ES2606041T3 - Composición de baja dosis de topiramato/fentermina y métodos de uso de la misma - Google Patents

Composición de baja dosis de topiramato/fentermina y métodos de uso de la misma Download PDF

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Thomas Najarian
Peter Y. Tam
Leland F. Wilson
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Abstract

Una forma de dosificación oral que comprende 3,75 mg de fentermina de liberación inmediata en combinación con 23 mg de topiramato de liberación controlada para su uso en un método para efectuar la pérdida de peso en un sujeto, el método que comprende administrar la forma de dosificación oral diaria al sujeto durante un periodo de tiempo significativo.

Description

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DESCRIPCION
Composicion de baja dosis de topiramato/fentermina y metodos de uso de la misma Antecedentes de la invencion
La prevalencia de la obesidad en ninos y adultos va en aumento en los pa^ses del primer mundo, especialmente en Estados Unidos, as^ como en muchos pa^ses en desarrollo como China e India. Muchos aspectos de la vida de una persona se ven afectados por la obesidad, desde problemas ffsicos como deterioro de las articulaciones de la rodilla y el tobillo, a problemas emocionales que resultan de problemas de autoestima y de la actitud de la sociedad hacia las personas con sobrepeso. Los problemas de salud causados por la obesidad pueden ser graves y con frecuencia potencialmente mortales e incluyen la diabetes, dificultad para respirar y otros problemas respiratorios como el asma y la hipertension pulmonar, la enfermedad de la vesfcula biliar, la dislipidemia (por ejemplo, colesterol alto o altos niveles de trigliceridos) y la hipertension por dislipidemia, artrosis y otros problemas ortopedicos, esofagitis por reflujo (acidez), ronquidos, apnea del sueno, irregularidades menstruales, infertilidad, problemas relacionados con el embarazo, gota, problemas cardiovasculares, tales como la enfermedad de las arterias coronarias y otros problemas del corazon, distrofia muscular y trastornos metabolicos tales como hipoalfalipoproteinemia, hiperlipidemia familiar combinada, y el smdrome X, incluyendo el Smdrome X de resistencia a la insulina. Ademas, la obesidad se ha asociado a una mayor incidencia de ciertos tipos de cancer, en particular cancer de colon, recto, prostata, mama, utero y cuello uterino.
La obesidad aumenta esencialmente el riesgo de morbilidad de hipertension, dislipidemia, diabetes tipo II, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, enfermedad de la vesmula biliar, osteoartritis y canceres de endometrio, mama, prostata, y colon. Pesos corporales superiores tambien estan asociados a un aumento en la mortalidad por todas las causas. Muchos de estos problemas se alivian o mejoran cuando el individuo afectado se somete a una perdida de peso significativa permanente. La perdida de peso en estos individuos tambien puede promover un aumento significativo en la longevidad.
Las estrategias para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados han incluido la restriccion dietetica, el aumento de la actividad ffsica, los enfoques farmacologicos, e incluso la cirugfa, con la eleccion en funcion, al menos en parte, del grado de perdida de peso que se este tratando de lograr, asf como de la severidad de la obesidad exhibida por el sujeto. Por ejemplo, los tratamientos tales como una dieta baja en calonas y baja en grasa y/o el ejercicio regular a menudo son adecuados con personas que solo presentan un ligero sobrepeso. La dificultad en el mantenimiento de la perdida de peso a largo plazo a traves de la dieta y la modificacion de la conducta, sin embargo, ha llevado a un creciente interes en otras vfas de tratamiento, en particular la farmacoterapia.
Las intervenciones farmacologicas tradicionales normalmente inducen una perdida de peso de entre cinco y quince kilogramos; si se interrumpe la medicacion, a menudo ocurre un nuevo aumento de peso. Los tratamientos quirurgicos producen relativamente buenos resultados y se reservan para pacientes con obesidad extrema y/o con complicaciones medicas graves.
Los tratamientos antes mencionados se pueden mejorar mediante el uso controlado de supresores del apetito sin receta, incluyendo la cafema, efedrina y fenilpropanolamina (Acutrim®, Dexatrim®). Por otra parte, los medicamentos con receta, incluyendo las anfetaminas, dietilpropion (Tenuate®), mazindol (Mazanor®, Sanorex®), fentermina (Fastin®, lonamin®), fenmetrazina (Preludin®), fendimetrazina (Bontrol®, Plegine®, Adipost®, Dital®, Dyrexan®, Melfiat®, PRELU-2®, Rexigen Forte®), benzfetamina (Didrex®) y fluoxetina (Prozac) se utilizan a menudo en el tratamiento de sujetos o pacientes con problemas graves de sobrepeso y/u obesos.
Aunque la sociedad ha visto grandes avances en el campo de los productos farmaceuticos, por supuesto, hay inconvenientes en la administracion de cualquier agente farmaceutico dado. A veces, las desventajas, o "efectos secundarios", son tan graves como para impedir la administracion de un agente en particular, a una dosis terapeuticamente eficaz. Ademas, muchos agentes de la misma clase terapeutica presentan perfiles de efectos secundarios similares, lo que significa que los pacientes tienen que renunciar a la terapia o sufren de diversos grados de efectos secundarios asociados al medicamento de eleccion.
En la patente de Estados Unidos n.° 7.056.890 (Publicacion n.° US2004/0002462) de Najarian y la Publicacion de patente de Estados Unidos n.° US 2006/0234950 A1, US 2006/0234951 A1 y US 2006/0234952 A1 de Najarian, todas de cesion comun con la presente a Vivus, Inc. (Mountain View, California), se proporciona una terapia de combinacion para el tratamiento de la obesidad y conseguir la perdida de peso en la que un efecto sinergico entre los agentes activos permite la reduccion de la dosis y un alivio concomitante de los efectos secundarios normalmente asociados a cada agente activo. Uno de los agentes activos es un agente anticonvulsivo, por ejemplo, el topiramato y el segundo agente activo es un agente simpaticomimetico, normalmente una amina simpaticomimetica tal como la fentermina. En la Solicitud de patente de Estados Unidos n.° de serie 12/135.935, tambien de cesion comun con la presente, se describe un regimen de dosificacion creciente para la administracion de topiramato solo o en combinacion con un segundo agente terapeutico tal como fentermina, en el que el segundo agente se selecciona a fin de reducir directa o indirectamente los efectos secundarios asociados a uno o ambos de
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los agentes administrados. Por reducir "indirectamente" los efectos secundarios, se entiende que un primer agente farmaceutico permite que el segundo agente se administre a una dosis mas baja sin comprometer su eficacia terapeutica, reduciendo as^ los efectos no deseados dependientes de la dosis.
El topiramato (2,3,4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-p-D-fructopiranosa) es un agente neuroterapeutico de amplio espectro aprobado por la FDA y las agencias reguladoras de muchos otros pafses para el tratamiento de ciertos trastornos convulsivos y la prevencion de las migranas. E. Faught et al. (1996) Neurology 46:1684-90; Karim et al. (1995) Epilepsia 36 (S4):33; S. K. Sachdeo et al. (1995) Epilepsia 36(S4):33; T. A. Glauser (1999) Epilepsia 40 (S5):S71-80; R. C. Sachdeo (1998) Clin. Pharmacokinet. 34:335-346). Tambien ha habido evidencias de que el topiramato es eficaz en el tratamiento de la diabetes (patentes de Estados Unidos n.° 7.109.174 y 6.362.220), trastornos neurologicos (patente de Estados Unidos n.° 6.908.902), depresion (patente de Estados Unidos n.° 6.627.653), Psicosis (patente de Estados Unidos n.° 6.620.819), dolores de cabeza (patente de Estados Unidos n.° 6.319.903) e hipertension (patente de Estados Unidos n.° 6.201.010). Sin embargo, ha habido efectos adversos asociados al uso de topiramato en seres humanos, tales como embotamiento cognitivo y dificultades para encontrar palabras, que puede disuadir a muchos pacientes obesos de tomar este medicamento.
