DE212021000392U1

DE212021000392U1 - Arzneimittelverabreichungsvorrichtungen zum Verabreichen von Substanzen in einen Körperhohlraum durch heterogene Aerolisierung zum Behandeln von Binge-Eating-Störungen und/oder Adipositas

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Publication number: DE212021000392U1
Application number: DE212021000392.3U
Authority: DE
Original assignee: SIPNOSE Ltd
Current assignee: SIPNOSE Ltd
Priority date: 2020-06-04
Filing date: 2021-06-03
Publication date: 2023-06-23
Anticipated expiration: 2031-06-04
Also published as: WO2021245605A1

Abstract

Vorrichtung zum Verabreichen von V_sub [ml oder mg] mindestens einer Substanz in einen Körperhohlraum eines Subjekts zum Behandeln einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus (i) häufigen und wiederkehrenden Binge-Eating-Episoden, (ii) Verhaltensauffälligkeiten, die mit physiologischen Störungen und physischen Faktoren in Beziehung stehen (F50 - F59 im fünften Kapitel der ICD-10:Verhaltensauffälligkeiten mit körperlichen Störungen und Faktoren), (iii) Adipositas, (iv) Zwangsstörungen (OCD), (v) psychiatrischen Erkrankungen und psychischen Störungen, (vi) Migräne, (vii) Schmerzen und (viii) einer beliebigen Kombination davon, mit:
a. mindestens einer Phiole, die ein Volumen V_sub [ml oder mg] der Substanz enthält, wobei die Phiole mindestens eine Flüssigkeitseinlassöffnung D_in [mm] und mindestens eine Flüssigkeitsauslassöffnung D_out [mm] aufweist, die dafür konfiguriert ist, in der Nähe des Körperhohlraums eines Subjekts angeordnet zu werden; und
b. einem Aktivierungsmechanismus, der dazu eingerichtet ist, bei Aktivierung entweder (i) Topiramat und/oder (ii) eine Rezeptur auf Topiramatbasis in den Körperhohlraum in Form eines Aerosols freizusetzen; wobei die Substanz entweder (i) Topiramat und/oder (ii) eine Rezeptur auf Topiramatbasis ist; und wobei der Körperhohlraum ferner die Nasenhöhle ist.

Description

Querverweis auf verwandte Anmeldung
Die vorliegende Anmeldung beansprucht die Priorität der am 4. Juni 2020 eingereichten US-Patentanmeldung mit der Seriennummer 16/892605 , die eine Teilfortsetzung der am 5. März 2020 eingereichten US-Patentanmeldung mit der Seriennummer 16/810096 ist, die eine Teilfortsetzung der am 17. Mai 2018 eingereichten US-Patentanmeldung mit der Seriennummer 15/982630 ist, die eine Teilfortsetzung der am 8. Juni 2015 eingereichten US-Patentanmeldung mit der Seriennummer 14/733143 ist, die die Vorteile und Priorität der am 19. Februar 2015 eingereichten vorläufigen US-Patentanmeldung Nr. 62/177986 und der am 9. November 2014 eingereichten vorläufigen US-Patentanmeldung Nr. 62/077246 beansprucht. Die US-Patentanmeldung mit der Seriennummer 15/982630 beansprucht ferner die Priorität der am 18. Mai 2017 eingereichten vorläufigen US-Patentanmeldung Nr. 62/507816 .
Ferner ist diese Anmeldung eine Teilfortsetzung der am 5. März 2020 eingereichten US-Patentanmeldung mit der Seriennummer 16/810226 , die eine Teilfortsetzung der am 17. Mai 2018 eingereichten US-Patentanmeldung mit der Seriennummer 15/982996 ist, die eine Teilfortsetzung der am 8. Juni 2015 eingereichten US-Patentanmeldung mit der Seriennummer 14/733143 ist, die die Vorteile und die Priorität der am 19. Februar 2015 eingereichten vorläufigen US-Patentanmeldung Nr. 62/177986 und der am 9. November 2014 eingereichten vorläufigen US-Patentanmeldung Nr. 62/077246 beansprucht. Die US-Patentanmeldung mit der Seriennummer 15/982996 beansprucht ferner die Priorität der am 29. Juni 2017 eingereichten vorläufigen US-Patentanmeldung Nr. 62/526386 .
Die vorliegende Anmeldung ist eine Teilfortsetzung der am 2. April 2015 eingereichten US-Patentanmeldung mit der Seriennummer 14/433048 , die ein Eintritt in die nationale Phase der am 21. August 2014 eingereichten PCT/IL2014/050752 ist, die den Vorteil und die Priorität der am 22. August 2013 eingereichten vorläufigen US-Patentanmeldung Nr. 61/868614 und der am 22. August 2013 eingereichten vorläufigen US-Patentanmeldung Nr. 61/868627 beansprucht, und ferner den Vorteil und die Priorität der am 16. Dezember 2013 eingereichten DE-Anmeldung Nr. 2020131057150 beansprucht.
Der Inhalt der vorstehend erwähnten Anmeldungen ist durch Bezugnahme so einbezogen, als wäre er hier vollständig wiedergegeben.
Erfindungsgebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Einrichtungen zum Verabreichen von Arzneimitteln in einen Körperhohlraum durch heterogene Aerosolisierung. Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung eine intranasale Verabreichung von Arzneimitteln über die Nase zum Gehirn.
Hintergrund der Erfindung
Die Nasenschleimhaut und insbesondere die Riechschleimhaut eignen sich hervorragend für die Verabreichung von Arzneimitteln. Der Arzneimitteltransport über neuronale Verbindungen scheint der wichtigste Weg zu sein, um das zentrale Nervensystem (ZNS) zu erreichen. Gänger und Schindowski berichten, dass die direkte Verabreichung therapeutischer Substanzen über die Nase an das Gehirn (N2B) im Vergleich zur intrathekalen Verabreichung eine ganze Reihe von Vorteilen bietet, wie z.B. die Umgehung der Blut-Hirn-Schranke und ein besseres Patienten-Compliance. N2B-Targeting hat jedoch auch seine Grenzen: die genaue Dosierung intranasal verabreichter Arzneimittel ist nach wie vor eine ungelöste Herausforderung. In der Regel werden intranasal verabreichte Substanzen durch mukoziliäre Clearance und Drainage in den unteren Teil der Nase oder in den Rachenraum rasch eliminiert. Sowohl mukoziliäre Clearance als auch Drainage können je nach Darreichungsform variieren. Darüber hinaus ist die Anatomie der Nasenhöhlen von Mensch zu Mensch sehr unterschiedlich. Daher weisen die Verabreichungstechniken eine große Variationsbreite auf und müssen auf die individuellen anatomischen Gegebenheiten abgestimmt werden. Darüber hinaus ist das Dosierungsvolumen aufgrund der begrenzten Dispersion des Arzneimittels auf und in dem Nasengewebe eingeschränkt, was zum Nachtropfen und/oder Verschlucken der flüssigen Rezeptur führt. Da die oberen Teile der Nasenhöhle klein und eng sind, ist es im Vergleich zu den unteren Teilen der Nase außerdem eine Herausforderung, diesen Bereich mit einem nicht-invasiven Verfahren zu erreichen, und es ist eine sehr effiziente Verabreichung erforderlich. Was die Rezeptur anbelangt, so wird in der Literatur darauf hingewiesen, dass es wichtig ist, keine schleimhauttoxischen oder Substanzen zu verwenden, die reizende bzw. allergische Reaktionen hervorrufen. Auch der Gesundheitszustand des Patienten ist wichtig, da es bei Patienten, die unter Allergien leiden oder erkältet sind, zu Problemen mit der Funktionsfähigkeit von Vorrichtungen zur intranasalen Verabreichung kommen kann. Außerdem sollte sichergestellt werden, dass die häufige Verwendung dieser Vorrichtungen die Nasenschleimhaut nicht schädigt. Eine weitere Voraussetzung für ein sicheres und effizientes N2B-Targeting ist die Reproduzierbarkeit der Arzneimittelverabreichung im oberen Bereich der Nasenhöhle, der den Riechbereich enthält. Angrenzende Bereiche, wie die Atemwege, weisen eine hohe Konzentration von Blutgefäßen auf und begünstigen somit eine systemische Aufnahme. Ein weiteres ungelöstes Problem ist die Verabreichung von Substanzen mit hohem Molekulargewicht. Obwohl einige Studien von einem im Wesentlichen gewichtsunabhängigen Transport berichten, hängt die Permeation der epithelialen Endozytoseschranke normalerweise vom hydrodynamischen Radius ab. Substanzen, die kleiner als 400 Dalton sind, werden frei diffundieren, während Substanzen mit 1000 Dalton oder mehr im Schleim stecken zu bleiben scheinen. Es wird vermutet, dass Substanzen für eine effiziente Verabreichung im ZNS an ein Ligand gebunden sein müssen, der die Bioverfügbarkeit erhöht. Sobald das ZNS erreicht ist, besteht immer noch das Problem, das Arzneimittel an den spezifischen Wirkort zu bringen, vergl. Gänger, Stella, und Katharina Schindowski: „Tailoring formulations for intranasal nose-to-brain delivery: A review on architecture, physicochemical characteristics and mucociliary clearance of the nasal olfactory mucosa. „Pharmaceutics 10.3 (2018): 116. Daher wird nur ein hocheffizientes Verabreichungsverfahren diese Einschränkungen entweder mit oder ohne bestimmte Ligande und/oder bestimmte Rezepturen vermindern.
Gänger und Schindowski berichten außerdem davon, dass Nasensprays und Nasentropfen auf flüssige oder lipidbasierte Rezepturen beschränkt sind und dass intranasal applizierte Flüssigkeiten kaum die Riechspalte erreichen. Wenn das Arzneimittel die Riechspalte nicht effizient erreichen kann, hat es eine geringere Chance, in das ZNS transportiert zu werden, sondern wird stattdessen über die mukoziliäre Clearance abgebaut oder systemisch über die Blutgefäße aufgenommen, vergl. Scheibe, M.; Bethge, C.; Witt, M.; Hummel, T.; Article, O. Intranasal administration of drugs. Arch. Otolaryngol; Head. Neck Surg. 2008, 134, 643-646; Damm, M.; Vent, J.; Schmidt, M.; Theissen, P.; Eckel, H.E.; Lötsch, J.; Hummel, T.; Intranasal volume and olfactory function. Chem. Senses 2002, 27, 831-839; und Schriever, V.A.; Hummel, T.; Lundström, J.N.; Freiherr, J.; Size of nostril opening as a measure of intranasal volume. Physiol. Behav. 2013, 110-111.
Es wurde berichtet, dass Onzetra® Xsail®, kommerziell erhältlich von OptiNose AS, Oslo, Norwegen, ein therapeutisches Mittel in den oberen hinteren Bereich der Nase einbringt und gleichzeitig die Arzneimittelablagerung in den unteren Nasensegmenten reduziert. ViaNase™, kommerziell erhältlich von Kurve Technology, Inc. (USA), besteht aus einem versiegelten Nasenstück und einer Vorrichtung, in der ein aktiver Wirbel aus vernebelten Partikeln erzeugt wird. Beide N2B-Geräte sind für partikelförmige Rezepturen geeignet, doch gibt es derzeit kaum irgendwelche Vorrichtungen, die eine effiziente und reproduzierbare Verabreichung von Rezepturen ermöglichen.
Die derzeit auf dem Markt erhältlichen, unter Druck stehenden Dosier-Inhalatoren (pMDI) verfügen über eine mit Ventilen versehene Haltekammer (VHC), die die Ablagerung im unteren Nasenweg reduziert, da das Aerosol nicht mit einer hohen Wolkengeschwindigkeit vom Abstandselement freigesetzt wird. VHCs verringern die Geschwindigkeit der Aerosolpartikel im Mund- und Rachenraum; reduzieren die für die Inhalation verfügbare Gesamtdosis aufgrund der Ablagerung von Arzneimitteln an der Innenwand der VHC durch elektrostatische Ladungsablagerung, Sedimentation durch die Schwerkraft und Trägheitsablagerung aufgrund der hohen Wolkengeschwindigkeit. Darüber hinaus zeigt die jüngste Untersuchung, dass die Form der durch Vernebler, Sprühpumpen und Dosierinhaltaoren erzeugten Wolken nicht der dreieckigen Form des Nasenvorhofs und der labyrinthartigen Geometrie hinter der Nasenklappe entspricht. Partikel, die in der Peripherie der Wolke vorhanden sind, dringen in den unteren Teil der Nasenhöhle ein und führen zu einer systemischen und pulmonalen Verabreichung, aber die Voraussetzung für eine effiziente nasale Verabreichung an das Gehirn ist das Targeting des Arzneimittels zum oberen Teil der Nasenklappe, vergl. Khan, Abdur Rauf, et al. „Progress in brain targeting drug delivery system by nasal route.“ Journal of Controlled Release 268 (2017): 364-389. Die US 7802569 offenbart einen Aerosol-Emitter mit geringer Scherung, der dafür konfiguriert ist, die Geschwindigkeit eines großen Flüssigkeitsaerosolstroms zu reduzieren, indem ein Gegenstrom-Luftstrahl in eine der ersten Strömungsrichtung entgegengesetzte zweite Strömungsrichtung gegen den großen Flüssigkeitsaerosolstrom gerichtet wird, und indem ein Mantelluftstrom zum Minimieren der Aerosolablagerung an der Kammer erzeugt wird, um zu ermöglichen, dass lungengängige Partikel mit einem aerodynamischen Durchmesser von 1 µm - 7 µm erzeugt werden. Diese Vorrichtung erzeugt eine pilzähnliche, sich immer weiter ausbreitende Wolke, die für eine N2B-Arzneimittelverabreichung nicht geeignet ist.
Daher ist es seit langem notwendig, ein System bereitzustellen, mit dem Arzneimittel mit einer hohen Wolkengeschwindigkeit und niedrigem Scherdruck verabreicht werden können, und Verfahren zum Verabreichen von Substanzen in einen Körperhohlraum zu entwickeln.
Die Binge-Eating-Störung (BED) ist eine schwere und behandelbare Essstörung, die gekennzeichnet ist durch wiederkehrende Episoden des Verzehrs großer Mengen an Nahrungsmitteln (oft sehr schnell und bis zum Unwohlsein), ein Gefühl des Kontrollverlusts während des Essanfalls, das Erleben von Scham, Kummer oder Schuldgefühlen danach und die nicht regelmäßige Anwendung ungesunder kompensatorischer Maßnahmen (z.B. Abführen), um dem Essanfall entgegenzuwirken. Es handelt sich um die häufigste Essstörung in den Vereinigten Staaten.
BED ist eine der neuesten Essstörungen, die im DSM-5 formell anerkannt ist. Vor der letzten Überarbeitung im Jahr 2013 wurde BED als Unterform von EDNOS (jetzt OSFED) aufgeführt. Die Änderung ist wichtig, weil einige Krankenkassen die Behandlung von Essstörungen ohne DSM-Diagnose nicht übernehmen.
Topiramat ist ein Sulfamat-substituiertes Monosaccharid. Es ist ein antikonvulsives Medikament, das hauptsächlich zum Behandeln verschiedener Arten von Krampfanfällen und zur prophylaktischen Behandlung von Migräne eingesetzt wird. Es ist auch für die Behandlung von bipolaren Störungen, posttraumatischen Belastungsstörungen, Stimmungsschwankungen, Binge-Eating-Störungen, Bulimia nervosa und Adipositas indiziert (oder wird Off-Label verwendet).
Sein einzigartiges biochemisches Profil kann sowohl auf seinem klinischen Nutzen als auch auf seinen einzigartigen Nebenwirkungen basieren, zu denen negative Auswirkungen auf die Kognition, Parästhesie, Spontanglaukom, Gewichtsverlust, Nierensteine und Azidämie gehören. Die meisten, wenn nicht sogar alle, pharmakodynamischen Eigenschaften von Topiramat scheinen innerhalb des klinisch relevanten Dosierungsbereichs von 15 - 400 mg/Tag dosisabhängig zu sein. Gegen einige der unerwünschten Wirkungen von Topiramat entwickelt sich eine Toleranz, was die Praxis begünstigt hat, eine Therapie mit einer niedrigen Dosis (15 oder 25 mg/Tag) zu beginnen, gefolgt von einer allmählichen Erhöhung über einen Zeitraum von Wochen bis zu einer Dosis, die wirksam und gut verträglich ist.
Topiramat wird auch als Stimmungsstabilisator vorgeschlagen, und es wurde über seine Wirksamkeit bei der Verringerung der Impulsivität und der Verbesserung der Stimmungsregulierung berichtet, möglicherweise über seinen Antagonismus zur glutamatergenen Übertragung im lateralen Hypothalamus, obwohl diese Indikation noch umstritten ist. Gewichtsverlust ist eine Nebenwirkung, über die in der medizinischen Fachliteratur immer wieder bei Patienten berichtet wird, die mit Topiramat behandelt werden. Angesichts seiner potenziellen Rolle bei der Stimmungsstabilisierung und der Verminderung von Impulskontrollproblemen und Gewicht wurde Topiramat zur Behandlung für adipöse Patienten mit Binge-Eating-Störung (BED) vorgeschlagen.
Derzeit wird Topiramat PO (oral) verabreicht. Um die wirksame Dosis zu erreichen, sind jedoch große Dosismengen oder häufige Dosierungen erforderlich. Daher ist die Wirksamkeit einer solchen Verabreichung (PO) gering, da die Akzeptanz bei den Patienten aufgrund der schweren Nebenwirkungen, die Topiramat bekanntermaßen hat, gering ist.
Daher besteht nach wie vor ein großer Bedarf an einer Vorrichtung, die eine effiziente Verabreichung von Topiramat ermöglicht, die unterhalb der Dosis liegt, die Nebenwirkungen verursacht.
Außerdem wird Topiramat derzeit täglich verabreicht (um die wirksame Konzentration im Blut zu erreichen, von der bekannt ist, dass sie im Gehirn wirkt). Das Bereitstellen einer Vorrichtung, die Topiramat direkt an das Gehirn verabreicht (und damit die tägliche Verabreichung überflüssig macht), dürfte die Wirksamkeit von Topiramat erhöhen und gleichzeitig die Nebenwirkungen verringern.
Kurzbeschreibung der Erfindung
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Vorrichtungen und Verfahren zum Verabreichen von Arzneimittel in einen Körperhohlraum durch heterogene Aerosolisierung bereitzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Vorrichtung zum Verabreichen von Topiramat oder einer Rezeptur davon in einen Körperhohlraum eines Patienten zum Behandlen einer Erkrankung bereitzustellen, die ausgewählt ist aus: (i) häufigen und wiederkehrenden Essanfällen, (ii) Verhaltensauffälligkeiten, die mit physiologischen Störungen und physischen Faktoren in Beziehung stehen (F50 - F59 im fünften Kapitel der ICD-10: Verhaltensauffälligkeiten mit körperlichen Störungen und Faktoren), (iii) Adipositas, (iv) Zwangsstörungen (OCD), (v) psychiatrischen Erkrankungen und psychischen Störungen, (vi) Migräne, (vii) Schmerzen und (viii) einer beliebigen Kombination davon, mit: (a) mindestens einer Phiole, die ein Volumen V_sub [ml oder mg] des Topiramats enthält, wobei die Phiole mindestens eine Flüssigkeitseinlassöffnung D_in [mm] und mindestens eine Flüssigkeitsauslassöffnung D_out [mm] aufweist, die dafür konfiguriert ist, in der Nähe des Körperhohlraums einer Person angeordnet zu werden; und (b) einem Aktivierungsmechanismus, der dazu eingerichtet ist, bei Aktivierung die Substanzen in der Form eines Aerosols im Körperhohlraum freizusetzen, wobei der Körperhohlraum die Nasenhöhle ist.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die vorstehend definierte Vorrichtung bereitzustellen, wobei die Rezeptur Topiramat als Wirkstoff enthält.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die vorstehend definierte Vorrichtung bereitzustellen, wobei die Rezeptur Hilfsstoffe enthält, die ausgewählt sind aus einer Gruppe bestehend aus: natürlichen Zuckerersatzstoffen, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, natürlichen Zuckerersatzstoffen wie Mönchsfrucht, Stevia, Xylit, Acesulfam-Kalium, Aspartam-Pulver, Saccharin-Calcium, Dextrose, Monohydrat, Dextrose, wasserfreie Stoffe, Fructose, Granulat, Maltitol-Lösung, Mannitol-Pulver, Saccharin-Pulver, Saccharin-Natrium, Sorbitol-Pulver, Sorbitol-Lösung, Sucralose, Sucrose-Kristall, Sucrose-Sirup, Acesulfam-Kalium, Essigsäure, Alkohol, wasserfreier Zitronensäure, wasserfreier Dextrose, wasserfreiem Trinatriumcitrat, Benzalkoniumchlorid, Benzylalkohol, butyliertem Hydroxyanisol, butyliertem Hydroxytoluol, Koffein, Kampfer, Carrageenan, Rizinusöl, Cellulose, mikrokristallin/Carboxymethylcellulose, Natrium, Cellulose, mikrokristallin/Carboxymethylcellulose, Chlorbutanol, Zitronensäure-Monohydrat, Baumwollsamenöl, Dextrose, Dextrose-Monohydrat, Dichlordifluormethan, Edetat-Dinatrium, Eukalyptol, Gelatine, Glycerin, Salzsäure, Hydroxyethylcellulose (2000 mpa.s bei 1%), Hypromellose, Hypromellose 2910 (15000 mpa.s), Hypromellose 2910 (4000 mpa.s), Hypromellose 2910 (5 mpa.s), Tinte schwarz sw-9008, Lanolin, Lavendelöl, Mannitol, Menthol, Methylcellulose, Methylparaben, monobasischem Kaliumphosphat, n,n-Dimethylacetamid, Norfluran, Pektin, Phenylethylalkohol, Phenylquecksilberacetat, Phenylethylalkohol, Phenylquecksilberacetat, Phenylquecksilbernitrat, Polyethylenglykol 3350, Polyethylenglykol 400, Polysorbat 20, Polysorbat 80, Kaliumchlorid, Kaliumsorbat, Propylenglykol, Propylparaben, Saccharin-Natrium wasserfrei, Siliciumdioxid, Natriumhydroxid, Natriumphosphat, Natriumphosphat, zweibasig, wasserfrei, Dodecahydrat, Heptahydrat, Natriumphosphat, zweibasig, Dihydrat, Sorbitanmonolaurat, Sorbitol, Sorbitlösung, Sucralose, Schwefelsäure, Thimerosal, Trinatriumcitratdihydrat, Trolamin und beliebigen Kombinationen davon.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die vorstehend definierte Vorrichtung bereitzustellen, wobei die Rezeptur Hilfsstoffe aufweist, die ausgewählt sind aus einer Gruppe bestehend aus:

(a) einem chemischen Permeationsverstärker (CPE), ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus zwitterionischen Stoffen, Palmityldimethyl, Ammonio-Propan-Sulfonat (PPS) oder einem strukturellen Analogon, Polysorbat 20, 40, 60 oder 80, Hyaluronsäure (auch als HA oder Hyaluronan bezeichnet), Poly(ethylenglykol), Poly(milchsäure), Poly(glykolsäure), Polyacrylsäure und Poly-(N-isopropylacrylamid) oder anderen Biopolymeren wie Chitosan und Alginat; Cyclodextrin und modifiziertem Cyclodextrin, wie z. B. Captisol, ohne darauf beschränkt zu sein;
(b) Permeationsverstärkern, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Fettsäure, einem mittelkettigen Glycerid, einem Tensid, einem steroidalen Detergens, einem Acyl-Carnitin, Lauroyl-DL-Carnitin, einem Alkanoylcholin, einer N-acetylierten Aminosäure, Ester, Salzen, Gallensalzen, Natriumsalzen, stickstoffhaltigen Ringen und Derivaten. Der Verstärker kann anionisch, kationisch, zwitterionisch, nichtionisch oder eine Kombination davon sein. Anionisch kann, ohne darauf beschränkt zu sein, sein: Natriumlaurylsulfat, Natriumdecylsulfat, Natriumoctylsulfat, N-Laurylsarkosinat, Natriumcarparat. Kationisch kann, ohne darauf beschränkt zu sein, sein: Cetyltrimethylammoniumbromid, Decyltrimethylammoniumbromid, Benzyldimethyldodecylammoniumchlorid, Myristyltimethylammoniumchlorid, Deodecylpridiniumchlorid. Zwitterionisch kann, ohne darauf beschränkt zu sein, sein: Decyldimethylammoniopropansulfonat, Palmityldimethylammoniopropansulfonat, Fettsäure, Buttersäure, Capronsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachidinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolinsäure, ihre Salze, Derivate und beliebige Kombinationen davon oder Glyceride, Monoglyceride, Diglyceride oder Triglyceride dieser Fettsäuren. Gallensäuren oder Salze, einschließlich konjugierter oder nicht konjugierter Gallensäuren, sind z.B., ohne darauf beschränkt zu sein: Cholat, Desoxycholat, Taurocholat, Glycocholat, Taurodexycholat, Ursodeoxycholat, Tauroursodeoxycholat, Chenodeoxycholat und deren Derivate und Salze und Kombinationen davon. Permeationsverstärker, die z.B. einen Metallchelator aufweisen, sind beispielsweise EDTA, EGTA, ein Tensid, wie Natriumdodecylsulfat, Polyethylenether oder -ester, Polyethylenglykol-12-Laurylether, Salicylat, Polysorbat 80, Nonylphenoxypolyoxyethylen, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Saponin, Palmitoyl-Carnitin, Lauroyl-l-Camitin, Dodecyl-Maltosid, Acyl-Carnitine, Alkanoylcholin und Kombinationen davon. Andere umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein: 3-Nitrobenzoat, Zoonula-Occulden-Toxin, Fettsäureester von Milchsäuresalzen, Glycyrrhizinsäuresalz, Hydroxyl-β-Cyclodextrin, N-acetylierte Aminosäuren wie Natrium-N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]Caprylat und Chitosan, Salze und Derivate sowie jegliche Kombinationen davon;
(c) Tensiden aus Wasser-in-Öl, Öl-in-Wasser; Emulsionen, Doppelemulsionen, Mikroemulsionen, Nanoemulsionen der folgenden Tenside (alle oder Teile davon), Öle, Co-Tenside, wässrige Phase; um eine bessere Absorption im Schleimhautgewebe, eine bessere Permeation und Absorption in den Zielzellen und eine bessere Stabilität des eingekapselten Arzneimittels/Wirkstoffs zu ermöglichen;
(d) Antihaftmitteln, ausgewählt aus Magnesiumstearat;
(e) Bindemitteln, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Sacchariden und ihren Derivaten, Disacchariden: Saccharose, Lactose, Polysacchariden und ihren Derivaten: Stärken, Cellulose oder modifizierte Cellulose wie mikrokristalline Cellulose und Celluloseether wie Hydroxypropylcellulose (HPC), Zuckeralkohole wie Xylit, Sorbit oder Mannit, Protein: Gelatine, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyethylenglykol (PEG), Gelatine, Cellulose, Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Saccharose und Polyethylenglykol, Cellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Polyethylenglykol;

(f) Beschichtungen, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Celluloseether, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), gelegentlich, synthetischen Polymeren, Schellack, Maisprotein-Zein, Polysacchariden und Gelatine;
(g) magensaftresistenten Stoffen, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Fettsäuren, Wachsen, Schellack, Kunststoffen und Pflanzenfasern;
(h) Zerfallsmitteln, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus vernetzten Polymeren: vernetztem Polyvinylpyrrolidon (Crospovidon), vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose (Croscarmellose-Natrium), modifizierter Stärke, Natriumstärkeglycolat;
(i) Aromen;
(j) Fließregulierungsmitteln, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Kieselgel, pyrogener Kieselsäure, Talkum und Magnesiumcarbonat, Kieselgel-Fließregulierungsmitteln wie Syloid(R) 244 FP und Syloid(R);
(k) Schmiermitteln, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Talkum oder Kieselerde, Fetten, pflanzlichem Stearin, Magnesiumstearat oder Stearinsäure;
(l) Konservierungsmitteln, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Antioxidantien, Vitamin A, Vitamin E, Vitamin C, Retinylpalmitat und Selen, Aminosäuren Cystein und Methionin, Zitronensäure und Natriumcitrat, Parabenen:
- Methylparaben und Propylparaben;
(m) Sorptionsmitteln;
(n) Süßstoffen;
(o) Mitteln, wobei übliche Mittel solche sind, die aus einer Gruppe bestehend aus Petrolatum, Dimethylsulfoxid und Mineralöl ausgewählt sind.

Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die vorstehend definierte Vorrichtung bereitzustellen, wobei die Rezeptur Hilfsstoffe enthält, die dazu geeignet sind, mindestens eines der folgenden Ziele zu erreichen: (a) bessere Absorption über die Schleimhäute; (b) schnellere Eliminierung aus dem systemischen Kreislauf und/oder dem ZNS-Kreislauf (und insbesondere dem Gehirnkreislauf); (c) bessere Anwendererfahrung (z.B. als der Rezeptur hinzugefügter Geruch oder als Wirkung auf die Wahrnehmung zum Zeitpunkt der Verabreichung); (d) bessere Wirksamkeit (z.B. durch Hinzufügen von Gerüchen, die den Appetit zügeln); (e) Erhöhung der Stabilität des Wirkstoffs/der Wirkstoffe; (f) Erhöhung der Löslichkeit des Wirkstoffs/der Wirkstoffe; (g) Erhöhung der Hygroskopizität (im Falle einer Trockenpulverrezeptur); (h) Verringerung der Aggregation des pulverförmigen Arzneimittels; (i) Verringerung der Lichtempfindlichkeit; (j) Optimierung der Wolkengeometrie und/oder der Partikelseitenverteilung, um die Abgabe an das Zielgewebe zu optimieren; (k) Verringerung der Löslichkeitsrate des Wirkstoffs im Falle des Mischens zweier Komponenten zum Zeitpunkt der Verabreichung; (1) Verlängerung der Löslichkeitsrate des Wirkstoffs in dem Fall, in dem eine langsame Freisetzung des Wirkstoffs erwünscht ist; (m) Beitrag zur langsamen Freisetzung des Arzneimittels in anderen Mitteln (z.B. biologischer Klebstoff, Klebemittel), die eine langsame und kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die vorstehend definierte Vorrichtung bereitzustellen, wobei die Fluideinlassöffnung durch Größe und Form dafür konfiguriert ist, mit mindestens einem Durchstechelement zusammenzuwirken, das dafür konfiguriert ist, diese beim Verbinden mit der Fluideinlassöffnung zu durchstechen, wodurch die Substanzen mittels eines Aktivierungsmechanismus in Fluidverbindung mit mindestens einer Kammer gebracht werden, die dafür konfiguriert sind, unter Druck stehendes Fluid mit einem Volumen V_PF [ml] und einem Druck P_PF [barg] aufzunehmen, wobei der Aktivierungsmechanismus beim Aktivieren innerhalb einer kurzen Zeitspanne, < 500 Millisekunden (dT), dem unter Druck stehenden Fluid ermöglicht, von der Kammer über die Fluideinlassöffnung zu strömen, die Substanzen mitzureißen und über die Fluidauslassöffnung in der Form eines Aerosols zum Körperhohlraum auszutreten, so dass die Freisetzungszeit des Volumens V_sub [ml oder mg] der Substanzen und des Volumens V_PF [ml] des unter Druck stehenden Fluids, dT_release, kürzer ist als 500 Millisekunden.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die vorstehend definierte Vorrichtung bereitzustellen, wobei die Vorrichtung dazu geeignet ist, mindestens eine zweite Substanz mit dem Topiramat abzugeben.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die vorstehend definierte Vorrichtung bereitzustellen, wobei mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist: (a) V_PF liegt in einem Bereich von 1 bis 50 ml; (b) V_sub liegt in einem Bereich von etwa 0,01 bis etwa 7 ml oder 0,1 mg bis 7 g; (c) P_PF liegt in einem Bereich von etwa 0 bis etwa 10 barg, wobei ferner mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist: (d) D_in oder D_out liegt in einem Bereich von 0,2 bis 6 mm; (e) dP_PF/dT oder dP_PF/dT_release ist größer als 0,001 barg/ms; (f) dP_PF/dT oder dP_PF/dT_release ist größer als 0,01 barg/ms; (g) die Volumenrate dV_sub/dT oder dVsub/dT_release ist größer als 0,0001 ml/ms; (h) die Volumenrate dV_sub/dT oder dVsub/dT_release ist größer als 0,001 ml/ms; (i) die Volumenrate dV_PF/dT oder dV_PF/dT_release ist größer als 0,001 ml/ms; (j) die Volumenrate dV_PF/dT oder dV_PF/dT_release ist größer als 0,01 ml/ms; und (k) eine beliebige Kombination davon.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die vorstehend definierte Vorrichtung bereitzustellen, wobei das Aktivieren des Aktivierungsmechanismus innerhalb einer kurzen Zeitspanne (dT) erfolgt, wobei dT kürzer ist als 500 Millisekunden.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die vorstehend definierte Vorrichtung bereitzustellen, wobei die Phiole ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus einem durchstechbaren Behälter, einem Blow-Fill-Seal, einem Form-Fill-Seal und einer beliebigen Kombination davon.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die vorstehend definierte Vorrichtung bereitzustellen, wobei die Vorrichtung zur Abgabe einer einzelnen Einheitsdosis oder zweier (oder mehrerer) Einheitsdosen geeignet ist.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die vorstehend definierte Vorrichtung bereitzustellen, wobei die Substanz ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus Proteinen, Stammzellen, Zellen, Zellsekreten/Sekrotomen, Organen, Teilen, Extrakten und Isolationen davon, Makromolekülen, RNA oder anderen Genen und protein-codierenden Materialien, Neurotransmittern, Rezeptorantagonisten, Hormonen, Ketamin, dem kommerziell von Lilly (US) erhältlichen Baqsimi-Produkt, Glucagon, Substraten zum Behandeln einer der folgenden Erkrankungen: Anaphylaxie, Parkinson, Krampfanfälle und Opioid-Überdosierung; Epinephrin; Atropin; Metoclopramid; im Handel erhältlichen Naloxon- oder Narcan-Produkten; Esketamine (Spravato); Radicava [Edaravon]; Ingrezza [Valbenazin]; Austedo [Deutetrabenazin]; Ocrevus [Ocrelizumab]; Xadago [Safinamid]; Spinraza [Nusinersen]; Zinbryta [Daclizumab]; Nuplazid [Pimavanserin]; Aristada [Aripiprazol Lauroxil]; Vraylar [Cariprazin]; Rexulti [Brexpiprazol]; Aptiom [Eslicarbazepinacetat]; Vizamyl [Flutemetamol F18-Injektion]; Brintellix [Vortioxetin]; Tecfidera [Dimethylfumarat]; Dotarem [Gadoterat Meglumin]; antikörpervermittelte, auf das Gehirn ausgerichteter Arzneimittelverabreichung wie Aducanumab, Gantenerumab, Bapineuzumab, Solanezumab, Ofatumumab CD20, BIIB033, LCN2, HMGB1; Insulin; Oxytocin; Orexin-A; Leptin; Benzodiazepin, d.h. Midazolam; Naloxon; Perillylalkohol; Camptothecin; Phytochemikalien, einschließlich Curcumin und Chrysin; Nukleotiden; Olanzapin; Risperidon; Venlafaxin; GDF-5; Zonisamid; Ropinirol; Terpenen und Cannabinoiden pflanzlichen Ursprungs und synthetisch hergestellten Terpenen und Cannabinoiden, einschließlich THC und CBD; Valprorsäure; Rivastigmin; Estradiol; Topiramat oder einem äquivalenten Präparat mit der CAS-Nr. 97240-79-4; MFSD2 oder MFSD2A oder Natrium-abhängigem Lysophosphatidylcholin-Symporter; und allen Estern, Salzen, Derivaten, Mischungen und Kombinationen davon, mit oder ohne Träger, Liposomen, lyophilen oder mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, Tensiden, Zellen, Zellfraktionen, Zellsekretion/Sekrotomen in therapeutisch wirksamer Konzentration, Antidepressiva wie Clomipramin (Anafranil), Fluoxetin (Prozac), Fluvoxamin (Luvox), Paroxetin (Paxil), Sertralin (Zoloft), Ketamin, Esketamin; selektivem Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs) wie Citalopram (Celexa), Escitalopram-Oxalat (Lexapro), Fluoxetin (Prozac), Fluvoxamin (Luvox), Paroxetin HCI (Paxil) und Sertralin (Zoloft), selektiven Serotonin- und Noradrenalin-Inhibitoren (SNRIs) wie Desvenlafaxin (Khedezla), Desvenlafaxin; Ccinat (Pristiq), Duloxetin (Cymbalta), Levomilnacipran (Fetzima) und Venlafaxin (Effexor); neuartigen serotonergen Arzneimitteln wie Vortioxetin (Trentellix - früher Brintellix genannt) oder Vilazodon (Viibryd); älteren trizyklischen Antidepressiva, wie Amitriptylin (Elavil), Imipramin (Tofranil), Nortriptylin (Pamelor) und Doxepin (Sinequan); Arzneimitteln, von denen angenommen wird, dass sie hauptsächlich Dopamin und Noradrenalin beeinflussen, wie Bupropion (Wellbutrin), Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAOIs) wie Isocarboxazid (Marplan), Phenelzin (Nardil), Selegilin (EMSAM), und Tranylcypromin (Parnate), tetrazyklischen Antidepressiva, die noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva (NaSSAs) sind, wie Mirtazapin (Remeron), L-Methylfolat (Deplin), Sumatriptan (Imitrex, Alsuma, Imitrex STATdose System, Sumavel DosePro, Zecuity, Treximet); Rizatriptan (Maxalt, Maxalt-MLT); Eletriptan (Relpax); Zolmitriptan (Zomig, Zomig-ZMT); Naratriptan Amerge); Almotriptan (Axert); Frovatriptan (Frova) und jeder Kombination davon.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zum Behandeln von OCD/psychiatrischen Erkrankungen und psychischen Störungen bereitzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zum Behandeln einer Erkrankung bereitzustellen, die ausgewählt ist aus: (i) häufigen und wiederkehrenden Binge-Eating-Episoden, (ii) Verhaltensauffälligkeiten, die mit physiologischen Störungen und physischen Faktoren in Beziehung stehen (F50-F59 im fünften Kapitel der ICD-10: Verhaltensauffälligkeiten mit körperlichen Störungen und Faktoren), (iii) Adipositas, (iv) Zwangsstörungen (OCD), (v) psychiatrischen Zuständen und psychischen Störungen, (vi) Migräne, (vii) Schmerzen und (viii) einer beliebigen Kombination davon, mit zwei Sätzen von Schritten wie folgt:

Schritt(e) zum periodischen Verabreichen mindestens einer Substanz in einer Dosis V_Sub ^pre-urge [mg], so dass ihre Plasma(Blut)konzentration (i) unterhalb von unerwünschten Wirkungen gehalten wird; und (ii) oberhalb eines wirksamen Niveaus zum Behandeln der Erkrankung liegt.

Beim Erfassen mindestens einer Erkrankung aus der Gruppe bestehend aus: einem Zwang zu einer Binge-Eating-Episode, einer physiologischen Störung und einer beliebigen Kombination davon, sofortige Abgabe von Topiramat oder einer Rezeptur davon in einer Dosis V _sub ^post-urge [mg] in mindestens einen Körperhohlraum.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das vorstehend definierte Verfahren bereitzustellen, wobei die Rezeptur Topiramat als Wirkstoff (API) enthält.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das vorstehend definierte Verfahren bereitzustellen, wobei die Rezeptur Hilfsstoffe enthält, die ausgewählt sind aus einer Gruppe bestehend aus: natürlichen Zuckerersatzstoffen wie Mönchsfrucht, Stevia, Xylit, Acesulfam-Kalium, Aspartam-Pulver, Saccharin-Calcium, Dextrose, Monohydrat, Dextrose, wasserfreie Stoffe, Fructose, granuliert, Maltitol-Lösung, Mannitol-Pulver, Saccharin-Pulver, Saccharin-Natrium, Sorbitol-Pulver, Sorbitol-Lösung, Sucralose, Saccharose-Kristall, Saccharose-Sirup, Acesulfam-Kalium, Essigsäure, Alkohol, wasserfreier Zitronensäure, wasserfreier Dextrose, wasserfreiem Trinatriumcitrat, Benzalkoniumchlorid, Benzylalkohol, butyliertem Hydroxyanisol, butyliertem Hydroxytoluol, Koffein, Kampfer, Carrageen, Rizinusöl, Cellulose, Mikrokristallin/Carboxymethylcellulose, Natrium, Cellulose, Mikrokristallin/Carboxymethylcellulose, Chlorobutanol, Zitronensäure-Monohydrat, Baumwollsamenöl, Dextrose, Dextrose-Monohydrat, Dichlordifluormethan, Edetat-Dinatrium, Eukalyptol, Gelatine, Glycerin, Salzsäure, Hydroxyethylcellulose (2000 mpa.s bei 1%), Hypromellose, Hypromellose 2910 (15000 mpa.s), Hypromellose 2910 (4000 mpa.s), Hypromellose 2910 (5 mpa. s), Tinte schwarz sw-9008, Lanolin, Lavendelöl, Mannitol, Menthol, Methylcellulose, Methylparaben, monobasischem Kaliumphosphat, n,n-Dimethylacetamid, Norfluran, Pektin, Phenylethylalkohol, Phenylmercurylacetat, Phenylethylalkohol, Phenylmercurylacetat, Phenylmercumitrat, Polyethylenglykol 3350, Polyethylenglykol 400, Polysorbat 20, Polysorbat 80, Kaliumchlorid, Kaliumsorbat, Propylenglykol, Propylparaben, Saccharin-Natrium wasserfrei, Siliciumdioxid, Natriumhydroxid, Natriumphosphat, Natriumphosphat, zweibasig, wasserfrei, Dodecahydrat, Heptahydrat, Natriumphosphat, zweibasig, Dihydrat, Sorbitanmonolaurat, Sorbit, Sorbitlösung, Sucralose, Schwefelsäure, Thimerosal, Trinatriumcitratdihydrat, Trolamin und einer beliebigen Kombination davon.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das vorstehend definierte Verfahren bereitzustellen, wobei die Rezeptur Hilfsstoffe enthält die ausgewählt sind aus:

(a) einem chemischen Permeationsverstärker (CPE), der ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus: zwitterionischen Stoffen, Palmityldimethyl, Ammonio-Propan-Sulfonat (PPS) oder einem strukturellen Analogon, Polysorbat 20, 40, 60 oder 80, Hyaluronsäure (auch als HA oder Hyaluronan bezeichnet), Poly(ethylenglykol), Poly(milchsäure), Poly(glykolsäure), Polyacrylsäure und Poly-(N-isopropylacrylamid) oder anderen Biopolymeren wie Chitosan und Alginat; Cyclodextrin und modifiziertem Cyclodextrin, wie z.B., ohne darauf beschränkt zu sein, Captisol;
(b) einem Permeationsverstärker, der ausgewählt ist aus einer Gruppe aufweisend:
- eine Fettsäure, ein mittelkettiges Glycerid, ein Tensid, ein steroidales Detergens, ein Acyl-Carnitin, Lauroyl-DL-Carnitin, ein Alkanoylcholin, eine N-acetylierte Aminosäure, Ester, Salze, Gallensalze, Natriumsalze, stickstoffhaltige Ringe und Derivate. Der Verstärker kann anionisch, kationisch, zwitterionisch, nichtionisch oder eine Kombination davon sein. Anionisch können, ohne darauf beschränkt zu sein, sein: Natriumlaurylsulfat, Natriumdecylsulfat, Natriumoctylsulfat, N-Laurylsarkosinat, Natriumcarparat. Kationisch können, ohne darauf beschränkt zu sein, sein: Cetyltrimethylammoniumbromid, Decyltrimethylammoniumbromid, Benzyldimethyldodecylammoniumchlorid, Myristyltimethylammoniumchlorid, Deodecylpridiniumchlorid. Zwitterionisch können, ohne darauf beschränkt zu sein, sein: Decyldimethylammoniopropansulfonat, Palmityldimethylammoniopropansulfonat, Fettsäure, Buttersäure, Capronsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachidinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolinsäure, ihre Salze, Derivate und beliebige Kombinationen davon oder ein Glycerid, Monoglycerid, Diglycerid oder Triglycerid dieser Fettsäuren, Gallensäuren oder Salze, einschließlich konjugierter oder nicht konjugierter Gallensäuren, wie z.B., ohne darauf beschränkt zu sein: Cholat, Desoxycholat, Taurocholat, Glycocholat, Taurodexycholat, Ursodeoxycholat, Tauroursodeoxycholat, Chenodeoxycholat und deren Derivate und Salze und Kombinationen, Permeationsverstärker, wie z.B. ein Metallchelator wie EDTA, EGTA, ein Tensid, wie Natriumdodecylsulfat, Polyethylenether oder -ester, Polyethylenglykol-12-Laurylether, Salicylat, Polysorbat 80, Nonylphenoxypolyoxyethylen, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Saponin, Palmitoyl-Carnitin, Lauroyl-L-Carnitin, Dodecyl-Maltosid, Acyl-Carnitine, Alkanoylcholin und Kombinationen davon. Andere sind, ohne darauf beschränkt zu sein, 3-Nitrobenzoat, Zoonula-Occulden-Toxin, Fettsäureester von Milchsäuresalzen, Glycyrrhizinsäuresalz, Hydroxyl-β-Cyclodextrin, N-acetylierte Aminosäuren wie Natrium-N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]Caprylat und Chitosan, Salze und Derivate sowie beliebige Kombinationen davon;
(c) Tensiden in der Form von Wasser-in-Öl, Öl-in-Wasser, Emulsionen, Doppelemulsionen, Mikroemulsionen, Nanoemulsionen der folgenden (aller oder Teile davon): Tenside, Öle, Co-Tenside, wässrige Phase, zum Ermöglichen einer besseren Absorption im Schleimhautgewebe, einer besseren Permeation und Absorption in den Zielzellen und einer besseren Stabilität des eingekapselten Arzneimittels/Wirkstoffs;
(d) Antihaftmitteln, ausgewählt aus Magnesiumstearat;
(e) Bindemitteln, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Sacchariden und ihren Derivaten, Disacchariden: Saccharose, Lactose, Polysacchariden und ihren Derivaten: Stärken, Cellulose oder modifizierter Cellulose wie mikrokristalliner Cellulose und Celluloseether wie Hydroxypropylcellulose (HPC), Zuckeralkoholen wie Xylit, Sorbit oder Mannit, Protein: Gelatine, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyethylenglykol (PEG), Gelatine, Cellulose, Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Saccharose und Polyethylenglykol, Cellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Polyethylenglykol;
(f) Beschichtungen, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Celluloseether, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), gelegentlich, synthetischen Polymeren, Schellack, Maisprotein-Zein, Polysacchariden und Gelatine;
(g) magensaftresistenten Mitteln, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Fettsäuren, Wachsen, Schellack, Kunststoffen und Pflanzenfasern;
(h) Zerfallsmitteln, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus vernetzten Polymeren: vernetztem Polyvinylpyrrolidon (Crospovidon), vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose (Croscarmellose-Natrium), modifizierter Stärke, Natriumstärkeglycolat;
(i) Aromen;
(j) Fließregulierungsmitteln, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Kieselgel, pyrogener Kieselsäure, Talkum und Magnesiumcarbonat, Kieselgel-Fließregulierungsmitteln wie Syloid(R) 244 FP und Syloid(R);
(k) Schmiermitteln, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Talkum oder Kieselerde, Fetten, pflanzlichem Stearin, Magnesiumstearat oder Stearinsäure;
(l) Konservierungsmitteln, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Antioxidantien, Vitamin A, Vitamin E, Vitamin C, Retinylpalmitat und Selen, Aminosäuren Cystein und Methionin, Zitronensäure und Natriumcitrat, Parabenen:
- Methylparaben und Propylparaben;
(m) Sorptionsmitteln;
(n) Süßstoffen;
(o) Mitteln, wobei übliche Mittel solche sind, die aus einer Gruppe bestehend aus Petrolatum, Dimethylsulfoxid und Mineralöl ausgewählt sind.

Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das vorstehend definierte Verfahren bereitzustellen, wobei die Rezeptur Hilfsstoffe enthält, die derart angepasst sind, dass sie mindestens eine Eigenschaft aufweisen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (a) bessere Absorption über das Schleimhautgewebe; (b) schnellere Eliminierung aus dem systemischen Kreislauf und/oder dem ZNS-Kreislauf (und insbesondere dem Gehirnkreislauf); (c) bessere Anwendererfahrung (z.B. als der Rezeptur hinzugefügter Geruch oder als Wirkung auf die Wahrnehmung zum Zeitpunkt der Verabreichung); (d) bessere Wirksamkeit (z.B. durch Hinzufügen von Gerüchen, die den Appetit zügeln); (e) Erhöhung der Stabilität des Wirkstoffs/der Wirkstoffe; (f) Erhöhung der Löslichkeit des Wirkstoffs/der Wirkstoffe; (g) Erhöhung der Hygroskopizität (im Falle einer Trockenpulverrezeptur); (h) Verringerung der Aggregation des pulverförmigen Arzneimittels; (i) Verminderung der Lichtempfindlichkeit; (j) Optimierung der Wolkengeometrie und/oder der Partikelseitenverteilung zum Optimieren der Abgabe an das Zielgewebe; (k) Verminderung der Löslichkeitsrate des Wirkstoffs im Falle des Mischens zweier Komponenten zum Zeitpunkt der Verabreichung; (1) Verlängerung der Löslichkeitsrate des Wirkstoffs in dem Fall, in dem eine langsame Freisetzung des Wirkstoffs erwünscht ist; (m) Beitrag zur langsamen Freisetzung des Arzneimittels in anderen Mitteln (z.B. biologischer Klebstoff, Klebemittel), die die langsame und kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das vorstehend definierte Verfahren bereitzustellen, wobei der Schritt zum periodischen Verabreichen mindestens einer Substanz in einer Dosis V_sub ^pre-urge [mg] über mindestens einen Pfad, ausgewählt aus oral, nasal und einer Kombination davon, ausgeführt wird.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das vorstehend definierte Verfahren bereitzustellen, wobei der Schritt zum sofortigen Verabreichen von Topiramat in einer Dosis V _sub ^post-urge [mg] in mindestens einem Körperhohlraum bei Bedarf ausgeführt wird, wenn mindestens eine der Bedingungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Zwang zu einer Binge-Eating-Episode, einer physiologischen Störung oder einer beliebigen Kombination davon erfasst wird.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das vorstehend definierte Verfahren bereitzustellen, wobei der Schritt zum sofortigen Verabreichen von Topiramat in einer Dosis V _sub ^post-urge [mg] in mindestens einem Körperhohlraum nach dem Erfassen mindestens eines Ereignisses aus der Gruppe bestehend aus einem Zwang zu einer Binge-Eating-Episode, einer physiologischen Störung und einer beliebigen Kombination davon, durch eine Vorrichtung ausgeführt wird, die aufweist: (a) mindestens eine Phiole, die ein Volumen V_sub [ml oder mg] Topiramat einschließt, wobei die Phiole mindestens eine Flüssigkeitseinlassöffnung D_in [mm] und mindestens eine Flüssigkeitsauslassöffnung D_out [mm] aufweist, die dafür konfiguriert ist, in der Nähe des Körperhohlraums einer Person angeordnet zu werden; und (b) einen Aktivierungsmechanismus, der dazu eingerichtet ist, bei Aktivierung die Substanzen in der Form eines Aerosols im Körperhohlraum freizusetzen.
Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das vorstehend definierte Verfahren bereitzustellen, wobei die Fluideinlassöffnung durch Größe und Form derart konfiguriert ist, dass sie mit mindestens einem Durchstechelement zusammenwirkt, das dafür konfiguriert ist, diese beim Verbinden mit der Fluideinlassöffnung zu durchstechen, um die Substanzen mittels eines Aktivierungsmechanismus, der innerhalb einer kurzen Zeitdauer, < 500 Millisekunden (dT), betätigt wird, mit mindestens einer Kammer in Fluidverbindung zu bringen, die dafür konfiguriert ist, unter Druck stehendes Fluid mit einem Volumen V_PF [ml] und einem Druck P_PF [barg] aufzunehmen, wobei der Aktivierungsmechanismus beim Aktivieren ermöglicht, dass das unter Druck stehende Fluid von der Kammer über die Fluideinlassöffnung strömt, die Substanzen mitreißt und über die Fluidauslassöffnung in Form eines Aerosols in den Körperhohlraum austritt, so dass die Freisetzungszeit des Volumens V_sub [ml oder mg] des Topiramats und des Volumens V_PF [ml] des unter Druck stehenden Fluids, dT_release, kürzer ist als 500 Millisekunden. In einigen Ausführungsformen ist die Kammer dafür konfiguriert, das unter Druck stehende Fluid für eine Zeitdauer oberhalb eines Schwellenwerts, z.B. für einen längeren Zeitraum, bei dem Druck P_PF zu halten.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das vorstehend definierte Verfahren bereitzustellen, wobei mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist: (a) V_PF liegt in einem Bereich von 1 bis 50 ml; (b) V_sub liegt in einem Bereich von etwa 0,01 bis etwa 7 ml oder 0,1 mg bis 7 g; (c) P_PF liegt in einem Bereich von etwa 0 bis etwa 10 barg, wobei ferner mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist: (d) D_in oder D_out liegt in einem Bereich von 0,2 bis 6 mm; (e) dP_PF/dT oder dP_PF/dT_release ist größer als 0,001 barg /ms; (f) dP_PF/dT oder dP_PF/dT_release ist größer als 0,01 barg/ms; (g) die Volumenrate dV_sub/dT oder dVsub/dT_release ist größer als 0,0001 ml/ms; (h) die Volumenrate dV_sub/dT oder dV_sub/dT_release ist größer als 0,001 ml /ms; (i) die Volumenrate dV_PF/dT oder dV_sub/dT_release ist größer als 0,001 ml/ms; (j) die Volumenrate dV_PF/dT oder dV_sub/dT_release ist größer als 0,01 ml/ms; und (k) eine beliebige Kombination davon.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das vorstehend definierte Verfahren bereitzustellen, wobei das Aktivieren des Aktivierungsmechanismus innerhalb einer kurzen Zeitdauer (dT) ausgeführt wird, wobei dT kürzer ist als 500 Millisekunden.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das vorstehend definierte Verfahren bereitzustellen, wobei die Phiole ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus einer durchstechbaren Phiole, einem Blow-Fill-Seal und einem Form-Fill-Seal sowie einer beliebigen Kombination davon.
Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das vorstehend definierte Verfahren bereitzustellen, wobei die Vorrichtung dazu geeignet ist, eine einzelne Einheitsdosis oder zwei (oder mehr) Einheitsdosen abzugeben.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das vorstehend definierte Verfahren bereitzustellen, wobei die Körperöffnung eine Nasenhöhle, ein Mund, ein Rachen, ein Ohr, eine Vagina, ein Rektum, eine Harnröhre oder eine beliebige Kombination davon ist.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zum Behandeln einer Erkrankung bereitzustellen, die ausgewählt ist aus (i) häufigen und wiederkehrenden Binge-Eating-Episoden, (ii) Verhaltensauffälligkeiten, die mit physiologischen Störungen und physischen Faktoren in Beziehung stehen (F50-F59 unter dem fünften Kapitel der ICD-10: Verhaltensauffälligkeiten mit körperlichen Störungen und Faktoren), (iii) Adipositas; (iv) Zwangsstörungen (OCD); (v) psychiatrischen Zuständen und psychischen Störungen; (vi) Migräne; (vii) Schmerzen; und (viii) jeder Kombination davon, mit dem folgenden Schritt: sofortige Abgabe von Topiramat in einer Dosis V_sub ^post-urge [mg] in mindestens einen Körperhohlraum beim Erfassen mindestens eines Zustands aus der Gruppe bestehend aus einem Zwang zu einer Binge-Eating-Episode, einer physiologischen Störung und einer beliebigen Kombination davon.
Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das vorstehend definierte Verfahren bereitzustellen, wobei der Schritt zum sofortigen Abgeben von Topiramat in einer Dosis V_sub ^post-urge [mg] in mindestens einen Körperhohlraum auf Anforderung ausgeführt wird, wenn mindestens ein Zustand erfasst wird, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Zwang zu einer Binge-Eating-Episode, einer physiologischen Störung und einer beliebigen Kombination davon.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das vorstehend definierte Verfahren bereitzustellen, wobei der Schritt zum sofortigen Abgeben von Topiramat in einer Dosis V_sub ^post-urge [mg] in mindestens einen Körperhohlraum beim Erfassen mindestens eines Zustands, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Zwang zu einer Binge-Eating-Episode, einer physiologischen Störung und einer beliebigen Kombination davon, durch eine Vorrichtung ausgeführt wird, die aufweist: (a) mindestens eine Phiole, die ein Volumen V_sub [ml oder mg] des Topiramats einschließt; wobei die Phiole mindestens eine Flüssigkeitseinlassöffnung D_in [mm] und mindestens eine Flüssigkeitsauslassöffnung D_out [mm] aufweist, die dafür konfiguriert ist, in der Nähe des Körperhohlraums einer Person angeordnet zu werden, und (b) einen Aktivierungsmechanismus, der dafür konfiguriert ist, beim Aktivieren innerhalb einer kurzen Zeitdauer von weniger als 500 Millisekunden (dT) die Substanzen in der Form eines Aerosols im Körperhohlraum freizusetzen, so dass die Freisetzungszeit des Volumens V_sub [ml oder mg] des Topiramats und des Volumens V_PF [ml] des unter Druck stehenden Fluids, dT_release, kürzer ist als 500 Millisekunden.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das vorstehend definierte Verfahren bereitzustellen, wobei die Fluideinlassöffnung durch Größe und Form derart konfiguriert ist, dass sie mit mindestens einem Durchstechelement zusammenwirkt, das dafür konfiguriert ist, diese beim Verbinden mit der Fluideinlassöffnung zu durchstechen, wodurch die Substanzen mittels eines Aktivierungsmechanismus mit mindestens einer Kammer in Fluidverbindung gebracht werden, die dafür konfiguriert ist, unter Druck stehendes Fluid mit einem Volumen V_PF [ml] und einem Druck P_PF [barg] aufzunehmen; wobei der Aktivierungsmechanismus beim Aktivieren ermöglicht, dass das unter Druck stehende Fluid von der Kammer über die Fluideinlassöffnung strömt, die Substanzen mitreißt und über die Fluidauslassöffnung in Form eines Aerosols in den Körperhohlraum abgegeben wird.
Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das vorstehend definierte Verfahren bereitzustellen, wobei mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist: (a) V_PF liegt in einem Bereich von 1 bis 50 ml; (b) V_sub liegt in einem Bereich von etwa 0,01 bis etwa 7 ml oder 0,1 mg bis 7 g; (c) P_PF liegt in einem Bereich von etwa 0 bis etwa 10 barg, wobei ferner mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist: (d) D_in oder D_out liegt in einem Bereich von 0,2 bis 6 mm; (e) dP_PF/dT oder dP_PF/dT_release ist größer als 0,001 barg/ms; (f) dP_PF/dT oder dP_PF/dT_release ist größer als 0,01 barg/ms; (g) die Volumenrate dV_sub/dT oder dV_sub/dT_release ist größer als 0,0001 ml/ms; (h) die Volumenrate dV_sub/dT oder dV_sub/dT_release ist größer als 0,001 ml/ms; (i) die Volumenrate dV_PF/dT oder dV_sub/ dT_release ist größer als 0,001 ml/ms; (j) die Volumenrate dV_PF/dT oder dV_sub/dT_release ist größer als 0,01 ml/ms; und (k) eine beliebige Kombination davon.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das vorstehend definierte Verfahren bereitzustellen, wobei das Aktivieren des Aktivierungsmechanismus innerhalb einer kurzen Zeitsdauer (dT) ausgeführt wird, wobei dT kürzer ist als 500 Millisekunden.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das vorstehend definierte Verfahren bereitzustellen, wobei die Phiole ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus einem durchstechbaren Behälter, einem Blow-Fill-Seal und einem Form-Fill-Seal sowie einer beliebigen Kombination davon.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das vorstehend definierte Verfahren bereitzustellen, wobei die Vorrichtung dazu geeignet ist, eine einzelne Einheitsdosis oder zwei (oder mehr) Einheitsdosen abzugeben.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das vorstehend definierte Verfahren bereitzustellen, wobei zusätzlich eine zweite Substanz verabreicht wird.
Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das vorstehend definierte Verfahren bereitzustellen, wobei die zweite Substanz ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus Proteinen; Stammzellen; Zellen, Zellsekretion/Sekrotomen, Organen, Teilen, Extrakten und Isolierungen davon; Makromolekülen; RNA oder anderen Genen und protein-codierenden Materialien; Neurotransmittern; Rezeptorantagonisten; Hormonen; Ketamin; dem kommerziell von Lilly (US) erhältlichen Baqsimi-Produkt; Glucagon; Substraten zum Behandlen einer der Folgenden Erkrankungen: Anaphylaxie, Parkinson, Krampfanfälle und Opioid-Überdosierung; Epinephrin; Atropin; Metoclopramid; im Handel erhältliche Naloxon- oder Narcan-Produkte; Esketamin (Spravato); Radicava [Edaravon]; Ingrezza [Valbenazin]; Austedo [Deutetrabenazin]; Ocrevus [Ocrelizumab]; Xadago [Safinamid]; Spinraza [Nusinersen]; Zinbryta [Daclizumab]; Nuplazid [Pimavanserin]; Aristada [Aripiprazol Lauroxil]; Vraylar [Cariprazin]; Rexulti [Brexpiprazol]; Aptiom [Eslicarbazepinacetat]; Vizamyl [Flutemetamol F18-Injektion]; Brintellix [Vortioxetin]; Tecfidera [Dimethylfumarat]; Dotarem [Gadoterat Meglumin]; Antikörper-vermittelte, auf das Gehirn ausgerichteter Arzneimittelverabreichung, einschließlich Aducanumab, Gantenerumab, Bapineuzumab, Solanezumab, Ofatumumab CD20, BIIB033, LCN2, HMGB1; Insulin; Oxytocin; Orexin-A; Leptin; Benzodiazepine d.h. Midazolam; Naloxon; Perillylalkohol; Camptothecin; Phytochemikalien, einschließlich Curcumin und Chrysin; Nukleotiden; Olanzapin; Risperidon; Venlafaxin; GDF-5; Zonisamid; Ropinirol; Terpenen und Cannabinoiden pflanzlichen Ursprungs und synthetisch hergestellten Terpenen und Cannabinoiden, einschließlich THC und CBD; Valprorsäure; Rivastigmin; Estradiol; Topiramat oder einem äquivalenten Präparat mit der CAS-Nr. 97240-79-4; MFSD2 oder MFSD2A oder natriumabhängigem Lysophosphatidylcholin-Symporter; und allen Estern, Salzen, Derivaten, Mischungen, Kombinationen davon, mit oder ohne Träger, Liposomen, lyophilen oder mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, Tensiden, Zellen, Zellfraktionen, Zellsekretion/Sekrotomen, Zonisamid, GLP1-Agonisten; Vyvanse® Lisdexamfetamin-Dimesylat; Dasotralin, Phentermin; Bupropion / Naltrexon; Methamphetamin; Orlistat; Bupropion; Phendimetrazin; peripher wirkenden Mitteln gegen Adipositas; Phentermin, Topiramat (Qsymia); Diethylpropion; Liraglutid (Saxenda); Lorcaserin; Choriongonadotropin (Pregnyl); Phendimetrazin (Bontril PDM); systemisch; Liraglutid; Lomaira; Amphetamin; Benzphetamin; Cimetidin (Tagamet HB); Desvenlafaxin; Equaline Acid Reducer; Diethylpropion (Tepanil); glucagon-artige Peptid-1-Rezeptor-Agonisten; Dulaglutid (Trulicity), Exenatid mit verlängerter Freisetzung (Bydureon), Semaglutid (Ozempic), Liraglutid (Victoza), Lixisenatid (Adlyxin), Exenatid (Byetta) in einer therapeutisch wirksamen Konzentration, Antidepressiva wie Clomipramin (Anafranil), Fluoxetin (Prozac), Fluvoxamin (Luvox), Paroxetin (Paxil), Sertralin (Zoloft), Ketamin, Esketamin; selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs) wie Citalopram (Celexa), Escitalopram-Oxalat (Lexapro), Fluoxetin (Prozac), Fluvoxamin (Luvox), Paroxetin HCI (Paxil) und Sertralin (Zoloft), selektiven Serotonin- und Noradrenalin-Inhibitoren (SNRIs) wie Desvenlafaxin (Khedezla), Desvenlafaxin; Ccinat (Pristiq), Duloxetin (Cymbalta), Levomilnacipran (Fetzima) und Venlafaxin (Effexor); neuartigen serotonergen Arzneimitteln wie Vortioxetin (Trentellix - früher Brintellix genannt) oder Vilazodon (Viibryd); älteren trizyklischen Antidepressiva wie Amitriptylin (Elavil), Imipramin (Tofranil), Nortriptylin (Pamelor) und Doxepin (Sinequan). Arzneimitteln, von denen angenommen wird, dass sie hauptsächlich Dopamin und Noradrenalin beeinflussen, wie Bupropion (Wellbutrin), Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAOIs), wie Isocarboxazid (Marplan), Phenelzin (Nardil), Selegilin (EMSAM) und Tranylcypromin (Parnate); tetrazyklischen Antidepressiva, die noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva (NaSSAs) sind, wie Mirtazapin (Remeron); L-Methylfolat (Deplin), Sumatriptan (Imitrex, Alsuma, Imitrex STATdose System, Sumavel DosePro, Zecuity, Treximet); Rizatriptan (Maxalt, Maxalt-MI,T); Eletriptan (Relpax); Zolmitriptan (Zomig, Zomig-ZMT); Naratriptan (Amerge); Almotriptan (Axert); Frovatriptan (Frova) und eine beliebige Kombination davon.
Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das vorstehend definierte Verfahren bereitzustellen, wobei die Körperöffnung eine Nasenhöhle, ein Mund, ein Rachen, ein Ohr, eine Vagina, ein Rektum, eine Harnröhre oder eine beliebige Kombination davon ist.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das vorstehend definierte Verfahren bereitzustellen, wobei die Plasmakonzentration des Topiramats im Bereich von 1 Größenordnung von 1,73 (µg/ml) liegt, was zu einer ausreichenden Wirksamkeit der Gehirnkonzentration mit minimalen unerwünschten Nebenwirkungen führt.
Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Vorrichtung zum Verabreichen einer oder mehrerer Substanzen in mindestens einen Körperhohlraum bereitzustellen, gekennzeichnet durch eine Phiole, das ein Volumen V_sub [ml] der Substanzen enthält, wobei die Phiole ausgewählt ist aus einem durchstechbaren Behälter, einem Behälter, der mit einem öffen-/schließbaren Ventil in Fluidverbindung steht (z.B., mit einem Ventil, das dafür konfiguriert ist, den Durchgang von Pulver, Flüssigkeiten usw. zu ermöglichen), einem Blow-Fill-Seal und einem Form-Fill-Seal, der einen Fluideinlass und einen Fluidauslass mit einem Durchmesser D [mm] aufweist, der dafür konfiguriert ist, in der Nähe des Körperhohlraums angeordnet zu werden, wobei der Fluideinlass aufgrund seiner Größe und Form dafür konfiguriert ist, auf eine abdichtbare Weise mit einem Durchstechelement zusammenzuwirken, das dafür konfiguriert ist, beim Verbinden mit dem Fluideinlass diesen zu durchstechen, wodurch die Substanzen über ein Ventil in Fluidverbindung mit einer Kammer gebracht werden, die dafür konfiguriert ist, unter Druck stehendes Fluid mit einem Volumen V_PF [ml] und einem Druck P_PF [barg] aufzunehmen; wobei das Ventil innerhalb einer kurzen Zeitdauer (Δt) von einer GESCHLOSSENEN in eine GEÖFFNETE KONFIGURATION gebracht werden kann, wobei in der GEÖFFNETEN KONFIGURATION das unter Druck stehende Fluid mit einer Rate F_R [m/s] von der Kammer über den Fluideinlass strömt, die Substanzen mitreißt und über den Fluidauslass in den Körperhohlraum abgegeben wird, wobei mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist: (A) der unter Druck stehende Flüssigkeitsstrom ist dafür konfiguriert, Topiramat intranasal zu verabreichen, so dass die Plasmakonzentration (Kaninchen) in weniger als 2 min, Δt < 2, größer ist als 5000 ng/ml. (B) Der unter Druck stehende Flüssigkeitsstrom ist dafür konfiguriert, Topiramat intranasal zu verabreichen, so dass die Gehirnkonzentration (Kaninchen) in weniger als 2 Minuten, t < 2, größer ist als 2000 ng/ml ist. (C) Der unter Druck stehende Flüssigkeitsstrom ist dafür konfiguriert, Topiramat intranasal zu verabreichen, so dass die Plasmakonzentration (Kaninchen) in weniger als 5 Minuten, t < 5, größer ist als 15000 ng/ml. (D) Der unter Druck stehende Flüssigkeitsstrom ist dafür konfiguriert, Topiramat intranasal zu verabreichen wird, so dass die Gehirnkonzentration (Kaninchen) in weniger als 5 Minuten, t < 5, größer ist als 5000 ng/ml. (E) Der unter Druck stehende Flüssigkeitsstrom ist dafür konfiguriert, Topiramat intranasal zu verabreichen wird, so dass die Plasmakonzentration (Kaninchen) in weniger als 30 Minuten, t < 30, größer ist als 20000 ng/ml. (F) Der unter Druck stehende Flüssigkeitsstrom ist dafür konfiguriert, Topiramat intranasal zu verabreichen, so dass die Gehirnkonzentration (Kaninchen) in weniger als 30 Minuten, t < 30, größer ist als 7500 ng/ml. (G) Die Gehirnkonzentration der Substanz beträgt nach 2 Minuten Verabreichung < 25% ihrer Konzentration nach 30 Minuten, und (H) die Gehirnkonzentration der Substanz beträgt nach 5 Minuten Verabreichung < 70% ihrer Konzentration nach 30 Minuten.
Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine nach einem der vorstehenden Punkte definierte Vorrichtung bereitzustellen, wobei mindestens einer der folgenden Bedingungen erfüllt ist: die Körperöffnung ist eine Nasenhöhle, ein Mund, ein Rachen, ein Ohr, eine Vagina, ein Rektum, eine Harnröhre oder eine beliebige Kombination davon; das unter Druck stehende Gas ist ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Luft, Stickstoff, Sauerstoff, Kohlendioxid, Helium, Neon, Xenon und einer beliebigen Kombination davon; während der Abgabe der mindestens einen Substanz bildet ein Gemisch des vorgegebenen Volumens V_gas [ml] des unter Druck stehenden Gases mit dem vorgegebenen Volumen V_sub [ml] der darin mitgerissenen Substanz eine Aerosolwolke, das Aerosol hat eine vorgegebene Verteilung, wobei die Verteilung entweder homogen oder heterogen ist, wobei die heterogene Verteilung ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus: einer willkürlichen Verteilung, einer Verteilung, bei der die Dichte der mindestens einen Substanz innerhalb des Gemischs einem vorgegebenen Muster folgt, und einer beliebigen Kombination davon; Eigenschaften des Aerosols, die ausgewählt sind aus einer Gruppe bestehend aus: Partikelgröße, Partikelform, Partikelverteilung und einer beliebigen Kombination davon, sind aus Eigenschaften der Vorrichtung bestimmbar, die ausgewählt sind aus einer Gruppe bestehend aus: dem vorgegebenen Volumen des unter Druck stehenden Gases, dem vorgegebenen Volumen der Substanz, dem vorgegebenen Druck des unter Druck stehenden Gases, der vorgegebenen Öffnungsgröße und einer beliebigen Kombination davon; mindestens eine der Substanzen ist ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus einem Gas, einer Flüssigkeit, einem Pulver, einem Aerosol, einer Aufschlämmung, einem Gel, einer Suspension und einer beliebigen Kombination davon; mindestens eine der Substanzen ist unter einer der folgenden Bedingungen gelagert: einer inerten Atmosphäre; unter Vakuum und unter einem Druck oberhalb des Umgebungsdrucks, um Reaktionen während der Lagerung zu verhindern; eine Dosis-Wirkungs-Kurve ist für die Gehirnkonzentration der Substanz im Wesentlichen linear, wenn sie nasal über die Vorrichtung verabreicht wird; und eine Dosis-Wirkungs-Kurve für die Gehirnkonzentration der Substanz, wenn sie nasal über die Vorrichtung verabreicht wird, weist eine Anpassung auf, die ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus logarithmisch, parabolisch, exponentiell, sigmoidal, niedrige Potenz und einer beliebigen Kombination davon.
Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine nach einem der vorstehenden Punkte definierte Vorrichtung bereitzustellen, wobei der Behälter eine Kapsel mit einer Hauptlängsachse ist, wobei die Kapsel eine Anzahl n von Kammern aufweist, wobei die Kapsel dafür konfiguriert ist, das vorgegebene Volumen V_sub [ml] der mindestens einen Substanz aufzunehmen, wobei das Volumen V_sub [ml] der mindestens einen Substanz in mindestens einer der n Kammern enthalten sein kann, wobei mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist: die Anzahl n der Kammern ist eine ganze Zahl größer oder gleich 1; mindestens eine der Kammern hat einen Querschnitt mit einer Form, die ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus: keilförmig, kreisförmig, oval, elliptisch, polygonal, ringförmig und einer beliebigen Kombination davon; wenn die Anzahl n der Kammern eine ganze Zahl größer als 1 ist, haben mindestens zwei Kammern unterschiedliche Volumina; wenn die Anzahl n der Kammern eine ganze Zahl größer als 1 ist, haben mindestens zwei der Kammern das gleiche Volumen; für die Anzahl n von Kammern, die eine ganze Zahl größer als 1 ist, haben mindestens zwei der Kammern unterschiedliche Querschnittsflächen; für die Anzahl n von Kammern, die eine ganze Zahl größer als 1 ist, haben mindestens zwei der Kammern die gleiche Querschnittsfläche; für die Anzahl n von Kammern, die eine ganze Zahl größer als 1 ist, enthalten mindestens zwei der Kammern unterschiedliche Substanzen; für die Anzahl n der Kammern, die eine ganze Zahl größer als 1 ist, enthalten mindestens zwei der Kammern die gleiche Substanz; für die Anzahl n der Kammern, die eine ganze Zahl größer als 1 ist, sind mindestens zwei der Kammern koaxial um die Hauptlängsachse der Kapsel angeordnet; für die Anzahl n der Kammern, die eine ganze Zahl größer als 1 ist, sind mindestens zwei der Kammern aufeinanderfolgend entlang der Hauptlängsachse der Kapsel angeordnet; für die Anzahl n der Kammern, die größer als 1 ist, vermischen sich die mehreren Substanzen während der Abgabe; und für die Anzahl n der Kammern, die größer als 1 ist, reagieren die mehreren Substanzen während der Abgabe.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine nach einem der vorstehenden Punkte definierte Vorrichtung bereitzustellen, wobei der Behälter einen Anschluss aufweist, der mit dem Außenraum der Vorrichtung fluidtechnisch verbindbar ist, wobei der Anschluss derart konfiguriert ist, dass die mindestens eine Substanz über den Anschluss in die Kammer einleitbar ist.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine nach einem der vorstehenden Punkte definierte Vorrichtung bereitzustellen, wobei die Vorrichtung eine Anschlussabdeckung aufweist, die derart konfiguriert ist, dass sie einen luftdichten Verschluss für den Anschluss bereitstellt, wobei die Anschlussabdeckung entlang der Vorrichtung verschiebbar, um die Vorrichtung drehbar, um ein Gelenk an der Außenseite der Vorrichtung drehbar oder eine beliebige Kombination davon ist.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine nach einem der vorstehenden Punkte definierte Vorrichtung bereitzustellen, wobei das unter Druck stehende Fluid die Substanz auf eine gepulste Weise mitreißt, so dass eine Vielzahl von Teilvolumina V_PF über den Fluidauslass in den Körperhohlraum abgegeben werden.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine nach einem der vorstehenden Punkte definierte Vorrichtung bereitzustellen, wobei die Substanz ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus Proteinen; Stammzellen; Zellen, Zellsekretion/Sekrotomen, Organen, Teilen, Extrakten und Isolationen davon; Makromolekülen; RNA oder anderen Genen und protein-codierenden Materialien; Neurotransmittern; Rezeptorantagonisten; Hormonen; Ketamin; dem von Lilly (US) kommerziell erhältlichen Baqsimi-Produkt; Glucagon; Substraten zum Behandeln einer der folgenden Störungen: Anaphylaxie, Parkinson, Krampfanfälle und Opioidüberdosierung; Epinephrin; Atropin; Metoclopramid; im Handel erhältlichen Naloxon oder Narcan-Produkten; Esketamin (Spravato); Radicava [Edaravon]; Ingrezza [Valbenazin]; Austedo [Deutetrabenazin]; Ocrevus [Ocrelizumab]; Xadago [Safinamid]; Spinraza [Nusinersen]; Zinbryta [Daclizumab]; Nuplazid [Pimavanserin]; Aristada [Aripiprazol Lauroxil]; Vraylar [Cariprazin]; Rexulti [Brexpiprazol]; Aptiom [Eslicarbazepinacetat]; Vizamyl [Flutemetamol F18-Injektion]; Brintellix [Vortioxetin]; Tecfidera [Dimethylfumarat]; Dotarem [Gadoterat Meglumin]; antikörpervermittelte, auf das Gehirn ausgerichteter Arzneimittelverabreichung, einschließlich Aducanumab, Gantenerumab, Bapineuzumab, Solanezumab, Ofatumumab CD20, BIIB033, LCN2, HMGB1; Insulin; Oxytocin; Orexin-A; Leptin; Benzodiazepine, d.h. Midazolam; Perillylalkohol; Camptothecin; Phytochemikalien, einschließlich Curcumin und Chrysin; Nukleotiden; Olanzapin; Risperidon; Venlafaxin; GDF-5; Zonisamid; Ropinirol; Terpenen und Cannabinoiden pflanzlichen Ursprungs und synthetisch hergestellten Terpenen und Cannabinoiden, einschließlich THC und CBD; Valprorsäure; Rivastigmin; Estradiol; Topiramat oder einem äquivalenten Präparat mit der CAS-Nr. 97240-79-4; MFSD2 oder MFSD2A oder Natrium-abhängiger Lysophosphatidylcholin-Symporter; und allen Estern, Salzen, Derivaten, Mischungen, Kombinationen davon, mit oder ohne Träger, Liposomen, lyophilen oder mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, Tensiden, Zellen, Zellfraktionen, Zellsekretion/Sekrotomen in einer therapeutisch wirksamen Konzentration, Antidepressiva wie Clomipramin (Anafranil), Fluoxetin (Prozac), Fluvoxamin (Luvox), Paroxetin (Paxil), Sertralin (Zoloft), Ketamin, Esketamin; selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs) wie Citalopram (Celexa), Escitalopram-Oxalat (Lexapro), Fluoxetin (Prozac), Fluvoxamin (Luvox), Paroxetin HCI (Paxil) und Sertralin (Zoloft), selektiven Serotonin- und Noradrenalin-Inhibitoren (SNRIs) wie Desvenlafaxin (Khedezla), Desvenlafaxin ; ccinat (Pristiq), Duloxetin (Cymbalta), Levomilnacipran (Fetzima) und Venlafaxin (Effexor); neuartigen serotonergen Arzneimitteln wie Vortioxetin (Trentellix - früher Brintellix genannt) oder Vilazodon (Viibryd); älteren trizyklischen Antidepressiva, wie Amitriptylin (Elavil), Imipramin (Tofranil), Nortriptylin (Pamelor) und Doxepin (Sinequan), Arzneimitteln, von denen angenommen wird, dass sie hauptsächlich Dopamin und Noradrenalin beeinflussen, wie Bupropion (Wellbutrin); Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAOIs), wie Isocarboxazid (Marplan), Phenelzin (Nardil), Selegilin (EMSAM) und Tranylcypromin (Parnate); tetrazyklischen Antidepressiva, die noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva (NaSSAs) sind, wie Mirtazapin (Remeron); L-Methylfolat (Deplin), Sumatriptan (Imitrex, Alsuma, Imitrex STATdose System, Sumavel DosePro, Zecuity, Treximet); Rizatriptan (Maxalt, Maxalt-MLT); Eletriptan (Relpax); Zolmitriptan (Zomig, Zomig-ZMT); Naratriptan Amerge); Almotriptan (Axert); Frovatriptan (Frova) und beliebigen Kombinationen davon.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zum Abgeben einer oder mehrerer Substanzen in mindestens einen Körperhohlraum bereitzustellen, gekennzeichnet durch die Schritte: Bereitstellen einer Phiole mit einem Volumen V_sub [ml] der Substanzen, wobei die Phiole ausgewählt ist aus einem durchstechbaren Behälter, einem Blow-Fill-Seal und einem Form-Fill-Seal, wobei die Phiole ferner einen Fluideinlass und einen Fluidauslass mit einem Durchmesser D [mm] aufweist, der dafür konfiguriert ist, in der Nähe des Körperhohlraums angeordnet zu werden; Konfigurieren des Fluideinlasses mittels Größe und Form derart, dass er mit einem Durchstechelement zusammenwirkt, so dass beim Verbinden mit dem Fluideinlass dieser durchstochen wird, wodurch die Substanzen über ein Ventil in eine Fluidverbindung mit einer Kammer gebracht werden, die dafür konfiguriert ist, unter Druck stehendes Fluid mit einem Volumen V_PF [ml] und einem Druck P_PF [barg] aufzunehmen; wobei das Ventil innerhalb einer kurzen Zeitdauer, < 500 Millisekunden (dT), von einer GESCHLOSSENEN in eine GEÖFFNETE KONFIGURATION umschaltbar ist, wobei in der GEÖFFNETEN KONFIGURATION der Strom des unter Druck stehenden Fluids von der Kammer über den Fluideinlass ermöglicht wird, wodurch die Substanzen über den Fluidauslass in den Körperhohlraum abgegeben werden.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein wie vorstehend definiertes Verfahren bereitzustellen, wobei das Verfahren zum Abgeben des vorgegebenen Volumens V_sub [ml] der Substanz und des vorgegebenen Volumens V_gas des unter Druck stehenden Gases über die Öffnung mit dem Durchmesser D [mm] mit einer Druckrate von dP_gas/dT geeignet ist; und wobei ferner mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist: das Verfahren weist einen Schritt zum Bereitstellen von P_gas (oder P_PF) in einem Bereich von etwa 0 bis etwa 10 barg auf; das Verfahren weist einen Schritt zum Bereitstellen von V_gas (oder V_PF) in einem Bereich von etwa 1 bis etwa 50 ml auf; das Verfahren weist einen Schritt zum Bereitstellen von V_sub in einem Bereich von etwa 0,01 bis etwa 7 ml oder 0,1 mg bis 7 g auf; das Verfahren weist einen Schritt zum Bereitstellen von D in einem Bereich von 0,2 bis etwa 6 mm auf; das Verfahren weist einen Schritt zum Bereitstellen der Druckrate $\frac{dP}{dT} \to \infty$
auf; das Verfahren weist einen Schritt zum Bereitstellen der Druckrate größer als etwa 0,001 barg/ms auf; das Verfahren weist einen Schritt zum Bereitstellen der Volumenrate dV_sub/dT größer als etwa 0,0001 ml/ms auf; das Verfahren weist einen Schritt zum Bereitstellen der Volumenrate dV_gas/dT größer als etwa 0,001 ml/ms auf; das Verfahren weist einen Schritt zum Bereitstellen der vorgegebenen Zeitdauer Δt → 0 auf; und das Verfahren weist einen Schritt zum Bereitstellen von ΔT in einem Bereich von etwa 0 bis 500 Millisekunden auf.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein nach einem der vorstehenden Punkte definiertes Verfahren bereitzustellen, wobei das Verfahren zusätzlich mindestens einen der folgenden Schritte aufweist: Auswählen der Körperöffnung aus einer Gruppe bestehend aus einer Nasenhöhle, dem Mund, dem Rachen, einem Ohr, der Vagina, dem Rektum, der Harnröhre und einer beliebigen Kombination davon; Auswählen des Gases aus einer Gruppe, bestehend aus: Luft, Stickstoff, Sauerstoff, Kohlendioxid, Helium, Neon, Xenon und einer beliebigen Kombination davon; Abgeben der mindestens einen Substanz und während des Schritts zum Abgeben: Erzeugen einer Aerosolwolke mit einer vorgegebenen Verteilung von einem Gemisch des vorgegebenen Volumens V_gas [ml] des unter Druck stehenden Gases und des darin mitgerissenen vorgegebenen Volumens V_sub [ml]; Auswählen der vorgegebenen Verteilung aus einer Gruppe bestehend aus: einer homogenen Verteilung, einer heterogenen Verteilung; Auswählen der heterogenen Verteilung aus einer Gruppe bestehend aus: einer willkürlichen Verteilung, einer Verteilung, in der die Dichte der mindestens einen Substanz in der Mischung einem vorgegebenen Muster folgt, und einer beliebigen Kombination davon; Auswählen von Eigenschaften des Aerosols aus einer Gruppe bestehend aus: Partikelgröße, Partikelform, Partikelverteilung und einer beliebigen Kombination davon, die aus Eigenschaften der Vorrichtung bestimmbar sind, die ausgewählt sind aus einer Gruppe bestehend aus: dem vorgegebenen Volumen des Druckgases, dem vorgegebenen Volumen der Substanz, dem vorgegebenen Druck des Druckgases, der vorgegebenen Öffnungsgröße und einer beliebigen Kombination davon; Auswählen der Substanz aus einer Gruppe bestehend aus: einem Gas, einer Flüssigkeit, einem Pulver, einer Aufschlämmung, einem Gel, einer Suspension und einer beliebigen Kombination davon; Lagern mindestens einer der Substanzen unter einer der folgenden Bedingungen: einer inerten Atmosphäre; unter Vakuum; und bei einem Druck oberhalb des Umgebungsdrucks, um Reaktionen während der Lagerung zu verhindern; Charakterisieren einer Dosis-Wirkungs-Kurve für die Gehirnkonzentration der Substanz, so dass sie eine im Wesentlichen lineare Form aufweist; und Bereitstellen der Verabreichung mit einer Dosis-Wirkungs-Kurve für die Gehirnkonzentration der Substanz, wenn sie nasal über die Vorrichtung verabreicht wird, wobei die Kurve eine Anpassung aufweist, die ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus logarithmisch, parabolisch, exponentiell, sigmoidal, niedrige Potenz und einer beliebigen Kombination davon.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein wie vorstehend definiertes Verfahren bereitzustellen, wobei das Verfahren dazu geeignet ist, eine Erkrankung zu behandeln, die ausgewählt ist aus (i) häufigen und wiederkehrenden Binge-Episoden, (ii) Verhaltensauffälligkeiten, die mit physiologischen Störungen und physischen Faktoren in Beziehung stehen (F50-F59 unter dem fünften Kapitel des ICD-10: Verhaltensauffälligkeiten mit körperlichen Störungen und Faktoren oder nach DSM-5: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders scale (American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, vierte Ausgabe, Textrevision; Washington, DC, American Psychiatric Association 2000), (iii) Adipositas, (iv) Zwangsstörungen (OCD), (v) psychiatrischen Erkrankungen und psychischen Störungen, (vi) Migräne, (vii) Schmerzen und (viii) einer beliebigen Kombination davon. Im DSM-5 ist BED als ≥ 1 Binge-Eating-Episode pro Woche über einen Zeitraum von ≥ 3 Monaten definiert. Binge-Eating-Episoden sind definiert als das Essen einer Menge an Nahrungsmitteln innerhalb eines bestimmten Zeitraums, die eindeutig größer ist als die Menge, die die meisten Menschen in einem ähnlichen Zeitraum unter ähnlichen Umständen essen würden, und mit einem Gefühl der mangelnden Kontrolle über das Essen während der Episode, wobei das Verfahren zwei Sätze von Schritten aufweist: periodisches Verabreichen einer Substanz, die ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus mindestens einer ersten Substanz und mindestens einer zweiten Substanz, so dass ihre Plasma-(Blut-)Konzentration unterhalb (i) des Auftretens von unerwünschten Wirkungen; und (ii) der Bereitstellung eines wirksamen Niveaus zum Behandeln der Erkrankung gehalten wird, wenn eine Verabreichung nach dem Zwang erfolgt, wobei die Dosis der periodisch verabreichten Substanz V_sub ^pre-urge [ml] beträgt; und bei Erfassen eines Zwangs: sofortiges Abgeben einer Substanz in mindestens einen Körperhohlraum, wobei die Substanz ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus mindestens einer ersten Substanz und mindestens einer zweiten Substanz, wobei die Dosis der nach dem Zwang verabreichten Substanz V_sub ^post-urge [ml] ist; V_sub ^pre-urge + V_sub ^post-urge ≥ V_sub ^{effective dose}, wobei V_sub ^{effective dose} eine Dosis für die Anwendung einer effizienten Behandlung der Erkrankung ohne nachteilige Wirkungen ist.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein wie vorstehend definiertes Verfahren bereitzustellen, wobei die nach dem Zwang verabreichte Substanz durch eine Vorrichtung abgegeben wird, die gekennzeichnet ist durch eine Phiole, die ein Volumen V_sub [ml] der Substanzen enthält, wobei die Phiole ausgewählt ist aus einem durchstechbaren Behälter, einem Blow-Fill-Seal und einem Form-Fill-Seal und einen Fluideinlass und einen Fluidauslass mit einem Durchmesser D [mm] aufweist, der dafür konfiguriert ist, in der Nähe des Körperhohlraums angeordnet zu werden; wobei der Fluideinlass durch Größe und Form derart konfiguriert ist, dass er auf eine abdichtbare Weise mit einem Durchstechelement zusammenwirkt, das dafür konfiguriert ist, beim Verbinden mit dem Fluideinlass diesen zu durchstechen, wodurch die Substanzen über ein Ventil in eine Fluidverbindung mit einer Kammer gebracht werden, die dafür konfiguriert ist, unter Druck stehendes Fluid mit einem Volumen V_PF [ml] und einem Druck P_PF [barg] aufzunehmen, wobei das Ventil innerhalb einer kurzen Zeitdauer (Δt) von einer GESCHLOSSENEN in eine GEÖFFNETE KONFIGURATION umschaltbar ist, wobei in der GEÖFFNETEN KONFIGURATION das unter Druck stehende Fluid mit einer Rate von F_R [m/sec] von der Kammer über den Fluideinlass strömt, die Substanzen mitreißt und über den Fluidauslass in den Körperhohlraum abgegeben wird.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das wie vorstehend definierte Verfahren bereitzustellen, wobei die Vorrichtung derart konfiguriert ist, dass mindestens einer der folgenden Bedingungen erfüllt ist: die Strömungsrate (F_R) des unter Druck stehenden Fluids liegt in einem Bereich, der ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus etwa 10,8 m/s bis etwa 13,8 m/s; etwa 13,9 m/s bis etwa 17,1 m/s; etwa 17,2 m/s bis 20,7 m/s; und 20,8 m/s oder mehr; der unter Druck stehende Fluidstrom ist dafür konfiguriert, Topiramat intranasal zu verabreichen, so dass die Plasmakonzentration (Kaninchen) in weniger als 2 min, Δt < 2, größer als 5000 ng/ml ist; der unter Druck stehende Fluidstrom ist dafür konfiguriert, Topiramat intranasal zu verabreichen, so dass die Gehirnkonzentration (Kaninchen) in weniger als 2 min, Δt < 2, größer als 2000 ng/ml ist; der unter Druck stehende Fluidstrom ist dafür konfiguriert, Topiramat intranasal zu verabreichen, so dass die Plasmakonzentartion (Kaninchen) in weniger als 5 min, Δt < 5, größer als 15000 ng/ml ist; der unter Druck stehende Fluidstrom ist dafür konfiguriert, Topiramat intranasal zu verabreichen, so dass die Gehirnkonzentration (Kaninchen) in weniger als 5 min, Δt < 5, größer als 5000 ng/ml ist; der unter Druck stehende Fluidstrom ist dafür konfiguriert, Topiramat intranasal zu verabreichen, so dass die Plasmakonzentration (Kaninchen) in weniger als 30 min, Δt < 30, größer als 20000 ng/ml ist; der unter Druck stehende Fluidstrom ist dafür konfiguriert, Topiramat intranasal zu verabreichen, so dass die Gehirnkonzentration (Kaninchen) in weniger als 30 min, Δt < 30, größer als 7500 ng/ml ist; die Gehirnkonzentration der Substanz nach 2 Minuten Verabreichung beträgt mindestens etwa 25% der Konzentration nach 30 Minuten, und die Gehirnkonzentration der Substanz nach 5 Minuten Verabreichung beträgt mindestens etwa 65% der Konzentration nach 30 Minuten.
Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zum Behandeln einer Erkrankung bereitzustellen, die ausgewählt ist aus (i) häufigen und wiederkehrenden Binge-Eating-Episoden, (ii) Verhaltensauffälligkeiten, die mit physiologischen Störungen und physischen Faktoren in Beziehung stehen (F50-F59 unter dem fünften Kapitel des ICD-10: Verhaltensauffälligkeiten mit körperlichen Störungen und Faktoren oder nach DSM-5: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders scale (American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, vierte Ausgabe, Textrevision; Washington, DC, American Psychiatric Association 2000); (iii) Adipositas; (iv) Zwangsstörungen (OCD); (v) psychiatrischen Erkrankungen und psychischen Störungen; (vi) Migräne; (vii) Schmerzen; und (viii) einer beliebigen Kombination davon, wobei das Verfahren zwei Sätze von Schritten aufweist: periodisches Verabreichen einer Substanz, die ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus mindestens einer ersten Substanz und mindestens einer zweiten Substanz, so dass ihre Plasma(Blut)konzentration unterhalb (i) des Auftretens von unerwünschten Wirkungen und (ii) der Bereitstellung eines wirksamen Niveaus zum Behandeln der Erkrankung gehalten wird, wenn eine Verabreichung nach dem Zwang erfolgt; die Dosis der periodisch verabreichten Substanz beträgt V_sub ^pre-urge [ml]; und bei Erfassen eines Zwangs: sofortiges Abgeben einer Substanz in mindestens einen Körperhohlraum durch eine Vorrichtung, wobei die Substanz ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus mindestens einer ersten Substanz und mindestens einer zweiten Substanz, wobei die Dosis der nach dem Zwang verabreichten Substanz V_sub ^post-urge [ml] ist; wobei V_sub ^pre-urge + V_sub ^post-urge ≥ v_sub ^{effective dose}, wobei V_sub ^{effective dose} eine Dosis für die Anwendung einer wirksamen Behandlung der Erkrankung ohne unerwünschte Wirkungen ist.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein vorstehend beschriebened Verfahren bereitzustellen, wobei die Vorrichtung eine Einheitsdosisvorrichtung zum Abgeben einer vorgegebenen Menge M_sub mindestens einer Substanz in mindestens einen Körperhohlraum eines Patienten ist, wobei die Einheitsdosisvorrichtung aufweist: mindestens ein vordefiniertes Volumen, das so bemessen und geformt ist, dass es die vorgegebene Menge M_sub der mindestens einen Substanz enthält; ein Abgabeende zum Anordnen in der Nähe des Körperhohlraums, wobei das Abgabeende in Fluidverbindung mit dem Behälter steht, wobei das Abgabeende mindestens eine Öffnung mit einem Durchmesser D aufweist; mindestens ein Ventil, das mechanisch mit dem Behälter verbindbar ist, gekennzeichnet durch mindestens zwei Konfigurationen: (i) eine aktive Konfiguration, in der das Ventil die Abgabe einer vorgegebenen Menge M_sub der Substanz aus dem Behälter in den Körperhohlraum über das Abgabeende ermöglicht; und (ii) eine inaktive Konfiguration, in der das Ventil die Abgabe der vorgegebenen Menge M_sub der Substanz vom Behälter in den Körperhohlraum verhindert; wobei das Ventil innerhalb einer vorgegebenen Zeitdauer dT in Reaktion auf eine Aktivierung des Ventils von der inaktiven Konfiguration in die aktive Konfiguration umschaltbar ist.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein vorstehend definiertes Verfahren bereitzustellen, wobei die Einheitsdosisvorrichtung eine Konfiguration aufweist, die ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus einer Konfiguration zum Abgeben einer einzelnen Einheitsdosis und einer Konfiguration zum Abgeben von zwei (oder mehr) Einheitsdosen.
Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein vorstehend definiertes Verfahren bereitzustellen, wobei die Einheitsdosisvorrichtung dafür konfiguriert ist, die vorgegebene Menge M_sub der Substanz und das vorgegebene Volumen V_gas des unter Druck stehenden Gases über die Öffnung mit dem Durchmesser D mit (a) einer Druckrate von dP_gas/dT, (b) einer Volumenrate dV_gas/dT; und (c) einer Mengenrate dM_sub/dT abzugeben, wobei mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist: P_gas liegt in einem Bereich von 0 bis 10 barg; V_gas liegt in einem Bereich von 1 bis 50 ml; D liegt in einem Bereich von 0,2 bis 6 mm; dP_gas/dT ist größer als 0,001 barg/ms; die Mengenrate dM_sub/dT ist größer als 0,0001 ml/ms oder größer als 0,0001 mg/ms; die Volumenrate dV_gas/dT ist größer als 0,001 ml/ms; dT liegt in einem Bereich von 0 bis 500 Millisekunden; und eine beliebige Kombination davon.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein nach einem der vorstehenden Punkte definiertes Verfahren bereitzustellen, wobei die Substanz ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus Proteinen; Stammzellen; Zellen, Zellsekretion/Sekrotomen, Organen, Teilen, Extrakten und Isolationen davon; Makromolekülen; RNA oder anderen Genen und protein-codierenden Materialien; Neurotransmittern; Rezeptorantagonisten; Hormonen; Ketamin; dem von Lilly (US) kommerziell erhältlichen Baqsimi-Produkt; Glucagon; Substraten zum Behandeln einer der folgenden Störungen: Anaphylaxie, Parkinson, Krampfanfälle und Opioid-Überdosierung; Epinephrin; Atropin; Metoclopramid; im Handel erhältlichen Naloxon- oder Narcan-Produkten; Esketamine (Spravato); Radicava [Edaravon]; Ingrezza [Valbenazin]; Austedo [Deutetrabenazin]; Ocrevus [Ocrelizumab]; Xadago [Safinamid]; Spinraza [Nusinersen]; Zinbryta [Daclizumab]; Nuplazid [Pimavanserin]; Aristada [Aripiprazol Lauroxil]; Vraylar [Cariprazin]; Rexulti [Brexpiprazol]; Aptiom [Eslicarbazepinacetat]; Vizamyl [Flutemetamol F18-Injektion]; Brintellix [Vortioxetin]; Tecfidera [Dimethylfumarat]; Dotarem [Gadoterat Meglumin]; antikörpervermittelte, auf das Gehirn ausgerichtete Arzneimittelverabreichung, einschließlich Aducanumab, Gantenerumab, Bapineuzumab, Solanezumab, Ofatumumab CD20, BIIB033, LCN2, HMGB1; Insulin; Oxytocin; Orexin-A; Leptin; Benzodiazepine, d.h. Midazolam; Perillylalkohol; Camptothecin; Phytochemikalien, einschließlich Curcumin und Chrysin; Nukleotiden; Olanzapin; Risperidon; Venlafaxin; GDF-5; Zonisamid; Ropinirol; Terpenen und Cannabinoiden pflanzlichen Ursprungs und synthetisch hergestellten Terpenen und Cannabinoiden, einschließlich THC und CBD; Valprorsäure; Rivastigmin; Estradiol; Topiramat oder einem äquivalenten Präparat mit der CAS-Nr. 97240-79-4; MFSD2 oder MFSD2A oder Natrium-abhängiger Lysophosphatidylcholin-Symporter; und allen Estern, Salzen, Derivaten, Mischungen, Kombinationen davon, mit oder ohne Träger, Liposomen, lyophilen oder mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, Tensiden, Zellen, Zellfraktionen, Zellsekretion/Sekrotomen in einer therapeutisch wirksamen Konzentration, Antidepressiva wie Clomipramin (Anafranil), Fluoxetin (Prozac), Fluvoxamin (Luvox), Paroxetin (Paxil), Sertralin (Zoloft), Ketamin, Esketamin; selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs) wie Citalopram (Celexa), Escitalopram-Oxalat (Lexapro), Fluoxetin (Prozac), Fluvoxamin (Luvox), Paroxetin HCI (Paxil) und Sertralin (Zoloft), selektiven Serotonin- und Noradrenalin-Inhibitoren (SNRIs) wie Desvenlafaxin (Khedezla), Desvenlafaxin ; ccinat (Pristiq), Duloxetin (Cymbalta), Levomilnacipran (Fetzima) und Venlafaxin (Effexor); neuartigen serotonergen Arzneimitteln wie Vortioxetin (Trentellix - früher Brintellix genannt) oder Vilazodon (Viibryd); älteren trizyklischen Antidepressiva, wie Amitriptylin (Elavil), Imipramin (Tofranil), Nortriptylin (Pamelor) und Doxepin (Sinequan); Arzneimitteln, von denen angenommen wird, dass sie hauptsächlich Dopamin und Noradrenalin beeinflussen, wie Bupropion (Wellbutrin); Monoaminoxidase-inhibitoren (MAOIs), wie Isocarboxazid (Marplan), Phenelzin (Nardil), Selegilin (EMSAM) und Tranylcypromin (Parnate); tetrazyklischen Antidepressiva, die noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva (NaSSAs) sind, wie Mirtazapin (Remeron); L-Methylfolat (Deplin), Sumatriptan (Imitrex, Alsuma, Imitrex STATdose System, Sumavel DosePro, Zecuity, Treximet); Rizatriptan (Maxalt, Maxalt-MLT); Eletriptan (Relpax); Zolmitriptan (Zomig, Zomig-ZMT); Naratriptan Amerge); Almotriptan (Axert); Frovatriptan (Frova) und eine beliebige Kombination davon.
Schließlich ist es eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein nach einem der vorstehenden Punkte definiertes Verfahren bereitzustellen, wobei die Körperöffnung eine Nasenhöhle, ein Mund, ein Rachen, ein Ohr, eine Vagina, ein Rektum, eine Harnröhre oder eine beliebige Kombination davon ist.
Figurenliste
Die Erfindung wird hierin nur beispielhaft unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben; es zeigen:

1A - 1BB ein Beispiel der erfindungsgemäßen intranasalen Verabreichungsvorrichtung (1A) und deren Wolke (1B) gemäß mehreren Ausführungsformen der Erfindung;
2a - 2b Tests an Ratten für eine Behandlung von BED mit Topiramat und deren Nahrungsaufnahme;
3a - 3c die Plasma- und Gehirnkonzentrationen von Topiramat bei Kaninchen als ein Beispiel für eine noch andere Ausführungsform der Erfindung;
4a - 4b einen Aerosolvergleich zwischen der Wolkengeometrie der erfindungsgemäßen SipNose-Vorrichtung und einer handelsüblichen Nasenpumpe;
5 eine Ätiologie von BED, die (i) mit Protokollen und herkömmlichen Mitteln und (ii) mit Mitteln und Verfahren einiger Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung behandelt wurde; und
6 - 43 die Ergebnisse von Sprühvorgängen mit Topiramat, Kochsalzlösung und Midazolam und deren Wolkenbildung, die durch eine Vorrichtung und Verfahren gemäß einer Ausführungsform der Erfindung bereitgestellt werden.

Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Die folgende Beschreibung wird zusammen mit allen Kapiteln der vorliegenden Erfindung bereitgestellt, um es Fachleuten zu ermöglichen, die Erfindung zu nutzen, und stellt die durch den Erfinder in Betracht gezogenen besten Techniken zum Umsetzen der Erfindung in die Praxis dar. Für Fachleute werden jedoch verschiedene Modifikationen ersichtlich sein, da die allgemeinen Prinzipien der vorliegenden Erfindung speziell definiert wurden, um eine Vorrichtung bereitzustellen, die in der Lage ist, die Übertragung eines Medikaments an eine vorgegebene gewünschte Stelle zu verbessern, und um eine Vorrichtung bereitzustellen, die in der Lage ist, die Abgabe eines Medikaments durch das Gewebe zu verbessern.
In der vorliegenden Erfindung ermöglicht eine Kombination von Parametern und Kräften wie Druck, Gas/Luft-Volumen und Öffnungsdurchmesser sowie Dauer des Prozesses (t) die Bildung optimierter Aerosoleigenschaften sowohl für eine verbesserte Abgabe des Aerosols an den Zielbereich (wie das Riechepithel in der Nasenhöhle) als auch für eine verbesserte Absorption in diesem Bereich zur besseren Abgabe an ein gewünschtes Gewebe (wie das Gehirn).
Die vorliegende Erfindung zielt darauf ab, eine Erkrankung, die ausgewählt ist aus (i) häufigen und wiederkehrenden Binge-Eating-Episoden, (ii) Verhaltensauffälligkeiten, die mit physiologischen Störungen und physischen Faktoren in Beziehung stehen (F50-F59 unter dem fünften Kapitel der ICD-10: Verhaltensauffälligkeiten mit körperlichen Störungen und Faktoren), (iii) Adipositas, (iv) Zwangsstörungen (OCD), (v) psychiatrischen Zuständen und psychischen Störungen, (vi) Migräne, (vii) Schmerzen und (viii) einer beliebigen Kombination davon, mit Hilfe von Topiramat (oder einer Topiramat-Rezeptur) zu behandeln.
Gemäß einer Ausführungsform wird die Behandlung bei Erfordernis (bei Bedarf) oder in regelmäßigen Abständen bereitgestellt. Gemäß einer anderen Ausführungsform wird das Topiramat zusammen mit einem zweiten Medikament/Substanz verabreicht.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die zweite Substanz ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus: Proteinen, Stammzellen, Zellen, Zellsekreten/Sekrotomen, Organen, Teilen, Extrakten und Isolationen davon, Makromolekülen, RNA oder anderen Genen und protein-codierenden Materialien, Neurotransmittern, Rezeptorantagonisten, Hormonen, Ketamin, dem kommerziell von Lilly (US) erhältlichen Baqsimi-Produkt, Glucagon, Substraten zum Behandeln einer der folgenden Störungen: Anaphylaxie, Parkinson, Krampfanfälle und Opioid-Überdosierung; Epinephrin; Atropin; Metoclopramid; im Handel erhältlichen Naloxon- oder Narcan-Produkten; Esketamine (Spravato); Radicava [Edaravon]; Ingrezza [Valbenazin]; Austedo [Deutetrabenazin]; Ocrevus [Ocrelizumab]; Xadago [Safinamid]; Spinraza [Nusinersen]; Zinbryta [Daclizumab]; Nuplazid [Pimavanserin]; Aristada [Aripiprazol Lauroxil]; Vraylar [Cariprazin]; Rexulti [Brexpiprazol]; Aptiom [Eslicarbazepinacetat]; Vizamyl [Flutemetamol F18-Injektion]; Brintellix [Vortioxetin]; Tecfidera [Dimethylfumarat]; Dotarem [Gadoterat Meglumin]; antikörpervermittelte, auf das Gehirn ausgerichteter Arzneimittelverabreichung wie Aducanumab, Gantenerumab, Bapineuzumab, Solanezumab, Ofatumumab CD20, BIIB033, LCN2, HMGB1; Insulin; Oxytocin; Orexin-A; Leptin; Benzodiazepin, d.h. Midazolam; Naloxon; Perillylalkohol; Camptothecin; Phytochemikalien, einschließlich Curcumin und Chrysin; Nukleotiden; Olanzapin; Risperidon; Venlafaxin; GDF-5; Zonisamid; Ropinirol; Terpenen und Cannabinoiden pflanzlichen Ursprungs und synthetisch hergestellten Terpenen und Cannabinoiden, einschließlich THC und CBD; Valprorsäure; Rivastigmin; Estradiol; Topiramat oder einem äquivalenten Präparat mit der CAS-Nr. 97240-79-4; MFSD2 oder MFSD2A oder Natrium-abhängigem Lysophosphatidylcholin-Symporter; und allen Estern, Salzen, Derivaten, Mischungen, Kombinationen davon, mit oder ohne Träger, Liposomen, lyophilen oder mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, Tensiden, Zellen, Zellfraktionen, Zellsekretion/Sekrotomen, Zonisamid, GLP1-Agonisten; Vyvanse® Lisdexamfetamin-Dimesylat; Dasotralin, Phentermin; Bupropion / Naltrexon; Methamphetamin; Orlistat; Bupropion; Phendimetrazin; peripher wirkenden Mitteln gegen Adipositas; Phentermin, Topiramat (Qsymia); Diethylpropion; Liraglutid (Saxenda); Lorcaserin; Choriongonadotropin (Pregnyl); Phendimetrazin (Bontril PDM); systemisch; Liraglutid; Lomaira; Amphetamin; Benzphetamin; Cimetidin (Tagamet HB); Desvenlafaxin; Equaline Acid Reducer; Diethylpropion (Tepanil); glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptoragonisten; Dulaglutid (Trulicity), Exenatid mit verlängerter Freisetzung (Bydureon), Semaglutid (Ozempic), Liraglutid (Victoza), Lixisenatid (Adlyxin), Exenatid (Byetta) in einer therapeutisch wirksamen Konzentration, Antidepressiva wie Clomipramin (Anafranil), Fluoxetin (Prozac), Fluvoxamin (Luvox), Paroxetin (Paxil), Sertralin (Zoloft), Ketamin, Esketamin; selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs) wie Citalopram (Celexa), Escitalopram-Oxalat (Lexapro), Fluoxetin (Prozac), Fluvoxamin (Luvox), Paroxetin HCI (Paxil) und Sertralin (Zoloft), selektiven Serotonin- und Noradrenalin-Inhibitoren (SNRIs) wie Desvenlafaxin (Khedezla), Desvenlafaxin; Ccinat (Pristiq), Duloxetin (Cymbalta), Levomilnacipran (Fetzima) und Venlafaxin (Effexor); neuartigen serotonergen Arzneimitteln wie Vortioxetin (Trentellix - früher Brintellix genannt) oder Vilazodon (Viibryd); älteren trizyklischen Antidepressiva wie Amitriptylin (Elavil), Imipramin (Tofranil), Nortriptylin (Pamelor) und Doxepin (Sinequan); Arzneimitteln, von denen angenommen wird, dass sie hauptsächlich Dopamin und Noradrenalin beeinflussen, wie Bupropion (Wellbutrin); Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAOIs) wie Isocarboxazid (Marplan), Phenelzin (Nardil), Selegilin (EMSAM), und Tranylcypromin (Parnate); tetrazyklischen Antidepressiva, die noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva (NaSSAs) sind, wie Mirtazapin (Remeron); L-Methylfolat (Deplin), Sumatriptan (Imitrex, Alsuma, Imitrex STATdose System, Sumavel DosePro, Zecuity, Treximet); Rizatriptan (Maxalt, Maxalt-MLT); Eletriptan (Relpax); Zolmitriptan (Zomig, Zomig-ZMT); Naratriptan (Amerge); Almotriptan (Axert); Frovatriptan (Frova) und einer beliebigen Kombination davon.
Gemäß einer anderen Ausführungsform ist mindestens ein Duftstoff zum Zeitpunkt der Verabreichung der mindestens einen Substanz zuführbar; wobei ein Duft des mindestens einen Duftstoffs ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Grapefruit, Zitrone, Vanille, grüner Apfel, Banane, Pfefferminze, Fenchel, Patchouli, Bergamotte und einer beliebigen Kombination davon.
Gemäß einer anderen Ausführungsform ist ein Bestandteil des mindestens einen Duftstoffs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: einem natürlichen Duftmolekül, einem synthetischen Duftmolekül und einer beliebigen Kombination davon.
Gemäß einer anderen Ausführungsform wird der Duftstoff auf eine Art und Weise gespeichert, die ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus: in/mit dem unter Druck stehenden Gas/Fluid gespeichert, in mindestens einer unter der mindestens einen Substanz gespeichert, in/innerhalb der Vorrichtung gespeichert/integriert, und einer beliebigen Kombination davon.
Gemäß einer anderen Ausführungsform kann das unter Druck stehende Gas/Fluid Geschmacks-/Aroma-/Duftstoffmoleküle enthalten, die bei Aktivierung in den Körperhohlraum (d.h. die Nasenhöhle) abgegeben werden.
Gemäß einer anderen Ausführungsform kann ein beliebiger Teil der Vorrichtung (Nasenstück/Arzneimittelaufnahmeteile/Kammer des unter Druck stehenden Fluids) Geschmacks-/Aroma-/Duftstoffmoleküle enthalten, die bei Aktivierung in den Körperhohlraum (d.h. die Nasenhöhle) abgegeben werden.
Gemäß einer anderen Ausführungsform kann die Phiole Geschmacks-/Aroma-/Duftstoffmoleküle enthalten, die mit den anderen Komponenten gemischt werden und bei Aktivierung in die Nasenhöhle abgegeben werden.
Das Freisetzen von Geschmacks-/Aroma-/Duftstoffmolekülen ist vorteilhaft für:

A. Die Verbesserung der Benutzer-Compliance und der Benutzererfahrung.
B. Die Verbesserung der Wirksamkeit der Vorrichtung, z.B. ist bekannt, dass Gerüche den Appetit im Falle von Topiramat für die Behandlung von BED/Adipositas zügeln.

Der Begriff „µl“ oder „ul“ bezieht sich im Folgenden auf die Einheit Mikroliter.
Der Begriff „Kapsel“ oder „Behälter“ bezieht sich im Folgenden auf einen Behälter, der dafür konfiguriert ist, eine fließfähige Substanz aufzunehmen.
Der Begriff „Blow-Fill-Seal (BFS)“ bezieht sich im Folgenden auf eine Technik, die zum Herstellen von mit Flüssigkeit gefüllten Behältern mit kleinem (0,1 ml) und großem Volumen (500 ml) verwendet wird. Das Grundkonzept von Blow-Fill-Seal und Form-Fill-Seal (FFS), im Folgenden austauschbar als BFS bezeichnet, besteht darin, dass ein Behälter in einem kontinuierlichen Prozess ohne menschliches Eingreifen in einem sterilen, geschlossenen Bereich innerhalb einer Maschine geformt, gefüllt und versiegelt wird. Somit kann diese Technik zum aseptischen Herstellen von sterilen flüssigen Darreichungsformen für Arzneimittel verwendet werden. Das Verfahren ist mehrstufig: zunächst wird Kunststoff in pharmazeutischer Qualität durch einen kreisförmigen Hals vertikal heiß extrudiert, um einen hängenden Schlauch (Vorformling) zu bilden. Dieser extrudierte Schlauch wird dann von einer zweiteiligen Form umschlossen, und der Schlauch wird oberhalb der Form abgeschnitten. Die Form wird in die Füllzone, einen sterilen Füllraum, überführt, wo Füllnadeln (Dorne) abgesenkt und zum Aufblasen des Kunststoffs verwendet werden, um den Behälter innerhalb der Form zu formen. Nach dem Formen des Behälters wird der Dorn verwendet, um den Behälter mit Flüssigkeit zu füllen. Nach dem Befüllen werden die Dorne zurückgezogen und versiegelt ein sekundäres oberes Formteil den Behälter. Alle Vorgänge finden in einer sterilen, abgeschirmten Kammer innerhalb der Maschine statt. Das Produkt wird dann zum Etikettieren, Verpacken und Versenden in einen nicht sterilen Bereich verbracht. Die BFS-Technik reduziert den Personaleinsatz und macht sie zu einem robusteren Verfahren für die aseptische Herstellung steriler Arzneimittel. BFS wird für die Abfüllung von Phiolen für parenterale Präparate und Infusionen, Augentropfen und Inhalationsprodukte verwendet. Die Kunststoffbehälter bestehen im Allgemeinen aus Polyethylen und Polypropylen.
Es sollte betont werden, dass sich der Begriff Kapsel auch auf ein vordefiniertes Volumen beziehen kann, in dem eine fließfähige Substanz aufgenommen ist. Mit anderen Worten: das vordefinierte Volumen ist so bemessen und geformt, dass es ein vordefiniertes Volumen der Substanz umschließt. Der Begriff „fließfähig“ bezieht sich nachstehend auf Flüssigkeiten, Gase, Aerosole, Pulver und eine beliebige Kombination davon.
Der Begriff „Substanz“ bezieht sich im Folgenden auf jede fließfähige Substanz, z.B. Gas, Flüssigkeit oder Pulver. Das Durchstechen kann für den Gasbehälter und/oder den Arzneimittelbehälter (oberer und/oder unterer Bereich) relevant sein.
Der Begriff „Zwangsstörung“ (OCD) bezieht sich im Folgenden auf eine psychische Störung, bei der eine Person das Bedürfnis verspürt, bestimmte Routinen wiederholt auszuführen (als „Zwänge“ bezeichnet), oder wiederholt bestimmte Gedanken hat (als „Obsessionen“ bezeichnet). Die Person ist nicht in der Lage, entweder die Gedanken oder die Aktivitäten länger als eine kurze Zeitdauer zu kontrollieren.
Der Begriff „Antihaftmittel“ bezieht sich im Folgenden auf Substanzen, die die Haftung zwischen dem Pulver (Granulat) und den Stempeloberflächen verringern und somit das Anhaften an den Tablettenstempeln verhindern, indem sie eine Antihaftoberfläche bieten. Sie werden auch verwendet, um Tabletten vor Verkleben zu schützen. Das am häufigsten verwendete Antihaftmittel ist Magnesiumstearat.
Der Begriff „Bindemittel“ bezieht sich im Folgenden auf Substanzen, die die Bestandteile einer Tablette zusammenhalten. Bindemittel sorgen dafür, dass Tabletten und Granulate mit der erforderlichen mechanischen Festigkeit geformt werden können, und verleihen Tabletten mit niedriger Wirkstoffdosis Volumen. Bindemittel sind in der Regel:

Saccharide und ihre Derivate:
- Disaccharide: Saccharose, Laktose;
- Polysaccharide und ihre Derivate: Stärken, Cellulose oder modifizierte Cellulose wie mikrokristalline Cellulose und Celluloseether wie Hydroxypropylcellulose (HPC);
- Zuckeralkohole wie Xylitol, Sorbitol oder Mannitol; Protein: Gelatine;
- Synthetische Polymere: Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyethylenglykol (PEG). Bindemittel werden nach ihrem Verwendungszweck eingeteilt:
  - Lösungsbindemittel sind in einem Lösungsmittel gelöst (z.B. können Wasser oder Alkohol bei Nassgranulationsverfahren verwendet werden). Beispiele sind Gelatine, Cellulose, Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Saccharose und Polyethylenglykol.
- Trockene Bindemittel werden der Pulvermischung entweder nach einem Nassgranulationsschritt oder als Teil einer direkten Pulverpress(DC)formel zugesetzt.

Beispiele hierfür sind Cellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Polyethylenglykol.
Der Begriff „Beschichtungen“ bezieht sich im Folgenden auf Tablettenüberzüge, die die Tablettenbestandteile vor dem Verderben durch Luftfeuchtigkeit schützen und große oder unangenehm schmeckende Tabletten leichter schluckbar machen. Für die meisten beschichteten Tabletten wird eine Celluloseether-Hydroxypropylmethylcellulose-(HPMC) Filmbeschichtung verwendet, die frei von Zucker und potenziellen Allergenen ist. Gelegentlich werden auch andere Beschichtungsmaterialien verwendet, wie beispielsweise synthetische Polymere, Schellack, Maisprotein-Zein oder andere Polysaccharide. Kapseln werden mit Gelatine beschichtet.
Der Begriff „magensaftresistent“ bezieht sich im Folgenden auf Substanzen, die die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels steuern und bestimmen, wo das Arzneimittel im Verdauungstrakt freigesetzt wird. Zu den für magensaftresistente Beschichtungen verwendeten Materialien gehören Fettsäuren, Wachse, Schellack, Kunststoffe und Pflanzenfasern.
Der Begriff „Zerfallsmittel“ bezieht sich im Folgenden auf Substanzen, die sich ausdehnen und auflösen, wenn sie nass werden, so dass die Tablette im Verdauungstrakt oder in bestimmten Abschnitten des Verdauungsprozesses auseinanderbricht und die Wirkstoffe zur Aufnahme freisetzt. Sie sorgen dafür, dass die Tablette, wenn sie mit Wasser in Kontakt kommt, rasch in kleinere Fragmente zerfällt, was die Auflösung erleichtert.
Beispiele für Zerfallsmittel sind:

Vernetzte Polymere: vernetztes Polyvinylpyrrolidon (Crospovidon), vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose (Croscarmellose-Natrium).

Die modifizierte Stärke Natriumstärkeglykolat.
Der Begriff „Aromen“ bezieht sich im Folgenden auf Substanzen, die verwendet werden können, um unangenehm schmeckende Wirkstoffe zu überdecken und die Akzeptanz zu verbessern, dass der Patient eine Behandlung mit Medikamenten vollständig durchführt. Aromen können natürlich (z.B. Fruchtextrakt) oder künstlich sein.
Beispielsweise können, um:

ein bitteres Produkt zu verbessern, Minze, Kirsche oder Anis verwendet werden;
ein salziges Produkt zu verbessern, Pfirsich, Aprikose oder Lakritze verwendet werden;
ein saures Produkt zu verbessern, Himbeere oder Lakritze verwendet werden;
ein übermäßig süßes Erzeugnis zu verbessern, Vanille verwendet werden

Der Begriff „Fließregulierungsmittel“ bezieht sich im Folgenden auf Substanzen, die zum Fördern des Pulverflusses verwendet werden, indem sie die Reibung und Kohäsion zwischen den Partikeln verringern. Sie werden in Kombination mit Schmiermitteln verwendet, da sie nicht in der Lage sind, die Wandreibung zu vermindern. Beispiele hierfür sind Kieselgel, pyrogene Kieselsäure, Talk und Magnesiumcarbonat. Einige Kieselgel-Fließregulierungsmittel wie Syloid(R) 244 FP und Syloid(R) XDP sind jedoch multifunktional und bieten neben der Verringerung der Reibung zwischen den Partikeln verschiedene andere Leistungsvorteile, wie z.B. Feuchtigkeitsbeständigkeit, Geschmacksmarketing usw.
Der Begriff „Schmiermittel“ bezieht sich im Folgenden auf Substanzen, die verhindern, dass Inhaltsstoffe verklumpen und an den Tablettenstempeln oder der Kapselfüllmaschine haften bleiben. Schmiermittel sorgen auch dafür, dass die Tablettenherstellung und der Tablettenauswurf mit geringer Reibung zwischen dem Feststoff und der Matrizenwand erfolgen können.
Übliche Mineralien wie Talk oder Kieselerde und Fette, z.B. pflanzliches Stearin, Magnesiumstearat oder Stearinsäure, sind die am häufigsten verwendeten Schmiermittel in Tabletten oder Hartgelatinekapseln. Schmiermittel sind Mittel, die Tabletten- und Kapselrezepturen in kleinen Mengen zugesetzt werden, um bestimmte Verarbeitungseigenschaften zu verbessern. Schmiermittel werden zwar häufig zugesetzt, um die Herstellbarkeit der Arzneimittelprodukte zu verbessern, können sich aber auch negativ auf die Produktqualität auswirken. So kann beispielsweise ein längeres Beimischen von Schmiermitteln während des Mischvorgangs zu einer verzögerten Auflösung und weicheren Tabletten führen, was häufig als „Überschmierung“ bezeichnet wird. Daher ist eine Optimierung der Schmierzeit während der pharmazeutischen Entwicklung von entscheidender Bedeutung.
Schmiermittel werden in die folgenden drei Funktionen eingeteilt:

Echte Schmiermittelfunktion:
- Zum Vermindern der Reibung an der Grenzfläche zwischen der Tablettenoberfläche und der Matrizenwand während des Ausstoßens und Vermindern des Verschleißes an Stempeln und Matrizen.

Antihaftfunktion:

Verhindern des Anhaftens an den Stempelflächen oder im Falle der Verkapselung, Schmiermitteln.

Verhindern des Anhaftens an Maschinendosierern, Stopfstiften usw. Fließregulierungsmittelfunktion:

Verbessern des Produktflusses durch Vermindern der Reibung zwischen Partikeln.

