CN105163732A - 用于治疗眼科疾病和病症的方法 - Google Patents
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- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
Abstract
本发明提供用于治疗眼科疾病和病症的化合物、方法和组合物,所述眼科疾病和病症包括视网膜和脉络膜病症和相关病况。更具体而言,本发明提供使用所提供的药物组合物在局部施用至眼睛时治疗眼科疾病和病症的方法,所述眼科疾病和病症包括视网膜和脉络膜病症和相关病况。
Description
相关申请
本申请要求于2013年2月22日提交的美国临时申请第61/768,391号的权益,通过引用将其全部内容作为整体并入。
关于联邦资助研究的声明
本发明部分在国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)许可号P50-DE016191的政府支持下做出。政府在本发明中享有一定的权利。
技术领域
本发明涉及用于治疗眼科疾病和病症的方法和组合物,所述眼科疾病和病症包括视网膜和脉络膜病症和相关病况。
背景技术
炎症最初是对感染、损伤、氧化应激或其它刺激的免疫响应的一部分。虽然其作为保护性的有益过程开始,但是当其并未正确和/或及时的停止而是不受控地继续或以自体免疫方式继续时,其可能导致急性或慢性(持续的)炎症,这与影响各种细胞、组织和器官的广泛的疾病的发病机理相关。急性和慢性疾病的种类非常多,包括一些最常见和最具挑战性或难以治疗的疾病,包括主要的未满足的治疗需求。一些实例包括:心血管疾病、关节炎、哮喘、急性肺损伤、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、胰腺炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、甲状腺炎、动脉粥样硬化、结肠炎、肠易激病、乳糜泻、克罗恩氏病、纤维肌痛、肾炎、皮炎、痤疮、牙周疾病、败血症、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、眼部炎症、视网膜病变、视网膜水肿、葡萄膜炎、年龄相关性黄斑变性、糖尿病和癌症。
炎性疾病的治疗通常包括使用抑制促炎分子和途径的作用的化合物和组合物。典型的方法包括使用促炎性酶(例如COX-1、COX-2)的抑制剂;促炎性细胞因子受体或促炎性趋化因子受体的拮抗剂;促炎性脂质受体(例如CysLT1)的拮抗剂;糖皮质激素受体(GR)的激动剂;或者靶向促炎细胞因子(例如TNF-α、IL-8)或者信号传导或生长因子(例如VEGF)的抗体。其中有一些最广泛使用的抗炎剂,例如NSAIDS、地塞米松和其它糖皮质激素,小分子药物顺尔宁(singulair),和抗体恩利(Enbrel)和阿瓦斯丁(Avastin)。
许多眼睛疾病(眼科疾病和病症)与导致炎症部位的临时变形或永久损伤的持续性或慢性炎症有关。对于眼睛前部(例如眼角膜)以及眼睛后部(例如视网膜、脉络膜),已知许多这种类型的眼科疾病和病症。这些眼科疾病和病症包括但不限于:糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性、慢性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、葡萄膜炎、非感染性后葡萄膜炎(posteriornon-infectiousuveitis)、非感染性前葡萄膜炎(anteriornon-infectiousuveitis)、结膜炎、术后眼部炎症及其它。
每种特定疾病或病症的特征在于由持续或慢性局部炎症导致的独特发病机理。例如,视网膜病具有缺血和异常的新血管生长作为其特点。其它生长因子中,血管内皮生长因子(VEGF)因缺血和/或炎症而得到上调,并引起增加的视网膜血管渗透性、纡曲以及新的视网膜血管生长。增加的视网膜血管渗透性进而导致视网膜水肿和视网膜出血。在脉络膜和视网膜层面的新血管生长类似地导致视网膜出血甚至出血到玻璃体腔。
已经引入了许多新药来治疗与炎症有关的眼科疾病和病症。在诸如年龄相关性黄斑变性等视网膜疾病的情况下,最频繁使用的FDA批准的药物是抗-VEGF抗体,例如贝伐单抗(阿瓦斯丁)或兰尼单抗(Lucentis),其需要按月注入眼内(玻璃体内)。
但是,基于抗体的疗法受困于其通常更昂贵并且具有受限的施用途径的缺点。患者可能对抗体具有原发性抗性,并且随着时间的推移,一些患者可能也发展出获得性抗性,例如在曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的情况下。因此,仍存在对小分子治疗剂的需要。
关于源自多不饱和脂肪酸(包括ω-3脂肪酸)的新型抗炎和促消退脂质介质,最近的发现和研究暗示了终止炎症和促进消退的新途径。这些包括源自花生四烯酸的脂氧素[Petasis,N.A.等ProstaglandinsLeukot.Essent.FattyAcids2005,73,301-321],以及源自二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸的消退素(resolvin)[Serhan,C.N.;Petasis,N.A.Chem.Rev.2011,111,5922-5943]。该类型的内源性分子以及其合成结构类似物被示出具有强抗炎和促消退性质,这支持了其在治疗炎性疾病中的潜在应用。
本发明提供用于治疗眼科疾病和病症的化合物和组合物。所提供的化合物具有芳香环作为核心,并且模拟一些抗炎和促消退脂质介质的作用。所提供的化合物容易制备,并且具有增强的化学和生物稳定性。所提供的化合物的一些实施方式之前已经描述[Petasis,N.A.等,Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,1382-1387],并且已经报道了抗炎和促消退作用的一些证据[Sun,Y.-P.等,Prostagl.Leukot.Essent.FattyAcids2009,81,357-366]。
本发明基于新的预料不到的结果,其证明所提供的化合物具有显著地减少眼部炎症以及眼部血管生成和脉络膜新血管形成(CNV)的能力。所提供的化合物能够减少体外内皮管形成(图1),并在眼科疾病的数个体内模型中具有强作用(图2~10)。
本发明提供用于治疗眼科疾病和病症(包括视网膜和脉络膜病症)的化合物、组合物和方法,其具有与本领域已知的治疗方法显著不同的优点。
发明内容
本发明提供用于治疗眼科疾病和病症的化合物、方法和组合物,所述眼科疾病和病症包括视网膜和脉络膜病症和相关病况。
具体而言,本发明提供用于治疗眼科疾病和病症的化合物、方法和组合物,所述眼科疾病和病症包括视网膜和脉络膜病症和相关病况。本发明的优选实施方式包括用于局部施用、眼周注射和眼内注射、脉络膜上微量注射以及全身施用至眼睛的方法和组合物,所述组合物用作药物组合物。
示例性组合物通常包括一种或多种本文公开的化合物(作为游离羧酸、酯或其它羧基衍生物或药学上可接受的盐)和药学上可接受的载体。示例性方法通常利用所提供的药物组合物在局部施用至眼睛时治疗眼科疾病和病症。
所提供的方法通常利用所述化合物和组合物治疗由炎性作用引起的病理学病况。具体而言,本发明适合于治疗与导致炎症部位的临时变形或永久损伤的持续性或慢性炎症相关的眼睛疾病(眼科疾病和病症)。这包括眼睛前部(例如眼角膜)以及眼睛后部(例如视网膜、脉络膜)的广泛的眼科疾病和病症。这些眼科疾病和病症包括但不限于:糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性、慢性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、葡萄膜炎、非感染性后葡萄膜炎、非感染性前葡萄膜炎、结膜炎和术后炎症。
所提供的化合物模拟抗炎、促消退和抗血管生成脂质介质的作用。原型分子在体内由花生四烯酸、二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸在存在或不存在阿司匹林的情况下形成,并且促进炎症反应的终止。
当将本发明实施方式的组合物在高VEGF的存在下注射到眼中时,可以防止或减轻视网膜损伤,包括视网膜血管渗漏和相关的视网膜水肿和出血。
与目前使用的抗-VEGF抗体药物不同,本发明公开了小分子药物的用途,所述小分子药物能够抵消VEGF的效应并且提供了在递送、应用性和安全性方面的多种优点。本发明的其它方面和优点会通过所提供的附图和具体实施方式而变得明显。
附图说明
图1.化合物18以剂量依赖性方式抑制血管生成——对脉管形成(tubeformation)的效果。使用脉管形成测定并利用浓度增加设计来评估化合物18的效果。在与未处理或无Geltrex相比,大于100nM时显示出了对脉管形成的明显抑制。使用在Geltrex中培养的人乳腺内皮细胞(HMEC)得出这些结果,并在24小时后评价脉管形成。