La fentermina fue aprobada por la FDA como supresor del apetito en 1959, y el clorhidrato de fentermina se ha utilizado como agente para la perdida de peso desde los anos 1970, por ejemplo, bajo los nombres comerciales Adipex-P®, Fastin®, Zantril®, entre otros. Aunque la FDA advirtio en contra de la combinacion de fentermina con un segundo agente activo despues de los informes de problemas cardfacos y pulmonares asociados al producto "Fen- Phen" (en la que la fentermina se combino con la fenfluramina, y mas tarde con un farmaco relacionado, la dexfenfluramina), desde entonces se ha descubierto que se proporciona un tratamiento de perdida de peso segura y efectiva mediante la combinacion de fentermina con un agente activo que mitiga los efectos secundarios de la fentermina y permite la administracion de una dosis mucho mas baja de fentermina que en "Fen-Phen" (que contiene 30 mg o 37,5 mg de clorhidrato de fentermina). Vease patente de Estados Unidos n.° 7.056.890 (Publicacion n.° US2004/0002462) para Najarian y la Publicacion de patente de Estados Unidos n.° US 2006/0234950 A1, US 2006/0234951 A1 y US 2006/0234952 A1 de Najarian, antes citada.
Ahora se ha descubierto que un producto de combinacion de dosis significativamente mas bajas es eficaz en la consecucion de la perdida de peso, el tratamiento de la obesidad, y el tratamiento de dolencias asociadas a la obesidad y el exceso de peso. La presente invencion se refiere a este producto y al uso medico del producto. La invencion proporciona una serie de ventajas importantes frente a terapias de perdida de peso anteriores, como se describira en detalle en este documento.
Sumario de la invencion
De acuerdo con ello, la presente invencion se refiere a una forma de dosificacion oral que comprende 3,75 mg de fentermina de liberacion inmediata en combinacion con 23 mg de topiramato de liberacion controlada para su uso en un metodo para efectuar la perdida de peso en un sujeto, el metodo que comprende administrar la forma de dosificacion oral diaria al sujeto durante un periodo de tiempo significativo. Los dos agentes se administran simultaneamente usando una o mas formas de dosificacion que proporcionan una liberacion inmediata de la fentermina y una liberacion controlada del topiramato. En una realizacion ejemplar, la fentermina y el topiramato se administran en una sola forma de dosificacion que proporciona la liberacion inmediata de la fentermina y tanto la liberacion retardada como sostenida del topiramato.
Las dosis diarias de topiramato y fentermina tambien pueden administrarse para tratar una o mas enfermedades asociadas al exceso de peso o la obesidad. Estas dolencias incluyen, sin limitacion, diabetes, trastornos respiratorios, enfermedad de la vesfcula, dislipidemia, problemas ortopedicos, esofagitis por reflujo, ronquidos, apnea del sueno, irregularidades menstruales, infertilidad, complicaciones del embarazo, gota, problemas cardiovasculares, distrofia muscular, trastornos metabolicos, y ciertos tipos de cancer. En consecuencia, la forma de dosificacion oral para su uso en un metodo para efectuar la perdida de peso ademas puede implicar simultaneamente tratar al sujeto para un estado asociado al exceso de peso o la obesidad.
En una realizacion adicional, se proporciona una preparacion farmaceutica envasada que contiene una pluralidad de formas de dosificacion administrables por via oral, las formas de dosificacion que comprenden 3,75 mg de fentermina de liberacion inmediata en combinacion con 23 mg de topiramato de liberacion controlada. En general, las formas de dosificacion unitarias se encuentran cada una en un embalaje estanco separado, por ejemplo, como en un paquete de ampollas.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 proporciona un resumen de la concentracion plasmatica de topiramato de liberacion controlada segun la presente invencion frente al topiramato (Topamax®) en los sujetos obesos normales.
La Figura 2 representa las concentraciones medias de fentermina en plasma frente al tiempo para sujetos administrados con fentermina en combinacion con topiramato de liberacion controlada y fentermina en combinacion con topiramato de liberacion inmediata (Topamax®).
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Descripcion detallada de la invencion Definiciones y nomenclatura:
Hay que senalar que, tal como se utiliza en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen los referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. As^ por ejemplo, "un agente activo" se refiere no solo a un agente activo individual, sino tambien a una combinacion de dos o mas agentes activos diferentes, "una forma de dosificacion" se refiere a una combinacion de formas de dosificacion, asf como a una forma de dosificacion individual, y similares.
A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en este documento tienen el significado comunmente entendido por un experto en la materia a la que pertenece la invencion. La terminologfa espedfica de importancia particular para la descripcion de la presente invencion se define a continuacion.
Cuando se hace referencia a un agente activo, los solicitantes tienen la intencion de que el termino "agente activo" abarque no solo la entidad molecular especificada sino tambien sus analogos farmacologicamente activos farmaceuticamente aceptables, incluyendo, pero no limitado a, sales, esteres, amidas, profarmacos, conjugados, metabolitos activos, y otros derivados, analogos y compuestos relacionados como se discutira mas adelante. Por lo tanto, la referencia a "fentermina" abarca no solo la fentermina per se, sino tambien las sales y otros derivados de fentermina, por ejemplo, clorhidrato de fentermina. Ha de entenderse que cuando se especifican cantidades o dosis de fentermina, esas cantidades o dosis se refieren a la cantidad o dosis de fentermina per se y no a una sal de fentermina o similares. Por ejemplo, cuando se indica que una dosis o cantidad de fentermina es de 3,75 mg, eso corresponded a 4,67 mg de clorhidrato de fentermina y no a 3,75 mg de clorhidrato de fentermina.
Los terminos "tratar" y "tratamiento" tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a la reduccion en la gravedad y/o la frecuencia de los smtomas, la eliminacion de los smtomas y/o la causa subyacente, y la mejora o reparacion de los danos. En ciertos aspectos, el termino "tratar" y "tratamiento" como se usan en el presente documento, se refieren a la prevencion de la aparicion de los smtomas. En otros aspectos, los terminos "tratar" y "tratamiento" como se usan en el presente documento, se refieren a la prevencion de la causa subyacente de los smtomas asociados a la obesidad, el exceso de peso, y/o una dolencia relacionada. La frase "administrar a un sujeto" se refiere al proceso de introduccion de una composicion o forma de dosificacion de la invencion en el sujeto (por ejemplo, un ser humano u otro sujeto mairnfero) a traves de un medio de introduccion reconocido en la tecnica.
Por los terminos "cantidad eficaz" y "cantidad terapeuticamente eficaz" se quiere decir un agente, compuesto, farmaco, composicion o combinacion de la invencion que no es toxico y eficaz para producir algun efecto terapeutico deseado tras la administracion a un sujeto o paciente (por ejemplo, un sujeto o paciente humano).
El termino "forma de dosificacion" se refiere a cualquier forma de una composicion farmaceutica que contiene una cantidad de agente activo suficiente para lograr un efecto terapeutico con una sola administracion. Cuando la formulacion es un comprimido o capsula, la forma de dosificacion usualmente es uno de dichos comprimidos o capsulas. La frecuencia de administracion que proporcionara los resultados mas efectivos de una manera eficiente sin sobredosis variara con las caractensticas del agente activo particular, incluyendo tanto sus caractensticas farmacologicas como sus caractensticas ffsicas, tales como su hidrofilia.
El termino "liberacion controlada" se refiere a una formulacion que contiene el farmaco o una fraccion de la misma en la que la liberacion del farmaco no es inmediata, es decir, con una formulacion de "liberacion controlada", la administracion no da como resultado la liberacion inmediata del farmaco en un agrupamiento de absorcion. El termino se utiliza como sinonimo de "liberacion no inmediata" como se define en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, XIX Ed. (Easton, Pensilvania: Mack Publishing Company, 1995). En general, el termino "liberacion controlada", como se usa en el presente documento incluye liberacion sostenida, liberacion modificada y formulaciones de liberacion retardada.
El termino "liberacion sostenida" (sinonimo de "liberacion prolongada") se utiliza en su sentido convencional para referirse a una formulacion de farmaco que proporciona la liberacion gradual de un farmaco durante un periodo prolongado de tiempo, y que preferente, aunque no necesariamente, da lugar a niveles en sangre esencialmente constantes de un farmaco durante un periodo de tiempo prolongado. El termino "liberacion retardada" tambien se utiliza en su sentido convencional, para referirse a una formulacion de farmaco que, tras la administracion a un paciente proporciona un retardo de tiempo medible antes de que el farmaco se libere de la formulacion en el cuerpo del paciente.
