CN105125477A - 一种含消旋卡多曲的药物制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含消旋卡多曲的药物制剂及制备方法，其中消旋卡多曲口服微丸凝胶主要成分质量份数为消旋卡多曲0.01-10份、填充剂10-100份、黏合剂5-60份、微丸包衣材料2-20份、凝胶成型剂2-50份、固化剂0.5-2份、甜味剂0.2-200份、芳香剂0.5-5份、防腐剂0.1-1.5份、PH调节剂0-30份。消旋卡多曲口服微丸乳剂主要成分质量份数为消旋卡多曲0.01-10份、填充剂10-100份、黏合剂5-60份、微丸包衣材料2-20份、油相50-350份、乳化剂1-300份、助乳化剂0-150份。本发明的有益效果是消旋卡多曲口服微丸制品易于儿童服用，对于儿童腹泻治疗效果好。

Description

一种含消旋卡多曲的药物制剂及制备方法

技术领域

本发明属于药物技术领域，涉及一种含消旋卡多曲的药物制剂及制备方法。

背景技术

腹泻一直是较受关注的问题，其最常见的原因是肠道感染，全球每年死于肠道感染者多达300—400万，其中尤以婴儿、学龄前儿童和老年人发病率、病死率较高。消旋卡多曲(racecadotril)是一种具有新作用机制的抗腹泻药，具有较高的特异性抗分泌作用。由法国Bioproject公司开发，于1993年首先在法国以商品名Tiorfan上市，用于治疗成人急性腹泻。2001年又增加了儿童腹泻适应证。

消旋卡多曲为硫芬(thiorphan)的亲脂性二肽衍生物是一种脑啡肽酶抑制剂，通过抑制脑啡肽酶活性，从而保护内源性脑啡肽免受降解，延长消化道内源性脑啡肽的生理活性，进而抑制水和电解质过度分泌来发挥其抗腹泻作用。临床试验已证明，其抗分泌性腹泻效果明显，且不延长胃肠的通过时间，不引起肠道菌群失调。

现有消旋卡多曲剂型主要有片剂、胶囊剂和颗粒剂，在各种制剂中，片剂或胶囊对于儿童难以吞咽，对于儿童腹泻治疗效果也不理想。

另外消旋卡多曲难溶于水，同时由于分子中存在硫，极苦且有使人不愉快的气味，故采用必要的方法制成适合儿童服用的剂型，并掩盖住药物在口腔中产生的不良味觉，提高儿童用药的顺应性和提高儿童腹泻治疗效果已成为研究中必要解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含消旋卡多曲的药物制剂及制备方法，解决了现有消旋卡多曲制剂对于儿童难以吞咽，对于儿童腹泻治疗效果也不理想的问题。

本发明消旋卡多曲口服微丸凝胶，主要成分质量份数为消旋卡多曲0.01-10份、填充剂10-100份、黏合剂5-60份、微丸包衣材料2-20份、凝胶成型剂2-50份、固化剂0.5-2份、甜味剂0.2-200份、芳香剂0.5-5份、防腐剂0.1-1.5份、PH调节剂0-30份。

进一步，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、粉状纤维素、壳聚糖、蔗糖中的一种或几种；

所述黏合剂为淀粉浆、乙醇、水、聚维酮醇溶液中的一种或几种；

所述微丸包衣材料为丙烯酸树脂、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂类聚合物中的一种或几种；

所述凝胶成型剂为卡拉胶、魔芋胶、明胶、黄原胶、琼脂中的一种或几种；

所述甜味剂为阿斯巴甜、蔗糖、木糖醇、甜菊糖苷、甜蜜素、山梨醇中的一种或几种；

所述固化剂为氯化钙、氯化钾中的一种或几种；

所述芳香剂为橘子香精、菠萝香精、草莓香精、苹果香精、香蕉香精、柠檬香精、樱桃香精、牛奶香精、巧克力香精中的一种或几种；

所述防腐剂为对羟苯甲酸乙酯、羟苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾、丙酸钙、脱氢乙酸钠、双乙酸钠、乳酸钠中的一种或几种；