图2.化合物18以剂量依赖性方式抑制血管形成——在兔眼模型中对VEGF诱导的血管生成的效果。(A)研究设计。为了评价化合物18的影响,通过玻璃体内注射在每只眼中施用10μg的VEGF。在该研究中,以作为单剂量提供的0.125mg至0.5mg的浓度增加方式评价化合物18的活性。在VEGF施用后立即施用化合物18的制剂(其中将剂量混合在总共50μL中)。(B)结果。在第7天,在>0.25mg的剂量时与载剂处理相比,视网膜水肿和血管生成的水平显著降低。
图3.化合物18与贝伐单抗(阿瓦斯丁)的比较——在兔眼模型中对VEGF诱导的血管生成的效果。将化合物18的效力与贝伐单抗比较。(A)研究设计。使用VEGF诱导眼模型,其中通过玻璃体内施用注射10μg的VEGF。在VEGF诱导后将一剂量0.5mg的化合物18与1.25mg贝伐单抗进行比较。(B)结果。在第3天,用0.5mg化合物18处理的眼睛与1.25mg贝伐单抗处理相比具有显著更低的视网膜水肿和血管生成。在第7天,两个处理组之间的视网膜水肿和血管生成相似。
图4.化合物18在年龄相关性黄斑变性(AMD)的脉络膜新血管形成(CNV)模型中的效果。(A)研究设计:同时处理模型。使用脉络膜新血管形成(CNV)模型来确定其对新血管形成的效果。在该图中,通过每两周玻璃体内施用10μgVEGF来对激光诱导的损伤进行进一步增补。激光诱导的AMD损伤穿过布鲁赫膜(Bruch'smembrane)。利用每周施用的0.5mg化合物18处理CNV损伤,其中首剂量在CNV损伤形成时提供。(B)结果。视网膜血管造影显示出在载剂处理的眼睛中视网膜水肿的逐渐减少。相比之下,到第4周时,0.5mg化合物18显示出CNV损伤中的血管和水肿的统计学上显著的减少。
图5.化合物18在年龄相关性黄斑变性(AMD)的脉络膜新血管形成(CNV)模型中的效果。(A)研究设计:依次处理模型。使用CNV模型来确定化合物18对新血管形成的效果。通过每两周玻璃体内施用10μgVEGF来对激光诱导的损伤进行增补。每周用施用的0.5mg化合物18处理CNV损伤,其在CNV损伤形成一周后提供。(B)结果。视网膜血管造影显示出在载剂处理的眼睛中视网膜水肿的逐渐减少。相比之下,到第4周时,0.5mg化合物18显示出CNV损伤中的血管和水肿的统计学上显著的减少。
图6.损伤数量和平均面积的量化。在基线、CNV损伤形成后2周和4周时确定CNV损伤的数量。(A)损伤数量。用化合物18依次(SQ)和同时(SM)处理的两个组,与载剂对照(左)相比,到治疗的第4周时两组都显著减少了CNV损伤。(B)平均面积。还测量了损伤的平均CNV面积,SQ和SM处理都显示出平均CNV面积的减少(右)。
图7.处理后CNV的RT-PCR数据。用化合物18处理后促血管生成和促炎蛋白质的表达减少。用化合物18依次(SQ)和同时(SM)处理的两个组都显著减少了(A)VEGF受体2和(B)环氧合酶-2(COX-2)的表达。
图8.CNV损伤随时间的光学相干断层成像(OCT)。使用OCT来评价在用化合物18处理后的CNV损伤愈合。在该研究中,与在第4周时评价的相同损伤(B)相比,化合物18在第2周时能够促进损伤愈合(A)。
图9.CNV损伤的共聚焦扫描荧光显微镜检。使用共聚焦扫描荧光显微镜来将新血管生长水平可视化。在用载剂处理的损伤中(左),在一个月后注意到了广泛的新血管生长。相比之下,对于用化合物18处理的CNV损伤,注意到新血管生长减少(右)。
图10.用载剂处理的CNV损伤的共聚焦扫描电子荧光显微镜检(左)与用化合物18的处理(右)进行比较。SEM显示出,在用载剂处理的眼中新血管生长穿过布鲁赫膜、生长到视网膜下空间中并且进入视网膜层。相比之下,在用化合物18处理的眼中,显示出了具有扁平构型的薄壁有孔血管通道。
具体实施方式
A.定义
除非另外定义,本文使用的所有科技术语都具有与本领域技术人员通常理解相同的含义。通过援引将所有专利、申请、公开申请和其它出版物的全部内容并入。在对于本文术语存在多种定义的情况下,除非另外指出,以本章节的定义为准。
如本文所用,系统命名法烷基、烷氧基、羰基等如化学领域技术人员通常理解地那样使用。如本说明书所使用的,烷基可以包括直链、支化和环状烷基,含有至多约20个碳原子,或1~16个碳原子,并且是直链或支化的。本文的示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基和异己基。如本文所用,低级烷基是指具有约1或约2个碳~约6个碳的碳链。合适的烷基可以是饱和或不饱和的。此外,烷基可以在一个或多个碳上被取代基取代一次或多次,所述取代基选自由C1-C15烷基、烯丙基、丙二烯基、烯基、C3-C7杂环基、芳基、卤素、羟基、氨基、氰基、氧、硫、烷氧基、甲酰基、羧基、甲酰胺基、磷酰基、膦酸基、磷酰胺基、磺酰基、烷基磺酸基、芳基磺酸基和磺胺基组成的组。另外,烷基可以含有至多10个杂原子,在一些实施方式中,含有1、2、3、4、5、6、7、8或9个杂原子取代基。合适的杂原子包括氮、氧、硫和磷。
如本文所用,“环烷基”是指单环或多环环体系,在一些实施方式中具有3~10个碳原子,在其它实施方式中具有3~6个碳原子。环烷基的环体系可以由一个环或两个以上环组成,所述环可以以稠合、桥接或螺旋连接方式连接在一起。
如本文所用,“芳基”是指芳香族单环或多环基团,含有3~16个碳原子。如本说明书中所用的,芳基为芳基原子团,其可以含有至多10个杂原子,在一些实施方式中含有1、2、3或4个杂原子。芳基还可以可选地被芳基或低级烷基取代一次或多次,在一些实施方式中为1~3或4次,并且其也可以稠合到其它芳基或环烷基环。合适的芳基包括例如苯基、萘基、甲苯基、咪唑基、吡啶基、吡咯基、噻吩基、嘧啶基、噻唑基和呋喃基。
如在本说明书中所用的,环被定义为具有至多20个原子,其可以包括一个或多个氮、氧、硫或磷原子,条件是所述环可以具有一个或多个选自由氢、烷基、烯丙基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、氯、碘、溴、氟、羟基、烷氧基、芳氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、甲酰胺基、氰基、氧、硫、烷基硫、芳基硫、酰基硫、烷基磺酸基、芳基磺酸基、磷酰基、膦酸基、磷酰胺基和磺酰基组成的组的取代基,并且进一步的条件是所述环还可以含有一个或多个稠合环,包括碳环、杂环、芳基环或杂芳基环。
如本文所用,如果不规定,则烯基和炔基碳链含有2~20个碳或2~16个碳,并且是直链或支化的。在一些实施方式中2~20个碳的烯基碳链含有1~8个双键,而在一些实施方式中2~16个碳的烯基碳链含有1~5个双键。在一些实施方式中2~20个碳的炔基碳链含有1~8个三键,而在一些实施方式中2~16个碳的炔基碳链含有1~5个三键。
如本文所用,“杂芳基”是指单环或多环芳香环体系,在一些实施方式中,为约5~约15元环体系,其中该环体系中的一个或多个(在一个实施方式中为1~3个)原子是杂原子,即,除了碳之外的元素,包括但不限于氮、氧或硫。杂芳基可以可选地稠合至苯环。杂芳基包括但不限于呋喃基、咪唑基、吡咯烷基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、喹啉基和异喹啉基。
如本文所用,“杂环基”是指单环或多环非芳香族环体系,在一个实施方式中为3~10元环体系,在另一实施方式中为4~7元环体系,在另一实施方式中为5~6元环体系,其中环体系中的一个或多个(在一个实施方式中为1~3个)原子是杂原子,即,除了碳之外的元素,包括但不限于氮、氧或硫。在其中杂原子是氮的实施方式中,氮可选地被烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳芳基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、酰基、胍基取代,或者氮可以季铵化以形成其中取代基如上选择的铵基。
如本文所用,“芳烷基”是指其中烷基的氢原子之一被芳基替换的烷基。
如本文所用,“卤素”、“卤族”或“卤离子”是指F、Cl、Br或I。
如本文所用,“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替换的烷基。此类基团包括但不限于,氯甲基和三氟甲基。
如本文所用,“芳氧基”是指RO-,其中R是芳基,包括低级芳基,例如苯基。
如本文所用,“酰基”是指-COR基,包括例如烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基,其全部都可以可选地被取代。
如本文所用,“受试对象”是动物,通常为哺乳动物,包括人,例如患者。
如本文所用,除非另外指出,任意保护基、氨基酸和其它化合物的缩写符合其常规用法、公认缩写或IUPAC-IUB生化命名委员会(参见(1972)Biochem.11:942-944)。