Por "farmaceuticamente aceptable" se entiende un material que no es biologicamente o de otro modo indeseable, es decir, el material se puede incorporar a una composicion farmaceutica administrada a un paciente sin causar ningun efecto biologico indeseable o interactuar de una manera perjudicial con cualquiera de los otros componentes de la composicion en la que esta contenido. Cuando el termino "farmaceuticamente aceptable" se utiliza para referirse a un vehmulo o excipiente farmaceutico, se da a entender que el vehmulo o excipiente ha cumplido con los estandares requeridos de ensayos toxicologicos y de fabricacion o que esta incluido en la Grna de Ingredientes Inactivos
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preparada por la Food and Drug Administration de EE.UU. "Farmacologicamente activo" (o simplemente "activo") como en un derivado o analogo "farmacologicamente activo" (o "activo"), se refiere a un derivado o analogo que tiene el mismo tipo de actividad farmacologica que el compuesto original y aproximadamente equivalente en grado. El termino "sales farmaceuticamente aceptables" incluyen sales de adicion de acidos que se forman con acidos inorganicos tales como, por ejemplo, acidos clortndrico o fosforico, o acidos organicos tales como acetico, oxalico, tartarico, mandelico, y similares. Las sales formadas con los grupos carboxilo libres tambien se pueden derivar de bases inorganicas tales como, por ejemplo, hidroxidos de sodio, de potasio, de amonio, de calcio, o hidroxidos ferricos, y bases organicas tales como isopropilamina, trimetilamina, histidina, procama y similares.
En la presente memoria, "sujeto" o "individuo" o "paciente" se refiere a cualquier sujeto para el cual o la cual se desea terapia, y en general se refiere al destinatario de la terapia que se pone en practica de acuerdo con la invencion. El sujeto puede ser cualquier vertebrado, pero normalmente sera un mairnfero. Si es un mairnfero, el sujeto en muchas realizaciones ser un ser humano, pero tambien puede ser ganado domestico, un sujeto de laboratorio o un animal domestico.
A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en este documento tienen el mismo significado que se entiende comunmente por un experto en la materia a la que pertenece esta invencion.
Metodos y formulaciones de la invencion:
La presente invencion proporciona nuevas composiciones para efectuar la perdida de peso y tratar la obesidad, dolencias relacionadas con el exceso de peso o la obesidad, la diabetes (ya sea o no relacionada con la obesidad), y otras dolencias y trastornos, como se explicara mas adelante. De acuerdo con los Centros para el Control de Enfermedades de EE.UU. (CCE), la definicion clmica para padecer sobrepeso (el termino se utiliza como sinonimo en este documento con el termino "exceso de peso") es tener un mdice de masa corporal (IMC) entre 25,0 y 29,9 kg/m; IMC se calcula multiplicando el peso de una persona, en kilogramos, por la altura, en metros. El CCE define la obesidad como un IMC de 30 o superior. La forma de dosificacion oral de la invencion es para su uso en un metodo para efectuar la perdida de peso y el tratamiento de sobrepeso, obesidad, y dolencias asociadas al exceso de peso y la obesidad, y consiste en la administracion de una combinacion del agente simpaticomimetico fentermina y el agente anticonvulsivo topiramato.
El topiramato es un compuesto de sulfamato anticonvulsivo que se vende en Estados Unidos bajo el nombre comercial Topamax® (Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ, EE.UU.). El topiramato ha sido aprobado para su uso como agente antiepileptico como terapia adyuvante para pacientes con crisis de inicio parcial o crisis tonico- clonicas generalizadas primarias, y para la prevencion de la migrana. Vease el Physician's Desk Reference, 56th ed. (2002); vease tambien patente de Estados Unidos n.° 4.513.006 de Maryanoff et al. y la patente de Estados Unidos n.° 7.351.695 de Almarssoo et al.
El "topiramato" generalmente se refiere al monosacarido sustituido con sulfamato que tiene el nombre qmmico sulfamato de 2,3,4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-p-D-fructopiranosa y la formula molecular C12H21NO8S. La estructura del compuesto esta representada por la Formula (I)
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Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "topiramato" abarca el sulfamato de 2,3,4,5-bis-(O)-(1- metiletiliden)-p-D-fructopiranosa, asf como enantiomeros individuales, diastereomeros individuales, o mezclas de los mismos. El termino "topiramato" como se utiliza en el presente documento tambien abarca sales de topiramato asf como polimorfos, solvatos (incluyendo hidratos y solvatos mixtos, asf como hidratos de sales), co-cristales (por ejemplo, con otros compuestos u otras formas de topiramato), formas amorfas, y anhidras del compuesto de Formula (I). Las sales de topiramato utiles junto con la presente invencion, tal como se apreciara porque el compuesto es un derivado del acido sulfamico, son sales de adicion basica farmaceuticamente aceptables. Dichas sales se preparan a partir de bases que proporcionan un cation farmaceuticamente aceptable que se asocia al grupo acido sulfamico del compuesto de Formula (I). Los cationes adecuados farmaceuticamente aceptables incluyen cationes organicos e inorganicos, incluyendo, sin limitacion, contraiones de sodio, potasio, litio, magnesio, calcio, aluminio, zinc, procama, benzatina, cloroprocama, colina, dietilamina, etilendiamina, N-metilglucamina, benetamina, clemizol, dietilamina, piperazina, trometamina, trietilamina, etanolamina, trietanolamina, arginina, lisina, histidina, tributilamina, 2-amino-2-pentilpropanol, 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol, tris (hidroximetil) aminometano,
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bencilamina, 2-(dimetilamino)etanol, bario o bismuto. Los cationes particularmente preferidos son sodio, litio, y potasio. Otras formas de topiramato a las que se hace referencia anteriormente se pueden preparar usando metodos conocidos en la tecnica; vease, por ejemplo, patente de Estados Unidos n.° 7.351.695.
A dosis que anteriormente se creian necesarias para una eficacia terapeutica, la administration de topiramato se ha asociado a efectos adversos significativos, como se ha senalado anteriormente, incluyendo, sin limitation, mareos, disminucion psicomotora, dificultad con la memoria, fatiga y somnolencia. Vease patente de Estados Unidos n.° 7.351.695, supra, y Physicians' Desk Reference, supra.
La fentermina es un agente simpaticomimetico que se ha utilizado como supresor del apetito, pero, al igual que el topiramato, se ha asociado a efectos adversos significativos a dosis que previamente se creian necesarias para su eficacia; estos efectos generalmente estan asociados a las propiedades de liberation de catecolaminas del farmaco, que incluyen, por ejemplo, taquicardia, presion sangumea elevada, ansiedad e insomnio. La fentermina es una version abreviada del nombre qmmico del compuesto, una fenil-butilamina terciaria, y tambien se conoce como 2- metil-1-fenilpropan-2-amina y 2-metil-anfetamina. La fentermina tiene la formula molecular C10H15N, y la estructura qmmica de la Formula (II)
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y es una amina primaria aquiral. Como tal, la fentermina puede estar en forma de la base libre o una sal de adicion de acido preparada con un acido que proporciona un anion farmaceuticamente aceptable. Las sales de adicion de acido adecuadas se pueden preparar a partir de acidos organicos, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido oxalico, acido malico, acido malonico, acido suctinico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido cftrico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido salicilico, y similares, asi como acidos inorganicos, por ejemplo, acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico, etc. Al igual que el topiramato, la fentermina tambien puede adoptar varias otras formas.
Ahora se ha descubierto sorprendentemente que una combination de una dosis diaria baja de topiramato y una dosis diaria baja de fentermina es eficaz para lograr la perdida de peso, tratar la obesidad, el tratamiento de dolencias relacionadas con el sobrepeso y la obesidad, y hacer frente a otras indicaciones como se analizara en el presente documento. La incidencia de efectos adversos anteriormente asociados a cada agente activo se reduce significativamente debido a la dosis diaria rebajada asi como al efecto de compensation que cada agente activo tiene sobre los potenciales efectos adversos del otro agente activo. Incluso en las dosis bajas de los presentes metodos, la fentermina tiene propiedades anorexigenas (por ejemplo, suprime el apetito) y es anorexico sin perdida de eficacia o sin efectos secundarios adversos o indeseables para un sujeto cuando se administra de acuerdo con los regimenes de dosificacion descritos en este documento cuando la fentermina se administra en combinacion con topiramato.
El regimen de dosificacion implica la administracion de una dosis diaria de 3,75 mg de fentermina y 23 mg de topiramato.
Cuando el topiramato y/o la fentermina estan asociados a restos adicionales, por ejemplo, estan en forma de sales, hidratos, o similares, la dosificacion en el presente documento se refiere al compuesto per se y no incluye los restos asociados, por ejemplo, cationes, aniones, hidratos, etc. Por tanto, si se utiliza clorhidrato de fentermina en la invention, seran necesarios 4,67 mg de clorhidrato de fentermina (que tiene un peso molecular de 195,69 g/mol) para proporcionar la dosis diaria de 3,75 mg de fentermina (que tiene un peso molecular de 149,23 g/mol).