所述pH调节剂为柠檬酸、柠檬酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、酒石酸、苹果酸、碳酸氢钠、稀盐酸中的一种或几种。

制备消旋卡多曲口服微丸凝胶的方法：

1)含药微丸的制备

①准备材料：

质量份数为消旋卡多曲0.01-10份、填充剂10-100份、黏合剂5-60份、微丸包衣材料2-20份、凝胶成型剂2-50份、固化剂0.5-2份、甜味剂0.2-200份、芳香剂0.5-5份、防腐剂0.1-1.5份、PH调节剂0-30份，将消旋卡多曲、填充剂、黏合剂均匀混合制软材，然后挤出、滚圆制含药素丸或流化床制含药素丸，备用；

②将含药素丸、微丸包衣材料，经流化床包衣制成含药微丸；

2)口服微丸凝胶的制备

①取固化剂、甜味剂、芳香剂及防腐剂加入水中搅拌溶解，加入凝胶成型剂溶胀10-30分钟，置75-90℃水浴加热15-25分钟，搅拌使溶解，加入适量pH调节剂，调节pH至5-8，蒸馏水补至全量，趁热过筛；

②在等温下，加入含药微丸，充分搅拌均匀，趁热分装后即得凝胶成型剂。

本发明消旋卡多曲口服微丸乳剂，主要成分质量份数为消旋卡多曲0.01-10份、填充剂10-100份、黏合剂5-60份、微丸包衣材料2-20份、油相50-350份、乳化剂1-300份、助乳化剂0-150份。

进一步，所述油相为大豆油、芝麻油、蓖麻油、茶油、花生油、玉米油、红花油、橄榄油、油酸乙酯、油酸丁酯、长链甘油三酯或中链甘油三酯中的一种或几种；

所述乳化剂为吐温类、司盘类、泊洛沙姆类、聚乙烯毗咯烷酮、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、卵磷脂、大豆磷脂、蛋黄磷脂、磷脂酞胆碱、磷脂酞乙醇胺、丝氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸、脑磷脂、氢化磷脂、蔗糖脂肪酸酯类中的一种或几种；

所述助乳化剂为油酸钠、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、甘油、丙二醇、海藻酸钠、琼脂、黄原胶、瓜耳胶、果胶、单硬脂酸甘油脂、硬脂酸、聚乙二醇、聚甘油脂、聚维酮、皂土、鲸蜡醇、蜂蜡中的一种或几种的混合物。

制备消旋卡多曲口服微丸乳剂的方法：

1)含药微丸的制备

①准备原材料，以质量份数计，消旋卡多曲0.01-10份、填充剂10-100份、黏合剂5-60份、微丸包衣材料2-20份、油相50-350份、乳化剂1-300份、助乳化剂0-150份；将称量好的消旋卡多曲、填充剂、黏合剂均匀混合制软材，然后挤出、滚圆制含药素丸，或流化床制含药素丸，备用；

②将含药素丸、微丸包衣材料，经流化床包衣制成含药微丸；

2)口服微丸乳剂的制备

①将乳化剂混匀，加入油相中；

②将助乳化剂用适量纯化水溶解，制得水相；

③将水相、油相均加热60-80℃，油相转入高速剪切机，高速搅拌时缓慢加入水相，制得粗乳；

④将上述粗乳补水至全量后转入高压匀质机，反复匀化，制得乳剂基质；

⑤将含药微丸加入乳剂基质中，充分搅拌均匀，分装后即得成型口服乳剂。

本发明的有益效果是消旋卡多曲口服微丸制品易于儿童服用，对于儿童腹泻治疗效果好。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。

一种消旋卡多曲口服微丸凝胶，其主要成分质量份数如下：

消旋卡多曲0.01-10份、填充剂10-100份、黏合剂5-60份、微丸包衣材料2-20份、凝胶成型剂2-50份、固化剂0.5-2份、甜味剂0.2-200份、芳香剂0.5-5份、防腐剂0.1-1.5份、PH调节剂0-30份。

本发明所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、粉状纤维素、壳聚糖、蔗糖中的一种或几种；

所述的黏合剂为淀粉浆、乙醇、水、聚维酮醇溶液中的一种或几种；

所述的微丸包衣材料为丙烯酸树脂、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂类聚合物中的一种或几种；