如本文所用,化合物的药学上可接受的衍生物包括其盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂化物、水合物或前体。此类衍生物可以由本领域技术人员使用针对此类衍生化的已知方法容易地制备。所生产的化合物可以施用至动物或人而没有实质上的毒性效果,并且所述化合物是具有药学活性的或者是前体。药学上可接受的盐包括但不限于:胺盐,例如但不限于Ν,Ν'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺和其它羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1'-基甲基苯并咪唑、二乙基胺和其它烷基胺、哌嗪和三(羟基甲基)氨基甲烷;碱金属盐,例如但不限于锂、钾和钠;碱土金属盐,例如但不限于钡、钙和镁;过渡金属盐,例如但不限于锌;和其它金属盐,例如但不限于磷酸氢钠和磷酸二钠;并且还包括但不限于矿物酸的盐,例如但不限于盐酸盐和硫酸盐;以及有机酸的盐,例如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐和富马酸盐。药学上可接受的酯包括但不限于:酸性基团(包括但不限于羧酸、磷酸、膦酸、磺酸、亚磺酸和硼酸)的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基和杂环基酯。药学上可接受的烯醇醚包括但不限于:式C=C(OR)的衍生物,其中R是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。药学上可接受的烯醇酯包括但不限于:式C=C(OC(O)R)的衍生物,其中R是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。药学上可接受的溶剂化物和水合物是具有一个或多个溶剂或水分子(或者1~约100、或1~约10、1~约2、3或4个溶剂或水分子)的化合物的复合物。
如本文所用,术语“治疗”是指使疾病或病症的一个或多个症状得以改善或以其他方式有益地改变的任何方式。治疗还涵盖本文组合物的任何药学用途,例如用于治疗眼科疾病的用途。
如本文所用,通过施用特定化合物或药物组合物改善特定病症的症状是指持续或短暂的、永久的或暂时的任何减轻,其可归功于或关联于所述组合物的施用。
B.化合物
如之前所述,本发明提供用于治疗眼科疾病和病症的化合物、方法和组合物,所述眼科疾病和病症包括视网膜和脉络膜疾病以及相关病况。
本发明实施方式的化合物将具有作为天然抗炎和促消退脂质介质化合物的结构类似物的常见性质,包括但不限于脂氧素或阿司匹林诱生型脂氧素(例如脂氧素A4、脂氧素B4、15-差向异构-脂氧素(15-epi-lipoxin)A4、15-差向异构-脂氧素B4),或消退素或阿司匹林诱生型消退素(例如消退素El、消退素Dl、消退素D2)和其它源自多不饱和脂肪酸(例如花生四烯酸、二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸)的相关脂质介质。
在一个示例性实施方式中,提供具有通式1的化合物和包含一种或多种所述化合物的组合物:
其中:
A是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或盐-OM,其中M是选自由铵、四烷基铵以及钠、钾、镁和锌阳离子组成的组的阳离子;
Z是CH2、CH2CH2、CH=CHCH2、CH=CHCH2CH2或OCH2;
W是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基或甲酰胺基(carboxamido);
Ra、Rb和Rc独立地选自由氢、烷基、芳基、酰基或烷氧基酰基组成的组;
R1、R2、R3和R4独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基或甲酰胺基组成的组;
整数n是0、1或2;
整数m是0、1或2;和
芳香环上的取代基附接在邻位、间位或对位。
在另一优选实施方式中,提供具有通式2、3或4的化合物,和包含一种或多种所述化合物的组合物:
其中:
A是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或盐-OM,其中M是选自由铵、四烷基铵以及钠、钾、镁和锌阳离子组成的组的阳离子;
Z是CH2、CH2CH2、CH=CHCH2、CH=CHCH2CH2或OCH2;
W是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基或甲酰胺基;
Ra、Rb和Rc独立地选自由氢、烷基、芳基、酰基或烷氧基酰基组成的组;
R1、R2、R3和R4独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基或甲酰胺基组成的组;
整数n是0、1或2;和
整数m是0、1或2;
在本文的一些优选实施方式中,W是烷基或芳氧基。在其它实施方式中,W是丁基。在其它实施方式中,W是对氟苯氧基。在本文的一些实施方式中,A是羟基或烷氧基。在一些优选的实施方式中,Z是CH2CH2或OCH2。在本文的一些实施方式中,Z是CH=CHCH2CH2。
在另一优选实施方式中,提供具有通式结构5的化合物和包含一种或多种所述化合物的组合物:
其中:
A是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或盐-OM,其中M是选自由铵、四烷基铵以及钠、钾、镁和锌阳离子组成的组的阳离子;
Z是CH2、CH2CH2、CH=CHCH2、CH=CHCH2CH2或OCH2;
W是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基或甲酰胺基;
Ra、Rb和Rc独立地选自由氢、烷基、芳基、酰基或烷氧基酰基组成的组;和
R1、R2、R3和R4独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基或甲酰胺基组成的组。
在又一优选实施方式中,提供具有通式结构6的化合物和包含一种或多种所述化合物的组合物:
其中:
A是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或盐-OM,其中M是选自由铵、四烷基铵以及钠、钾、镁和锌阳离子组成的组的阳离子;
Z是CH2、CH2CH2、CH=CHCH2、CH=CHCH2CH2或OCH2;
W是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基或甲酰胺基;
Ra、Rb和Rc独立地选自由氢、烷基、芳基、酰基或烷氧基酰基组成的组;和
R1、R2、R3和R4独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基或甲酰胺基组成的组。
在另一优选实施方式中,提供具有通式结构7的化合物和包含一种或多种所述化合物的组合物:
其中:
A是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或盐-OM,其中M是选自由铵、四烷基铵以及钠、钾、镁和锌阳离子组成的组的阳离子;
Z是CH2、CH2CH2、CH=CHCH2、CH=CHCH2CH2或OCH2;
W是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基或甲酰胺基;
Ra、Rb和Rc独立地选自由氢、烷基、芳基、酰基或烷氧基酰基组成的组;和
R1、R2、R3和R4独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基或甲酰胺基组成的组。
在又一些其它优选实施方式中,提供具有通式结构8、9或10的化合物和包含一种或多种所述化合物的组合物:
其中:
A是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或盐-OM,其中M是选自由铵、四烷基铵以及钠、钾、镁和锌阳离子组成的组的阳离子;和
W是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基或甲酰胺基。
在一些优选实施方式中,所提供的化合物选自下列化合物11、12、13或14:
其中:
其中R是氢、甲基、乙基、烷基、环烷基、芳基烷基、盐-OM,其中M是选自由铵、四烷基铵以及钠、钾、镁和锌阳离子组成的组的阳离子,或者R附接至聚合物材料或纳米颗粒。
C.化合物的制备
本文提供的化合物通过本领域已知的方法或者通过本文所述的通用方法制备。这些化合物的合成方法中的共同主题是使用适当中间体的迭代金属介导的偶联,其利用公知的交叉偶联法(包括但不限于铃木偶联(Suzukicoupling)和赫克偶联(Heckcoupling))。
在一些实施方式中,通式1的化合物可以根据方案1制备。