El regimen de dosificacion implica la administracion continua, es decir, en curso, durante un periodo de tiempo significativo, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 4 semanas a aproximadamente 67 semanas, dependiendo de la gravedad de problema de peso del individuo, la cantidad de peso que se debe perder, y la velocidad a la que se pierde peso.
La combinacion de los agentes activos se administra por via oral.
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El metodo de administracion puede implicar la administracion simultanea de los dos agentes activos, en una composicion unica o en dos composiciones discretas que contienen cada uno de los agentes activos.
Los dos agentes se administran simultaneamente usando una o mas formas de dosificacion que proporcionan una liberacion inmediata de la fentermina y la liberacion controlada del topiramato. En una realizacion ejemplar, la fentermina y el topiramato se administran en una sola forma de dosificacion que proporciona la liberacion inmediata de la fentermina y la liberacion sostenida y/o retardada del topiramato.
Ejemplos de composiciones que contienen una combinacion de fentermina y topiramato incluyen 3,75 mg de fentermina y 23 mg de topiramato; y 3,75 mg de fentermina en forma de 4,67 mg de clorhidrato de fentermina y 23 mg de topiramato.
Estas composiciones de la invencion presentan una concentracion maxima inferior (Cmax) de topiramato sin disminuir la exposicion de farmaco total definida por el area bajo la curva de concentracion-tiempo (AUC). Ademas, las composiciones preferidas de la presente invencion pueden proporcionar la liberacion retardada y sostenida de topiramato tal que la concentracion plasmatica maxima (Tmax) se alcanza de 6 a 10, normalmente de 6 a 8 horas, despues de la administracion. Como se muestra en la Figura 1, la exposicion al farmaco medida por el AUC para una capsula de formulacion de liberacion controlada (LC) preparada como se describe en el Ejemplo 1 es la misma que la observada con un comprimido de liberacion inmediata de topiramato (Topamax®) a pesar de una reduccion del 20 % en la Cmax. Por lo tanto, las formulaciones de la invencion son capaces de reducir la Cmax del topiramato, lo que permite una reduccion en los efectos secundarios sin comprometer la eficacia del tratamiento, ya que el AUC es la misma. Se prefiere esta reduccion de la Cmax, puesto que el topiramato puede ser sedante, como se ha senalado anteriormente, y un retraso en el tiempo para alcanzar la concentracion plasmatica maxima al final de la tarde o en la noche mejora la tolerabilidad del farmaco. Por otro lado, las formulaciones preferidas de la invencion proporcionan la liberacion inmediata de fentermina, con la medicacion administrada al principio del dfa, de manera que por la noche no se producen efectos estimulantes que se puedan experimentar.
La formulacion farmaceutica puede ser un solido, semi-solido o lfquido, tal como, por ejemplo, una tableta, una capsula, un comprimido, un lfquido, una suspension, una emulsion, granulos, pellas, perlas, un polvo, o similares, preferentemente en forma de dosificacion unitaria adecuada para la administracion unica de una dosis precisa. Las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion adecuadas se pueden preparar usando metodos convencionales conocidos por los expertos en el campo de la formulacion farmaceutica y descritos en los textos y la bibliograffa pertinentes, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Easton, PA: Mack Publishing Co., 1995). Las formas de dosificacion oral incluyen tabletas, capsulas, comprimidos, soluciones, suspensiones y jarabes, y tambien pueden comprender una pluralidad de granulos, perlas, polvos, o pellas que pueden o pueden no estar encapsulados. Las formas de dosificacion oral preferidas son capsulas y comprimidos, particularmente capsulas y tabletas de liberacion controladas, como se ha senalado anteriormente.
Como se ha senalado anteriormente, es especialmente ventajoso formular las composiciones de la invencion en forma de dosificacion unitaria para facilitar su administracion y uniformar su dosificacion. El termino "formas de dosificacion unitaria" como se usa en el presente documento se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para los individuos a tratar. Es decir, las composiciones se formulan en unidades de dosificacion discretas que contienen cada una, una cantidad de "dosificacion unitaria" predeterminada de un agente activo, calculada para producir el efecto terapeutico deseado en asociacion con el vehfculo farmaceutico requerido. Las especificaciones de las formas de dosificacion unitarias de la invencion dependen de las caractensticas unicas del agente activo a administrar. Las dosificaciones se pueden determinar adicionalmente por referencia a la dosis habitual y la forma de administracion de los ingredientes. Cabe senalar que, en algunos casos, dos o mas unidades de dosificacion individuales en combinacion proporcionan una cantidad terapeuticamente eficaz del agente activo, por ejemplo, dos comprimidos o capsulas tomadas juntas pueden proporcionar una dosis terapeuticamente eficaz de topiramato, de manera que la dosis unitaria en cada comprimido o capsula sea de aproximadamente el 50 % de la cantidad terapeuticamente eficaz.
Los comprimidos se pueden fabricar usando procedimientos y equipos de procesamiento de comprimidos convencionales. Se prefieren tecnicas de compresion y granulacion directas. Ademas del agente activo, los comprimidos generalmente contendran materiales portadores inactivos farmaceuticamente aceptable, tales como aglutinantes, lubricantes, disgregantes, cargas, estabilizadores, tensioactivos, agentes colorantes, y similares.
Las capsulas tambien son formas de dosificacion oral preferidas, en cuyo caso la composicion que contiene el agente activo se puede encapsular en forma de un lfquido o solido (incluyendo partfculas tales como granulos, perlas, polvos o granulos). Las capsulas adecuadas pueden ser duras o blandas, y generalmente estan hechas de gelatina, almidon, o un material celulosico, con capsulas de gelatina preferidas. Las capsulas de dos piezas de gelatina dura preferentemente son hermeticas, tal como con bandas de gelatina o similares. Vease, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, citado anteriormente en el presente documento, que describe materiales y metodos para preparar productos farmaceuticos encapsulados.
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Las formas de dosificacion oral, ya sea tabletas, capsulas, comprimidos, o parttculas, pueden formularse, si se desea, de manera que proporcionen una liberacion controlada de topiramato, y en una realizacion preferida, las presentes formulaciones son formas de dosificacion orales de liberacion controlada. En general, las formas de dosificacion proporcionan una liberacion sostenida, es decir, una liberacion gradual de topiramato, desde la forma de dosificacion al cuerpo del paciente durante un periodo de tiempo prolongado, normalmente proporcionando un nivel en sangre esencialmente constante del agente durante un periodo de tiempo en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 12 horas, normalmente en el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 horas o de 6 a aproximadamente 8 horas. La liberacion del topiramato tambien puede ser retardada; es decir, hay un lapso de tiempo entre la administracion y el inicio de la liberacion de topiramato. De esta manera, por ejemplo, un individuo no experimenta somnolencia u otros efectos secundarios del topiramato durante la jornada escolar o laboral. Asf, las formas de dosificacion preferidas implican la liberacion sostenida del topiramato, la liberacion retardada del topiramato, o tanto la liberacion sostenida como retardada del topiramato.
En general, como sera apreciado por los expertos en la materia, las formas de dosificacion de liberacion sostenida se pueden formular dispersando el agente activo dentro de una matriz de un material gradualmente hidrolizable tal como un polfmero hidrofilo, o mediante el recubrimiento de una forma de dosificacion solida que contiene el farmaco con un material de ese tipo. Los polfmeros hidrofilos utiles para proporcionar un recubrimiento o matriz de liberacion sostenida incluyen, a modo de ejemplo: polfmeros celulosicos tales como hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, metil celulosa, etil celulosa, acetato de celulosa, y carboximetilcelulosa de sodio; polfmeros y copolfmeros de acido acnlico, formados preferentemente a partir de acido acnlico, acido metacnlico, esteres alqrnlicos del acido acnlico, esteres alqrnlicos del acido metacnlico, y similares, por ejemplo, copolfmeros de acido acnlico, acido metacnlico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo y/o metacrilato de etilo; y polfmeros y copolfmeros de vinilo tales como, por ejemplo polivinilpirrolidona, povidona K30, acetato de polivinilo, y copolfmero de etileno-acetato de vinilo. Los polfmeros de liberacion sostenida preferidos en este documento incluyen los disponibles como polfmeros "Methocel" de Dow Chemical, en particular los polfmeros de eter de metilcelulosa en el grupo A Methocel™, que tienen un grado de viscosidad de aproximadamente 4000 mPas y un contenido de metoxilo de aproximadamente el 27,5 % al 31,5 %, por ejemplo, Methocel™ A15LV, Methocel™ A15C, y Methocel™ A4M.
