MX2010013503A - Composicion de topiramato/fentermina de baja dosis y metodos de uso de la misma. - Google Patents

Composicion de topiramato/fentermina de baja dosis y metodos de uso de la misma.

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MX
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topiramate
phentermine
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subject
dosage form
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MX2010013503A
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Thomas Najarian
Peter Y Tam
Leland F Wilson
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Abstract

Se proporciona un método para efectuar la pérdida de peso al administrar una combinación de topiramato y fentermina. La fentermina se administra generalmente en forma de liberación inmediata, en una dosis diaria en el intervalo de 2 mg a 8 mg, en combinación con una dosis diaria de topiramato seleccionada para prevenir la pérdida de efectividad de la fentermina sola. También se proporcionan métodos para tratar la obesidad, condiciones asociadas con la obesidad, y otras indicaciones, como son composiciones y formas de dosificación que contienen bajas dosis de fentermina y topiramato, por ejemplo, 3.75 mg de fentermina y 23 mg de topiramato.

Description

COMPOSICIÓN DE TOPIRAMATO/FENTERMINA DE BAJA DOSIS Y MÉTODOS DE USO DE LA MISMA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La prevalencia de obesidad tanto en niños como en adultos está en ascenso en los países del primer mundo, especialmente en los Estados Unidos, así como en muchos países en desarrollo tales como- China e India. Muchos aspectos de la vida de una persona son afectados por la obesidad, desde problemas físicos tal como el deteriora, de la articulación de rodilla y tobillo, a problemas emocionales que resultan de cuestiones de autoestima y actitud de la sociedad hacia la gente gorda. Los problemas médicos causados por la obesidad pueden ser serios y frecuentemente amenazantes de la vida e incluyen diabetes, insuficiencia de respiración y otros problemas respiratorios tales cómo asma e hipertensión pulmonar, enfermedad de vesícula biliar, dislipidemia (por ejemplo, alto colesterol o altos niveles de triglicéridos ) e hipertensión dispilidémica, osteoartritis y otros problemas ortopédicos, esofagitis de reflujo (acidez), ronquido, apnea de sueño, irregularidades menstruales, infertilidad, problemas asociados con el embarazó, 1 gota, problemas cardiovasculares tales como la enfermedad de arteria coronaria y otros desordenes del corazón, digtrofia muscular, y desórdenes metabólicos tal como hipoalfalipoproteinemia , hiperlipidemia combinada familiar, y Síndrome X, incluyendo el Síndrome X resistente a la insulina. Además, la obesidad se ha asociado con una incidencia incrementada de ciertos cánceres, notablemente cánceres del colon, recto, próstata, seno, útero y cerviz.
La obesidad sustancialmente incrementa el riesgo de morbidez de la hipertensión, dislipidemia , diabetes tipo II, enfermedad de corazón coronaria, ataque apoplético, enfermedad de vesícula biliar, osteoartritis y cánceres del endometrio, seno, próstata y colon. Los pesos del cuerpo más altos también están asociados con incrementos en la mortalidad de todas las causas. Muchos de estos problemas son aliviados o mejorados cuando el individuo afligido se somete a la pérdida de peso significante permanente. La pérdida de peso en estos individuos también puede promover un incremento significante en la longevidad.
Las estrategias para tratar la obesidad y desórdenes relacionados han incluido la restricción dietética, actividad física incrementada, procedimientos farmacológicos, y aún cirugía, con la elección que depende, por lo menos en parte, sobre el grado de pérdida de peso que se está intentando lograr así como la severidad de la obesidad exhibida por el sujeto. Por ejemplo, los tratamientos tales como la dieta baja en calorías, baja en grasa y/o ejercicio regular son frecuentemente adecuados con individuos que tienen solo levemente sobrepeso. La dificultad en mantener la pérdida de peso a largo, plazo a través de la dieta y la modificación del comportamiento, sin embargo, ha conducido a un interés incrementado en otras formas de tratamiento, particularmente la farmacoterapia .
Las intervenciones farmacológicas tradicionales típicamente inducen una pérdida de peso de entre cinco y quince kilogramos; si se descontinua la medicación, la ganancia de peso renovada frecuentemente surge. Los tratamientos quirúrgicos son comparativamente exitosos y se reservan para pacientes con obesidad extrema y/o con serias complicaciones médicas.
Los tratamientos anteriores pueden ser mejorados mediante el uso controlado de supresores del apetito sin prescripción que incluyen cafeína, efedrina y fenilpropanolamina (Acutrim®, Dexatrim®) . Por otra parte, las medicaciones de prescripción incluyen anfetamina, dietilpropión (Tenuate®) , mazindol (Mazanor®, Sanorex®) , fentermina (Fastin®, Ionamin®) , fenmetrazina (Preludin®) , fendimetracina (Bontrol®, Plegine®, Adipost®, Dital®, Dyrexan®, Melfiat®, Prelu-2®, Rexigen Forte®) , benzfetamina (Didrex®) y fluoxetina (Prozac®) frecuentemente se utilizan en el tratamiento de sujetos o pacientes seriamente de sobrepeso y/u obesos.
Mientras que la sociedad ha observado avances tremendos en el campo de sustancias farmacéuticas, por supuesto, hay desventajas en cuanto a la administración de cualquier agente farmacéutico dado. Algunas veces, las desventajas, o "efectos secundarios" son tan severos para evitar la administración de un agente particular en una dosis terapéuticamente efectiva. Además, muchos agentes en la misma clase terapéutica exhiben perfiles de efectos secundarios similares, lo que significa que los pacientes ya sea que tienen que someterse a terapia o sufrir de grados variantes de efectos secundarios asociados con la medicación de elección.
En la Patente Norteamericana No. 7,056,890 de Najarían y las Publicaciones de Solicitudes de Patentes Norteamericanas Nos. US 2006/0234950 Al, US 2006/0234951 Al, y US 2006/0234952 Al de Najarían, todas de cesión común con la misma a Vivus, Inc. (Mountain View, California), se proporciona una terapia de combinación para tratar la obesidad y efectuar la pérdida de peso en donde un lefecto sinergístico entre los agentes activos permite la reducción de dosis y un alivio concomitante de los efectos secundarios típicamente asociados con cada agente activo. Uno de los agentes activos es un agente anticonvulsionante, por ejemplo, topiramato, y el segundo agente activo es un agente sirapatomimético , típicamente una amina simpatomimética tal como fentermina. En la Solicitud de Patente Norteamericana No, de Serie 12/135,935, también de cesión común con la mijsma, se describe un régimen de dosificación escalante para la administración de topiramato solo o en combinación con un se gundo agente terapéutico tal como fentermina, en donde el se gundo agente se selecciona para reducir directamente o indirectamente los efectos secundarios asociados con uno o ampos de los agentes administrados. Por "indirectamente" re ducir los efectos secundarios se propone que un primer ag ante farmacéutico permite que el segundo agente farmacéutico sea administrado en una dosis menor sin comprometer la eficacia terapéutica, reduciendo de esta manera los efectos indeseados dependientes de la dosis.
El topiramato (sulfamato de 2 , 3 , 4 , 5-bis-O- ( -1-me)tiletiliden) -ß-D-fructopiranosa ) es un agente ne|uroterapéutico de amplio espectro aprobado por la FDA y las ag ncias reguladoras de muchos otros países para el tratamiento de ciertos desórdenes de convulsión y la pr vención de dolores de cabeza de migraña. E. Faught y colaboradores (1996) Neurology 46:1684-90; Karim y colaboradores (1995) Epilepsia 36 (S4):33; S. K. Sachdeo y colaboradores (1995) Epilepsia 36(S4):33; T. A. Glauser (1P99) Epilepsia 40 (S5):S71-80; R. C. Sachdeo (1998) Clin. Phkrmacokinet . 34:335-346). También ha existido evidencia de qu 2 el topiramato es efectivo en el tratamiento de diabetes Patentes Norteamericanas Nos. 7,109,174 y 6,362,220), de sorden neurológico (Patente Norteamericana No. 6,908,902), depresión (Patente Norteamericana No. 6,627,653), psicosis (P|atente Norteamericana No. 6,620,819), dolores de cabeza ( Patente Norteamericana No. 6,319,903) e hipertensión (Patente Norteamericana No. 6,201,010). Sin embargo han ex|istido efectos adversos asociados con el uso de topiramato enj humanos, tal como entorpecimiento cognoscitivo y dificultades para encontrar palabras, que pueden desanimar a muchos pacientes obesos de tomar este fármaco.
La fentermina fue aprobada por la FDA como un subresor del apetito en 1959, y clorhidrato de fentermina se ha utilizado como un agente de pérdida de peso desde los años de 1970, por ejemplo, bajo los nombres comerciales de Adipex- P®)|, Fastin®, Zantril®, y otros. Aunque la FDA alertó contra la combinación de fentermina con un segundo agente activo dejspués de los reportes de problemas cardiacos y pulmonares asociados con el producto "Fen-Phen" (en el cual la fentermina se combinó con fenfluramina , y después con un fármaco relacionado, desflenfluramina ) , desde entonces; se ha en ;ontrado que se proporciona un tratamiento de pérdida de pe¡30 seguro y efectivo al combinar fentermina con un agente activo que mitiga los efectos secundarios de la fentermina y permite la administración de una dosis mucho menor de fentermina que "Fen-Phen" (que contiene 30 mg o 37.5 mg de clorhidrato de fentermina. Ver la Patente Norteamericana No. 7,056,890 de Najarían y las Publicaciones de Patentes Norteamericanas Nos. US 2006/0234950 Al, US 2006/0234951 Al, OS 2006/0234952 Al de Najarían, citadas en lo anterior.