所述的凝胶成型剂为卡拉胶、魔芋胶、明胶、黄原胶、琼脂中的一种或几种；

所述的甜味剂为阿斯巴甜、蔗糖、木糖醇、甜菊糖苷、甜蜜素、山梨醇中的一种或几种；

所述固化剂为氯化钙、氯化钾中的一种或几种；

所述芳香剂为橘子香精、菠萝香精、草莓香精、苹果香精、香蕉香精、柠檬香精、樱桃香精、牛奶香精、巧克力香精中的一种或几种；

所述防腐剂为对羟苯甲酸乙酯、羟苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾、丙酸钙、脱氢乙酸钠、双乙酸钠、乳酸钠中的一种或几种；

所述的pH调节剂为柠檬酸、柠檬酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、酒石酸、苹果酸、碳酸氢钠、稀盐酸中的一种或几种。

优选配方:以1000ml计量，消旋卡多曲口服微丸凝胶包括如下组分：

余量为水。

优选的，本发明利消旋卡多曲口服微丸凝胶按重量份计，包括如下组分：

优选的，本发明利消旋卡多曲口服微丸凝胶按重量份计，还包括如下组分：

优选的，本发明消旋卡多曲口服微丸凝胶按重量份计，还包括如下组分：

本发明的小儿消旋卡多曲口服微丸凝胶的制备方法，具体包括以下步骤：

1)含药微丸的制备

①将称量好的消旋卡多曲、填充剂、黏合剂均匀混合制软材，然后挤出、滚圆制含药素丸，或流化床制含药素丸，备用；

②将含药素丸、微丸包衣材料，经流化床包衣制成含药微丸；

2)口服微丸凝胶的制备

①取固化剂、甜味剂、芳香剂及防腐剂加入水中搅拌溶解，加入凝胶成型剂溶胀10-30分钟，置75-90℃水浴加热15-25分钟，搅拌使溶解，加入适量pH调节剂，调节pH至5-8，蒸馏水补至全量，趁热过筛；

②在等温下，加入含药微丸，充分搅拌均匀，趁热分装后即得凝胶成型剂。

一种消旋卡多曲口服微丸乳剂，微丸乳剂主要成分的质量份数如下：消旋卡多曲0.01-10份、填充剂10-100份、黏合剂5-60份、微丸包衣材料2-20份、油相50-350份、乳化剂1-300份、助乳化剂0-150份。

本发明所述的油相为大豆油、芝麻油、蓖麻油、茶油、花生油、玉米油、红花油、橄榄油、油酸乙酯、油酸丁酯、长链甘油三酯或中链甘油三酯中的一种或几种。

所述的乳化剂为吐温类、司盘类、泊洛沙姆类、聚乙烯毗咯烷酮、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、卵磷脂、大豆磷脂、蛋黄磷脂、磷脂酞胆碱、磷脂酞乙醇胺、丝氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸、脑磷脂、氢化磷脂、蔗糖脂肪酸酯类中的一种或几种。

所述的助乳化剂为油酸钠、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、甘油、丙二醇、海藻酸钠、琼脂、黄原胶、瓜耳胶、果胶、单硬脂酸甘油脂、硬脂酸、聚乙二醇、聚甘油脂、聚维酮、皂土、鲸蜡醇、蜂蜡中的一种或几种的混合物。

优选配方：以1000ml计量，消旋卡多曲口服微丸乳剂包括如下组分：

优选的，本发明消旋卡多曲口服微丸乳剂按重量份计，包括如下组分：

优选的，本发明消旋卡多曲口服微丸乳剂按重量份计，还包括如下组分：

优选的，本发明消旋卡多曲口服微丸乳剂按重量份计，还包括如下组分：

本发明所述的消旋卡多曲口服微丸乳剂在使用前经稀释或直接服用，其加入饮水中服用不影响其药效。

口服乳剂中还可以含甜味剂、芳香剂和防腐剂亦不影响其药效，其中本甜味剂包括阿斯巴甜、蔗糖、甜菊糖苷、甜蜜素、山梨醇中的一种或几种。芳香剂包括牛奶香精、橘子香精、草莓香精、菠萝香精、香蕉香精、柠檬香精、樱桃香精、苹果香精中的一种或几种。防腐剂选自对羟苯甲酸酯类、苯甲酸类、山梨酸类、脱氢乙酸钠、乳酸钠中的一种或几种。