其中:
G、Q、X和Y独立地选自由溴、氯、碘、三氟甲磺酰基(triflyl)、重氮基、碘鎓、烃基硼酸(boronicacid)、烃基硼酸酯(boronate)、二烃基硼酸酯(borinate)、硼酸酯、三氟硼酸酯、甲锡烷基、全氟甲锡烷基、甲硅烷基、锌、镁或铜组成的组。
在Pd、Ni或Cu催化剂的存在下,使化合物15首先与16或17反应,然后与另一个反应,条件是在各情况下反应化合物中存在G、Q、X和Y的合适组合。
15+16或15+17的合适反应组合包括下述化合物15和化合物16或17的组合:化合物15的G或C选自由溴、氯、碘、三氟甲磺酰基、重氮基、碘鎓组成的组,化合物16或17的X和Y独立地选自由烃基硼酸酯、二烃基硼酸酯、硼酸酯、三氟硼酸酯、甲锡烷基、全氟甲锡烷基、甲硅烷基、锌、镁或铜组成的组。
15、16和17的偶联反应还可以依次进行或者在一个容器中进行。在特定实施方式中,化合物15、16和17还可以连接至聚合物链或其它固相材料。
D.药物组合物的制剂
本文提供的药物组合物含有在药学上可接受的载体中的治疗有效量的本文提供的一种或多种化合物。
所述组合物含有本文提供的一种或多种化合物。所述化合物优选配制在合适的药学制剂中,例如溶液、悬液、片剂、可分散片剂、丸剂、胶囊、粉末、缓释制剂或酏剂,以用于口服施用,或者配制在无菌溶液或悬液中以用于胃肠外施用;以及透皮贴剂制剂和干粉吸入剂。通常使用本领域公知的技术和程序将上述化合物配制成药物组合物(参见例如AnselIntroductiontoPharmaceuticalDosageForms,第四版,1985,126)。
在组合物中,将有效浓度的一种或多种化合物或药学上可接受的衍生物与合适的药物载体或载剂混合。如上所述,在配制之前,所述化合物可以衍生化为相应的盐、酯、烯醇醚或酯、缩醛、酸、碱、溶剂化物、水合物或前药。组合物中所述化合物的浓度可有效递送在施用后治疗、预防或改善一种或多种病况症状的量,所述病况包括但不限于不期望的细胞增殖、冠状动脉再狭窄、骨质疏松和以慢性炎症为特征的综合征、自体免疫疾病和心血管疾病。
通常,将所述组合物配制用于单剂量施用。为了配制组合物,将重量分数的化合物以有效浓度溶解、悬浮、分散或以其他方式混合于所选择的载剂中,由此缓解或改善所治疗的病况。适合于施用本文提供的化合物的药物载体或载剂包括本领域技术人员已知适合用于特定施用模式的任何此类载体。
另外,所述化合物可以配制为组合物中的唯一药物活性成分或者可与其它活性成分组合。脂质体悬液(包括靶向组织的脂质体,例如靶向肿瘤的脂质体)也可以适合作为药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备。例如,脂质体制剂可以如美国专利第4,522,811号中描述的制备。简言之,诸如多层囊泡(MLV)等脂质体可以通过在烧瓶内干燥卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7:3摩尔比)而形成。添加本文提供的化合物在不含二价阳离子的磷酸缓冲盐水(PBS)中的溶液,然后摇晃烧瓶直至脂质膜分散。洗涤所得的囊泡以除去未被包封的化合物,离心成球团,然后再悬浮于PBS中。
将活性化合物以足以发挥治疗上有用的效果并且对所治疗的患者没有不期望的副作用的量包含在药学上可接受的载体中。通过在本文所述的体外和体内体系中测试所述化合物然后从其推出用于人类的剂量,可凭经验确定治疗有效浓度。
药物组合物中活性化合物的浓度将取决于活性化合物的吸收、失活和排泄速率、所述化合物的物化特性、给药方案、施用量以及本领域技术人员已知的其它因素。例如,递送的量足以改善疾病或病症的一种或多种症状,所述疾病或病症与本文所述的不期望的细胞增殖、冠状动脉再狭窄、骨质疏松和以慢性炎症为特征的综合征、自体免疫疾病和心血管疾病有关。
通常治疗有效剂量会产生约0.1ng/ml~约50-100μg/ml的活性成分血清浓度。所述药物组合物通常应该提供约0.001mg~2000mg化合物/kg体重/天的剂量。制备药物单位剂型以提供每单位剂型约1mg~约1000mg、优选约10mg~500mg的必需活性成分或者必需活性成分组合。
活性成分可以一次性施用,或者可以分成许多更小的剂量从以一定时间间隔施用。应该理解的是精确的剂量和治疗持续时间是正在治疗疾病的函数,并且可以利用已知的测试策略或者通过从体内或体外测试数据推断而凭经验确定。应注意,浓度和剂量值还可以根据要缓解的病况的严重性而变化。还应该理解对于任何特定受试对象,具体的剂量方案应该根据个体需要以及施用或监督组合物施用的人员的专业判断而随时间进行调整,本文提出的浓度范围仅是示例性的,并不旨在限定所要求保护组合物的范围或实践。
药学上可接受的衍生物包括酸、碱、烯醇醚和酯、盐、酯、水合物、溶剂化物和前药形式。选择衍生物使其药代动力学性质优于相应的中性化合物。
因此,将有效浓度或量的一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的衍生物与用于全身、局部(topical)或局域(local)施用的合适的药物载体或载剂混合,以形成药物组合物。包含的化合物的量对于改善疾病或病症的一种或多种症状或者对于治疗或预防疾病或病症而言是有效的,所述疾病或病症与本文所述的不期望的细胞增殖、冠状动脉再狭窄、骨质疏松和以慢性炎症为特征的综合征、自体免疫疾病和心血管疾病有关。组合物中的活性化合物的浓度将取决于活性化合物的吸收、失活和排泄速率、给药方案、施用量、具体制剂以及本领域技术人员已知的其它因素。
所述组合物旨在通过合适的途径使用,包括口服、胃肠外、经直肠、局部和局域施用。对于口服施用,目前优选胶囊和片剂。所述组合物是液体、半液体或固体形式,并且以适合于各施用途径的方式进行配制。优选的施用模式包括胃肠外和口服施用模式。目前最优选口服施用。
用于胃肠外、皮内、皮下或局部应用的溶液或悬液可以包括任何以下组分:无菌稀释剂,如注射用水、盐水溶液、固定油、羟基乙基纤维素(HEC)、β-环糊精、羟基丙基β-环糊精、羧甲基纤维素胶体溶液、羟基乙基纤维素胶体溶液、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂;抗微生物剂,如苯甲醇和对羟基苯甲酸甲酯;抗氧化剂,如抗坏血酸和亚硫酸氢钠;螯合剂,如乙二胺四乙酸(EDTA);缓冲剂,如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐;以及用于调节张力(tonicity)的试剂,如氯化钠或右旋糖。胃肠外制剂可以包封在安瓿、一次性注射器、或由玻璃、塑料或其它合适的材料制成的单剂量或多剂量小瓶中。
在另一实施方式中,生物活性脂质以聚合物制剂施用,包括但不限于Poly-D、L-乳酸-co-乙醇酸(PLGA)、聚乳酸(PLA)、PLA-PLGA共聚物、聚己内酯颗粒和壳聚糖纳米颗粒。
在化合物展现不充分的溶解度的情况下,可以使用将化合物增溶的方法。此类方法是本领域技术人员已知的,并且包括但不限于,使用诸如二甲基亚砜(DMSO)等共溶剂、使用诸如等表面活性剂、或者在水性碳酸氢钠中溶解。
在混合或添加化合物时,所得的混合物可以是溶液、悬液或乳液等。所得混合物的形式取决于许多因素,包括预期施用模式和化合物在所选载体或载剂中的溶解度。有效浓度足以改善所治疗的疾病、病症或病况的症状,并且可以凭经验确定。
本发明的药物组合物可以有利地以含有合适量的化合物或其药学上可接受的衍生物的单位剂型为人和动物提供施用,所述单位剂型例如片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、无菌胃肠外溶液或悬液和口服溶液或悬液以及油-水乳液。药学上可接受的活性化合物和其衍生物通常以单位剂型或多剂量形式配制和施用。本文所用的单位剂型是指适合于人和动物受试对象的物理上离散的单位,并且如本领域已知的那样单独包装。各单位剂型含有足以产生所需的治疗效果的预定量的治疗活性化合物,其与所需的药物载体、载剂或稀释剂结合。单位剂型的实例包括安瓿和注射器以及单独包装的片剂或胶囊。单位剂型可以以其分数或倍数施用。多剂量形式是以分开的单位剂型施用的包装在单个容器中的许多相同的单位剂型。多剂量形式的实例包括小瓶、片剂或胶囊的瓶、或者数品脱或加仑的瓶。因此,多剂量形式是在包装中不分开的多个单位剂量。