Ahora se ha descubierto que un producto de combinación de dosis significativamente menor es efectivo en lo jrar la pérdida de peso, tratar la obesidad y tratar condiciones asociadas con la obesidad y peso excesivo. La pr isente invención se dirige a este producto y métodos para utilizar el producto. La invención proporciona un número de ve;Jitajas comparado con las terapias de pérdida de peso previas, como será descrito en detalle en la presente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, en una primera modalidad, la presente invención se dirige a un método para efectuar la pé rdida de peso en un sujeto al administrar continuamente dudante un período significante de tiempo una dosis diaria de fentermina en el intervalo de 2 mg a 8 mg y en combinación coh la misma a una cantidad diaria de topiramato seleccionada para prevenir la pérdida de efectividad de la fentermina sola Generalmente, la combinación de estos agentes activos se administra oralmente. Los agentes se pueden administrar en diferentes tiempos del día, con la fentermina administrada más temprano en el día y el topiramato administrado después en el día, en la tarde o en la noche. Normalmente, sin embargo, los dos agentes se administran simultáneamente utilizando uno o más formas de dosificación que proporcionan complicaciones de embarazo, gota, problemas cardiovasculares, distrofia muscular, desórdenes metabólicos y ciertos cánceres. Por consiguiente, en una modalidad adicional, la invención se relaciona a un método como es enumerado en lo anterior que además involucra simultáneamente tratar el sujeto para una condición asociada con el peso en exceso u obesidad .
En otra modalidad, se proporciona una composición para la administración a un sujeto con el fin de efectuar la pérdida de peso, en donde la composición contiene 2 mg a 5 mg de fentermina y 17 mg a 23 mg de topiramato. Una composición ejemplar tal contiene 3.75 mg de fentermina y 23 mg de topiramato. Generalmente, la composición es una forma de dosificación unitaria oralmente administrable que contiene ambos agentes activos. Ciertas formas de dosificación de la invención proporcionan la liberación inmediata de la fentermina y la liberación controlada del topiramato.
En una modalidad adicional, se proporciona una preparación farmacéutica empaquetada que contiene una conposición de la invención en un recipiente sellado, con in$trucciones para la administración, típicamente autoadministración, de la composición. Generalmente, la preparación empaquetada contiene una pluralidad de formas de dosificación unitarias oralmente administrables , con, de preferencia, cada forma de dosificación individual en un alejamiento sellado separado, por ejemplo, como en un paquete del ampollas .
En todavía otra modalidad, el método, composición y preparación empaquetada de la invención se adaptan para administrar fentermina y topiramato para tratar la epilepsia En todavía otra modalidad, el método, composición y preparación empaquetada de la invención se adaptan para administrar fentermina y topiramato para tratar un desorden de control de impulsos.
En todavía otra modalidad, el método, composición y preparación empaquetada de la invención se adaptan para administrar fentermina y topiramato para tratar un desorden psiquiátrico tal como depresión, síndrome de pánico, desorden generalmente de ansiedad, síndromes fóbicos, manía, enfermedad depresiva maniaca, hipomanía, depresión unipolar, desordenes de estrés incluyendo el desorden de estrés postraumático ("PTSD"), desórdenes de somatoforma, desórdenes del personalidad, psicosis y esquizofrenia.
En todavía otra modalidad, el método, composición y preparación empaquetada de la invención se adaptan para administrar fentermina y topiramato para tratar la obesidad de adolescentes y juvenil. ' BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 proporciona un resumen de la concentración en el plasma de topiramato de liberación controlada de acuerdo con la presente invención contra topiramato (Topamax®) en sujetos obesos normales.
La Figura 2 representa las concentraciones de fehtermina en el plasma medias contra el tiempo para sujetos administrados con fentermina en combinación con topiramato de liberación controlada y fentermina en combinación con topiramato de liberación inmediata (Topamax®) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones y nomenclaturas: Se debe observar que, como se utiliza en esta especificación y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contexto claramente lo dicte de otra manera. Así, por ejemplo, "un agente activo" se refiere no solamente a un solo agente activo sino también a una combinación de dos más agentes activos diferentes, "una forma de dosificación" se| refiere a una combinación de formas de dosificación asi coi|no una sola forma de dosificación y los similares.
A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el significado comúnmente entendido por uno de habilidad ordinaria en la técnica a la cual la invención pejrtenece. La terminología específica de importancia pa ticular a la descripción de la presente invención se ddeefine enseguida.
Con referencia a un agente activo, los solicitantes preponen el término "agente activo" para abarcar no solamente la entidad molecular especificada sino también sus análogos farmacéuticamente aceptables, farmacológicamente : activos, i ?? fluyendo, pero no limitados a, sales, ésteres;, amidas, prbfármacos, conjugados, metabolitos activos, y otros de tales derivados, análogos y compuestos relacionados como será discutido infra. Por lo tanto, la referencia a "féntermina" i abarca no solamente féntermina per se sino también sales y otjros derivados de féntermina, por ejemplo, clorhidrato de féntermina Se va a entender que cuando se especifican cantidades o dosis de féntermina, que esas cantidades o dosis se refieren a la cantidad o dosis de féntermina per : se y no a un£ sal de féntermina o los similares. Por ejemplo, cuando se indica que una dosis o cantidad de féntermina es 3.75 mg, que co respondería a 4.92 de clorhidrato de féntermina y no a 3.175 de clorhidrato de féntermina.
Los términos "tratando" y "tratamiento" como se utilizan en la presente se refieren a la reducción en la severidad y/o frecuencia de síntomas, eliminación dé síntomas y/ la causa implícita y la mejora o remediación del daño. En ciertos aspectos, el término "tratando" y "tratamiento" como se utiliza en la presente se refiere a la prevención de la ocurrencia de síntomas. En otros aspectos, elj término "tratando" y "tratamiento" como se utiliza en la presente se refiere a la prevención de la causa implícita de los síntomas asociados con la obesidad, peso en exceso y/o una condición relacionada. La frase "administración a un sujeto" se refiere al| proceso de introducir una composición o forma de dosificación de la invención en el sujeto (por ejemplo, un humano u otro sujeto mamífero) por la vía de un, medio de introducción reconocido en la técnica.
Por los términos "cantidad efectiva" y "cantidad terapéuticamente efectiva" de un agente, compuesto, fármaco, composición o combinación de la invención que es no tóxica y effectiva para producir algún efecto terapéutico deseado en la administración a un sujeto o paciente (por ejemplo, un sujeto paciente) El término "forma de dosificación" denota : cualquier folrma de una composición farmacéutica que contiene una cahtidad de agente activo suficiente para lograr un efecto terapéutico con una sola administración. Cuando la formulación es una tableta o cápsula, la :forína de dosificación es usualmente tal tableta o cápsula. La frecuencia de administración que proporcionará los resultados ma¡3 efectivos de una manera eficiente sin sobredosificación vafriará con las características del agente activo particular, incluyendo tanto sus características farmacológicas como sus características físicas, tal como hidrofilicidad .
El término "liberación controlada" se refiere a una formulación que contiene fármaco o fracción de la misma en la cual la liberación del fármaco no es inmediata, es decir, con unp formulación de "liberación controlada", la administración i nol da por resultado la liberación inmediata del fármaco en una acumulación de absorción. El término se utiliza intercambiablemente con "liberación no inmediata" como se define en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed. (Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995) .
En general, el término "liberación controlada" , como se utliliza en la presente incluye la liberación sostenida, liberación modificada y formulaciones de liberación retardada.
El término "liberación sostenida" (sinónimo con liberación prolongada") se utiliza en su sentido convencional para referirse a una formulación de fármaco que proporciona liberación gradual de un fármaco durante un i periodo prolongado de tiempo, y que de preferencia, \ aunque no i necesariamente, da por resultado niveles en la sangre sustancialmente constantes de un fármaco durante un periodo dej tiempo prolongado. El término "liberación retardada" ta bién se utiliza en su sentido convencional, para referirse una formulación de fármaco que, después de la administración a un paciente proporciona un retardo; de tiempo medible antes de que el fármaco sea liberado de la formulación en el cuerpo del paciente.