本发明的消旋卡多曲口服微丸乳剂制备方法，包括如下步骤：

1)含药微丸的制备

①将称量好的消旋卡多曲、填充剂、黏合剂均匀混合制软材，然后挤出、滚圆制含药素丸，或流化床制含药素丸，备用；

②将含药素丸、微丸包衣材料，经流化床包衣制成含药微丸；

2)口服微丸乳剂的制备

①将乳化剂混匀，加入油相中；

②将助乳化剂用适量纯化水溶解，制得水相；

③将水相、油相均加热60-80℃，油相转入高速剪切机，高速搅拌时缓慢加入水相，制得粗乳；

④将上述粗乳补水至全量后转入高压匀质机，反复匀化,制得乳剂基质；

⑤将含药微丸加入乳剂基质中，充分搅拌均匀，分装后即得成型口服乳剂。

本发明所述的消旋卡多曲口服微丸凝胶或口服微丸乳剂主要用于治疗儿科腹泻，本发明特有的剂型特别适合儿童服用。

本发明的消旋卡多曲口服微丸凝胶有益效果为：1)提供了一种基于改良凝胶基质的消旋卡多曲微丸凝胶单元，采用了微丸包合技术和独特配比的水溶性凝胶基质与改良剂等在内的多项创新，为消旋卡多曲制剂的制备提供了一种新方法和方向；2)单剂量服用，服用剂量准确，不存在开盖后重复污染现象；3)有效降低儿童服药恐惧感现象，使其变为易于接受的药品形式；4)微丸包衣掩盖不良味道，口感良好，增加服用的润滑程度，克服小儿咽喉狭窄而服用片剂，胶囊困难的现象，同时调制成儿童喜爱的水果味道，迎合儿童心理，儿童更乐于服用；5)携带方便，易于贮运，不受环境和条件限制，不需饮水，可随时随地直接服用。

本发明的消旋卡多曲口服微丸乳剂有益效果为：1)流动性好,也可根据儿童用量分剂量包装；2)乳剂因分散度大，有利于药物的吸收，提高生物利用度；3)有效降低儿童服药恐惧感现象，使其变为易于接受的药品形式；增加服用的润滑程度，克服小儿咽喉狭窄而服用片剂，胶囊困难的现象；4)微丸包衣掩盖不良味道，口感良好，同时调制成儿童喜爱的水果味道，迎合儿童心理，儿童更乐于服用；5)本品可无限稀释，可加入饮水中服用，加入蔗糖等甜味剂亦不影响其药效；6)加工制造工艺简单，流程短，原料来源易得，成本低，体积小，方便携带，生产运输储存无任何风险，具有广泛市场前景。

微丸具有许多其他口服制剂无法比拟的优点：1、微丸的流动性好，粒径大小均匀，易于分剂量；2、粒径小，易于分散悬浮，不易沉降；3、改善药物稳定性，掩盖不良味道；4、微丸分散性好，在胃肠道分布面积大，生物利用度高，刺激性小；5、适合复方制剂的配伍；6、工艺简单，适合工业大生产的要求，具有较好市场前景。

下面列举具体实施例对本发明进行说明：

应用实施例一

实施例1

一种消旋卡多曲口服微丸凝胶，以1000ml计量，由以下成分组成：

加水补足余量。

制备方法为将消旋卡多曲原料与结晶纤维素，淀粉浆均匀混合制软材，然后挤出、滚圆制含药素丸，或流化床制含药素丸；再将所述含药素丸经流化床包衣制成中药提取物微丸；

将氯化钙，蔗糖，橘子香精，山梨酸分别过筛(50目)后加入水中搅拌溶解，加入卡拉胶，魔芋粉溶胀10-30分钟，置75-90℃水浴加热15-25分钟，搅拌使溶解，加入适量柠檬酸，调节pH至5-8，蒸馏水补至全量，趁热过筛。在等温下，加入含药微丸，充分搅拌均匀，趁热分装后即得。

