BRPI0818118B1 - Composição farmacêutica na forma de uma suspensão aquosa estabilizada de carisbamato e seu processo de formação - Google Patents

Composição farmacêutica na forma de uma suspensão aquosa estabilizada de carisbamato e seu processo de formação Download PDF

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Abstract

composição farmacêutica na forma de uma suspensão aquosa estabilizada de carisbamato e seu processo de formação a presente invenção refere-se a uma suspensão farmacêutica estabilizada de carisbamato para uso pediátrico e adulto. mais particularmente, a suspensão é estabilizada com hipromelose (hpmc) para impedir o desenvolvimento de cristal das partículas suspensas e para impedir a recristalização do produto de fármaco com alteração na forma polimórfica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA NA FORMA DE UMA SUSPENSÃO AQUOSA ESTABILIZADA DE CARISBAMATO E SEU PROCESSO DE FORMAÇÃO.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica a prioridade dos benefícios do depósito Pedido Provisório dos Estados Unidos número de série 60/984.144, depositado em 31 de outubro de 2007. As descrições completas do Pedido de Patente dos Estados Unidos relacionado acima mencionado é/são incorporadas pelo presente incorporadas aqui por referência para todos os propósitos. CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma suspensão farmacêutica de carisbamato para uso pediátrico e adulto. Mais particularmente, a suspensão é estabilizada para impedir o desenvolvimento de cristal das partículas suspensas e impedir a recristalização do produto de fármaco com alteração na forma polimórfica. Além disso, a formulação é de sabor mascarado para fornecer uma formulação que pode ser facilmente administrada a pacientes que têm dificuldade de engolir comprimidos ou cápsulas, por exemplo, pacientes pediátricos. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A indústria farmacêutica emprega uma variedade de formulações de dosagem para agentes médicos oralmente administrar aos pacientes. Formulações típicas para administração oral incluem soluções, emulsões, ou suspensões líquidas, bem como formas sólidas tais como cápsulas ou comprimidos. As formulações de dosagem oral são geralmente destinadas a adultos que facilmente engolem grandes comprimidos inteiros, o sabor frequentemente desagradável do ingrediente ativo não precisa ser levado em consideração na formulação do medicamento, exceto para a provisão de meio para impedir que sabor seja evidente durante o curto tempo que o medicamento está na boca. Tal meio pode incluir a provisão de um revestimento apropriado no comprimido, o uso de uma forma de comprimido (a casca externa de gelatina da cápsula mantém o ingrediente ativo no interior até a cápsula ter sido engolida), ou simplesmente firmemente prensando um comprimido de modo que ele não comece desintegrar-se durante o curto tempo
Petição 870190063569, de 08/07/2019, pág. 8/15 que ele destina-se a estar na boca.
Crianças, pessoas mais velhas, e muitas outras pessoas têm dificuldade de engolir comprimidos inteiros e até cápsulas. Portanto, é frequentemente desejável fornecer o medicamento em forma líquida ou em uma forma sólida mastigável ou uma forma sólida alternativa, por exemplo, pequenas partículas que podem ser borrifadas sobre alimento macio e engolidas intactas, em adição ao comprimido ou cápsula destinada a ser engolido inteiro. Uma forma de dosagem líquida oral tem muitas vantagens para pacientes pediátricos e pacientes idosos. Muitos medicamentos têm um sabor amargo ou de outro modo desagradável e isto pode ser um problema significante. Um outro requisito de qualquer forma de dosagem é que ela deve ser biodisponível; isto é, uma vez que a formulação alcança o estômago, a formulação deve liberar o ingrediente ativo rapidamente e completamente para assegurar que substancialmente a quantidade completa do ingrediente ativo seja absorvida.