Por "farmacéuticamente aceptable" se propone un material que no es biológicamente u otra manera indeseable, es| decir, el material puede ser incorporado en una composición farmacéutica administrada a un paciente sin causar cualquiera de los efectos biológicos indeseables o in:eractuar de una manera perjudicial con cualquiera de los otros componentes de la composición en la cual está contenido. Cuando el término "farmacéuticamente aceptable" se utili za para referirse un portador o excipiente farmacéutico, se implica que el portador o excipiente ha cunplido los estándares requeridos de prueba toxicológica y de manufactura o que se incluye en la Guia de Ingredientes Inactivos preparados por la U.S. Food and Drug Administration . "Farmacológicamente activo" (o simplemente "activo") como en un derivado o análogo "farmacológicamente activo" (o "activo") se refiere a un derivado o análogo que ti€:ne el mismo tipo de actividad farmacológica como el compuesto de origen y aproximadamente equivalente en grado. El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen sales de adición de ácido que se forman con ácidos incrgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico o fosfórico, o tales ácidos orgánicos como ácido ! acético, oxálico, tartárico, mandélico, y los similares. Las ; sales formadas con los grupos carboxilo libres también se pueden derivar de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, sodio, potasio, amonio, calcio, o hidróxidos férricos y tales bases orgánicas como isopropilamina , trimetilamina , histidina, procaina y los similares. j Como se utiliza en la presente, "sujeto" o 'individuo" o "paciente" se refiere a cualquier paciente para quien o la terapia es deseada, y generalmente se refiere al recibidor de la terapia que es practicada de acuer-dó con la m tención. El sujeto puede ser cualquier vertebrado, pero I típicamente será un mamífero. Si es un mamífero, ¡el sujeto set :á en muchas modalidades un humano, pero también ¡puede ser un animal de ganado doméstico, animal de s¡ujeto de laboratorio o mascota. j ! A menos que se defina de otra manera, ¡todos los i tétrminos técnicos y científicos utilizados en la! presente i tienen el mismo significado como es comúnmente entendido por un$> de habilidad ordinaria en la técnica a la cual esta invención pertenece. Aunque algunos métodos y materiales sigilares o equivalentes aquellos descritos en la¡ presente tarfrbién se pueden utilizar en la práctica o prueba de la présente invención, ahora se describen los métodos preferidos y materiales Métodos y Formulaciones de la invención.
La presente invención proporciona métodos y composiciones novedosas para efectuar la pérdida de peso y trátar la obesidad, condiciones relacionadas con el peso en la Patente Norteamericana No. 7,351,695 de Almarssoo y colaboradores · Topiramato" generalmente se refiere al mojiosacárido sustituido con sulfamato que tiene el nombre químico sulfamato de 2 , 3 , 4 , 5-bis-O- ( 1-metiletilideno) -ß-D-fructop:iranosa y la fórmula molecular C12H21N08S. La estructura del compuesto es representada por la Fórmula (I).
(I) Como se utiliza en la presente, el término "topiramato" abarca sulfamato de 2, 3, 4 , 5-bis-O- ( 1-metiletilideno) -ß-D-fructopiranosa asi como enantiómeros individuales, diastereómeros individuales o mezclas de los mismos. El té mino "topiramato" como se utiliza en la presente también abarca sales de topiramato asi como polimorfos, : solvatos (iincluyendo hidratos y solvatos mezclados, asi como hidratos de sales) , co-cristales (por ejemplo, con otros compuestos u ottas formas de topiramato), amorfos, y formas anhidras del conpuesto de la Fórmula (I). Las sales de topiramato útiles en i conj unción con la presente invención, como será apreciado la| memoria, fatiga y somnolencia. Ver la Patente Norteamericana No. 7,351,695, supra y Physicians' Desk Reference, supra. : La fentermina es un agente simpatomimético que se ha utilizado como un supresor del apetito, pero similar al topiramato se ha asociado con efectos adversos significantes en dosis previamente creídas que son requeridas para la eficacia ;; estos efectos están generalmente asociados con las propiedades de liberación de catecolamina del fármaco, incluyendo, por ejemplo, taquicardia, presión ¡sanguínea elsvada, ansiedad e insomnio. La fentermina es una versión abreviada del nombre químico del compuesto, fenil-terciario-butilamina, y también es referida como 2-metil-l-fenilpropan-2-amina y 2-metil-anfetamina . La fentermina tiene la fórmula molecular C10H15N, la estructura química de la Fórmula ( I I ) .
(II) y es una amina primaria aquiral. Como tal, la fentermina puede estar en la forma de ya sea la base libre o una sal de adición de ácido preparada con ácido que produce un anión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido adecuadas se pueden preparar de ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succinico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y los similares, asi como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etcétera. Como con el topiramato, la fentermina puede tomarse en varias otras formas también.
Ahora se ha descubierto sorprendentemente que una combinación de una baja dosis diaria de topiramato y una baja dosis diaria de fentermina es efectiva en lograr la pérdida de peso, tratar la obesidad, tratar condiciones relacionadas coi el sobrepeso y obesidad, y dirigirse a otras indicaciones como serán discutidas en la presente. La incidencia de efectos adversos previamente asociados con cada agente activo es significativamente reducida debido a la dosificación diaria disminuida así como el efecto de desviación de cada agente activo que tiene los efectos adversos potenciales del otro agente activo. Aún en las bajas dosis de los presentes métodos, la fentermina tiene propiedades anorexientes (por ejemplo suprime el apetito) y es anoréctica sin pérdida de eficacia o sin efectos adversos o secundarios indeseables a un sujeto cuando se administra de acuerdo con los regímenes de dosificación prescritos en la presente cuando la fehtermina se administra en combinación con topiramato.
El presente método para efectuar la pérdida de peso en un sujeto involucra administrar una dosis diaria de fehtermina en el intervalo de 2 mg a 8 mg, por ejemplo, 2 mg 5 mg, en combinación con una dosis diaria de topiramato seleccionada para prevenir la pérdida de efectividad de la fentermina sola. Un ejemplo de una dosis diaria adecuada de topiramato que prevendría la pérdida de efectividad de la fentermina sola es 15 mg a 50 mg, por ejemplo 15 mg a 25 mg o 17 mg a 23 mg . Un régimen de dosificación ejemplar involucra la administración de dosis diarias de 3.75 mg de fentermina y 2233| mg topiramato. Otro régimen de dosificación ejemplar m|/Olucra la administración de dosis diarias de 7.5 mg y 46 mg de topiramato.
Cuando el topiramato y/o la fentermina están asociados con porciones adicionales, por ejemplo, están en la ffootina de sales, hidratos o los similares, la dosificación en la presente se refiere al compuesto per se y no incluye las po ciones asociadas, por ejemplo, cationes, aniones, hidratos , etcétera. Así, si se utiliza clorhidrato de fehtermina en los métodos y composiciones de la invención, 4. $2 mg de clorhidrato de fentermina (que tiene un peso molecular de 195.69 g/mol) será necesario para proporcionar la dosis diaria de 3.75 mg de fentermina (que tiene un peso molecular de 149.23 g/mol).
El régimen de dosificación involucra la ad inistración continua, es decir en curso, durante un periodo significante de tiempo, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 4 semanas a aproximadamente 67 semanas, dependiendo de la severidad del problema de peso de un individuo, la cantidad de peso que debe ser perdida, y la velocidad en la cual se pierde el peso. Generalmente, aunque no necesariamente, la combinación de los agentes activos se administra oralmente.
El método de administración puede involucrar la administración simultánea de los dos agentes activos, en una sola composición o en dos composiciones discretas cada una que contiene uno de los agentes activos. El método de administración también puede involucrar la administración de lo;3 dos agentes activos en diferentes tiempos del dia, con la fentermina generalmente administrado temprano en el dia y el topiramato generalmente administrado después en el día. Normalmente, sin embargo, los dos agentes administran simultáneamente utilizando una o más formas de dosificación que proporcionan liberación inmediata de la fentermina y liberación controlada del topiramato. En una modalidad ejémplar, la fentermina y topiramato se administra en una sojla forma de dosificación que proporciona liberación inmediata de la fentermina y liberación sostenida y/o 1.:iteración retardada del topiramato.
Ejemplos de composiciones que contienen una combinación de fentermina y topiramato incluyen, sin licitación: (1) 2 mg a 5 mg de fentermina y 17 mg a 23 mg de topiramato, (2) 3.75 mg de fentermina y 23 mg de topiramato; (3 3.75 mg de fentermina en la forma de 4.92 mg de clorhidrato ^ de fentermina y 23 mg de topiramato; (4) 7.5 mg de fentermina y 46 mg de topiramato; y (5) 7.5 mg de fehtermina en la forma de 9.84 mg de clorhidrato de fentermina y 46 mg de topiramato.
Estas y otras composiciones de la invención exhiben uní concentración máxima inferior (Cmax) de topiramato sin disminuir la exposición de fármaco total definida por el área bati¡o la curva de concentración-tiempo ( AUC ) . Además, las composiciones preferidas de la presente invención pueden proporcionar liberación retardada, sostenida de topiramato tal que la concentración en el plasma máxima (Tmax) se alianza en 6 a 10, típicamente 6 a 8 horas después 'de la administración . Como es representado en la Figura 1, la exposición del fármaco como es medido por la AUC para una cápsula de formulación de liberación controlada ( CR ) preparada como es descrito en el Ejemplo 1 es la misma como aqiliella observada con una tableta de topiramato de liberación inmediata (Topamax®) a pesar de una reducción del 20% en la Cmax. Por lo tanto, las formulaciones de la invención son capaces de reducir la Cmax de topiramato, permitiendo una reducción en los efectos secundarios sin comprometer la eficacia del tratamiento, puesto que la AÚC es la misma. Esta reducción en la Cmax es preferida ya que el topiramato puede se sedante, como es mencionado en lo anterior, y un retardo en el tiempo para alcanzar la concentración de plasma máxima después en la tarde o en el tiempo de la noche mejora la probabilidad del fármaco. Por otra parte, las formulaciones preferidas de la invención proporcionan liberación inmediata de| fentermina, con la medicación administrada temprano el di , tal que cualquiera de los efectos estimulantes que pueden ser experimentados no ocurren en la noche.
En otra modalidad de la invención, se proporciona una composición que contiene 7.5 mg de fentermina y 46 mg de topiramato .