实施例2

一种消旋卡多曲口服微丸凝胶剂，以1000ml计量，由以下成分组成：

加水补足余量。

制备方法为将消旋卡多曲原料药与乳糖,淀粉浆均匀混合制软材，然后挤出、滚圆制含药素丸，或流化床制含药素丸；再将所述含药素丸经流化床包衣制成含药微丸；

将氯化钙，木糖醇，草莓香精，羟苯甲酸丙酯分别过筛(50目)后加入水中搅拌溶解，加入卡拉胶，琼脂，魔芋胶溶胀10-30分钟，置75-90℃水浴加热15-25分钟，搅拌使溶解，加入磷酸二氢钠及适量磷酸氢二钠，调节pH至5-8，蒸馏水补至全量，趁热过筛。在等温下，加入含药微丸，充分搅拌均匀，趁热分装后即得。

实施例3

一种消旋卡多曲口服微丸凝胶剂，以1000ml计量，由以下成分组成：

加水补足余量。

制备方法为将消旋卡多曲原料药与壳聚糖,水均匀混合制软材，然后挤出、滚圆制含药素丸，或流化床制含药素丸；再将所述含药素丸经流化床包衣制成含药微丸；

将氯化钾，甜菊糖苷，菠萝香精，对羟苯甲酸乙酯分别过筛(50目)后加入水中搅拌溶解，加入卡拉胶溶胀10-30分钟，置75-90℃水浴加热15-25分钟，搅拌使溶解，加入柠檬酸及适量柠檬酸钠，调节pH至5-8，蒸馏水补至全量，趁热过筛。在等温下，加入含药微丸，充分搅拌均匀，趁热分装后即得。

实施例4

一种消旋卡多曲口服微丸乳剂，以1000ml计量，由以下成分组成：

加水补足余量。

制备方法为将消旋卡多曲原料与结晶纤维素，淀粉浆均匀混合制软材，然后挤出、滚圆制含药素丸，或流化床制含药素丸；再将所述含药素丸经流化床包衣制成中药提取物微丸；

取处方量的大豆油作为油相，将处方量的卵磷脂与泊洛沙姆188溶于油相中，混匀；将处方量的甘油、油酸钠用适量纯化水溶解，制得水相；将水相、油相均加热60-80℃，油相转入高速剪切机，高速搅拌时缓慢加入水相，10000r/min，剪切3次，每次3min，制得粗乳；将上述粗乳补水至全量后转入高压匀质机，50MPa压力下乳化6次，制得乳剂基质,将含药微丸加入乳剂基质中，充分搅拌均匀，分装后即得成型口服乳剂，灌装，灭菌，即得。

实施例5

一种消旋卡多曲口服微丸乳剂，以1000ml计量，由以下成分组成：

加水补足余量。

制备方法为将消旋卡多曲原料药与乳糖,淀粉浆均匀混合制软材，然后挤出、滚圆制含药素丸，或流化床制含药素丸；再将所述含药素丸经流化床包衣制成含药微丸；

取处方量的大豆油中作为油相，将处方量的吐温-80与司盘-80充分混匀，加入油相中；将处方量的甘油、羧甲基纤维素钠用适量纯化水溶解，制得水相；将水相、油相均加热60-80℃，油相转入高速剪切机，高速搅拌时缓慢加入水相，15000r/min，剪切3次，每次3min，制得粗乳；将上述粗乳补水至全量后转入高压匀质机，50MPa压力下乳化6次，制得乳剂基质,将含药微丸加入乳剂基质中，充分搅拌均匀，分装后即得成型口服乳剂，灌装，灭菌，即得。