Cuando se preparan preparaciones de liberacion sostenida, se pueden producir comprimidos, granulos, polvo, capsulas, y similares de acuerdo con un metodo convencional despues de la adicion de excipiente, y segun sea necesario, aglutinante, agente desintegrante, lubricante, agente colorante, agente modificador del sabor, agente aromatizante, y similares. Estos aditivos pueden ser los usados habitualmente en el campo, y por ejemplo, como ejemplos se pueden enumerar la lactosa, cloruro de sodio, glucosa, almidon, celulosa microcristalina, y acido silfcico como excipiente, agua, etanol, propanol, jarabe simple, solucion de gelatina, hidroxipropil celulosa, metil celulosa, etil celulosa, goma laca, fosfato de calcio, y polivinilpirrolidona como aglutinante, polvo de agar, hidrogenocarbonato de sodio, lauril sulfato de sodio, y monoglicerido de acido estearico como agente de desintegracion, talco purificado, sal de acido estearico, borax, y polietilenglicol como lubricante, p-caroteno, sesquioxido de hierro amarillo, y caramelo como agente colorante, y sacarosa y cascara de naranja como agente modificador de sabor. Cabe senalar que las diferentes calidades de celulosa microcristalina son cargas preferidas en la presente memoria, por ejemplo, Avicel® PH101, Avicel® PH102, y Avicel® PH200 (FMC), con tamanos de parttcula de aproximadamente 50 micrometros, 100 micrometros, y 190 micrometres, respectivamente. En el presente documento se prefiere la celulosa microcristalina que tiene un tamano de parttcula en el intervalo de aproximadamente 50 micrometros a 200 micrometros.
Las formas de dosificacion tambien pueden estar provistas de un recubrimiento de liberacion retardada, por ejemplo, compuesto de un acrilato y/o metacrilato. Ejemplos de dichos polfmeros son los que estan disponibles bajo el nombre comercial "Eudragit" de Rohm Pharma (Alemania). Los copolfmeros de la serie Eudragit E, L, S, RL, Rs, y NE estan disponibles solubilizados en disolvente organico, en una dispersion acuosa, o como un polvo seco. Los polfmeros de acrilato preferidos son copolfmeros de acido metacnlico y metacrilato de metilo, tales como los polfmeros de la serie Eudragit L y Eudragit S. Otros polfmeros de Eudragit preferidos son cationicos, como los polfmeros de la serie Eudragit E, RS, y RL. Eudragit E100 y E PO son copolfmeros cationicos de metacrilato de dimetilaminoetilo y metacrilatos neutros (por ejemplo, metacrilato de metilo), mientras que los polfmeros Eudragit RS y Eudragit RL son polfmeros analogos, compuestos de esteres de acido metacnlico neutros y una pequena proporcion de metacrilato de trimetilamonio.
En una realizacion espedfica, las perlas de topiramato de liberacion controlada para la administracion oral, por ejemplo, mediante la incorporacion en una capsula administrable por via oral o su compactacion en un comprimido administrable por via oral, se realizan mediante un proceso de esferonizacion por extrusion para producir un nucleo de matriz compuesto de: topiramato, 40,0 % en p/p; celulosa microcristalina, por ejemplo, Avicel® PH102, 56,5 % en p/p; y metilcelulosa, por ejemplo, Methocel™ A15 LV, 3,5 % en p/p. Los nucleos de topiramato se recubren con etil celulosa, 5,47 % en p/p y Povidona K30: 2,39 % en p/p. Las perlas de fentermina estan compuestas de un revestimiento de farmaco de liberacion inmediata sobre esferas de azucar o nucleos analogos no activos. Ambos grupos de perlas se pueden encapsular entonces en una capsula.
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Indicaciones:
Las dolencias de interes particular para los que la invencion encuentra utilidad incluyen el sobrepeso, la obesidad y las enfermedades asociadas frecuentemente a y/o causadas por el exceso de peso y la obesidad. La combinacion de topiramato y fentermina en la dosificacion proporcionada en este documento tiene efectos terapeuticos significativos y la reduccion de efectos adversos, haciendo de estas combinaciones farmaceuticas agentes terapeuticos extremadamente eficaces, especialmente en el tratamiento del sobrepeso, la obesidad y/o las dolencias relacionadas, incluyendo dolencias asociadas a y/o causadas por el exceso de peso o la obesidad per se. Los sujetos adecuados para el tratamiento con el regimen de tratamiento de terapia combinada comprenden individuos que sufren enfermedades asociadas a la obesidad, dichas dolencias, que incluyen, sin limitacion:
diabetes, resistencia a la insulina, e intolerancia a la glucosa;
problemas respiratorios como hipertension pulmonar, asma, y dificultad para respirar; enfermedad de la vesmula;
dislipidemia, por ejemplo, colesterol alto, niveles altos de trigliceridos, etc.; artrosis y otros problemas ortopedicos; esofagitis por reflujo;
dolencias adversas relacionadas con el sueno, incluyendo apnea del sueno y ronquidos fuertes;
irregularidades menstruales, infertilidad y complicaciones en el embarazo;
gota;
presion arterial alta, es decir, hipertension;
problemas cardiovasculares como la enfermedad de las arterias coronarias y otros problemas del corazon; distrofia muscular;
derrame cerebral, en particular accidente cerebrovascular trombotico y trombosis venosa profunda (TVP); migranas;
trastornos metabolicos como la hipoalfalipoproteinemia, hiperlipidemia familiar combinada, y smdrome X, incluyendo smdrome X resistente a la insulina; y
cancer de colon, rectal, renal, de esofago, de vesmula biliar, de pancreas, de prostata, de mama, de utero, de ovario, de endometrio y de cuello uterino.
Los pesos corporales mas altos tambien estan asociados a un aumento en la mortalidad por todas las causas. La mayor parte o la totalidad de estos problemas se alivian o se mejoran por una perdida de peso significativa permanente. La longevidad igualmente se incrementa de manera significativa por la perdida de peso significativa permanente.
La diabetes mellitus se ve muy habitualmente en individuos obesos, y se asocia a una concentracion continua y patologicamente elevada de glucosa en sangre. Es una de las principales causas de muerte en Estados Unidos y es responsable de aproximadamente el 5 % de toda la mortalidad. La diabetes se divide en dos grandes sub-clases: tipo I, tambien conocida como diabetes juvenil o diabetes mellitus insulino-dependiente (DMID); y tipo II, tambien conocida como diabetes del adulto o diabetes mellitus no insulino-dependiente (DMNID).
De acuerdo con la Asociacion Americana de la Diabetes, hay mas de un millon de diabeticos juveniles en Estados Unidos. La diabetes tipo I es una forma de enfermedad autoinmune. Los autoanticuerpos producidos por los pacientes destruyen completa o parcialmente las celulas productoras de insulina del pancreas. Por lo tanto, los diabeticos juveniles deben recibir insulina exogena durante toda su vida. Sin tratamiento, puede dar lugar a acidosis excesiva, deshidratacion, dano renal y muerte. Incluso con tratamiento, pueden surgir complicaciones como ceguera, aterosclerosis e impotencia.
Hay mas de cinco millones de diabeticos tipo II (inicio en adultos) diagnosticados en Estados Unidos. La enfermedad tipo II suele comenzar durante la mediana edad; la causa principal ahora se sabe que es el sobrepeso y la obesidad. En los diabeticos tipo II, el aumento del nivel de glucosa en sangre despues de las comidas no estimula adecuadamente la produccion de insulina por el pancreas. Ademas, los tejidos perifericos generalmente son resistentes a los efectos de la insulina. Los niveles de glucosa en sangre (hiperglucemia) resultantes pueden provocar graves danos en los tejidos. Los diabeticos de tipo II a menudo se denominan resistentes a la insulina. A menudo tienen niveles de insulina en plasma mas altos que los normales (hiperinsulinemia) cuando el cuerpo trata de superar su resistencia a la insulina. Algunos investigadores ahora creen que la hiperinsulinemia puede ser un factor causal en el desarrollo de la presion arterial alta, altos niveles circulantes de lipoprotemas de baja densidad (LDL), y niveles mas bajos que los normales de lipoprotemas de alta densidad beneficiosas (HDL). Aunque la resistencia moderada a la insulina puede compensarse en las primeras etapas de la diabetes de tipo II por el aumento de la secrecion de insulina, en estados de enfermedad mas avanzada tambien se ve afectada la secrecion de insulina.