Para alguns medicamentos a solubilidade limitada do fármaco em água pode ser um problema na formulação de formas de dosagem orais líquidas e neste caso uma suspensão é frequentemente usada. Entretanto, uma suspensão pode apresentar seu próprio tipo de problema se o fármaco tiver alguma solubilidade em água as partículas diminutas mantidas em uma suspensão aquosa podem alterar-se em forma ou tamanho de cristal. Isto pode representar problemas na manutenção de biodisponibilidade apropriada porque o tamanho do cristal pode afetar a taxa de absorção ou porque o processo de recristalização pode alterar a forma polimórfica dos cristais suspensos e a forma alterada pode ter uma biodisponibilidade diferente. Desse modo, existe uma necessidade de uma formulação de suspensão que reduza a taxa de recristalização e/ou alteração na forma polimórfica de um composto cristalino levemente solúvel tal como carisbamato.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção está direcionada a uma formulação farmacêutica que compreende uma suspensão de partículas de carisbamato em água com a adição de hipermelose de cerca de 1,8 a cerca de 2,0 mg/ml para estabilizar a suspensão para agir como agente umectante e para controlar o desenvolvimento de cristal e nova formação e para estabilizar a estrutura do cristal.
Em outro aspecto é um método de formulação de uma tal suspensão que compreende: (a) preparar uma solução dissolvendo o benzoato de sódio em aproximadamente 30 % do volume de água total em temperatura ambiente 22 °C; (b) adicionar o ácido cítrico, a sucralose e o aromatizante de framboesa com mistura; (c) preparar uma segunda solução dispersando a hipermelose (HPMC) e o carisbamato em aproximadamente 70% do volume de água total a 22°C com mistura; (d) adicionar a primeira solução à segunda enquanto misturando para formar a suspensão estabilizada e (e) adicionar o monoidrato de ácido cítrico para ajustar o pH da formulação final para o pH entre 3,5 e 4,5 preferivelmente com um pH alvo de 4,0.
Em outro aspecto da invenção são métodos de tratamento de uma condição selecionada de: epilepsia, dor neuropática, tremor, epileptogênese, neuroproteção, esquizofrenia, psicoses não esquizofrênicas, distúrbios comportamentais associados com distúrbios neurodegenerativos, por exemplo, in demência, distúrbios comportamentais em retardo mental e autismo, mania bipolar, depressão, e ansiedade, em necessidade disto, que compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer uma das composições farmacêuticas da presente invenção. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Uma variedade e compostos de carbamato de fenil alquil descritos na Patente dos Estados Unidos n° 3.265.728 por Bossinger e outro, tem atividade anticonvulsivante em mamíferos, e desse modo sua utilidade no tratamento de doenças tal como epilepsia em humanos.
Mais especificamente, o composto S-(2-(2-clorofenil)-2hidroxietil)oxocarboxamida, (que pode também ser apropriadamente designado 1,2-etanodiol, {1-2-clorofenil]-2-carbamato, [S]-) aqui a seguir referido como carisbamato, (mostrado abaixo) está atualmente sendo desenvolvido para comercialização como terapia adjuntiva para o tratamento de adultos e crianças com ataques apopléticos de início parcial.
Figure BRPI0818118B1_D0001
1,2-etanodiol, {1-2-clorofenil]-2-carbamato, [S]
A presente invenção fornece uma suspensão aquosa de carisbamato destinado primeiramente para uso pediátrico, ou para pacientes que não podem engolir comprimidos.
Carisbamato e compostos relacionados podem ser preparados seguindo o processo descrito na Patente dos Estados Unidos n° 6.103.759 a descrição da qual é pelo presente incorporada por referência aqui.
A presente invenção está direcionada a uma formulação farmacêutica que compreende uma suspensão estabilizada de partículas de carisbamato em água com a adição de: um agente umectante, um agente de estabilizante de cristal, agentes de tamponamento, agentes antimicrobianos e aromatizante para melhorar o sabor.
Carisbamato tem sido problemático para formular em uma suspensão aquosa porque ele é levemente solúvel em água, isto é, mais do que 2 mg/ml, de modo que as alterações de temperatura possam causar as partículas de carisbamato dissolverem-se no meio de suspensão aquosa e em seguida recristalizarem-se nos cristais de carisbamato restantes e alterarem o tamanho dos cristais resultantes ou recristalizarem-se em uma forma polimórfica diferente. Esta alteração no tamanho do cristal ou forma polimórfica, por exemplo, da Forma A para Forma B, pode causar uma alteração indesejável na biodisponibilidade da suspensão. A presente invenção é baseada em parte na descoberta de que a adição de hipermelose (hidroxipropil metil celulose ou HPMC) na concentração apropriada prevenirá ou estabilizará este desenvolvimento de cristal e, portanto, serve para estabilizar a suspensão mantendo a biodisponibilidade e melhorando a vida de prateleira do pro5 duto.