Dependiendo del modo propuesto de administración, la formulación farmacéutica puede ser un sólido, semi-sólido o liquido, tal como, por ejemplo, una tableta, una cápsula, uncí caplet o comprimido, un liquido, una suspensión, una emulsión, un supositorio, granulos, pelotillas, cuentas, un polvo o los similares, de preferencia en forma de dosificación unitaria adecuada para la administración única de una dosis precisa. Las composiciones farmacéuticas ad ruadas en forma de dosificación se pueden preparar utilizando métodos convencionales conocidos para aquellos en el campo de la formulación farmacéutica y descrito en los textos pertinentes y literatura, por ejemplo, en Remington: Th<2 Science and Practice of Pharmacy (Easton, PA: Mack Publishing Co., 1995). La administración oral y por lo tanto la,3 formas de dosificación orales son generalmente preferidas, e incluyen tabletas, cápsulas, caplets, soluciones, suspensiones y jarabes, y también pueden comprender una pluralidad de gránulos, cuentas, polvos o pelotillas que pueden o no pueden ser encapsuladas . Las fo::mas de dosificación orales preferidas son cápsulas y tabletas, particularmente cápsulas y tabletas de liberación controlada, como es mencionado en lo anterior.
Como es mencionado en lo anterior, es especialmente ventajoso formular composiciones de la invención en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. El término "formas de dosificación unitaria" como se utiliza en la presente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los individuos que son tratados. Esto es, las composiciones se formulan en unidades de I dosificación discretas cada una que contiene una cantidad de dosificación unitaria" predeterminada de un agente activo ca culada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con. el portador farmacéutico requerido. Las es ecificaciones de formas de dosificación unitaria de la invención son dependientes de las características únicas del agente activo que es suministrado. Las dosificaciones además se] pueden determinar por referencia a la dosis usual y manera de| administración de los ingredientes. Se debe observar que, en| algunos casos, dos o más unidades de dosificación individuales en combinación proporcionan una cantidad terapéuticamente efectiva del agente activo, por ejemplo, dos tabletas o cápsulas tomadas conjuntamente pueden proporcionar unft dosificación de topiramato terapéuticamente efectiva, tal qué la dosificación unitaria en cada tableta o cápsula es aproximadamente 50% de la cantidad terapéuticamente efectiva.
Las tabletas se pueden manufacturar utilizando procedimientos de procesamiento de tabletas estándares y equipo Se prefieren las técnicas de compresión directa y granulación Además del agente activo, las tabletas generalmente contendrán materiales portadores farmacéuticamente aceptables, inactivos tales como aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, rellenadores, estabilizantes , surfactantes , agentes colorantes y los sigilares.
Las cápsulas también son formas de dosificación orál preferidas, caso en el cual la composición que contiene el| agente activo puede ser encapsulada en la forma de un liquido o sólido (incluyendo materiales particulados tales cono gránulos, cuentas, polvos o pelotillas) . Las cápsulas adecuadas pueden ser ya sea duras o blandas, y generalmente se| hacen de gelatina, talco o un material celulósico, con las cábsulas de gelatina preferidas. Las cápsulas de gelatina du|ra de dos piezas son de preferencia selladas, tales como coh bandas de gelatina o los similares. Ver, por ejemplo Rejnington: The Science and Practice of Pharmacy, citada anteriormente en la presente, que describe materiales y métodos para preparar sustancias farmacéuticas encapsuladas .
Las formas de dosificación oral, ya sea tabletas, cápsulas , caplets o materiales particulados, se pueden formular, si es deseado, para proporcionar liberación controlada de topiramato, y en una modalidad preferida, las prAsentes formulaciones son formas de dosificación oral de 1iteración controlada. Generalmente, las formas de do sificación proporcionan liberación sostenida, es decir liiteración de topiramato gradual, de la forma de dosificación al cuerpo del paciente durante un periodo de tiempo pprrblongado, que proporciona típicamente un nivel en la sangre su stancialmente constante del agente durante un período de tiempo en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 12 horas, típicamente en el intervalo de aproximadamente 6 a pkoximadamente 10 horas o 6 a aproximadamente 8 horas. La liberación del topiramato también puede ser retardada; esto es|, hay un intervalo de tiempo entre la administración y el inicio de la liberación de topiramato. De esa manera, por ejpmplo, un individuo no experimentará somnolencia u otros efectos secundarios del topiramato durante el dia escolar o de| trabajo. Las formas de dosificación preferidas de esta manera involucran la liberación sostenida del topiramato, liberación retardada del topiramato, o tanto la liberación sostenida como retardada del topiramato.
Gerneralmente, como será apreciado por aquellos de hapilidad ordinaria en la técnica, las formas de dosificación del liberación sostenida se pueden formular al dispersar el agente activo dentro una de matriz de un material gradualmente hidrolizable tal como un polímero hidrofílico, o al) recubrir una forma de dosificación que contiene fármaco, sótLida con tal material. Los polímeros hidrofílicos útiles pa|ra proporcionar un recubrimiento matriz de liberación sostenida incluyen, a manera de ejemplo: polímeros celulósicos tales como hidroxipripilcelulosa, hitiroxietilcelulosa, hidroxipropilmeilcelulosa, mejtilcelulosa, etilcelulosa , acetato de celulosa y cajrboximetilcelulosa sódica; polímeros y copolímeros de ácido acrílico ,, de preferencia formados de ácido acrílico, ácido metacrííl1i:co, ésteres alquílicos de ácido acrílico, esteres lbuílicos de ácido metacrílico y los similares, por ejemplo, co olímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo y/o metacrilato de etilo; y polímeros y copolímeros de vinilo tales como polivinil pirrolidona, por ejemplo Povidone K30, acetato de polivinilo y copolímeros de etileno-acetato de vi:iilo. Los polímeros de liberación sostenida preferidos incluyen aquellos disponibles como polímeros "Methocel" de Dow Chemical, particularmente los polímeros de éter de metilcelulosa en el grupo A de Methocel™, que tiene un grado viscosidad de aproximadamente 4,000 cps y un contenido de metoxilo de aproximadamente 27.5% a 31.5%, por ejemplo, Methocel™ A15LV, Methocel™ A15C y Methocel™ A4M .
Cuando se preparan preparaciones de liberación sostenida, las tabletas, gránulos, polvo y cápsulas, y los similares se pueden producir de acuerdo con el método convencional después de adicionar el excipiente, y como sea necesario, aglutinante, agente desintegrante, lubricante, agente colorante, agente modificador del sabor, agente saborizante y los similares. Estos aditivos pueden ser aquellos generalmente utilizados en el campo, y por ejemplo, lactosa, cloruro de sodio, glucosa, almidón, celulosa microcristalina, y ácido silícico como el excipiente, agua, etc.nol, propanol, jarabe simple, solución de gelatina, hicroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, : laca, fosfato de calcio y polivinilpirrolidona como el aglutinante, polvo de agar, carbonato de hidrógeno de sodio, lauril sulfato de sodio y monoglicérido de ácido esteárico como el agsnte desintegrante, talco purificado, sal de ácido esteárico, bórax y polietilenglicol como el lubricante, ß-caroteno, sesquióxido de hierro amarillo y caramelo como el agente colorante, y sacarosa y cáscara de naranja como el agente modificador de sabor se pueden listar como ejemplos. Se va a observar que varios grados de celulosa microcristalina son rellenadores preferidos en la presente, po:: ejemplo, Avicel® PH101, Avicel® PH102 y Avicel® PH200 (FMC), con tamaños de partícula de aproximadamente 50 mieras, 100 mieras y 190 mieras, respectivamente. La celulosa microcristalina que tiene un tamaño de partícula en el intervalo de aproximadamente 50 mieras a 200 mieras es preferida en la presente.
Las formas de dosificación también se pueden proporcionar con un recubrimiento de liberación retardada, por ejemplo, compuesto de copolímeros de acrilato y/o metacrilato . Ejemplos de tales polímeros son aquellos disponibles bajo el nombre comercial "Eudragit" de Rhom Phcirma (Alemania) . Los copolímeros E, L, S, RL, RS y NE de la serie de Eudragit están disponibles como solubili zados en so].vente orgánico, en una dispersión acuosa o como un polvo seco. Los polímeros de acrilato preferidos son copolímeros de áci.do metacrílico y metacrilato de metilo, tal como los polímeros de la serie Eudragit L y Eudragit S. Otros polímeros Eudragit preferidos son catiónicos, tal como los polímeros de la serie Eudragit E, RS y RL . Eudragit E100 y E PO son polímeros catiónicos de metacrilato de difcetilaminoetilo y metacrilato neutro (por ejemplo, metacrilato de metilo) con polímeros de Eudragit RS y Eudragit RL que son polímeros análogos, compuestos de ésteres de ácido metacrílico neutros y una proporción pequeña de mei:acrilato de trimetilamonioetilo .
En una modalidad específica, las cuentas de topiramato de liberación controlada para la administración oral, por ejemplo, mediante la incorporación en una cápsula oralmente administrable o compactación a una tableta oralmente administrable, se hacen utilizando un proceso de esferonización por extrusión para producir un núcleo de matriz comprendido de: topiramato, 40.0% p/p; celulosa miorocristalina , por ejemplo, Avicel® PH102, 56.5% p/p; y met.ilcelulosa, por ejemplo, Methocel™ A15 LV, 3.5% p/p. Los núcleos del topiramato luego se recubren con etilcelulosa , 5. ¿7 p/p y Povidona K30: 2.39% p/p. Las cuentas de fentermina están compuestas de un recubrimiento de fármaco de liberación inmediata sobre esferas de azúcar o núcleos no activos análogos. Ambos conjuntos de cuentas luego se pueden encjapsular en una cápsula.