La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia tambien se han relacionado con otros dos trastornos metabolicos que plantean considerables riesgos para la salud: la intolerancia a la glucosa y la obesidad metabolica. La intolerancia a la glucosa se caracteriza por niveles normales de glucosa antes de comer, con una tendencia hacia niveles mas elevados (hiperglucemia) despues de una comida. De acuerdo con la Organizacion Mundial de la Salud,
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se estima que aproximadamente el 11 % de la poblacion de Estados Unidos entre las edades de 20 y 74 padece intolerancia a la glucosa. Estos individuos se consideran en mayor riesgo de diabetes y enfermedad arterial coronaria.
La obesidad tambien puede estar asociada a resistencia a la insulina. Se ha propuesto una relacion causal entre la obesidad, la intolerancia a la glucosa y la diabetes de tipo II, pero aun no se ha establecido una base fisiologica. Algunos investigadores creen que la intolerancia a la glucosa y la diabetes se observan clmicamente y solo se diagnostican mas tarde en el proceso de enfermedad despues de que una persona haya desarrollado resistencia a la insulina e hiperinsulinemia.
La resistencia a la insulina se asocia frecuentemente a la hipertension, la enfermedad de la arteria coronaria (arteriosclerosis) y acidosis lactica, asf como estados de enfermedad relacionados. No se ha establecido la relacion fundamental entre estos estados de enfermedad y un metodo de tratamiento.
La hipertension es otra dolencia que se observa con frecuencia en individuos obesos, y se produce cuando la presion sangumea dentro de las grandes arterias se eleva cronicamente. La hipertension afecta a unos 50 millones de personas solo en Estados Unidos. Es mas comun a medida que las personas envejecen, y a su vez es mas comun y mas grave en afroamericanos. La mayona de los casos de hipertension son de etiologfa desconocida. Se sabe que la tendencia a desarrollar hipertension puede ser heredada. El medio ambiente tambien juega un papel muy importante en la hipertension. Por ejemplo, la hipertension se puede evitar manteniendo el peso corporal bajo control, manteniendo una buena forma ffsica, comer una dieta saludable, limitar el consumo de alcohol y evitar los medicamentos que pueden aumentar la presion arterial. Otras causas menos comunes de la hipertension incluyen trastornos renales o de las glandulas endocrinas. La hipertension se ha llamado "el asesino silencioso" porque no tiene smtomas espedficos y, sin embargo, puede conducir a la muerte. Las personas con hipertension no tratada son mucho mas propensas a morir o quedar incapacitadas por complicaciones cardiovasculares tales como accidentes cerebrovasculares, ataques al corazon, insuficiencia cardfaca, irregularidades del ritmo cardfaco e insuficiencia renal, que las personas que tienen una presion arterial normal.
Los tratamientos actuales para la hipertension incluyen cambios de estilo de vida (dieta, ejercicio, no fumar, etc.), asf como terapia con medicamentos. Las principales clases de medicamentos que se usan actualmente para tratar la hipertension incluyen antagonistas adrenergicos de las neuronas (que actuan perifericamente), agonistas alfa adrenergicos (que son de accion central), bloqueadores alfa adrenergicos, bloqueadores alfa y beta, bloqueadores de los receptores de angiotensina II, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE), bloqueadores beta adrenergicos, bloqueadores de los canales de calcio, tiazidas (derivados de benzotiadiazina) y diureticos relacionados y vasodilatadores (que actuan por la relajacion directa de los musculos lisos vasculares).
Un trastorno hipertensivo particularmente grave es la hipertension pulmonar primaria, tambien conocida como hipertension pulmonar idiopatica. Esta es una dolencia en la que la presion sangumea en las arterias pulmonares es anormalmente alta en ausencia de otras enfermedades del corazon o los pulmones. La causa primaria de la hipertension pulmonar es desconocida. La hipertension pulmonar se desarrolla en respuesta al aumento de la resistencia al flujo sangumeo. Se produce el estrechamiento de las arteriolas pulmonares y el lado derecho del corazon aumenta de tamano debido al aumento del trabajo de bombear sangre contra la resistencia. Eventualmente se desarrolla insuficiencia cardfaca progresiva. Actualmente no existe una cura conocida para la hipertension pulmonar primaria. El tratamiento esta dirigido principalmente al control de los smtomas, aunque se ha producido algo de exito con el uso de vasodilatadores. Otros medicamentos utilizados para tratar los smtomas de la hipertension pulmonar primaria son los diureticos y los bloqueadores de los canales de calcio. Normalmente, a medida que progresa la enfermedad, a menudo se requiere oxfgeno. En ciertos casos, para ciertos candidatos adecuados puede estar indicado un trasplante de corazon-pulmon, a pesar de que la disponibilidad de organos de donantes sigue siendo extremadamente limitada. Por desgracia, la hipertension pulmonar primaria es una enfermedad progresiva, dando lugar por lo general a insuficiencia cardfaca congestiva e insuficiencia respiratoria.
La hipertension pulmonar secundaria es un trastorno grave que se presenta como una complicacion de otras dolencias tales como, por ejemplo, la esclerodermia. Los tratamientos son similares a los de la hipertension pulmonar primaria y, por desgracia, el pronostico tambien es el mismo.
Otros trastornos respiratorios que se observan con frecuencia en individuos obesos incluyen asma y falta de aire, los cuales a menudo son dolencias aliviadas por la perdida de peso.
Con respecto a las dolencias adversas y trastornos asociados al sueno, la apnea del sueno es quizas el mas preocupante. La apnea del sueno se clasifica como apnea obstructiva del sueno, la forma mas comun que se produce cuando se relajan los musculos garganta, o la apnea central del sueno, que ocurre cuando el cerebro no envfa las senales apropiadas a los musculos que controlan la respiracion. Ademas, algunas personas presentan apnea del sueno mixta, que es una combinacion de la apnea obstructiva y la apnea central del sueno. Apnea del sueno significa literalmente "cese de la respiracion". Se caracteriza por episodios repetidos de obstruccion de las vfas respiratorias superiores que se producen durante el sueno, generalmente asociados a una reduccion en la saturacion de oxfgeno en la sangre. En otras palabras, la via aerea se obstruye en varios lugares posibles. La via
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aerea superior puede estar obstruida por el exceso de tejido en la v^a aerea, amngdalas grandes, y una lengua grande y por lo general incluye que los musculos de las vfas respiratorias se relajen y colapsen cuando se esta dormido. Otro sitio de la obstruccion puede ser los conductos nasales. A veces, la estructura de la mandtoula y de la via aerea puede ser un factor en la apnea del sueno.
Los signos y smtomas de la apnea del sueno obstructiva y central se superponen, a veces haciendo mas diftoil de determinar el tipo de apnea del sueno. Los signos y smtomas de la apnea del sueno obstructiva y central mas comunes incluyen: somnolencia diurna excesiva (hipersomnia); ronquidos fuertes; episodios observados de cese de la respiracion durante el sueno; despertares bruscos acompanados de dificultad para respirar; despertar con la boca seca y dolor de garganta; dolor de cabeza por la manana; y/o dificultad para permanecer dormido (insomnio). El ronquido perturbador puede ser una caractenstica mas prominente de la apnea obstructiva del sueno, mientras que despertar con falta de aliento puede ser mas comun con la apnea central del sueno.
La apnea del sueno es una dolencia progresiva y puede ser muy grave; es una dolencia potencialmente mortal que requiere atencion medica inmediata. Los peligros de la apnea obstructiva del sueno sin diagnosticar incluyen ataques cardfacos, accidentes cerebrovasculares, presion arterial alta, enfermedades del corazon, latidos irregulares del corazon, e impotencia. Ademas, la apnea obstructiva del sueno provoca somnolencia diurna que puede dar lugar a accidentes, perdida de productividad y problemas en las relaciones interpersonales. La gravedad de los smtomas puede ser leve, moderada o grave.
La apnea del sueno se diagnostica utilizando una prueba del sueno, llamada polisomnograffa, pero las metodologfas de tratamiento difieren dependiendo de la severidad del trastorno. La apnea del sueno leve generalmente se trata con algunos cambios de comportamiento; a menudo se recomienda la perdida de peso y dormir sobre un costado. Existen dispositivos bucales orales (que ayudan a mantener abiertas las vfas respiratorias) que pueden ayudar a reducir los ronquidos de tres maneras diferentes. Algunos dispositivos (1) llevan la mandtoula hacia adelante o (2) elevan el paladar blando o (3) retienen la lengua (de que vuelva a retraerse hacia las vfas respiratorias y bloquee la respiracion).