Hipermelose (HPMC) é usada na indústria farmacêutica em uma variedade de meios incluindo na fabricação de matrizes hidrofílicas em formulações de fármaco de liberação controlada e como um agente umectante e veículo em dispersões sólidas de compostos sólidos. A presente invenção é baseada, em parte, na descoberta de que a adição de hipermelose (hidroxipropil metil celulose ou HPMC) em quantidades de cerca de 1,8 a cerca de 22,0 mg/ml age para estabilizar os cristais em uma suspensão aquosa de carisbamato e para controlar o desenvolvimento de cristal e nova formação e, portanto, estabilizar a estrutura de cristal e manter a forma polimórfica. HPMC pode também agir como um agente umectante na presente formulação. A adição de HPMC à suspensão aquosa de carisbamato drasticamente diminuirá a alteração no tamanho de cristal e na dissolução e recristalização de cristais suspensos de carisbamato e, portanto, a transição de polimorfo A para polimorfo B. Sem a adição da concentração apropriada de HPMC para estabilizar a suspensão a alteração no tamanho de cristal de carisbamato e a alteração na forma polimórfica pode causar, durante tempo prolongado, uma alteração indesejável na biodisponibilidade do fármaco ativo.
As composições orais opcionalmente podem incluir ingredientes adicionais conhecidos na técnica de formulação tais como agentes adoçantes, substâncias aromatizantes, agentes de regulação de viscosidade, e ingredientes similares. For exemplo, a estabilidade físicas de uma suspensão pode ser realçada pela adição à solução de um agente de suspensão farmaceuticamente aceitável.
O sabor amargo de carisbamato e do tampão, e o sabor desagradável associado com o pH de algumas fórmulas opcionalmente podem ser mascarados por um ou mais agentes adoçantes intensos tais: sucralose, sacarina, sacarina de sódio ou cálcio ou potássio, potássio de acessulfamo ou ciclamato de sódio ou por uso de açúcares tais como manitol, frutose, sacarose, maltose e similares na presente invenção. A concentração do agente adoçante pode variar de 0,04% a 0,5% e em particular é de cerca de 0,4%. Um adoçante preferido na presente invenção é sucralose em cerca de mg/ml.
A palatabilidade das soluções objeto opcionalmente pode ser otimizada também pela adição de uma ou mais substâncias aromatizantes. Substâncias aromatizantes adequados são aromatizantes de fruta tais como sabor de cereja, framboesa, groselha preta ou morango, ou aromatizantes mais fortes, tais como aromatizante de chocolate de caramelo, aromatizante refrescante de menta, aromatizante de fantasia. O uso de aromatizante de fruta framboesa foi descoberto produzir bons resultados de mascaramento de sabor nas presentes composições. A concentração total das substâncias aromatizantes pode variar de 0,1 a 5,0 mg/ml, preferivelmente de 0,3% a 3,0 mg/ml e mais preferivelmente de 1,5 a 2,5 mg/ml.
As propriedades farmacocinéticas das suspensões aquosas de acordo com a presente invenção também podem depender de uma extensão limitada nas propriedades físico-químicas do sólido carisbamato, tal como o tamanho de partícula e forma de cristal.
Composições aquosas de acordo com a presente invenção convenientemente também compreendem um agente de suspensão e um agente umectante, e opcionalmente um ou mais de um preservativo ou agente antimicrobiano, um tampão ou regulador de pH e um agente de isotonização. Ingredientes particulares podem funcionar como dois ou mais destes agentes simultaneamente, por exemplo, comportam-se como um preservativo e um tampão, ou comportam-se como um tampão e um agente de isotonização.