实施例6

一种消旋卡多曲口服微丸乳剂，以1000ml计量，由以下成分组成：

加水补足余量。

制备方法为将消旋卡多曲原料药与壳聚糖,水均匀混合制软材，然后挤出、滚圆制含药素丸，或流化床制含药素丸；再将所述含药素丸经流化床包衣制成含药微丸；

取处方量的大豆油作为油相，将处方量的吐温-80与司盘-80溶于油相中，混匀；将处方量的甘油、阿拉伯胶用适量纯化水溶解，制得水相；将水相、油相均加热60-80℃，油相转入高速剪切机，高速搅拌时缓慢加入水相，12000r/min，剪切3次，每次3min，制得粗乳；将上述粗乳补水至全量后转入高压匀质机，50MPa压力下乳化6次，制得乳剂基质,将含药微丸加入乳剂基质中，充分搅拌均匀，分装后即得成型口服乳剂，灌装，灭菌，即得。

本发明产品在具有如上特点的基础上，能够达到与现有产品的生物等效，下面通过试验例进一步说明：

实施例7消旋卡多曲口服微丸凝胶与消旋卡多曲胶囊的溶出度对比实验

本试验考察凝胶基质(实施例1制得)在溶出介质中的溶出时间与胶囊剂溶出时间的比较(溶出方法参照进口药品复核标准汇编2001年(上)-消旋卡多曲胶囊溶出度检验方法)。

样品：实施例1制得的消旋卡多曲口服微丸凝胶，取20g(含消旋卡多曲0.1g)切成1cm×1cm×1cm的正方体凝胶作为试验样品。

对照品：消旋卡多曲胶囊(规格0.1g)。

介质温度：37℃

转速：75转/分钟

溶出时间：45分钟

溶出介质：0.5％十二烷基硫酸钠900ml

结果：完全分散或崩解时间：市售消旋卡多曲胶囊为40min，自制凝胶基质为30min。结果详见表1。

表1凝胶基质与胶囊剂溶出时间与溶出量比较

由表1可知，自制消旋卡多曲微丸凝胶的凝胶基质加之微丸自身的溶出时限明显快于胶囊剂，服用药物后可迅速分散释放，提高药物作用速度，起效迅速。

实施例8消旋卡多曲微丸凝胶稳定性实验

取实施例1制得的消旋卡多曲微丸凝胶样品进行影响因素考察试验，考察项目定为：外观性状、溶出度、含量

1)影响因素试验及其结果：

高湿试验：取样品，置于密闭洁净容器中，在20℃的温度和相对湿度90％条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按考察项目考察。

强光试验：取样品，置于密闭洁净容器中，于照度4500lx条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按考察项目考察。结果见表2。

表2消旋卡多曲口服微丸凝胶影响因素试验结果

由表2可知，自制消旋卡多曲凝胶基质对高湿、强光均稳定，总体上本发明制剂符合稳定性要求。

2)加速试验及其结果：

取样品进行加速稳定性考察试验，于20℃、RH75％的容器中放置，分别于1、2、3、6个月末取样进行测定，结果见表3。

表3消旋卡多曲口服微丸凝胶加速试验结果

时间(月)	外观形状	溶出度	含量
				0	橙色均一凝胶状固体	97.8％	99.5％
1	橙色均一凝胶状固体	99.5％	99.4％
				2	橙色均一凝胶状固体	98.8％	99.1％
3	橙色均一凝胶状固体	98.6％	99.4％
				6	橙色均一凝胶状固体	99.2％	99.3％

由表3可知，自制消旋卡多曲凝胶基质在加速试验期间，制剂均稳定，总体上本发明制剂符合要求。

3)长期试验及其结果：

取样品进行长期稳定性考察试验，在20℃,RH60％条件下，分别于3、6、9、12、18、24个月末取样进行测定，结果见表4。

表4消旋卡多曲口服微丸凝胶长期试验结果

时间(月)	外观形状	溶出度	含量
				0	橙色均一凝胶状固体	97.8％	99.5％
1	橙色均一凝胶状固体	97.8％	99.3％
				3	橙色均一凝胶状固体	96.0％	99.4％
6	橙色均一凝胶状固体	99.5％	99.2％
				9	橙色均一凝胶状固体	99.6％	98.8％
12	橙色均一凝胶状固体	96.8％	99.2％
				18	橙色均一凝胶状固体	99.2％	98.9％
24	橙色均一凝胶状固体	98.8％	99.1％