Las preparaciones de acuerdo con esta invención parla la administración parenteral incluyen soluciones acuosas activo es contenido dentro de una estructura laminada que sirve como un dispositivo de suministro de fármaco que es fijado a la piel. En tal estructura, la composición de fármaco está contenida en una capa, o "depósito" implícito en una' capa de respaldo superior. La estructura laminada puede contener un solo depósito, puede contener múltiples depósitos. En una modalidad, el depósito comprende una matriz polimérica de un material adhesivo de contacto farmacéuticamente aceptable que sirve para fijar el sistema a la piel durante el suministro de fármaco. Alternativamente, el depósito que contiene fármaco y el adhesivo para contacto a la piel están presentes como capas separadas y distintas, con el adhesivo implícito en el depósito que, en este caso, puede ser ya sea una matriz polimérica, como es descrito en lo anterior, o puede ser un depósito de líquido o hidrogel, o puede tomar alguna otra forma. Los sistemas de suministro del fármaco transdérmicos además pueden contener un mej orador de permeación de la piel.
Además de las formulaciones previamente descritas, el agente activo puede ser formulado como una preparación de depósito para la liberación controlada del agente activo, de preferencia liberación sostenida durante un período de tiempo prolongado. Estas formas de dosificación de liberación sostenida generalmente se administran mediante la implantación (por ejemplo subcutáneamente o intramuscularmente o mediante la inyección intramuscular) .
Aunque las presentes composiciones generalmente serán administradas oralmente, parenteralmente y transdérmicamente , o por la vía de un depósito implantado, otros modos de administración también son adecuados. Por ejemplo, la administración puede ser transmucosal, por ejemplo, rectal o vaginal, de preferencia utilizando un supositorio que contiene, además del agente activo, excipientes tal como una cera de supositorio. Las formulaciones para administración nasal o sublingual también se preparan con excipientes estándares bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas de la invención también se pueden formular para la inhalación, por ejemplo, como una solución en solución salina, como un polvo seco o como un aerosol.
Indicaciones : Las condiciones de particular interés para las cuales la invención encuentra utilidad incluyen sobrepeso, obesidad y condiciones frecuentemente asociadas con y/o causadas por el peso en exceso y obesidad. La combinación de topiramato y fentermina en las dosificaciones proporcionadas en la presente dan origen a efectos terapéuticos significantes y efectos adversos reducidos, haciendo estas combinaciones farmacéuticas terapias extremadamente efectivas, especialmente en el tratamiento del sobrepeso, obesidad y/o condiciones relacionadas, incluyendo condiciones asociadas con y/o usadas por el peso en exceso u obesidad per se. Los sujetos adecuados para el tratamiento con el régimen de tratamiento de terapia en combinación presente asi incluyen individuos que surgen de condiciones asociadas con obesidad, tales condiciones que incluyen, sin limitación: diabetes, resistencia a insulina, intolerancia, a la glucosa deteriorada; problemas respiratorios tal como hipertensión pulmonar, asma e insuficiencia de respiración; enfermedad de vesícula biliar; dislipidemia, por ejemplo, alto colesterol, altos niveles de triglicéridos , etcétera; osteoartritis y otros problemas ortopédicos; esofagitis de reflujo; condiciones adversas relacionadas con el sueño, incluyendo apnea de sueño y ronquido pesado; irregularidades menstruales, infertilidad y complicaciones en el embarazo; gota ; alta presión sanguínea, es decir, hipertensión; problemas cardiovasculares tal como la enfermedad de arteria coronaria y otros desórdenes del corazón; distrofia muscular; ataque apoplético, particularmente ataque apoplético trombótico y trombosis de vena profunda (DVT); migrañas ; desórdenes metabólicos tales como hipoalfalipoproteinemia, hiperlipidemia combinada familiar, y Síndrome X, incluyendo el Síndrome X resistente a insulina; y cánceres de colon, rectal, renal, esofágico, vesícula biliar, pancreático, próstata, seno, uterino, ovárico, del endometrio y cervical.
Los pesos del cuerpo más altos también están asociados con incrementos en la mortalidad de todas las causas. La mayoría o todos estos problemas son aliviados o mejorados con la pérdida de peso significante permanente. La longevidad del mismo modo es significativamente incrementada por la pérdida de peso significante permanente.
La diabetes mellitus es muy comúnmente observada en individuos obesos, y está asociada con la concentración de glucosa en la sangre continua y patológicamente elevada. Es una de las causas principales de muerte en los Estados Unidos y es responsable para aproximadamente 5% de toda la mortalidad. La diabetes se divide en dos subclases mayores: Tipo I, también conocida como diabetes juvenil, o Diabetes Mellitus Dependiente de Insulina (IDDM) ; y Tipo II, también conocida como diabetes de inicio en adulto o Diabetes Mellitus No Dependientes de Insulina (NIDDM) .
De acuerdo con la Asociación de Diabetes Americana, hay arriba de un millón de diabéticos juveniles en los Estados Unidos. La Diabetes Tipo I es una forma de enfermedad autoinmune. Los autoanticuerpos producidos por los pacientes completamente o parcialmente destruyen las células productoras de insulina del páncreas. Los diabéticos juveniles por l'o tanto, deben recibir insulina exógena durante su tiempo de vida. Sin el tratamiento, puede resultar acidosis excesiva, deshidratación, daño del riñon y muerte. Aún con el tratamiento, pueden ocurrir complicaciones tales como ceguera, aterosclerosis e impotencia.
Hay más de cinco millones de diabéticos Tipo II (inicio en adultos) diagnosticados en los Estados Unidos. La enfermedad Tipo II usualmente comienza durante la edad media; la causa principal ahora se conoce que es el sobrepeso y la obesidad. En los diabéticos de Tipo II, la elevación de los niveles de glucosa en la sangre después de las comidas no estimula apropiadamente la producción de insulina por el páncreas. Adicionalmente, los tejidos periféricos son generalmente resistentes a los efectos de la insulina. Los niveles de glucosa en la sangre altos resultantes ( hiperglucemia ) pueden causar daño del tejido extensivo. Los diabéticos de Tipo II son frecuentemente referidos como resistentes a insulina. Ellos frecuentemente tienen niveles de insulina en el plasma normal más altos (hiperglicemia) ya que el cuerpo intenta superar su resistencia de insulina.
Algunos investigadores ahora creen que la hiperinsulinemia puede ser un factor causante en el desarrollo de la alta presión sanguínea, altos niveles de lipoproteínas de baja densidad circulante (LDLs) y niveles menores que los normales de las lipoproteínas de alta densidad (HDLs) benéficas. Mientras que la resistencia a la insulina moderada puede ser compensada en las etapas tempranas de la diabetes Tipo II por la secreción de insulina e incrementada, en los estados de enfermedad más avanzados la secreción de insulina también es deteriorada .
La resistencia de insulina y la hiperinsulinemia también se han ligado con dos de otros desórdenes metabólicos que presentan riesgos a la salud considerables: tolerancia a la glucosa deteriorada y obesidad metabólica. La tolerancia a la glucosa deteriorada se caracteriza por niveles de glucosa normales antes de comer, o una tendencia hacia niveles elevados (hiperglicemia) después de una comida. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, aproximadamente 11% de la población de los Estados Unidos entre las edades de 20 y 74 se estiman que tienen tolerancia a la glucosa deteriorada. Estos individuos se consideran que están en riesgo más altos para diabetes y enfermedad de arteria coronaria .
La obesidad también puede ser asociada con la resistencia a la insulina. Un enlace causativo entre la obesidad, la tolerancia a la glucosa deteriorada y la diabetes Tipo II se ha propuesto, pero una base fisiológica todavía no se ha establecido. Algunos investigadores creen que la tolerancia a la glucosa deteriorada y la diabetes clínicamente se observan y se diagnostican solamente después en el proceso de enfermedad después de que una persona ha desarrollado resistencia a la insulina e hiperinsulinemia .
La resistencia a la insulina está frecuentemente asociada con hipertensión, enfermedad de arteria coronaria (arterioesclerosis) y acidosis láctica, así como estados de enfermedad relacionados. La relación fundamental entre estos estados de enfermedad, y un método de tratamiento, no se ha establecido .
La hipertensión es otra condición que frecuentemente se observa en individuos obesos, y ocurre cuando la presión sanguínea dentro de las arterias grandes es crónicamente elevada. La hipertensión afecta aproximadamente 50 millones de personas en los Estados Unidos solamente. Es más común a medida que la gente se hace de más edad y es más común y más seria en afroamericanos. La mayoría de los casos de hipertensión son de etiología desconocida. Es conocido que la tendencia de desarrollar hipertensión puede ser heredada. El ambiente también desempeña una función muy importante en la hipertensión. Por ejemplo, la hipertensión puede ser evitada al mantener el peso del cuerpo bajo control, mantenerse físicamente, comer una dieta saludable, limitar el consumo de alcohol y evitar medicaciones que podrían incrementar la presión sanguínea. Otras causas menos comunes de hipertensión incluyen desórdenes de los ríñones o glándulas endocrinas. La hipertensión también ha sido llamada "la muerte silenciosa" debido a que no tiene síntomas específicos y todavía puede conducir a la muerte. La gente con hipertensión no tratada son mucho más probables de morir o de ser deshabilitada por complicaciones cardiovasculares tales como ataques, ataques al corazón, falla del corazón, irregularidades del ritmo cardiaco, y falla de riñon, que las personas quienes tienen presión sanguínea normal.