Agentes de suspensão adequados para uso nas suspensões aquosas de acordo com a presente invenção são derivados de celulose, por exemplo, metil celulose, carboximetil celulose de sódio e hidroxipropil metil celulose, polivinilpirrolidona, alginatos, quitosan, dextranos, gelatina, polietileno glicóis, éteres de polioxietileno e polioxipropileno. Preferivelmente celulose microcristalina e carmelose de sódio são usados em uma concentração de 0,5 a 25 mg/ml, mais preferivelmente 3,0 a 15 mg/ml, e mais preferivelmente 13 mg/ml.
Agentes umectantes adequados para uso nas suspensões a quosas de acordo com a presente invenção são: hipermelose (HPMC), derivados de polioxietileno de ésteres de sorbitano, por exemplo, polissorbato 20 e polissorbato 80, lecitina, éteres de polioxietileno e polioxipropileno, deoxicolato de sódio. Preferivelmente hipermelose 5mPa.s é usada em uma concentração de 0,1 a 20 mg/ml, more preferivelmente 1,0 a 15 mg/ml, e mais preferivelmente 10 mg/ml. Desse modo, o HPMC na suspensão da presente invenção desempenha dois papéis, como um estabilizante de cristal e como um agente umectante
A fim de impedir o desenvolvimento de micro-organismos tais como bactérias, leveduras e fungos nas composições orais que são prováveis de serem usadas repetidamente, um agente preservativo pode ser adicionado. Preservativos são antimicrobianos e antioxidantes que podem ser selecionados do grupo que consiste em ácido benzóico, benzoato de sódio, álcool benzílico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, clorbutol, um gaiato, um hidroxibenzoato, EDTA. Os preservativos adequados devem ser fisicoquimicamente estáveis e eficazes na faixa de pH mencionada acima.
A concentração dos preservativos pode variar de 0,05% a 1%, particularmente de 0,1% a 0,5%, e mais particularmente é de cerca de 0,2%. O preservativo mais preferido é o ácido benzóico usado em cerca de 2 mg/ml. Entretanto, na presente invenção o preservativo mais preferido para facilidade de formulação é benzoato de sódio usado em uma concentração de 0,1 a 2,0 mg/ml, mais preferivelmente 1,0 a 1,5 mg/ml, e mais preferivelmente 1,18 mg/ml.
Além disso, agentes de tamponamento particulares podem ser usados para manter o pH da suspensão aquosa. Particularmente preferido é o uso de uma mistura de monoidrato de ácido cítrico é usado em uma concentração de 0,1 a 2,0 mg/ml e preferivelmente 1,0 a 1,5 mg/ml e mais preferivelmente 1,3 mg/ml.
Exemplo
O seguinte exemplo é fornecido para também definir a invenção sem, entretanto, limitar a invenção ao particulares deste exemplo.
Tabela 1
Tabela 2: Ingredientes, concentrações (mg/ml) e função:
Ingrediente Concentração, mg/ml Função
carisbamato 20 Ingrediente ativo (API)
Benzoato de sódio* 1,18 Preservativo antimicrobiano
Monoidrato de ácido cítrico 1,3 Regulador de pH, agente de tamponamento, Agente de potenciação para benzoato de sódio
Celulose microcristalina e e carmelose de sódio 13 Agente de suspensão
hipermelose 5 mPa.s 10 Agente umectante, coloide protetor
Sucralose 4 Adoçante
Framboesa 2 Aromatizante
Água purificada q.s ad 1 ml Veículo
*1,18 mg de benzoato de sódio = 1 mg de ácido benzóico pH de liberação: 3,5 - 4,5 (Alvo: pH 4,0)
Na formulação do exemplo abaixo uma solução é feita dissolvendo-se o benzoato de sódio em aproximadamente 30 % do volume de água total em temperatura ambiente 22 °C juntamente com o ácido cítrico, a sucralose e o aromatizante de framboesa. Benzoato de sódio é usado em vez de ácido benzóico porque o benzoato de sódio dissolve-se facilmente 10 em água em temperatura ambiente e o ácido benzóico necessita ser dissolvido aquecendo-se a água e é difícil de dispersar a HPMC na solução de ácido benzóico resultante por causa da formação de aglomerados não dispersíveis.