由表4可知，自制消旋卡多曲凝胶基质各项指标无明显改变，本发明制剂稳定性好。

实施例9消旋卡多曲口服微丸乳剂的稳定性考察

取实施例4制备的口服微丸乳剂分别于冰箱4℃和室温下放置，按一定时间间隔，仔细观察是否浑浊结块、分层，用激光粒度分析仪测定粒径，用HPLC法测药物含量(表5)。结果显示，两种条件下的口服乳制剂均未出现浑浊、分层现象，口服乳粒径无明显差异，室温下放置90天含量也无明显变化，说明所制消旋卡多曲微丸乳剂的稳定性较好。

表5消旋卡多曲口服微丸乳剂在4℃和室温下的稳定性

实施例10消旋卡多曲口服微丸凝胶及口服乳剂治疗小儿腹泻的临床观察

对小儿病毒性肠炎引起腹泻的60名患儿，患儿年龄5个月～6岁，其中男33例，女27例。入选患儿的临床症状主要出现大便为黄色水样或者是蛋花汤样，并且每天会出现4～10次的大便。随机分成3组，I组用消旋卡多曲口服微丸凝胶(实施例1)治疗；II组用消旋卡多曲口服微丸乳剂(实施例4)治疗，III组用消旋卡多曲颗粒治疗。

I组使用消旋卡多曲口服微丸凝胶治疗，20名患儿(男10名，女10名)，每次20g(单剂量含消旋卡多曲10mg)，一日三次。

II组使用消旋卡多曲口服微丸乳剂治疗，20名患者(男12名，女8名)，每次20ml(单剂量含消旋卡多曲10mg)，一日三次。

III组使用消旋卡多曲颗粒治疗，20名患者(男11名，女9名)，一次1包(单剂量含消旋卡多曲10mg)，一日三次。疗程3天。

不良反应应急处理：如果使用药物后，病情加重者或者出现其它症状者，立即停止用药并就医。

临床试验结果按治愈、有效、无效3级评定，显效与好转两组合计为有效，据此计算有效率。其中疗效标准为：治愈：患儿的大便次数在72h内少于或者等于2次，并且大便的外观形状恢复正常，患儿全身的临床症状消失；有效：患儿在治疗后的72h内，大便次数明显得到减少并且大便的性质得到改善，全身症状得到明显改善但未完全康复；无效：患儿在治疗72h后，其大便次数、大便的外观和性质以及全身的症状对比治疗前没有得到明显好转，甚至还出现有恶化等情况。结果见表6。

表6临床试验结果

结果显示，本发明的消旋卡多曲口服微丸凝胶和消旋卡多曲口服微丸乳剂均显示了良好的治愈效果及安全性，在治疗小儿腹泻的效率方面，与市售的消旋卡多曲颗粒无明显区别。这说明本发明在打破了常规工艺的同时也保持了良好的治疗效果。

以上所述仅是对本发明的较佳实施方式而已，并非对本发明作任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施方式所做的任何简单修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围内。

Claims (6)

1.一种消旋卡多曲口服微丸凝胶，其特征在于：主要成分质量份数为：消旋卡多曲0.01-10份、填充剂10-100份、黏合剂5-60份、微丸包衣材料2-20份、凝胶成型剂2-50份、固化剂0.5-2份、甜味剂0.2-200份、芳香剂0.5-5份、防腐剂0.1-1.5份、PH调节剂0-30份。

2.按照权利要求1所述一种消旋卡多曲口服微丸凝胶，其特征在于：所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、粉状纤维素、壳聚糖、蔗糖中的一种或几种；

所述黏合剂为淀粉浆、乙醇、水、聚维酮醇溶液中的一种或几种；

所述微丸包衣材料为丙烯酸树脂、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂类聚合物中的一种或几种；