La apnea del sueno de moderada a grave generalmente se trata con una presion positiva continua en la via aerea (C-PAP). La C-PAP es una maquina que sopla aire en la nariz a traves de una mascara nasal, manteniendo las vfas respiratorias abiertas y despejadas. Para la apnea mas grave, hay una maquina de dos niveles (Bi-PAP). La maquina de dos niveles es diferente en cuanto a que sopla el aire a dos presiones diferentes. Cuando una persona inhala la presion es mas alta, y en la exhalacion la presion es menor.
Algunas personas presentan deformidades faciales que pueden causar la apnea del sueno. Simplemente puede ser que su mandtoula sea mas pequena de lo que debiera, o puede que tengan una abertura mas pequena en la parte posterior de la garganta. Algunas personas presentan agrandamiento de las airngdalas, una lengua grande o algunos otros tejidos obstruyendo parcialmente las vfas respiratorias. La fijacion de un tabique desviado puede ayudar a abrir los conductos nasales. La eliminacion de las amfgdalas y adenoides o polipos tambien puede ayudar. Los ninos son mucho mas propensos a tener que eliminar sus amfgdalas y adenoides. A menudo se requieren procedimientos quirurgicos, como la traqueotomfa, uvulopalatofaringoplastia (UPFP), uvuloplastia asistida por laser (UAL), somnoplastfa, y m^tom^ mandibular para tratar con eficacia la apnea del sueno. La perdida de peso, sin embargo, sobre todo en una persona obesa, puede aliviar significativamente la apnea del sueno y otras dolencias adversas relacionadas con el sueno, como ronquidos fuertes y similares.
Hace relativamente poco, se ha observado una conexion entre la obesidad y la aparicion o aumento de la incidencia de migranas. Las migranas comienzan con dolor leve, que aumenta en intensidad durante un corto periodo de tiempo. Hay dos tipos principales de migranas. La migrana comun afecta al 80-85 % de los pacientes de migrana clasica y la migrana con aura afecta al 15% de los enfermos de migrana. Los smtomas asociados a la migrana incluyen dolores de cabeza, sintomatologfa psicologica tales como irritabilidad, depresion, fatiga, somnolencia, inquietud; smtomas neurologicos tales como fotofobia, fonofobia o smtomas gastrointestinales, tales como cambios en el habito intestinal, cambios de la ingesta de alimentos o smtomas urinarios, tales como frecuencia urinaria, auras que son deficits neurologicos y pueden ser una variedad de deficits de la poblacion con migrana, pero en el individuo generalmente es estereotipado. Estos deficits pueden ser escotoma visual o disenos visuales, hemiplejfa, parestesia migratoria, disartria, disfasia, o deja vu. El dolor de cabeza suele ir acompanada por sensibilidad a la luz o al sonido, fotofobia o fonofobia, irritabilidad y problemas de concentracion. Para aquellas personas cuyos dolores de cabeza por migrana son causados o exacerbados por la obesidad, puede ser eficaz el tratamiento de acuerdo con la metodologfa de la presente invencion.
El topiramato se conoce desde hace tiempo como agente anti-epileptico. A dosis previamente requeridas o que se crefan necesarias para su eficacia, sin embargo, la terapia de topiramato dio lugar a efectos secundarios significativos, como se ha senalado en otra parte en este documento. La presente invencion, segun la cual se puede reducir la dosis de topiramato por la administracion concomitante de fentermina, reduce significativamente los efectos secundarios del topiramato, la mayona de los cuales, si no todos, estan relacionados con la dosis.
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Preparaciones farmaceuticas envasadas:
Tambien se proporcionan preparaciones farmaceuticas envasadas. La preparacion envasada contiene una pluralidad de formas de dosificacion orales de la invencion, por lo general, cada uno en un alojamiento sellado, como en un paquete de ampollas. Las formas de dosificacion contienen 3,75 mg de fentermina en forma de liberacion inmediata y 23 mg de topiramato en forma de liberacion controlada. Opcionalmente, tambien se pueden incluir formas de dosificacion con dosis mas bajas de uno o de ambos agentes activos, por ajuste de la dosis y aumento de la dosis.
En ciertas realizaciones, las preparaciones farmaceuticas envasadas incluyen instrucciones para que el paciente lleve a cabo la administracion de farmacos para lograr la perdida de peso, el tratamiento de la obesidad, el tratamiento de enfermedades asociadas a la obesidad, o para el tratamiento de otras dolencias como se ha explicado anteriormente en el presente documento. Por ejemplo, las instrucciones pueden incluir la dosis diaria de topiramato a tomar, la dosis diaria de fentermina a tomar, y/o el regimen de dosificacion para la auto-administracion de una forma de dosificacion de liberacion controlada que contiene ambos agentes activos. Las instrucciones pueden estar grabadas en un medio de registro adecuado o impresas en un sustrato tal como papel o plastico. Como tal, las instrucciones pueden estar presentes como un inserto en el paquete, en el etiquetado del envase, del recipiente(s), o componentes del mismo (es decir, asociado al envase o sub-embalaje), etc. En otras realizaciones, las instrucciones estan presentes como archivo electronico de almacenamiento de datos presentes en un medio de almacenamiento adecuado legible por un ordenador, por ejemplo un CD-ROM, disquete, etc. En aun otras realizaciones, las instrucciones no estan presentes ffsicamente, sino que se proporcionan medios para obtener las instrucciones de una fuente remota, por ejemplo, a traves de internet. A modo de ejemplo, se podna incluir una direccion web para dirigir a los pacientes a un sitio web donde se pueden ver las instrucciones y/o desde el que se pueden descargar las instrucciones. Al igual que con las instrucciones per se, estos medios para obtener las instrucciones estan registrado en un sustrato adecuado.
Algunos o todos los componentes incluidos se pueden empaquetar en un envase adecuado para mantener la esterilidad. En muchas realizaciones, los componentes se empaquetan en un elemento de contencion para proporcionar una unidad individual de facil manejo, en la que el elemento de contencion, por ejemplo, una caja o estructura analoga, puede o puede no ser un recipiente hermetico, por ejemplo, para preservar adicionalmente la esterilidad de algunos o todos los componentes. En ciertos aspectos, se proporciona un paquete sellado de formas de dosificacion de liberacion controlada en el que las formas de dosificacion contienen fentermina en una forma de liberacion inmediata y topiramato en una forma de liberacion controlada, por ejemplo, una forma de liberacion sostenida y de liberacion retardada.
Ejemplos:
Se han hecho esfuerzos para asegurar la exactitud con respecto a los numeros utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) pero cabe esperar algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular promedio en peso, la temperatura es en grados Celsius, y la presion es la atmosferica o proxima.
Ejemplo 1
Se preparan perlas de topiramato de liberacion controlada usando un proceso de esferonizacion por extrusion para producir un nucleo de matriz que comprende topiramato, 40,0% en p/p; celulosa microcristalina (Avicel® PH102), 56,5 % en p/p; y Methocel™ Al5 LV, 3,5 % en p/p. Los nucleos de topiramato se revistieron a continuacion con etil celulosa, 5,47 % en p/p, y Povidona K30, 2,39 % en p/p.
La composicion de las perlas de topiramato asf preparadas es la siguiente:
Componente
% en p/p
topiramato
36,85
celulosa microcristalina, (Avicel® PH102)
52,05
metilcelulosa (Methocel™ A15 LV)
3,22
etilcelulosa
5,47
polivinilpirrolidona (Povidona K30)
2,39
Se reviste clorhidrato de fentermina sobre esferas de azucar para proporcionar perlas de fentermina de liberacion inmediata. Ambos grupos de perlas se encapsulan en cada una de una pluralidad de capsulas, cada capsula que contiene 3,75 mg de fentermina (como 4,67 mg de HCl de fentermina) y 23 mg de topiramato.
Ejemplo Comparativo 2
Se preparan perlas de topiramato de liberacion controlada y perlas de fentermina de liberacion inmediata como en el Ejemplo 1. Ambos grupos de perlas se encapsulan en cada una de una pluralidad de capsulas, con cada capsula
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que contiene 7,5 mg de fentermina y 46 mg de topiramato.
Ejemplo 3
En un estudio comparativo de la formulacion de liberacion controlada de topiramato de acuerdo con la presente invencion frente a topiramato de liberacion inmediata (Topamax®) en combinacion con fentermina, la formulacion de topiramato de liberacion controlada de la presente invencion tuvo un efecto un 10-15 % mas bajo sobre la exposicion a fentermina (Figura 2).