Uma segunda solução é feita dispersando-se um agente de dis15 persão, a hipermelose (HPMC) e o API, isto é, carisbamato em aproximadamente 70% do volume de água total a 22 °C. a primeira solução é em se9 guida adicionada à dispersão de API-HPMC enquanto misturando para formar a suspensão estabilizada. O monoidrato de ácido cítrico é adicionado para ajustar o pH da formulação final para o pH entre 3,5 e 4,5 preferivelmente com um pH alvo de 4,0.
O termo quantidade terapeuticamente eficaz como usado aqui significa que a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que elicia a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, humano animador que está sendo pesquisado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui o alívio dos sintomas da doença que está sendo tratada.
O termo excipiente, como usado aqui, refere-se a qualquer substância inerte que possa ser combinada com um agente ativo para a preparação de formas de dosagem convenientes, incluindo, por exemplo, diluentes, aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes, colorantes, aromatizantes e adoçantes.
Em vista da utilidade de carisbamato no tratamento de diversos distúrbios, a presente invenção também envolve uma composição farmacêutica como descrito aqui anteriormente para uso como medicamento no tratamento de epilepsia, dor neuropática, tremor, epileptogênese, neuroproteção, esquizofrenia, psicoses não esquizofrênicas, distúrbios comportamentais associados com distúrbios neurodegenerativos, por exemplo, em demência, distúrbios comportamentais em retardo mental e autismo, mania bipolar, depressão, ansiedade.
Além disso, a presente invenção envolve o uso de uma composição como descrito aqui anteriormente para a preparação de um medicamento para o tratamento de: epilepsia, dor neuropática, tremor, epileptogênese, neuroproteção, esquizofrenia, psicoses não esquizofrênicas, distúrbios comportamentais associados com distúrbios neurodegenerativos, por exemplo, em demência, distúrbios comportamentais em retardo mental e autismo, mania bipolar, depressão, ansiedade.
A presente invenção também envolve um método de tratamento de animais de sangue quente, em particular humanos que está sofrendo de epilepsia, dor neuropática, tremor, epileptogênese, neuroproteção, esquizofrenia, psicoses não esquizofrênicas, distúrbios comportamentais associados com distúrbios neurodegenerativos, por exemplo, em demência, distúrbios comportamentais em retardo mental e autismo, mania bipolar, depressão e 5 ansiedade o referido método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma suspensão aquosa como descrito aqui anteriormente. Quantidades terapeuticamente eficazes de carisbamato são de 50 a 1200 mg de dose total diária administrados na forma de uma a quatro doses iguais.

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo para formar uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende:
    (a) preparar uma primeira solução dissolvendo o benzoato de sódio em 30% do volume de água total em temperatura ambiente 22oC;
    (b) adicionar o ácido cítrico, a sucralose e o aromatizante com mistura;
    (c) preparar uma segunda solução através da dispersão da hipromelose (HPMC) e do carisbamato em 70% do volume de água total a 22oC com mistura;
    (d) adicionar a primeira solução à segunda solução enquanto se mistura para formar a suspensão estabilizada; e (e) adicionar o mono-hidrato de ácido cítrico para ajustar o pH da formulação final para o pH entre 3,5 e 4,5.
  2. 2. Composição farmacêutica na forma de uma suspensão aquosa, caracterizada pelo fato de que compreende:
    a) de 10 a 30 mg de carisbamato; e
    b) de 5,0 a 15,0 mg de hipromelose; e
    c) 1 ml de água, e é preparada pelo processo como definido na reivindicação 1.
  3. 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que compreende ainda o conservante álcool benzílico e ainda compreende o agente de isotonizante manitol ou um tampão de fosfato.
BRPI0818118A 2007-10-31 2008-10-31 composição farmacêutica na forma de uma suspensão aquosa estabilizada de carisbamato e seu processo de formação BRPI0818118B8 (pt)

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