Los tratamientos actuales para la hipertensión incluyen los cambios de estilo de vida (dieta, ejercicio, no fumar, etcétera) así como la terapia de fármaco. Las clases mayores de medicaciones actualmente utilizadas para tratar la hipertensión incluyen antagonistas de neurona adrenérgicos (que están actuando periféricamente) agonistas alfa adrenérgicos (que están actuando centralmente) , bloqueadores alfa adrenérgicos, bloqueadores alfa y beta, bloqueadores de receptor de angiotensina II, inhibidores de enzima convertidor de angiotensina (ACE) , bloqueadores beta adrenérgicos, bloqueadores del canal de calcio, tiazidas (derivados de benzotiadiazina ) y diuréticos relacionados, y vasodilatadores (que actúan mediante la relajación directa de los músculos lisos vasculares).
Un desorden hipertensivo particularmente serio es la hipertensión pulmonar primaria, también conocida como hipertensión pulmonar idiopática. Esta es una condición en la cual la presión sanguínea de las arterias pulmonares está anormalmente alta en la ausencia de otras enfermedades del corazón o pulmones. La causa de la hipertensión pulmonar primaria es desconocida. La hipertensión pulmonar se desarrolla en respuesta a la resistencia incrementada al flujo de sangre. La reducción de las arteriolas pulmonares ocurre y el lado derecho del corazón llega a ser agrandado debido al trabajo incrementado de bombear sangre contra la resistencia. Eventualmente, se desarrolla falla de corazón progresiva. Actualmente, no hay cura conocida para la hipertensión pulmonar primaria. El tratamiento principalmente se dirige hacia controlar los síntomas, algo de éxito ha ocurrido .con el uso de vasodilatadores. Otras medicaciones utilizadas para tratar los síntomas de la hipertensión pulmonar primaria incluyen diuréticos y bloqueadores del canal de calcio. Típicamente, a medida que progresa la enfermedad, el oxígeno es frecuentemente requerido. En ciertos casos, un trasplante de corazón-pulmón puede ser indicado para ciertos candidatos adecuados, aunque la disponibilidad de órganos donadores continua siendo extremadamente limitada. Desafortunadamente, la hipertensión pulmonar primaria es una enfermedad progresiva, que conduce usualmente a la falla de corazón congestivo y la falla respiratoria .
La hipertensión pulmonar secundaria es un desorden serio que surge como una complicación de otras condiciones tal como, por ejemplo, escleroderma . Los tratamientos son similares como aquellos para la hipertensión pulmonar primaria y, desafortunadamente, la prognosis es la misma también .
Otros desórdenes respiratorios que son frecuentemente observados en individuos obesos incluyen el asma y la insuficiencia de respiración, ambas de estas condiciones que son frecuentemente aliviadas por la pérdida de peso.
Con respecto a las condiciones adversas y desórdenes asociados con el sueño, la apnea del sueño es quizás la más problemática. La apnea de sueño se clasifica ya sea como apnea de sueño obstructiva, la forma más común que ocurre cuando los músculos de la garganta se relajan, o la apnea de sueño central, que ocurre cuando el cerebro no envía señales apropiadas a los músculos que controlan la respiración. Adicionalmente, algunas personas tienen apnea de sueño mezclada, que es una combinación de apneas de sueño tanto obstructivas como centrales. La apnea de sueño literalmente significa "detención de la respiración". Se caracteriza por episodios repetitivos de la obstrucción de las vias respiratorias superiores que ocurren durante el sueño, usualmente asociados con una reducción en la saturación de oxigeno en la sangre. En otras palabras, las vias respiratorias llegan a ser obstruidas en varios sitios posibles. Las vías respiratorias superiores pueden ser obstruidas por el tejido en exceso en la vía respiratoria, amígdalas grandes y una lengua grande y usualmente incluye los músculos de las vías respiratorias que se relajan y colapsan cuando se está despierto. Otro sitio de obstrucción pueden ser los pasajes nasales. Algunas veces la estructura de la quijada y las vías respiratorias pueden ser un factor en la apnea de sueño.
Los signos y síntomas de las apneas del sueño obstructivas y centrales se sobreponen, algunas veces haciendo el tipo de apnea de sueño más difícil de determinar. Los signos y síntomas más comunes de apneas de sueño obstructivas y centrales se incluyen: somnolencia en el tiempo de día excesivo (hiperinsomnio) ; ronquido cargado; episodios observados de detención de respiración durante el sueño; despertamientos abruptos acompañados con insuficiencia de respiración; despertamiento con una boca seca o garganta irritada; dolor de cabeza de la mañana; y/o dificultad para permanecer despierto (insomnio). El ronquido disruptivo puede ser una característica más prominente de la apnea de sueño obstructiva, mientras que el despertamiento con insuficiencia de respiración puede ser más común con la apnea de sueño central .
La apnea de sueño es una condición progresiva y puede ser muy seria; es una condición potencialmente amenazante de la vida que requiere atención médica inmediata. Los riesgos de la apnea de sueño obstructiva no diagnosticada incluyen ataques al corazón, ataques apopléticos, alta presión sanguínea, enfermedad del corazón, latido cardiaco irregular e impotencia. Además, la apnea de sueño obstructiva causa somnolencia en el tiempo de día que puede dar por resultado accidentes, pérdida de productividad y problemas de relación interpersonales. La severidad de los síntomas puede ser leve, moderada o severa.
La apnea de sueño se diagnostica utilizando una prueba de sueño, llamada polisomnografía pero las metodologías del tratamiento difieren dependiendo de la severidad del desorden. La apnea de sueño leve es usualmente tratada por algunos cambios de comportamiento; pérdida de peso y sueño en un lado frecuentemente son recomendados. Hay dispositivos de la boca orales (que ayudan a mantener la vías respiratorias abiertas) que pueden ayudar a reducir el ronquido en tres diferentes maneras. Algunos dispositivos (1) llevan la quijada hacia adelante o (2) elevan el paladar blando o (3) retienen la lengua (de caer hacia atrás en la vía respiratoria y bloquear la respiración) .
La apnea de sueño de moderada a severa usualmente se trata con una presión de la vía respiratoria positiva continua (C-PAP) . C-PAP es una máquina que sopla aire en la nariz por la vía de una máscara de nariz, que conserva la vía respiratoria abierta y no obstruida. Para la apnea más severa, hay una máquina de Bi-nivel (Bi-PAP) . La máquina de Bi-nivel es diferente en que sopla aire en dos diferentes presiones. Cuando una persona inhala, la presión es más alta y al exhalar la presión es más baja.
Algunas personas tienen deformidades faciales que pueden causar la apnea de sueño. Esto simplemente puede ser que su quijada sea más pequeña que debería ser o podría tener una abertura más pequeña en la parte de atrás de la garganta. Algunas personas tienen amígdalas agrandadas, una lengua grande o algunos otros tejidos que parcialmente bloquean las vías respiratorias. La fijación de un septum desviado puede ayudar abrir los pasajes nasales. La remoción de las amígdalas y adenoides o pólipos también puede ayudar. Los niños son mucho más probables de tener amígdalas y adenoides removidos. Los procedimientos quirúrgicos, tal como traqueostomia, uvulopalatofaringoplastia (UPPP) , uvulopastia asistida con láser (LAUP) , somnoplastia y miotomía mandibular son frecuentemente requeridos para tratar efectivamente la apnea de sueño. La pérdida de peso, sin embargo, particularmente una persona obesa, puede aliviar significativamente la apnea de sueño y otras condiciones adversas relacionadas con el sueño tal como el ronquido cargado y los similares.
De manera relativa recientemente, una conexión entre la obesidad y la ocurrencia o incidencia incrementada de dolores de cabeza de migraña se ha notado. Los dolores de cabeza de migraña comienzan con dolor leve, que se incrementa en intensidad durante un periodo corto de tiempo. Hay dos tipos mayores de migrañas. La migraña común afecta 80-85% de sufridores de migraña y la migraña clásica 'con efectos de aura 15% de los sufridores de migraña. Los síntomas asociados con las migrañas incluyen dolores de cabeza, sintomatologías psicológicas tal como irritabilidad, depresión, fatiga, somnolencia, inquietud; síntomas neurológicos tales como fotofobia, fonofobia o síntomas gastrointestinales tal como el cambio en el ámbito intestinal, cambio de consumo de alimentos, síntomas urinarios tal como la frecuencia urinaria, auras que son déficits neurológicos y pueden ser una variedad de déficits para la población de migraña pero el individuo es usualmente estereotipada. Estos déficits pueden ser escotoma visual o diseños visuales, hemiplejía, paraestesia migrante, disartria, disasia o déjá vu. El dolor de cabeza está usualmente acompañado por la sensibilidad a la luz o al sonido, fotofobia o fonofobia, irritabilidad y concentración deteriorada. Para aquellos individuos cuyos dolores de cabeza de migraña son causados por o exacerbados por obesidad, el tratamiento de acuerdo con la metodología de la presente invención puede ser efectivo.