所述组合物可以与活性组分一起含有:稀释剂,例如乳糖、蔗糖、磷酸二钙或羧甲基纤维素;润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石;和粘合剂,例如淀粉、天然胶(如阿拉伯胶(gumacaciagelatin))、葡萄糖、糖蜜、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素及其衍生物、聚维酮、交联聚维酮和本领域技术人员已知的其他此类粘合剂。药学上可施用的液体组合物例如可以通过在载体中溶解、分散或以其他方式混合如上定义的活性化合物和可选的药物佐剂而制备,从而形成溶液或悬液,所述载体为例如水、盐水、水性右旋糖、甘油、二醇和乙醇等。必要时,待施用的药物组合物还可以含有少量的非毒性辅助物质,例如润湿剂、乳化剂或增溶剂和pH缓冲剂等,例如乙酸盐、柠檬酸钠、环糊精衍生物、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、油酸三乙醇胺及其它此类试剂。制备此类剂型的实际方法是已知的,会对本领域技术人员而言是显而易见的;例如参见Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,第15版,1975。待施用的组合物或制剂在任何情况下会含有一定量的活性化合物,其量足以缓和所治疗受试对象的症状。
可以制备含有0.005%~100%的活性成分和由非毒性载体构成的余量的剂型或组合物。对于口服施用,药学上可接受的非毒性组合物通过引入任何正常使用的赋形剂而形成,所述赋形剂例如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、交联羧甲纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁或糖精钠。此类组合物包括溶液、悬液、片剂、胶囊、粉末和缓释制剂,例如但不限于植入物和微囊递送体系,以及生物可降解的、生物相容性聚合物,例如胶原蛋白、乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯和聚乳酸等。用于制备这些组合物的方法是本领域技术人员已知的。所考虑的组合物可以包含0.001%~100%的活性成分,优选0.1%~85%,一般为75%~95%。
活性化合物或药学上可接受的衍生物可以与保护化合物免于被身体快速清除的载体一起制备,例如缓释制剂或包衣。
所述组合物可以包括其它活性化合物以获得所需的性质组合。本文提供的化合物或本文所述的其药学上可接受的载体还可以与本领域已知的在治疗一种或多种如上所述的疾病或医学病况上有价值的其它药物试剂一起有利地施用以用于治疗或预防目的,所述疾病或医学病况例如为与不期望的细胞增殖、冠状动脉再狭窄、骨质疏松和以慢性炎症为特征的综合征、自体免疫疾病和心血管疾病有关的疾病或病症。应该理解的是此类组合疗法构成了本文提供的组合物或治疗方法的另一方面。
1.用于口服施用的组合物
口服药物剂型是固体、凝胶或液体。固体剂型是片剂、胶囊、颗粒和整体粉末。口服片剂的类型包括经压缩的可咀嚼锭剂和可以具有肠溶包衣、糖包衣或膜包衣的片剂。胶囊可以是硬凝胶或软明胶胶囊,而颗粒剂和粉末剂可以以非泡腾或泡腾形式与本领域技术人员已知的其它成分组合提供。
在一些实施方式中,制剂可以是固体剂型,优选为胶囊或片剂。片剂、丸剂、胶囊和糖锭剂(troch)可以含有任何下述成分或相似性质的化合物:粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂和调味剂。
粘合剂的实例包括微晶纤维素、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊料。润滑剂包括滑石、淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、石松粉和硬脂酸。稀释剂包括例如乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。助流剂包括但不限于胶体二氧化硅。崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、褐藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂包括例如任何批准合格的水溶性FD和C染料、其混合物;和悬浮在水合氧化铝上的水不溶性FD和C染料。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇和人造甜味剂(如糖精),以及任意数量的喷雾干燥调味剂。调味剂包括从诸如水果等植物提取的天然调味剂和产生令人愉悦感觉的化合物的合成共混物,例如但不限于薄荷和水杨酸甲酯。湿润剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。肠包衣包括脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氨合虫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素。膜包衣包括羟基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。
如果需要口服施用,所述化合物可以在保护其免受胃的酸性环境影响的组合物中提供。例如,所述组合物可以配制在肠溶包衣中,其在胃中保持其完整性并在肠中释放活性化合物。所述组合物还可以与防酸剂或其它此类成分一起组合配制。
当单位剂型是胶囊时,除了上述类型的材料之外其还可以含有液体载体,例如脂肪油。另外,单位剂型可以含有各种其它材料,其改变剂量单位的物理形式,例如糖和其它肠溶试剂的包衣。所述化合物还可以作为酏剂、悬液、糖浆剂、薄脆饼(wafer)、喷洒剂(sprinkle)或口香糖等的组分而施用。除了活性化合物,糖浆剂可以含有作为甜味剂的蔗糖,以及一些防腐剂、染料和着色剂和调味剂。
活性材料还可以与不损害所需作用的其它活性材料混合,或者与补充所需作用的材料(如防酸剂、H2阻断剂和利尿剂)混合。活性成分是如本文所述的化合物或其药学上可接受的衍生物。可以包括较高浓度,至多约98重量%的活性成分。
片剂中包含的药学上可接受的载体为粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂。由于具有肠溶包衣,肠溶包衣片剂抵抗胃酸的作用,并且在中性或碱性肠中溶解或崩解。糖包衣片剂是施加有不同层的药学上可接受物质的压制片剂。膜包衣片剂是已经被聚合物或其它合适的包衣包被的压制片剂。多层压制片剂是利用之前所述的药学上可接受物质通过多于一次压缩循环而制成的压制片剂。着色剂也可以用于以上剂型。调味剂和甜味剂用于压制片剂、糖包衣片剂、多层压制片剂和可咀嚼片剂。调味剂和甜味剂可特别用于形成咀嚼片剂和锭剂。
液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾颗粒剂重构的溶液和/或悬液、和由泡腾颗粒重构的泡腾制剂。水溶液包括例如酏剂和糖浆剂。乳液是水包油或油包水的。
酏剂是澄清的、甜味的水醇制剂。用于酏剂中的药学上可接受的载体包括溶剂。酏剂是糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液,并且可以含有防腐剂。乳液是两相体系,其中一种液体以小球形式分散在另一种液体整体中。用于乳液的药学上可接受的载体是非水性液体、乳化剂和防腐剂。悬浮液使用药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。用于非泡腾颗粒剂中以重构成液体口服剂型的药学上可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和湿润剂。用于泡腾颗粒剂中以重构成液体口服剂型的药学上可接受的物质包括有机酸和二氧化碳源。着色剂和调味剂用于所有以上剂型中。
溶剂包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。防腐剂的实例包括甘油、对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯、苯甲酸加合物、苯甲酸钠和醇。用于乳液的非水性液体的实例包括矿物油和棉籽油。乳化剂的实例包括明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。悬浮剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、硅酸镁铝(Veegum)和阿拉伯胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人造甜味剂(例如糖精)。湿润剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳的来源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何批准合格的水溶性FD和C染料及其混合物。调味剂包括从诸如水果等植物提取的天然调味剂和产生令人愉悦味觉的化合物的合成共混物。
对于固体剂型,优选将在例如碳酸丙二醇酯、植物油或甘油三酯中的溶液或悬液包封在明胶胶囊中。此类溶液及其制备和包封公开于美国专利第4,328,245、4,409,239和4,410,545号中。对于液体剂型,例如在乙二醇中的溶液可以用足够量的药学上可接受的液体载体(例如水)稀释,从而容易地测量以进行施用。