所述凝胶成型剂为卡拉胶、魔芋胶、明胶、黄原胶、琼脂中的一种或几种；

所述甜味剂为阿斯巴甜、蔗糖、木糖醇、甜菊糖苷、甜蜜素、山梨醇中的一种或几种；

所述固化剂为氯化钙、氯化钾中的一种或几种；

所述芳香剂为橘子香精、菠萝香精、草莓香精、苹果香精、香蕉香精、柠檬香精、樱桃香精、牛奶香精、巧克力香精中的一种或几种；

所述防腐剂为对羟苯甲酸乙酯、羟苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾、丙酸钙、脱氢乙酸钠、双乙酸钠、乳酸钠中的一种或几种；

所述pH调节剂为柠檬酸、柠檬酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、酒石酸、苹果酸、碳酸氢钠、稀盐酸中的一种或几种。

3.制备权利要求1所述一种消旋卡多曲口服微丸凝胶的方法，其特征在于：

1)含药微丸的制备

①准备材料：

质量份数为消旋卡多曲0.01-10份、填充剂10-100份、黏合剂5-60份、微丸包衣材料2-20份、凝胶成型剂2-50份、固化剂0.5-2份、甜味剂0.2-200份、芳香剂0.5-5份、防腐剂0.1-1.5份、PH调节剂0-30份，将消旋卡多曲、填充剂、黏合剂均匀混合制软材，然后挤出、滚圆制含药素丸，或流化床制含药素丸，备用；

②将含药素丸、微丸包衣材料，经流化床包衣制成含药微丸；

2)口服微丸凝胶的制备

①取固化剂、甜味剂、芳香剂及防腐剂加入水中搅拌溶解，加入凝胶成型剂溶胀10-30分钟，置75-90℃水浴加热15-25分钟，搅拌使溶解，加入适量pH调节剂，调节pH至5-8，蒸馏水补至全量，趁热过筛；

②在等温下，加入含药微丸，充分搅拌均匀，趁热分装后即得凝胶成型剂。

4.一种消旋卡多曲口服微丸乳剂，其特征在于：主要成分质量份数为消旋卡多曲0.01-10份、填充剂10-100份、黏合剂5-60份、微丸包衣材料2-20份、油相50-350份、乳化剂1-300份、助乳化剂0-150份。

5.按照权利要求4所述一种消旋卡多曲口服微丸乳剂，其特征在于：

所述油相为大豆油、芝麻油、蓖麻油、茶油、花生油、玉米油、红花油、橄榄油、油酸乙酯、油酸丁酯、长链甘油三酯或中链甘油三酯中的一种或几种；

所述乳化剂为吐温类、司盘类、泊洛沙姆类、聚乙烯毗咯烷酮、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、卵磷脂、大豆磷脂、蛋黄磷脂、磷脂酞胆碱、磷脂酞乙醇胺、丝氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸、脑磷脂、氢化磷脂、蔗糖脂肪酸酯类中的一种或几种；

所述助乳化剂为油酸钠、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、甘油、丙二醇、海藻酸钠、琼脂、黄原胶、瓜耳胶、果胶、单硬脂酸甘油脂、硬脂酸、聚乙二醇、聚甘油脂、聚维酮、皂土、鲸蜡醇、蜂蜡中的一种或几种的混合物。

6.制备权利要求5所述一种消旋卡多曲口服微丸乳剂的方法，其特征在于：

1)含药微丸的制备

①准备原材料，以质量份数计，消旋卡多曲0.01-10份、填充剂10-100份、黏合剂5-60份、微丸包衣材料2-20份、油相50-350份、乳化剂1-300份、助乳化剂0-150份；将称量好的消旋卡多曲、填充剂、黏合剂均匀混合制软材，然后挤出、滚圆制含药素丸，或流化床制含药素丸，备用；

②将含药素丸、微丸包衣材料，经流化床包衣制成含药微丸；

2)口服微丸乳剂的制备

①将乳化剂混匀，加入油相中；

②将助乳化剂用适量纯化水溶解，制得水相；

③将水相、油相均加热60-80℃，油相转入高速剪切机，高速搅拌时缓慢加入水相，制得粗乳；

④将上述粗乳补水至全量后转入高压匀质机，反复匀化，制得乳剂基质；

⑤将含药微丸加入乳剂基质中，充分搅拌均匀，分装后即得成型口服乳剂。