Otras indicaciones para las cuales la presente invención está fácilmente adaptada incluyen epilepsia y ciertas indicaciones psiquiátricas tal como desordenes de control de impulsos.
El topiramato ha sido conocido por mucho tiempo como un agente anti-epiléptico . En dosificaciones previamente requeridas o creídas que son requeridas para la eficacia, sin embargo, la terapia de topiramato dio por resultado efectos secundarios significantes, como es mencionado en otra parte de la presente. La presente invención, de acuerdo con la cual la dosificación de topiramato se puede reducir mediante la administración concomitante de fentermina, inicialmente reduce sus efectos secundarios del topiramato, la mayoría si no es que todos de los cuales están relacionados con la dosis .
Entre las indicaciones psiquiátricas, la depresión es particularmente común. La "depresión" como es bien conocida, es manifestada por una combinación de síntomas que interfieren con la habilidad para trabajar, estudiar, dormir, comer y disfrutar de las actividades agradables. La depresión incluye depresión mayor, especialmente depresión refractaria, depresión bipolar y la degeneración asociada con la depresión. Los síntomas de depresión incluyen tristeza persistente, ansiedad o humor "vacío", sensaciones de desesperanza, pesimismo, sensaciones de culpabilidad, inutilidad, impotencia, pérdida de interés o preferencia en pasatiempos y actividades que una vez fueron disfrutados, incluyendo el sexo, energía disminuida, fatiga, siendo "retardado", dificultad de concentración, recordación, hacer decisiones, insomnio, despertamiento temprano en la mañana, o quedarse dormido, pérdida de apetito y/o peso o comer en exceso y ganancia de peso, pensamientos de muerte o suicidas; intentos suicidas, inquietud, irritabilidad, síntomas físicos persistentes que no responden al tratamiento, tales como dolores de cabeza, desórdenes digestivos y dolor crónico.
Otros desórdenes psiquiátricos también se pueden tratar utilizando las composiciones y métodos de la invención. Estos desórdenes incluyen los desórdenes de control de impulsos, síndrome de pánico, desorden de ansiedad general, síndromes fóbicos de todos los tipos, manía, enfermedad maniacodepresiva , hipomanía, depresión unipolar, desórdenes de estrés, PTSD, desórdenes de somatoforma, desórdenes de personalidad, psicosis y esquizofrenia.
Los "desórdenes de control de impulsos" se caracterizan por comportamientos peligrosos realizados en respuesta a impulsos irresistibles. La característica esencial de un desorden de control de impulsos es no lograr resistir un impulso, acción o tentación para realizar un acto que es peligroso a la persona o a otras. Los síntomas incluyen un sentido incrementado de tensión o excitación antes de cometer un acto, y luego experimentar agradabilidad, gratificación o liberación en el tiempo de cometer el acto. Después de que se realiza el acto, puede haber o no puede haber arrepentimiento o culpabilidad. Numerosos desórdenes se pueden caracterizar como desórdenes de control de impulsos incluyendo el desorden explosivo intermitente, cleptomanía, apostador patológico, piromanía, tricotiromanía, comprador compulsivo, automutilación repetitiva, adicciones sexuales no parafílicas, mordedura de la uñas severa, picadura de la piel compulsiva, desórdenes de personalidad con característica impulsivas, déficit de atención/desorden de hiperactividad, desórdenes de comer caracterizados por comer compulsivamente, y desórdenes de abuso de sustancias tal como alcoholismo y la adicción a drogas. El desorden de comer compulsivo y bulimia también son algunas veces clasificados como desórdenes de control de impulsos.
Preparaciones farmacéuticas empaquetadas: También se proporcionan preparaciones farmacéuticas empaquetadas para practicar los presentes métodos. La preparación empaquetada contiene una composición de la invención en un recipiente sellado, y típicamente tiene una pluralidad de formas de dosificación individuales cada una en un alojamiento sellado, como en un paquete de ampollas, pero también podría contener una o más formas de dosificación en un recipiente sellado individual. Las formas de dosificación podrían ser, por ejemplo, formas de dosificación que contienen 3.75 mg de fentermina en forma de liberación inmediata y 23 mg de topiramato en forma de liberación controlada, o, en un ejemplo alternativo, 7.5 mg de fentermina en forma de liberación inmediata y 46 mg de topiramato en forma de liberación controlada. Opcionalmente, las formas de dosificación con dosis menores de uno o ambos agentes activos también se pueden incluir, para la titulación de dosis y escalación de dosis.
En ciertas modalidades, las preparaciones farmacéuticas empaquetadas incluyen instrucciones para que un paciente lleve a cabo la administración del fármaco para lograr pérdida de peso, tratar la obesidad, tratar condiciones asociadas con la obesidad o tratar otras condiciones como es explicado anteriormente en la presente. Por ejemplo, las instrucciones pueden incluir la dosis diaria de topiramato que es tomada, la dosis diaria de fentermina que es tomada, y/o régimen de dosificación para la autoadministración de una forma de dosificación de liberación controlada que contiene ambos agentes activos. Las instrucciones se pueden registrar en un medio de registro adecuado o imprimir sobre un sustrato tal como papel o plástico. Como tales, las instrucciones pueden estar presentes como un inserto de paquete, en la etiquetación del paquete, recipiente ( s ) o componentes de los mismos (es decir asociados con el empaquetamiento o sub-empaquetamiento) etcétera. En otras modalidades, las instrucciones están presentes como un archivo de datos de almacenamiento electrónico presente sobre un medio de almacenamiento leíble en computadora adecuado, por ejemplo CD-ROM, disquete, etcétera. En todavía otras modalidades, las instrucciones reales no están presentes, pero medios para obtener las instrucciones de una fuente remota, por ejemplo por la vía del internet, se proporcionan. Como un ejemplo, de una dirección de red podría ser incluida para dirigir los pacientes al sitio de la red donde las instrucciones pueden ser visualizadas y desde las cuales se pueden descargar las instrucciones. Como con las instrucciones per se, este medio para obtener las instrucciones se registra sobre un sustrato adecuado .
Algunos o todos los componentes incluidos pueden ser empaquetados en el empaquetamiento adecuado para mantener la esterilidad. En muchas modalidades, los componentes se empaquetan en un elemento de contención para proporcionar una sola unidad fácilmente manejada, donde el elemento de contención, por ejemplo caja o estructura análoga, puede o no puede ser un recipiente hermético al aire, por ejemplo, para además preservar la esterilidad de algunos o todos los componentes. En ciertos aspectos, un paquete sellado de formas de dosificación de liberación controlada se proporciona en donde las formas de dosificación contienen fentermina en forma de liberación inmediata y topiramato en forma de liberación controlada, por ejemplo liberación sostenida y liberación retardada, Alternativamente, se pueden incluir formas de dosificación que contienen fentermina y que contienen topiramato separadas.
Esta invención es además ilustrada por los siguientes ejemplos que no se deben ser considerados como limitantes. Aunque cualquiera de los métodos y materiales similares o equivalentes aquellos descritos en la presente pueden ser útiles en la práctica o la prueba de la presente invención, métodos y materiales preferidos se describen enseguida .
Ejemplos : Los siguientes ejemplos se exponen para proporcionar a aquellos de habilidad ordinaria en la técnica con una divulgación y descripción completa de cómo hacer y usar la presente invención, y no se proponen para limitar el alcance de lo que los inventores consideran como su invención ni se proponen para representar los experimentos enseguida que son todos o los únicos experimentos realizados. Se han hecho esfuerzos para asegurar la precisión con respecto a los números utilizados (por ejemplo cantidades, temperatura, etcétera) pero algunos errores experimentales y desviaciones deben ser tomados en cuenta. A menos que se indique de otra manera, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular promedio en peso, la temperatura está en grados Celcius, y la presión está en o cerca de la atmosférica .
Ejemplo 1 Se hacen cuentas de topiramato de liberación controlada utilizando un proceso de esferonización por extrusión para producir un núcleo de matriz compuesto de topiramato, 40.0 % p/p; celulosa microcristalina (Avicel® PH102), 56.5% p/p; y Methocel™ A15 LV, 3.5% p/p. Los núcleos de topiramato luego se recubrieron con etilcelulosa, 5.47% p/p y Povidone K30, 2.39% p/p.
La composición de las cuentas de topiramato asi preparada es como sigue: Componente %p/p topiramazo 36.85 celulosa microcristalina, (Avicel® PH102) 52.05 metilcelulosa (Methocel™ A15 LV) 3.22 etilcelulosa 5.47 polivinilpirrolidona (Povidone K30) 2.39 Clorhidrato de fentermina se recubre sobre esferas de azúcar para proporcionar cuentas de fentermina de liberación inmediata. Ambos conjuntos de cuentas luego se encapsulan en cada una de una pluralidad de cápsulas, con cada cápsula que contiene 3.75 mg de fentermina (como 4.92 mg de HC1 de fentermina) y 23 mg de topiramato.
Ejemplo 2 Cuentas de topiramato de la liberación controlada y cuentas de fentermina de liberación inmediata se preparan como en el Ejemplo 1. Ambos conjuntos de cuentas luego se encapsulan en cada una de una pluralidad de cápsulas, con cada cápsula que contiene 7.5 mg de fentermina y 46 mg de topiramato .
