痛的受治疗者。
最后，本发明涉及治疗患有胃肠道疾病或病症，诸如IBS，诸如腹泻和/或便秘和/或由气体过多引起的腹胀、不适或疼痛的受治疗者的方法。
以下实施例旨在以任何方式、形状或形式明确或隐含地说明而非限制本发明。
实施例1：用于以下实施例中的本体半固体制剂的制备。
1.在闪烁小瓶中称量消旋卡多曲。
2.将MCT(从Croda获得)称重并加入相同的小瓶中。
3.将混合物在80℃的水浴中加热(将小瓶封闭以避免与水或水蒸气直接接触)，并使用涡旋或匀浆器搅拌来混合以溶解消旋卡多曲并获得清澈均匀的溶液。
4.在室温下在连续混合下冷却以获得半固体制剂。
可在加热和混合之前加入二甲基硅油，或者在最后与半固体混合。
实施例2：制剂
实施例3：稳定性研究
制剂nr.1、8和9(实施例2)包括在稳定性研究中，并且已经证明在25℃、40℃和50℃下保持长达3个月的稳定性，其中剩余98％至100％标称剂量。
实施例4：在雄性比格犬中进行口服给药交叉药代动学研究
制剂nr.1、8和9(实施例2)以预期药理学有效的剂量给犬口服给药。为了估计生物利用率，给一组犬提供参考产品，一种来自市售胶囊制剂消旋卡多曲(100mg)的颗粒粉末。在指定时间点抽血并评估塞奥芬的血浆浓度。
研究参数：
动物：选择年龄(2至5.5岁)和体重(9kg至12kg)近似的雄性比格犬(N＝12)接受每种制剂。
动物准备：
每只犬在给药之前约30分钟肌内注射(IM)五肽促胃酸激素溶液，以保持胃pH为约1.2，这类似于人。
每只犬口服给药(P.O.)两个胶囊(相当于200mg消旋卡多曲)，然后用100mL的无菌水定量冲洗。
每种制剂给药之间的清洗期为5天。在预先确定的时间点(2、5、15、30、45分钟，1、1.5、2、3、4、6和8小时)采集血液样品，并在4℃下以3000xg离心5分钟。
将血浆样品转移到合适储存瓶中，并在干冰上立即冷冻之前用衍生试剂2-溴-3-甲氧基苯乙酮(BMP，0.5M乙腈溶液)处理10分钟以稳定塞奥芬。
然后通过LC-MS/MS分析血浆样品。
使用非房室模型，用软件计算药代动力学参数(即AUC、Cmax、Tmax、T1/2、Kel、MRT)。
结果：
图1示出在雄性比格犬研究中，每口服给药消旋卡多曲制剂(单独或与二甲基硅油组合以20mg/kg的剂量)后的平均塞奥芬血浆浓度时间曲线。使用市售胶囊制剂—消旋卡多曲的颗粒粉末用作用于比较的参考制剂。
药代动力学参数的计算结果示于(2、3、4和5)中。在项目Cmax和Tmax中观察到延长的吸收分布。对于制剂nr1、8和9(实施例2)，与其中Tmax为大约3小时的参考相比，Cmax延迟长达6小时。
实施例5：在大鼠中口服给药药代动力学研究
制剂以用于估计生物利用率的预期药理学有效的剂量给大鼠给药。在指定时间点抽血并评估塞奥芬的血浆浓度。
研究参数：
动物：Sprague Dawley大鼠，重量大约250g。
动物准备：在给药前18h期间没有进食(但不含水)。
给药方式：通过口服管饲法给药塞奥芬(i.v.)和消旋卡多曲(p.o.)。
采血量：300μl/每个样品。
在指定时间点抽血。立即冷冻血浆并保持在-80℃下以通过HPLC评估塞奥芬浓度。
实施例5A：
制剂nr.8(实施例2)以20mg/kg的剂量给大鼠口服给药。一组大鼠以13.4mg/kg的剂量给药塞奥芬i.v.作为参考。
结果：
图2和表6示出了血浆浓度结果，对于制剂nr.8(实施例2)，在AUC和Cmax方面观察到增加的生物利用率。
实施例5B：
制剂nr.9和10(实施例2)以20mg/kg的剂量给大鼠口服给药。给一组大鼠提供参考产品，一种来自市售胶囊制剂消旋卡多曲的颗粒粉末。
结果：
图3示出了血浆浓度结果，与参考相比，对于制剂nr.9和10(实施例2)，在AUC和Cmax方面观察到增加的生物利用率。
实施例5C：
测试具有不同比率的二甲基硅油的制剂。制剂nr.14、15和16(实施例2)以20mg/kg的剂量给大鼠口服给药。给一组大鼠提供参考产品，一种来自市售胶囊制剂消旋卡多曲的颗粒粉末。
结果：
图4示出了血浆浓度结果。与参考相比，观察到立即和延长的释放曲线，以及对于制剂nr14、15和16(实施例2)，在AUC和Cmax方面观察到增加的生物利用率。
实施例5D：
测试单独或与二甲基硅油组合的消旋卡多曲的基于丙二醇的制剂。制剂nr.4和11(实施例2)以20mg/kg的剂量给大鼠口服给药。给一组大鼠提供参考产品，一种来自市售胶囊制剂消旋卡多曲的颗粒粉末。
结果：
图5示出了血浆浓度结果。对于两种制剂nr.4和11(实施例2)，均观察到立即释放曲线以及就AUC和Cmax而言增加的生物利用率。此外，与参考相比，用制剂nr 4(实施例2)观察到延长的吸收曲线。