作为选择,液体或半固体口服制剂可以通过将活性化合物或盐溶解或分散于植物油、二醇、甘油三酯、聚丙二醇酯(例如碳酸丙二醇酯)和其它此类载体中并将这些溶液或悬液包封在硬明胶或软明胶胶囊壳中而制备。其它有用的制剂包括美国专利第Re28,819和4,358,603号提出的那些(通过援引并入其相关部分)。简言之,此类制剂包括但不限于含有本文提供的化合物的那些制剂,二烷基化单亚烷基二醇或聚亚烷基二醇,包括但不限于1,2-二甲氧基甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲基醚、聚乙二醇-750-二甲基醚(其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量),以及一种或多种抗氧化剂,例如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
其它制剂包括但不限于水性醇溶液,其包括药学上可接受的缩醛。用于这些制剂的醇是具有一个或多个羟基的任何药学上可接受的水混溶性溶剂,包括但不限于丙二醇和乙醇。缩醛包括但不限于低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛,例如乙醛二乙缩醛。
在所有实施方式中,片剂和胶囊制剂可以通过本领域技术人员已知的方法包衣以便修改或延迟活性成分的溶解。因此,例如,它们可以包被有常规肠可消化性包衣,例如水杨酸苯酯、蜡和纤维素乙酸邻苯二甲酸酯。
2.可注射的溶液和乳液
本文还考虑了特征在于注射(皮下、肌肉内或静脉内注射)的胃肠外施用。可注射剂可以以常规形式制备,作为液体溶液或悬液,在注射之前适用于液体中的溶液或悬液的固体形式,或作为乳液。合适的赋形剂是例如水、盐水、右旋糖、甘油或乙醇。此外,必要时,待施用的药物组合物还可以含有少量的非毒性辅助物质,例如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解度增强剂和其它此类试剂,例如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和环糊精。本文还设想植入缓释或持续释放体系,以保持恒定的剂量水平(参见例如美国专利第3,710,795号)。简言之,将本文提供的化合物分散在固体内部基质中,例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或者未塑化的聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水聚合物(如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶)、胶原蛋白、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯,其被聚合物外膜围绕,例如:聚乙烯;聚丙烯;乙烯/丙烯共聚物;乙烯/丙烯酸乙酯共聚物;乙烯/乙酸乙烯酯共聚物;硅橡胶;聚二甲基硅氧烷;氯丁橡胶;氯化聚乙烯;聚氯乙烯;氯乙烯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物;离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯;丁基橡胶表氯醇橡胶;乙烯/乙烯醇共聚物;乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物;和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物,其不溶于体液。所述化合物在控制释放速率的步骤中扩散通过聚合物外膜。包含在此类胃肠外组合物中的活性化合物的百分比高度依赖于其特定性质,以及所述化合物的活性和受试对象的需求。
组合物的胃肠外施用包括静脉内、皮下和肌肉内施用。用于胃肠外施用的制剂包括注射即用的无菌溶液、容易在即将使用前与溶剂组合的无菌干燥可溶性产品(例如冻干粉末,包括皮下片剂)、注射即用的无菌悬浮剂、容易在即将使用前与载剂组合的无菌干燥的不溶性产物,以及无菌乳液。所述溶液可以是水性或非水性的。
如果静脉内施用,合适的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)和含有增稠和增溶剂(例如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物)的溶液。
用于胃肠外制剂的药学上可接受的载体包括水性载剂、非水性载剂、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、乳化剂、掩蔽或螯合剂以及其它药学上可接受的物质。
水性载体的实例包括氯化钠注射液、林格注射液、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸林格注射液。非水性胃肠外载剂包括植物源的固定油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。必须向包装在多剂量容器中的胃肠外制剂中添加抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂,其包括酚或甲酚、汞、苄醇、氯丁醇,对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等渗剂包括氯化钠和右旋糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普罗地芬。悬浮和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟基丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨醇酯80(80)。金属离子的掩蔽或螯合剂包括EDTA。药物载体还包括用于水混溶性载剂的乙醇、聚乙二醇和丙二醇和用于pH调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
调节药学上活性化合物的浓度以使注射剂提供产生所需的药理学效果的有效量。如本领域已知的,确切剂量取决于患者或动物的年龄、体重和病况。
将单位剂量的胃肠外制剂包装在安瓿、小瓶或具有针的注射器中。用于胃肠外施用的所有制剂必须是无菌的,如本领域已知和实践的。
说明性地,含有活性化合物的无菌水性溶液的静脉内输注或动脉内输注是有效的施用模式。另一实施方式是无菌的水性或油性溶液或悬液,其含有产生所需药理学效果所需的注射活性材料。
将可注射剂设计用于局域和全身施用。对于处理的组织,通常治疗有效剂量被配制为含有至少约0.1%w/w、至多约90%w/w以上、优选大于1%w/w的浓度的活性化合物。活性成分可以一次性施用,或者可以分成许多更小的剂量以一定时间间隔施用。应该理解的是精确的剂量和治疗持续时间是正在治疗组织的函数,并且可以利用已知的测试策略或者通过从体内或体外测试数据推断而凭经验确定。应注意,浓度和剂量值还可以随着所治疗个体的年龄而变化。还应该理解对于任何特定受试对象,具体的剂量方案应该根据个体需要以及施用或监督制剂的施用的人的专业判断随时间进行调整,本文提出的浓度范围仅是示例性的,并不旨在限定所要求保护制剂的范围或实践。
所述化合物可以以微粒化形式或其它合适形式悬浮,或者可以衍生化以产生更可溶的活性产品或产生前药。所得混合物的形式取决于许多因素,包括预期施用模式和化合物在所选载体或载剂中的溶解度。有效浓度足以改善所述病况的症状,并且可以凭经验确定。
3.冻干粉末
本文所考虑的制剂还包括冻干粉末,其可以被重构以作为溶液、乳液和其它混合物施用。它们还可以被重构和配制为固体或凝胶。
无菌的冻干粉末通过将本文提供的化合物或其药学上可接受的衍生物溶解于合适的溶剂中而制备。所述溶剂可以含有改善稳定性的赋形剂或者所述粉末或由所述粉末制备的重构溶液的其它药物组分。可以使用的赋形剂包括但不限于右旋糖、山梨糖醇(sorbital)、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其它合适的试剂。溶剂还可以含有缓冲剂,例如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾、或者本领域技术人员已知的其它此类缓冲剂,其通常为约中性pH。然后将溶液无菌过滤,接着在本领域技术人员已知的标准条件下冻干,从而提供所需制剂。一般而言,会将所得溶液分配到小瓶中以进行冻干。各个小瓶会含有单剂量(10mg~1000mg,优选100mg~500mg)或多剂量的化合物。冻干粉末可以贮存在合适的条件下,例如在约4℃至室温下贮存。
将冻干粉末用注射用水重构,以提供用于胃肠外施用的制剂。对于重构,每mL无菌水或其它合适的载体添加约1mg~50mg、优选5mg~35mg、更优选约9mg~30mg的冻干粉末。精确量取决于所选择的化合物。此类量可以凭经验确定。