La media y las comparaciones estadfsticas para los parametros farmacocineticos de fentermina plasmatica en estado de equilibrio en multiples administraciones de dosis se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1 Media aritmetica (SD) y comparacion estadfstica de los parametros farmacocineticos de fentermina _____________________________________plasmatica______________________________________
Parametros farmacocineticos
Media +/- SD Tratamiento 2 frente a tratamiento 4
Tratamiento 2 (N = 13)
Tratamiento 4 (N = 12) Intervalo de confianza del 90 % % de proporcion media
AUC0-tau (ng * h/ml)
2250 +/- 563 2530 +/- 644 (75,6, 105,3) 89,2
AUC0.96 (ng * h/ml)
4640 +/- 1570 5550 +/- 1960 (67,1, 105,0) 84,0
AU 0-t (ng * h/ml)
4640 +/- 1570 5550 +/- 1960 (67,1, 105,0) 84,0
Cmax, ss (ng * h/ml)
114 +/- 23,6 127 +/- 27,6 (78,8, 104,5) 90,7
Cmin, ss (ng * h/ml)
9,84 +/- 7,24 14,6 +/-11,3 (42,5, 109,0) 68,1
tmax(h)
4,01 (1,04, 7,00) 4,54 (1,00, 10,0)
T1/2 (h)
23,3 +/- 6,17 26,3 +/- 7,43
CLss/F (l/h)
7,10 +/-1,89 6,38 +/- 2,00
V2/F (l/h)
229 +/- 45,3 232 +/- 58,5
tmax se presenta como la mediana (mmimo, maximo)
Los parametros se normalizaron a la dosis y se transformaron con el Ln antes del analisis.
% de proporcion media = 100 * ex [(Tratamiento 2 - Tratamiento 4) para los parametros transformados con el Ln Tratamiento 1 (Ensayo): 7,5 mg de fentermina/50 mg de topiramato (Formulacion A)
Tratamiento 2 (Ensayo): 15 mg de fentermina/100 mg de topiramato (Formulacion A)
Tratamiento 4 (Referencia): 15 mg de fentermina/100 mg de topiramato Fuente: Tablas 14.2.1.8, 14.2.1.10, 14.2.1.12 y 14.2.1.17
Estos datos indican un maximo mas bajo y un grado de exposicion de fentermina entre los ensayos frente a tratamientos de referencia despues de la administracion de dosis multiples. Como tal, la formulacion de liberacion controlada de topiramato reduce la interaccion de farmacos con la fentermina, que a su vez reducira aun mas los efectos secundarios asociados a la fentermina.
Ejemplo 4
Un paciente con obesidad y lfpidos elevados que presenta un soplo en el corazon, dificultad para respirar desproporcionada con respecto a su peso y edad, presion arterial baja, edema en la pierna, y un IMC de 46 se somete a un ecocardiograma, que muestra insuficiencia mitral de 1-2+ y elevacion suave de la presion de la arteria pulmonar de 36 mm.
La composicion preparada en el Ejemplo 1 se administra a la paciente a diario, y la paciente, ademas, procede con una dieta de bajo contenido de grasa y bajo contenido de carbohidratos y ejercicio diario. Dos semanas despues del inicio de su programa de perdida de peso informa que su tolerancia al ejercicio ha mejorado notablemente y ha desaparecido la alta presion en el pecho previa y su dificultad para respirar al hacer esfuerzos. La paciente pierde peso de forma continua segun el programa y despues de cuatro meses cabe esperar que pierda al menos 20 libras (9 kg). Cabe esperar que la continuacion del programa en curso de lugar a una mayor perdida de peso y una mejora adicional en las dolencias relacionadas con la obesidad.
Ejemplo comparativo 5
El procedimiento del Ejemplo 4 se repite con una segunda paciente que tiene un IMC de mas de 40 y que sufre de dolencias similares relacionadas con la obesidad.
La composicion preparada en el Ejemplo 2 se administra a la paciente a diario, y la paciente, ademas, procede con
una dieta de bajo contenido de grasa y bajo contenido de carbohidratos y ejercicio diario. Dos semanas despues del inicio de su programa de perdida de peso, informa que su tolerancia al ejercicio ha mejorado notablemente. La paciente pierde peso de forma continua segun el programa y despues de cuatro meses cabe esperar que pierda al menos 25 libras (11 kg). Cabe esperar que la continuacion del programa en curso de lugar a una mayor perdida de 5 peso y una mejora adicional en las dolencias relacionadas con la obesidad.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    REIVINDICACIONES
    1. Una forma de dosificacion oral que comprende 3,75 mg de fentermina de liberacion inmediata en combinacion con 23 mg de topiramato de liberacion controlada para su uso en un metodo para efectuar la perdida de peso en un sujeto, el metodo que comprende administrar la forma de dosificacion oral diaria al sujeto durante un periodo de tiempo significativo.
  2. 2. Una forma de dosificacion oral para su uso en el metodo de la reivindicacion 1, en el que la fentermina y el topiramato se administran en una sola forma de dosificacion que proporciona la liberacion inmediata de la fentermina y tanto la liberacion retardada como sostenida del topiramato.
  3. 3. Una forma de dosificacion oral para su uso en el metodo de la reivindicacion 1 o 2, en la que en la forma de dosificacion el topiramato esta contenido dentro de un nucleo polimerico de liberacion controlada y la fentermina se proporciona como un recubrimiento de liberacion inmediata sobre el nucleo.
  4. 4. Una forma de dosificacion oral para su uso en el metodo de la reivindicacion 3, en el que la forma de dosificacion comprende una pluralidad de nucleos recubiertos en una capsula.
  5. 5. Una forma de dosificacion oral para su uso en el metodo de la reivindicacion 1 o 2, en el que la forma de dosificacion comprende un comprimido, opcionalmente en el que el comprimido comprende al menos dos segmentos discretos, al menos uno de los cuales contiene fentermina en forma de liberacion inmediata y al menos otro de los cuales contiene topiramato en forma de liberacion controlada.
  6. 6. Una forma de dosificacion oral para su uso en el metodo de la reivindicacion 1, en el que el 3,75 mg de fentermina se encuentra en la forma de 4,67 mg de clorhidrato de fentermina.
  7. 7. Una forma de dosificacion oral para su uso en el metodo de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la forma de dosificacion proporciona una liberacion retardada y sostenida de topiramato, la liberacion sostenida que proporciona un nivel en sangre esencialmente constante de topiramato durante un periodo de tiempo en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 12 horas, opcionalmente en el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 horas.
  8. 8. Una forma de dosificacion oral para su uso en el metodo de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el sujeto tiene sobrepeso o es obeso, opcionalmente en el que el sujeto tiene un fndice de masa corporal (IMC) de 30 o superior.
  9. 9. Una forma de dosificacion oral para su uso en el metodo de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el metodo comprende ademas el tratamiento de una o mas dolencias asociadas al exceso de peso u obesidad,
    opcionalmente en el que la dolencia asociada al exceso de peso o la obesidad se selecciona entre e diabetes, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, trastornos respiratorios, dificultad para respirar, asma, hipertension pulmonar, enfermedad de la vesfcula biliar, dislipidemia, hipertension por dislipidemia, problemas ortopedicos, artrosis, esofagitis por reflujo, ronquidos, apnea del sueno, irregularidades menstruales, infertilidad, complicaciones del embarazo, gota, problemas cardiovasculares, enfermedad de la arteria coronaria, accidente cerebrovascular trombotico, trombosis venosa profunda (TVP), distrofia muscular, trastornos metabolicos, hipoalfalipoproteinemia, hiperlipidemia familiar combinada, smdrome X incluyendo el smdrome X resistente a la insulina, o cancer seleccionado entre cancer de colon, cancer rectal, cancer renal, cancer de esofago, cancer de la vesmula biliar, cancer de pancreas, cancer de prostata, cancer de mama, cancer de utero, cancer de ovario, cancer de endometrio y cancer cervical.
  10. 10. Una preparacion envasada que contiene una pluralidad de formas de dosificacion unitarias administrables por via oral, las formas de dosificacion que comprenden 3,75 mg de fentermina de liberacion inmediata en combinacion con 23 mg de topiramato de liberacion controlada.
  11. 11. Una preparacion envasada segun la reivindicacion 10, en la que los 3,75 mg de fentermina estan en forma de 4,67 mg de clorhidrato de fentermina.
  12. 12. Una preparacion farmaceutica envasada, que comprende una pluralidad de las formas de dosificacion unitarias de acuerdo con la reivindicacion 10 u 11, cada una en un embalaje estanco discreto e instrucciones para la administracion de las formas de dosificacion por via oral para efectuar la perdida de peso.
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