Claims (19)

1.一种半固体组合物，所述半固体组合物包含
a.至少一种卡多曲和
b.至少一种液体-脂质和/或多元醇和/或甘油和/或丙二醇赋形剂。
2.根据权利要求1所述的半固体组合物，其中所述液体-脂质赋形剂为至少一种中链甘油三酯或至少一种含有中链甘油三酯的油或它们的混合物。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的半固体组合物，其中所述组合物基本上不含非离子表面活性剂和/或基本不含水。
4.根据前述权利要求中任一项所述的半固体组合物，其中所述中链甘油三酯至少为甘油与至少一种或多种中链脂肪酸的酯，所述中链脂肪酸选自辛酸(C8)、己酸(C6)、癸酸(C10)、月桂酸(C12)或它们的混合物。
5.根据权利要求4所述的半固体组合物，其中所述中链甘油三酯为甘油与一种或多种中链脂肪酸的酯，所述中链脂肪酸为辛酸或癸酸或它们的混合物。
6.根据前述权利要求中任一项所述的半固体组合物，其中所述卡多曲以溶解和固体状态共存。
7.根据前述权利要求中任一项所述的半固体组合物，其中所述至少一种卡多曲选自消旋卡多曲、右卡多曲和依卡曲尔或它们的混合物。
8.根据权利要求7所述的半固体组合物，其中所述卡多曲为消旋卡多曲。
9.根据前述权利要求中任一项所述的半固体组合物，其中所述组合物还包含二甲基硅油。
10.根据前述权利要求中任一项所述的半固体组合物，其中b)以总量的约15％重量/重量至约95％重量/重量的量存在。
11.根据前述权利要求中任一项所述的半固体组合物，其中所述一种或多种卡多曲以约5％重量/重量至约50％重量/重量的量存在。
12.根据前述权利要求中任一项所述的半固体组合物，所述半固体组合物还包含约5％重量/重量至约75％重量/重量的量的二甲基硅油。
13.根据前述权利要求中任一项所述的半固体组合物，其中所述组合物还包含一种或多种成分，所述成分选自着色剂、调味剂、甜味剂、增稠剂、乳化剂、抗氧化剂、防腐剂、胶凝剂和崩解剂。
14.根据前述权利要求中任一项所述的半固体组合物，其中所述组合物包含至少一种膳食纤维。
15.一种剂量单元，所述剂量单元包含根据前述权利要求中任一项所述的组合物。
16.根据权利要求15所述的剂量单元，其中所述一种或多种卡多曲以约5mg至约200mg的量存在。
17.根据权利要求15至16所述的剂量单元，其中二甲基硅油以约50mg至约1500mg的量存在。
18.根据权利要求1至14中任一项所述的半固体组合物，所述半固体组合物用于治疗患有胃肠道疾病或病症的受治疗者。
19.通过使用根据权利要求1至14中任一项所述的半固体组合物或根据权利要求15至17中任一项所述的剂量单元来治疗患有胃肠道疾病或病症的受治疗者的方法。
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Family Cites Families (8)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ235876A (en) * 1989-11-01 1992-06-25 Mcneil Ppc Inc Pharmaceutical compositions containing effective amount of antidiarrheal composition and antiflatulent effective amount of simethicone
JPH07291863A (ja) * 1994-04-21 1995-11-07 Shionogi & Co Ltd 腎保護作用剤
UA86802C2 (ru) * 2004-04-13 2009-05-25 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Комбинация симетикона и бисакодила для предрасположенных к запору пациентов, которые страдают от ощущения вздутия живота
CN102018707A (zh) * 2010-11-29 2011-04-20 昆明邦宇制药有限公司 一种治疗腹泻的药物组合物及其制剂
AU2013282413B2 (en) * 2012-06-28 2018-04-19 Mcneil-Ppc, Inc. Racecadotril lipid compositions
MA40859A (fr) * 2014-10-29 2017-09-05 Johnson & Johnson Consumer Inc Particules de cadotril
CA2993612A1 (en) * 2015-08-07 2017-02-16 Johnson & Johnson Consumer Inc. Methods of treatment using cadotril compositions
CN105125477A (zh) * 2015-08-19 2015-12-09 黑龙江佰彤儿童药物研究有限公司 一种含消旋卡多曲的药物制剂及制备方法

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