4.局部施用
如所述制备局部混合物以用于局域和全身施用。所得混合物可以是溶液、悬液或乳液等,并且配制为霜剂、凝胶、油膏、乳剂、溶液、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、气溶胶、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴或适于局部施用的任何其它制剂。
所述化合物或其药学上可接受的衍生物可以配制为气溶胶以用于局部应用,例如通过吸入应用(参见例如美国专利第4,044,126、4,414,209和4,364,923号,其描述了用于递送治疗炎性疾病、特别是哮喘的类固醇的气溶胶,通过援引并入其相关部分)。这些用于施用至呼吸道的制剂可以为用于喷雾器的气溶胶或溶液的形式,或者作为用于吹入的微细粉末,其可以单独或与诸如乳糖等惰性载体组合。在此类情况下,制剂的颗粒通常粒径小于50微米,优选小于10微米。
所述化合物可以配制为用于局域或局部应用,例如用于对皮肤和粘膜局部应用,例如应用于眼睛中,其以凝胶、霜剂和洗剂的形式用于应用至眼睛或者用于脑池内或脊柱内应用。考虑局部施用以用于透皮递送,并且还用于施用至眼睛或粘膜,或用于吸入疗法。还可以施用单独的或与其它药学上可接受的赋形剂组合的活性化合物的经鼻溶液。
这些溶液,特别是旨在用于眼科用途的那些溶液,可以配制为0.01%~10%的等渗溶液,pH为约5~7,并具有合适的盐。
5.用于其它施用途径的组合物
本文还考虑了其它施用途径,例如局部应用、透皮贴和直肠施用。
例如,用于直肠施用的药物剂型是针对全身效果的直肠栓剂、胶囊和片剂。本文使用的直肠栓剂是指用于插入直肠的固体,其在体温下熔融或软化,释放出一种或多种药理学活性或治疗活性成分。直肠栓剂中利用的药学上可接受的物质是基底或载剂和用于提高熔点的试剂。基底的实例包括可可脂(可可油)、甘油-明胶、碳蜡(聚氧乙二醇)以及脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的适当混合物。可以使用各种基底的组合。用于提高栓剂熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可以通过压制法或通过模塑而制备。直肠栓剂的一般重量为约2克~3克。
用于直肠施用的片剂和胶囊利用与用于口服施用的制剂相同的药学上可接受的物质通过相同的方法制造。
6.制品
所述化合物或其药学上可接受的衍生物可以包装为含有包装材料、本文提供的化合物或其药学上可接受的衍生物和标签的制品,所述化合物或其药学上可接受的衍生物用于治疗、预防或改善与不期望的细胞增殖、冠状动脉再狭窄、骨质疏松、以慢性炎症为特征的综合征、自体免疫疾病和心血管疾病病况有关的一种或多种症状,所述标签表明所述化合物或其药学上可接受的衍生物用于治疗、预防或改善与不期望的细胞增殖、冠状动脉再狭窄、骨质疏松、以慢性炎症为特征的综合征、自体免疫疾病和心血管疾病有关的一种或多种症状。
本文提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料是本领域技术人员公知的。参见例如美国专利第5,323,907、5,052,558和5,033,252号(通过援引将其相关部分并入本文中)。药物包装材料的实例包括但不限于,泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶和适于所选制剂和预期施用和治疗模式的任何包装材料。将本文提供的化合物和组合物的各种制剂考虑为与不期望的细胞增殖、冠状动脉再狭窄、骨质疏松、以慢性炎症为特征的综合征、自体免疫疾病和心血管疾病病况有关的任何病症的各种治疗方法。
E.化合物和组合物的使用方法
本发明的化合物是已知对许多靶标具有生物活性的天然存在的分子的结构类似物,所述靶标包括与炎症或炎性反应、不期望的细胞增殖(例如癌)和心血管疾病有关的疾病或病况。由此,预期本发明的化合物具有针对这些靶标的相似活性。
因此,在一个方面,本发明包括改善或治疗与炎症或炎性反应有关的疾病或病况的方法,所述方法包括对受试对象施用治疗有效量的本发明的一种或多种化合物,以使受试对象中的炎症或炎性反应显著减少或消除。显著减少包括与炎症或炎性反应有关的一种或多种症状的减少或消除。
在另一方面,本发明包括改善或治疗与不期望的细胞增殖(例如癌)有关的疾病或病况的方法,所述方法包括对受试对象施用有效量的本发明的一种或多种化合物。一般而言,有效量是足以确保充分暴露靶细胞群的量,以使异常细胞增殖大幅减慢或停止。靶群是经历异常细胞增殖(例如癌和/或肿瘤生长)的细胞群体。
在一个示例性实施方式中,本发明提供用于治疗眼科疾病和病症的方法和组合物,所述眼科疾病和病症包括视网膜和脉络膜病症及相关病况,所述方法包括及时局部施用所提供的化合物或药物组合物。
在一个优选实施方式中,本发明提供治疗眼科疾病和病症的方法,所述眼科疾病和病症包括视网膜和脉络膜病症及相关病况,所述方法包括在病症的时间过程中及时局部施用所提供的化合物或药物组合物。
在另一优选实施方式中,本发明提供治疗眼科疾病和病症的方法,所述眼科疾病和病症包括但不限于:糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、慢性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、非感染性后葡萄膜炎、非感染性前葡萄膜炎、结膜炎和术后炎症,所述方法包括在疾病或病症的时间过程中及时局部施用所提供的化合物或药物组合物。
在一个示例性实施方式中,本发明提供治疗眼科疾病和病症的方法,所述方法包括及时施用所提供的化合物和药学上可接受的载体。
在一个实施方式中,本发明提供治疗眼科疾病和病症的方法,所述方法包括及时施用所提供的化合物和本领域目前对于治疗眼科疾病和病症所用的抗炎剂或抗血管生成剂的组合。
在一个实施方式中,本发明提供施用所提供的化合物和组合物的方法,所述方法包括经由玻璃体内注射进行局部施用。还提供了经由静脉内注射或经由口服制剂进行全身施用的方法。
在一个实施方式中,本发明提供施用所提供的化合物和组合物的方法,所述方法包括经由缓释方法进行局部递送,所述缓释方法是通过植入含有所提供化合物或组合物的可降解性聚合材料而实现的。
在一个实施方式中,本发明提供施用所提供的化合物和组合物的方法,所述方法包括经由缓释进行局部递送,所述缓释是通过所植入的泵装置实现的。
本发明会进一步描述于以下实施例中,其仅是说明性的,并且其不旨在限制权利要求所述的本发明的范围。
实施例
在以下实施例中,已经努力确保所使用数字(例如量、温度等)的精度,但是应该考虑到一些实验误差和偏差。除非另外指出,否则份数是重量份,分子量是重均分子量,温度是摄氏度,压力为大气压或接近大气压。这些实施例所用的起始材料通常可商业上获得,或者可通过包含一个或多个步骤的方法由市售试剂容易地制备。
实施例1化合物18在炎症和血管生成眼科疾病模型中的效果
使用本领域已知的方法制备化合物18。(例如参见专利第8,115,023和7,683,193号)。化合物18展示出以下活性:
(a)在脉管形成测定中,化合物18能够以剂量响应性方式抑制血管生成(图1)。
(b)在兔眼模型中的VEGF诱导的血管生成中,化合物18以剂量响应方式对于在新血管形成和VEGF注射泄漏中所展示的病理响应具有抵抗活性(图2)。在第7天,与载剂处理相比,视网膜水肿和血管生成的水平显著降低。
(c)在兔眼模型中的VEGF诱导的血管生成中,在第3天用0.5mg的化合物18处理的眼睛与用1.25mg阿瓦斯丁处理相比具有显著更低的视网膜水肿和血管生成。(图3)。在第7天,两个处理组之间的视网膜水肿和血管生成相似。该发现显示出化合物18与阿瓦斯丁相比具有相当的或改善的活性特征。
(d)在年龄相关性黄斑变性(AMD)的脉络膜新血管形成(CNV)模型的同时处理模型中,化合物18显示出强效活性(图4)。与载剂相比,化合物18在CNV损伤的血管和水肿方面显示出统计学上显著的减少。
(e)在年龄相关性黄斑变性(AMD)的脉络膜新血管形成(CNV)模型的依次处理模型中,化合物18显示强效活性(图5)。与载剂相比,化合物18在CNV损伤的血管和水肿方面显示出统计学上显著的减少。
(f)在基线、CNV损伤形成后2周和4周时确定的损伤数和平均面积的量化结果显示出:到治疗的第4周时,与载剂对照相比,用化合物18依次(SQ)和同时(SM)处理的两个组都显著减少了CNV损伤(图6)。还测量了损伤的平均CNV面积,其中SQ和SM处理都显示出平均CNV面积的减少。
(g)处理后CNV损伤的RT-PCR数据显示出在用化合物18处理后促血管生成和促炎蛋白的表达减少(图7)。用化合物18依次(SQ)和同时(SM)处理的两个组都显著减少了VEGF受体2和环氧合酶-2(COX-2)的表达。
(h)CNV损伤随时间的光学相干断层成像(OCT)显示出:与第2周评价的相同损伤相比,化合物18在第4周能够促进CNV损伤愈合(图8)。