Ejemplo 3 En un estudio que compara la formulación de liberación controlada de topiramato de acuerdo con la presente invención contra el topiramato de liberación inmediata (Topamax®) en combinación con fentermina, la formulación de liberación controlada de la presente invención de topiramato tuvo un efecto menor de 10-15% sobre la exposición de fentermina (Figura 2) .
Las comparaciones medias y estadísticas para los parámetros PK de fentermina en el plasma en el estado permanente en múltiples administraciones de dosis se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1 Comparación de la Media Aritmética (SD) y Estadística de los Parámetros Farmacocinéticos para Fentermina en el Plasma Parámetros Media +/- Tratamiento 2 Contra Tratamiento Farmacocineticos SD 4 Tratamiento Tratamiento Intervalos % de 2 (N=13) 4 (N=12) de Relación Confidencia Media de 90% AUCo-tau 2250+/-563 2530+/-644 (75.6, 89.2 (ng*hr/mL) 105.3) AUCo-96 4640+/-1570 5550+/-1960 (67.1, 84.0 (ng*hr/mL) 105.0) AUCo-t (ng*hr/mL) 4640+/-1570 5550+/-1960 (67.1, 84.0 105.0) Cmax,ss (ng*hr/mL) 114+/-23.6 127+/-27.6 (78.8, 90.7 10 .5) Cmin,ss (ng*hr/mL) 9.84+/-7.24 14.6 + /-11.3 (42.5, 68.1 109.0) tmax (hr) 4.01 (1.04, 4.54 (1.00, 7.00) 10.0) Ti/2 (hr) 23.3+/-6.17 26.3+/-7.43 CLSS/F (L/hr) 7.10+/-1.89 6.38+/-2.00 V2/F (L/hr) 229+/-45.3 232+/-58.5 tmax se presenta como mediano (mínimo, máximo) Los parámetros fueron normalizados en dosis y In-transformados antes del análisis. % de Relación Media = 100* ex [( Tratamiento 2 - Tratamiento 4) para parámetros In-transformados Tratamiento 1 (Prueba) : 7.5 mg de fentermina/50 mg de topiramato (Formulación A) Tratamiento 2 (Prueba) : 15 mg de fentermina/100 mg de topiramato (Formulación A) Tratamiento 4 (Referencia) : 15 mg de fentermina/100 mg de topiramato Fuente: Tablas 14.2.1.8, 14.2.1.10, 14.2.1.12 y 14.2.1.17 Estos datos indican un máximo inferior y el grado de exposición de fentermina entre los tratamientos de prueba contra referencia después de la administración de múltiple dosis. Como tal, la formulación de liberación controlada de topiramato redujo la interacción del fármaco con fentermina que a su vez reducirá los efectos secundarios adicionales asociados con la fentermina.
Ejemplo 4 Un paciente con obesidad y lípidos elevados que exhibe un soplo cardíaco, insuficiencia de respiración fuera de la proporción al peso y edad, baja presión sanguínea, edema de la pierna, y un BMI de 46 se somete a un ecocardiograma , que muestra regurgitación, mitral de 1-2+ y elevación leve en la presión de arteria pulmonar de 36 mm.
La composición preparada en el Ejemplo 1 se administra al paciente en una base diaria, y el paciente adicionalmente procede con una dieta baja en grasa, baja en carbohidratos y ejercicio diario. Dos semanas después del inicio del ' programa de pérdida de peso reporta que la tolerancia al ejercicio es notablemente mejorada y la presión del pecho previa y la insuficiencia de la respiración en el ejercicio que ha hecho. El paciente pierde peso continuamente en el programa y después de cuatro meses se puede esperar que pierda por lo menos 20 libras. La continuación en curso del programa se puede esperar que de por resultado pérdida de peso adicional y mejora adicional en las condiciones relacionadas con la obesidad.
Ejemplo 5 El procedimiento del Ejemplo 4 se repite con un segundo paciente que tiene un BMI arriba de 40 y que sufre de condiciones similares relacionadas con la obesidad.
La composición preparada en el Ejemplo 2 se administra al paciente en una dosis diaria, y el paciente adicionalmente procede con una dieta baja en grasa, baja en carbohidratos y ejercicio diario. Dos semanas después del inicio del programa de pérdida de peso reporta que la tolerancia de ejercicio es notablemente mejorada. El paciente pierde peso continuamente en el programa y después de cuatro meses se puede esperar que pierda por lo menos 25 libras. La continuación en curso del programa se puede esperar que de por resultado pérdida de peso adicional y mejora adicional en las condiciones relacionadas con la obesidad.

Claims (41)

- REIVINDICACIONES
1. Un método para efectuar pérdida de peso en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto continuamente durante un periodo significante de tiempo una dosis diaria de fentermina en el intervalo de 2 mg a 8 mg y en combinación con la misma una dosis diaria de topiramato seleccionada para prevenir la pérdida de efectividad de la fentermina sola.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la dosis diaria de fentermina está en el intervalo de 2 mg a 5 mg .
3. El método de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque la dosis de topiramato está en el intervalo de 15 mg a 50 mg .
4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la dosis de topiramato está en el intervalo de 15 mg a 25 mg.
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la dosis de topiramato está en el intervalo de 17 mg a 23 mg .
6. Un método para efectuar pérdida de peso en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto, en un base diaria, 3.75 mg de fentermina y 23 mg de topiramato .
7. Un método para efectuar pérdida de peso en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto, en un base diaria, 7.5 mg de fentermina y 46 mg de topiramato .
8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 6 y 7, caracterizado porque la fentermina y el topiramato se administran oralmente.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la fentermina y el topiramato se administran en diferentes tiempos del dia.
10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la fentermina se administra en la mañana y el topiramato se administra en la tarde o en la noche .
11. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 6 y 7, caracterizado porque la fentermina y el topiramato se administran simultáneamente.
12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la fentermina y el topiramato se administran en una sola forma de dosis de dosificación.
13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la forma de dosificación proporciona liberación inmediata de la fentermina y liberación controlada del topiramato.
14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la forma de dosificación proporciona liberación retardada o liberación sostenida de topiramato.
15. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la forma de dosificación además proporciona liberación sostenida de topiramato.
16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la forma de dosificación proporciona un nivel en la sangre sustancialmente constante de topiramato durante un período de tiempo en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 12 horas.
17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el periodo de tiempo está en el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 horas.
18. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la forma de dosificación proporciona una concentración en el plasma máxima (Tmax) de topiramato en el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 horas.
19. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el topiramato está contenido dentro de un núcleo polimérico de liberación controlada y la fentermina se proporciona como un recubrimiento de liberación inmediata sobre el núcleo.
20. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque, la forma de dosificación comprende una pluralidad de núcleos recubiertos en una cápsula.
21. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la forma de dosificación comprende una tableta.
22. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la tableta comprende por lo menos uno o dos segmentos discretos, por lo menos uno de los cuales contiene fentermina en forma de liberación inmediata, y por lo menos otro de los cuales contiene topiramato en forma de liberación controlada.
23. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto es humano.
24. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto tiene sobrepeso.
25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el sujeto está obeso.
26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el método además comprende tratar simultáneamente una condición asociada con el peso en exceso u obesidad.
27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la condición es el Síndrome X, hipertensión, diabetes, un desorden respiratorio, un dolor de cabeza de migraña, apnea de sueño o dislipidemia .
28. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la condición es un desorden respiratorio.
29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el desorden respiratorio es hipertensión pulmonar o asma.
30. Una composición para administración oral a un sujeto para efectuar pérdida de peso, caracterizada porque comprende 2 mg a 5 mg de fentermina y 17 mg a 23 mg de topiramato .
31. La composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque comprende 3.75 mg de fentermina y 23 mg de topiramato.
32. Una composición para administración oral a un sujeto para efectuar pérdida de peso, caracterizada porque comprende 7.5 mg de fentermina y 46 mg de topiramato.
33. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30, 31 y 32, caracterizada porque comprende una forma de dosificación unitaria.
34. La composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque la forma de dosificación proporciona liberación inmediata de la fentermina y liberación controlada del topiramato.
35. La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el topiramato está contenido dentro de un núcleo polimérico de liberación controlada, y la fentermina se proporciona como un recubrimiento de liberación inmediata sobre el núcleo.
36. La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque la forma de dosificación comprende una pluralidad de núcleos recubiertos en una cápsula.
37. La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque la forma de dosificación comprende una tableta.
38. La composición de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque la tableta comprende por lo menos dos segmentos discretos, por lo menos uno de los cuales contiene fentermina en forma de liberación inmediata, y por lo menos otro de los cuales contiene topiramato en forma de liberación controlada.
39. Una preparación farmacéutica empaquetada, caracterizada porque comprende la composición de las reivindicaciones 30, 31 y 32 en un recipiente sellado e instrucciones para usar la composición para efectuar la pérdida de peso.
40. Una preparación farmacéutica empaquetada, caracterizada porque comprende una pluralidad de las formas de dosificación unitaria de la reivindicación 33 en un recipiente sellado e instrucciones para administrar las formas de dosificación oralmente para efectuar la pérdida de peso .
41. Una preparación farmacéutica empaquetada, caracterizada porque comprende una pluralidad de las formas de dosificación unitaria de la reivindicación 33 cada una en un alojamiento sellado discreto, e instrucciones para administrar las formas de dosificación oralmente para efectuar la pérdida de peso.
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