CNV损伤的共聚焦扫描荧光显微镜。
(i)用于使新血管生长的水平可视化的共聚焦扫描荧光显微镜检显示出:载剂处理的损伤在一个月后具有广泛的新血管生长。相比之下,用化合物18处理的CNV损伤显示出新血管生长的显著减少(图9)。
(j)与载剂SEM相比,用化合物18处理的CNV损伤的共聚焦扫描电子荧光显微镜检显示出:在用载剂处理的眼中新血管生长穿过布鲁赫膜、生长到视网膜下空间中并且进入视网膜层(图10)。相比之下,在用化合物18处理的眼中,显示出了具有扁平构型的薄壁有孔血管通道。
这些数据证实化合物18以与阿瓦斯丁相当的效力抑制血管生成并减少血管渗透性。其还在处理4周后减少CNV损伤的数量和大小,并且在处理4周后显著地减少CNV损伤的新血管生长。所述化合物似乎能够使新血管形成的潜在发病机理消退,并且其具有治疗眼科疾病和病症的功效,而没有NSAID和类固醇的常见副作用。
总之,基于其展示的性质,化合物18提供了本文所提供的化合物的实例,并且说明其用于治疗炎性和血管生成眼科疾病的潜在用途。
通过使用本领域已知的方法,对与18结构相关的化合物(如本文定义)的酯基进行另外修饰,通过形成甲基酯之外的酯基(例如烷基、环烷基、芳基烷基)以及直接或间接附接至聚合材料或纳米颗粒,可以进一步修改这类化合物的治疗效果。
Claims (36)
1.一种治疗眼科疾病和病症的方法,所述方法包括向受试对象施用有效量的化合物(5S,6R,E)-5,6-二羟基-8-(3-((R,E)-3-羟基-1-辛烯-1-基)苯基)-7-辛烯酸甲酯和药学上可接受的载体,所述化合物具有结构18:
2.如权利要求1所述的方法,其中,所述眼科疾病或病症选自由糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性、慢性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、葡萄膜炎、非感染性后葡萄膜炎、非感染性前葡萄膜炎、结膜炎和术后眼部炎症组成的组。
3.如权利要求2所述的方法,其中,所述眼科疾病或病症是糖尿病性视网膜病或糖尿病性黄斑水肿。
4.如权利要求2所述的方法,其中,所述眼科疾病或病症是年龄相关性黄斑变性。
5.如权利要求2所述的方法,其中,所述眼科疾病或病症是葡萄膜炎。
6.如权利要求2所述的方法,其中,所施用的化合物通过局部施用、眼周注射和眼内注射、脉络膜上微量注射、纳米颗粒、聚合材料以及全身施用而被递送至眼睛。
7.一种治疗眼科疾病和病症的方法,所述方法包括向受试对象施用有效量的具有通式12或13的化合物和药学上可接受的载体:
其中,R是氢、甲基、乙基、烷基、环烷基、芳基烷基、盐-OM,其中M是选自由铵、四烷基铵以及钠、钾、镁和锌阳离子组成的组的阳离子,或者R与聚合材料或纳米颗粒附接。
8.如权利要求6所述的方法,其中,R是氢。
9.如权利要求6所述的方法,其中,R是乙基。
10.一种治疗眼科疾病和病症的方法,所述方法包括向受试对象施用有效量的具有通式12或13的化合物和药学上可接受的载体:
其中,R与聚合材料或纳米颗粒附接。
11.如权利要求7所述的方法,其中,所述眼科疾病或病症选自由糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性、慢性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、葡萄膜炎、非感染性后葡萄膜炎、非感染性前葡萄膜炎、结膜炎和术后眼部炎症组成的组。
12.如权利要求11所述的方法,其中,所述眼科疾病或病症是糖尿病性视网膜病或糖尿病性黄斑水肿。
13.如权利要求11所述的方法,其中,所述眼科疾病或病症是年龄相关性黄斑变性。
14.如权利要求11所述的方法,其中,所述眼科疾病或病症是葡萄膜炎。
15.如权利要求11所述的方法,其中,所施用的化合物通过局部施用、眼周注射和眼内注射、脉络膜上微量注射、纳米颗粒、聚合材料以及全身施用而被递送至眼睛。
16.一种治疗眼科疾病和病症的方法,所述方法包括向受试对象施用有效量的具有通式6的化合物和药学上可接受的载体。
17.如权利要求16所述的方法,其中,所述眼科疾病或病症选自由糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性、慢性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、葡萄膜炎、非感染性后葡萄膜炎、非感染性前葡萄膜炎、结膜炎和术后眼部炎症组成的组。
18.如权利要求16所述的方法,其中,所施用的化合物通过局部施用、眼周注射和眼内注射、脉络膜上微量注射、纳米颗粒、聚合材料以及全身施用而被递送至眼睛。
19.一种治疗眼科疾病和病症的方法,所述方法包括向受试对象施用有效量的具有通式2、3或4的化合物和药学上可接受的载体。
20.如权利要求19所述的方法,其中,所述眼科疾病或病症选自由糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性、慢性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、葡萄膜炎、非感染性后葡萄膜炎、非感染性前葡萄膜炎、结膜炎和术后眼部炎症组成的组。
21.如权利要求19所述的方法,其中,所施用的化合物通过局部施用、眼周注射和眼内注射、脉络膜上微量注射、纳米颗粒、聚合材料以及全身施用而被递送至眼睛。
20.一种治疗眼科疾病和病症的方法,所述方法包括向受试对象施用有效量的具有通式1的化合物和药学上可接受的载体。
21.如权利要求20所述的方法,其中,所述眼科疾病或病症选自由糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性、慢性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、葡萄膜炎、非感染性后葡萄膜炎、非感染性前葡萄膜炎、结膜炎和术后眼部炎症组成的组。
22.如权利要求20所述的方法,其中,所施用的化合物通过局部施用、眼周注射和眼内注射、脉络膜上微量注射、纳米颗粒、聚合材料以及全身施用而被递送至眼睛。
23.如权利要求16所述的方法,其中,W是烷基或芳氧基。
24.如权利要求16所述的方法,其中,W是丁基或对氟苯氧基。
25.如权利要求16所述的方法,其中,A是羟基或烷氧基。
26.如权利要求16所述的方法,其中,Z是CH2CH2、OCH2或CH=CHCH2CH2。
27.如权利要求16所述的方法,其中,Ra、Rb和Rc是氢。
28.如权利要求16所述的方法,其中,R1、R2、R3和R4是氢。
29.一种具有下述通式的化合物:
其中:
A是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或盐-OM,其中M是选自由铵、四烷基铵以及钠、钾、镁和锌阳离子组成的组的阳离子;
Z是CH2、CH2CH2、CH=CHCH2、CH=CHCH2CH2或OCH2;
W是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基或甲酰胺基;
Ra、Rb和Rc独立地选自由氢、烷基、芳基、酰基或烷氧基酰基组成的组;
R1、R2、R3和R4独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基或甲酰胺基组成的组;
整数n是0、1或2;
整数m是0、1或2;和
芳香环上的取代基附接在邻位、间位或对位。
30.一种化合物,所述化合物具有选自包含通式结构2、3或4的组的式:
其中:
A是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或盐-OM,其中M是选自由铵、四烷基铵以及钠、钾、镁和锌阳离子组成的组的阳离子;
Z是CH2、CH2CH2、CH=CHCH2、CH=CHCH2CH2或OCH2;
W是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基或甲酰胺基;
Ra、Rb和Rc独立地选自由氢、烷基、芳基、酰基或烷氧基酰基组成的组;
R1、R2、R3和R4独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基或甲酰胺基组成的组;
整数n是0、1或2;和
整数m是0、1或2。
31.一种药物组合物,所述药物组合物包含具有通式1的化合物和药学上可接受的载体。
32.一种药物组合物,所述药物组合物包含具有通式2、3或4的化合物和药学上可接受的载体。
33.一种药物组合物,所述药物组合物包含具有通式6的化合物和药学上可接受的载体。
34.一种药物组合物,所述药物组合物包含具有通式11、12、13或14的化合物和药学上可接受的载体。
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