Es gibt zwei Haupttypen von Schmiermitteln:

Hydrophile
Im Allgemeinen schlechte Schmiermittel, keine Fließregulierungs- oder Antihafteigenschaften.

Hydrophobe
Die meisten der heute verwendeten Schmiermittel gehören zur Kategorie hydrophob. Hydrophobe Schmiermittel sind in der Regel gute Schmiermittel und sind üblicherweise bei relativ niedrigen Konzentrationen wirksam. Viele von ihnen haben außerdem sowohl Antihaft- als auch Fließregulierungseigenschaften. Aus diesen Gründen werden hydrophobe Schmiermittel viel häufiger verwendet als hydrophile Verbindungen. Beispiele hierfür sind Magnesiumstearat.
Der Begriff „Konservierungsmittel“ bezieht sich im Folgenden auf Substanzen, die Produkten wie Lebensmitteln, Getränken, Arzneimitteln, Farben, biologischen Proben, Kosmetika, Holz und vielen anderen Produkten zugesetzt werden, um eine Zersetzung durch mikrobielles Wachstum oder durch unerwünschte chemische Veränderungen zu verhindern.
Einige typische Konservierungsmittel, die in pharmazeutischen Rezepturen verwendet werden, sind
Antioxidantien wie Vitamin A, Vitamin E, Vitamin C, Retinylpalmitat und Selen;
die Aminosäuren Cystein und Methionin;
Zitronensäure und Natriumzitrat:

synthetische Konservierungsmittel wie die Parabene: Methylparaben und Propylparaben.

Der Begriff „Sorptionsmittel“ bezieht sich im Folgenden auf Substanzen, die verwendet werden, um Tabletten/Kapseln durch begrenzte Flüssigkeitssorption (Aufnahme einer Flüssigkeit oder eines Gases entweder durch Adsorption oder durch Absorption) in einem trockenen Zustand gegen Feuchtigkeit beständig zu machen. Beispielsweise absorbieren Trockenmittel Wasser und trocknen die sie umgebenden Materialien aus.
Der Begriff „Süßungsmittel“ bezieht sich im Folgenden auf Substanzen, die zugesetzt werden, um die Inhaltsstoffe schmackhafter zu machen, insbesondere in Kautabletten wie Antazida oder in Flüssigkeiten wie Hustensaft. Zucker kann verwendet werden, um einen unangenehmen Geschmack oder Geruch zu überdecken, wobei tendentiell künstliche Süßstoffe bevorzugt sind, da natürliche Süßstoffe zu Karies führen können.
Der Begriff „Mittel“ bezieht sich im Folgenden auf einen Hilfsstoff, der als Medium für den Transport des Wirkstoffs dient. Petrolatum, Dimethylsulfoxid und Mineralöl sind übliche Mittel.
Der Begriff „Adipositas“ bezieht sich im Folgenden auf eine medizinische Erkrankung, bei der sich überschüssiges Körperfett in einem Ausmaß angesammelt hat, dass es sich negativ auf die Gesundheit auswirken kann. Menschen gelten im Allgemeinen als adipös, wenn ihr Body-Mass-Index (BMI), ein Maß, das sich durch Dividieren des Körpergewichts durch das Quadrat der Körpergröße ergibt, über 30 kg/m² liegt, wobei der Bereich von 25 - 30 kg/m² als Übergewicht definiert ist. Der BMI wird auch im Hinblick auf die Fettverteilung anhand des Taille-Hüfte-Verhältnisses und der gesamten kardiovaskulären Risikofaktoren bewertet. Der BMI steht in engem Zusammenhang sowohl mit dem prozentualen Körperfettanteil als auch mit dem Gesamtkörperfett. Bei Kindern variiert ein gesundes Gewicht je nach Alter und Geschlecht. Adipositas bei Kindern und Jugendlichen wird nicht als eine absolute Zahl, sondern im Verhältnis zu einer historischen Normalgruppe definiert, so dass Adipositas ein BMI ist, der größer ist als das 95. Perzentil. Die Referenzdaten, auf denen diese Perzentile beruhen, stammen aus den Jahren 1963 bis 1994 und sind daher nicht durch die jüngsten Gewichtszunahmen beeinflusst. Der BMI ist definiert als das Gewicht der Person geteilt durch das Quadrat ihrer Größe und wird wie folgt berechnet: BMI = m/h², wobei m und h das Gewicht bzw. die Größe der Person sind.
Ein BMI ≥ 35 oder 40 kg/m² gilt als schwere Adipositas.
Ein BMI von ≥ 35 kg/m² bei adipös bedingten Gesundheitsstörungen oder ≥ 40 - 44,9 kg/m² gilt als morbide Adipositas.
Ein BMI von ≥ 45 oder 50 kg/m² gilt als Superadipositas.
Der Begriff „Binge-Eating-Episoden“ oder „Binge-Eating-Störung (BED)“ bezieht sich im Folgenden auf eine schwere und behandelbare Essstörung, die gekennzeichnet ist durch wiederkehrende Episoden des Verzehrs großer Mengen an Nahrungsmitteln (oft sehr schnell und bis zum Unwohlsein), ein Gefühl des Kontrollverlusts während des Essanfalls, das Erleben von Scham, Kummer oder Schuldgefühlen danach und die nicht regelmäßige Anwendung ungesunder kompensatorischer Maßnahmen (z.B. Abführen), um dem Essanfall entgegenzuwirken. Es handelt sich um die häufigste Essstörung in den Vereinigten Staaten.
BED ist eine der neuesten Essstörungen, die im DSM-5 formell anerkannt sind. Vor der letzten Überarbeitung im Jahr 2013 wurde BED als Unterform von EDNOS (jetzt OSFED) aufgeführt. Die Änderung ist wichtig, weil einige Krankenkassen die Behandlung von Essstörungen ohne DSM-Diagnose nicht übernehmen.
Diagnostische Kriterien
Wiederkehrende Binge-Eating-Episoden. Binge-Eating ist durch beide der folgenden Merkmale gekennzeichnet: Verzehr einer deutlich größeren Menge an Nahrungsmitteln innerhalb eines bestimmten Zeitraums (z.B. innerhalb eines beliebigen 2-Stunden-Zeitraums) als die meisten Menschen in einem ähnlichen Zeitraum unter ähnlichen Umständen essen würden. Ein Gefühl der mangelnden Kontrolle über das Essen während des Essanfalls (z.B. das Gefühl, dass man nicht aufhören kann zu essen oder nicht kontrollieren kann, was oder wie viel man isst).
Die Binge-Eating-Episoden sind mit drei (oder mehr) der folgenden Punkte verbunden: Viel schnelleres Essen als normal. Essen, bis man sich unangenehm satt fühlt. Verzehr großer Mengen an Nahrungsmitteln, obwohl kein körperliches Hungergefühl vorhanden ist. Allein essen, weil es einem peinlich ist, wie viel man isst, und sich danach angewidert von sich selbst, deprimiert oder sehr schuldig fühlen.
Es besteht ein ausgeprägter Leidensdruck in Bezug auf Binge-Eating. Binge-Eating tritt im Durchschnitt mindestens einmal pro Woche über einen Zeitraum von 3 Monaten oder mehr auf. Binge-Eating steht nicht mit der wiederholten Anwendung unangemessener kompensatorischer Verhaltensweisen (z.B. Abführen) in Beziehung wie bei Bulimia nervosa und tritt nicht ausschließlich im Verlauf der Bulimia nervosa oder Anorexia nervosa auf.
Der Begriff „Verabreichung bei Bedarf“ oder „bei Erfordernis“ bezieht sich im Folgenden auf die Verabreichung von Topiramat nur bei Bedarf. Genauer gesagt, wenn z.B. der Zwang nach einer Binge-Eating-Episode verspürt wird. Insbesondere unmittelbar danach (z. B. innerhalb von Minuten danach).
Der Begriff „Erkrankung“ bezieht sich im Folgenden auf mindestens eine der folgenden: (i) häufige und wiederkehrende Binge-Eating-Episoden, (ii) Verhaltenssyndrome, die mit physiologischen Störungen und körperlichen Faktoren in Beziehung stehen (F50-F59 im fünften Kapitel des ICD-10: Verhaltensauffälligkeiten mit körperlichen Störungen und Faktoren oder nach DSM-5: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, vierte Ausgabe, Textrevision; Washington, DC, American Psychiatric Association 2000), (iii) Adipositas, (iv) Zwangsstörungen (OCD), (v) psychiatrische Erkrankungen und psychische Störungen, (vi) Migräne, (vii) Schmerzen und (viii) eine beliebige Kombination davon. Im DSM-5 ist BED definiert als ≥ 1 Binge-Eating-Episode pro Woche über einen Zeitraum von ≥ 3 Monaten. Binge-Eating-Episoden sind definiert als Essen einer Menge an Nahrungsmitteln innerhalb eines bestimmten Zeitraums, die deutlich größer ist als die Menge, die die meisten Menschen in einem ähnlichen Zeitraum unter ähnlichen Umständen essen würden, und als ein Gefühl mangelnder Kontrolle über das Essen während der Episode]).
Der Begriff „Topiramat“ bezieht sich im Folgenden auf Topiramat, das ein sulfamat-substituiertes Monosaccharid ist.
Topiramat ist ein antikonvulsives Medikament, das hauptsächlich zum Behandeln verschiedener Arten von Krampfanfällen und zum prophylaktischen Behandeln von Migräne eingesetzt wird. Es ist auch für die Behandlung von bipolaren Störungen, posttraumatischen Belastungsstörungen, Stimmungsschwankungen, Binge-Eating-Störungen, Bulimia nervosa und Adipositas indiziert (oder wird off-label verwendet).
Sein einzigartiges biochemisches Profil kann sowohl seinem klinischen Nutzen als auch seinen einzigartigen Nebenwirkungen zugrunde liegen, zu denen negative Auswirkungen auf die Kognition, Parästhesien, Spontanglaukom, Gewichtsverlust, Nierensteine und Azidämie gehören. Die meisten, wenn nicht sogar alle, der pharmakodynamischen Eigenschaften von Topiramat scheinen innerhalb des klinisch relevanten Dosierungsbereichs von 15 - 400 mg/Tag dosisabhängig zu sein. Gegen einige der unerwünschten Wirkungen von Topiramat entwickelt sich eine Toleranz, was die Praxis begünstigt hat, die Therapie mit einer niedrigen Dosis (15 oder 25 mg/Tag) zu beginnen, gefolgt von einer allmählichen Erhöhung über einen Zeitraum von Wochen bis zu einer Dosis, die wirksam und gut verträglich ist.
Topiramat wird auch zur Verwendung als Stimmungsstabilisator vorgeschlagen, und es wurde über seine Wirksamkeit bei der Verringerung der Impulsivität und der Verbesserung der Stimmungsregulation berichtet, möglicherweise über seinen Antagonismus zur glutamatergen Übertragung im lateralen Hypothalamus, obwohl diese Indikation noch umstritten ist. Gewichtsverlust ist eine Nebenwirkung, über die in der medizinischen Fachliteratur immer wieder bei Patienten berichtet wird, die mit Topiramat behandelt werden. Angesichts seiner potenziellen Rolle bei der Stimmungsstabilisierung und der Verringerung von Impulskontrollproblemen und Gewicht ist Topiramat zur Behandlung adipöser Patienten mit Binge-Eating-Störung (BED) vorgeschlagen worden.
Der Begriff „Nebenwirkung“ bezieht sich im Folgenden auf eine therapeutische oder unerwünschte Wirkung, die neben der beabsichtigten Wirkung auftritt; obwohl der Begriff überwiegend zum Beschreiben unerwünschter Wirkungen verwendet wird, kann er auch auf vorteilhafte, aber unbeabsichtigte Folgen der Verwendung eines Arzneimittels angewendet werden.
Der Begriff „Vielzahl“ bezieht sich im Folgenden auf eine ganze Zahl, die größer oder gleich eins ist. Der Begriff „Riechepithel“ bezieht sich im Folgenden auf ein spezialisiertes Epithelgewebe in der Nasenhöhle. Das Riechepithel liegt im oberen Teil der Nasenhöhle. Der Begriff „Substanz“ bezieht sich im Folgenden auf jede fließfähige Substanz. Eine solche Substanz kann ein granulatförmiges Material, einschließlich eines Pulvers, eine Flüssigkeit, ein Gel, eine Aufschlämmung, eine Suspension oder eine Kombination davon sein.
Der Begriff „Gas“ bezieht sich auf jedes Fluid, das leicht komprimierbar ist. Gase, wie sie hier verwendet werden, beinhalten unter anderem Luft, Stickstoff, Sauerstoff, Kohlendioxid, Helium, Neon, Xenon und eine beliebige Kombination davon.
Der Begriff „Kanal“ bezieht sich im Folgenden auf einen Durchgang, der den Durchfluss eines Fluids durch mindestens einen Teil eines Mischmechanismus ermöglicht. Der Kanal kann innerhalb eines Teils des Mischmechanismus angeordnet sein und eine geschlossene Bohrung bilden; er kann sich an der Außenseite eines Teils des Mischmechanismus befinden und eine Rille auf dem Teil des Mischmechanismus bilden, und eine beliebige Kombination davon sein.
Der Begriff „Fluid“ bezieht sich auf alle Substanzen oder Mischungen von Substanzen, die sich unter einer Scherbeanspruchung oder einer äußeren Kraft kontinuierlich verformen (fließen). Dieser Begriff bezieht sich auf Gase, Flüssigkeiten, partikelförmige oder granulatartige Feststoffe (Pulver), Aerosole sowie alle Mischungen und Kombinationen davon.
Der Begriff „etwa“ bezieht sich im Folgenden auf einen Bereich von 25% unterhalb oder oberhalb des genannten Wertes.
Der Begriff „biologisch“ oder „biologischer Reaktionsmodifikator“ bezieht sich im Folgenden auf Material, das in biologischen Quellen, wie z.B. einem gentechnisch hergestellten Protein, das von menschlichen Genen gewonnen ist, oder einer biologisch wirksamen Kombination solcher Proteine, hergestellt oder daraus extrahiert wurde. Alle hier angegebenen Drücke sind Überdrucke, bezogen auf den atmosphärischen Druck. Die Druckeinheiten werden hierin unter Verwendung der Standardabkürzung für „Gauge“, nämlich „g“, angegeben. So ist z.B. der atmosphärische Druck 0 barg und ein Druck von 1 bar über dem atmosphärischen Druck ist 1 barg.
Der Begriff „Freisetzungszeit“ bezieht sich im Folgenden auf die Zeit, die das Arzneimittel und das Trägergas benötigen, um die Vorrichtung im Wesentlichen vollständig zu verlassen. Typischerweise wird die Freisetzungszeit durch die Kombination aus dem Volumen der Substanz, dem Volumen des unter Druck stehenden Gases, dem Druck des unter Druck stehenden Gases, dem Öffnungsdurchmesser, der Aktivierungszeit des Ventils, die die Zeit widerspiegelt, in der die Vorrichtung von der AKTIVEN Konfiguration in die INAKTIVE Konfiguration oder umgekehrt schaltet, und einer beliebigen Kombination davon beeinflusst.
Die Begriffe „die Vorrichtung“, „die vorliegende Vorrichtung“, „die SipNose-Vorrichtung“ und „SipNose“ werden austauschbar verwendet, um auf eine Vorrichtung zu verweisen, bei der das voraerosolierte Gemisch aus Gas und Substanz die Vorrichtung mit einer signifikanten Antriebskraft als eine Mischung aus Aerosol und voraerosoliertem Material (Fluid oder Pulver) verlässt. Wenn das voraerosolierte Material auf die Wände der Nasengänge trifft, „explodiert“ es zu einem feinen Aerosol, das durch den Druck tief in die Nasengänge getrieben werden kann, um sich in der gewünschten Region abzulagern.
Der Begriff „Cannabinoid“ bezieht sich im Folgenden auf eine der verschiedenen chemischen Verbindungen, die auf Cannabinoidrezeptoren von Zellen im Gehirn wirken, auf orthosterische oder allosterische Stellen einwirken und die Endocannabinoid-Aktivität modulieren. Dazu gehören die Phytocannabinoide, die in Cannabis, Hanfsamenöl und anderen Pflanzen vorkommen, sowie synthetische, künstlich hergestellte Cannabinoide. Dazu gehören die Phytocannabinoide Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC), Cannabidiol (CBD), Cannabinol (CBN), Cannabigerol (CBG), Cannabichromen (CBC), Cannabicyclol (CBL), Canabivarol (CBV), Tetrahydrocannabivarin (THCV), Cannabidivarin (CBDV), Cannabichromvarin (CBCV), Cannabigerolmonoethylether (CBGM) oder dergleichen; oder Mischungen oder Kombinationen davon. Andere pflanzliche Cannabimimetika weisen N-Alkylamide aus Echinacea und B-Caryophyllen auf. Sie umfassen Mischungen von Phytocannabinoiden, die durch Extraktionsverfahren aus der Pflanze abgetrennt werden, und hochreine Cannabinoide, die durch Reinigung aus natürlichen Quellen oder durch Synthese gewonnen werden.
Der Begriff „Aptar“ bezieht sich auf einen im Handel erhältlichen UDS-Pulverspender der AptarGroup, Inc. (vergl. die aktuelle Website:

https://pharma.aptar.com/en-us/dispensing-solutions/uds.html).

Der Begriff „Optinose“ bezieht sich auf ein im Handel erhältliches Onzetra-Produkt, das anstatt mit Sumatriptan von OptiNose, Inc. (vergl. die aktuelle Website: https://www.onzetrahcp.com) mit Topiramat geladen ist.
In allen hierin dargestellten Ausführungsformen der Vorrichtung bezeichnen identische Nummern identische Funktionen. Alle hierin dargestellten Figuren sind erläuternd und nicht unbedingt maßstabsgetreu.
Die vorliegende Erfindung lehrt eine Vorrichtung zum Abgeben einer vorgegebenen Menge einer Substanz, vorzugsweise eines Medikaments oder einer Kombination von Medikamenten, in eine Körperöffnung eines Subjekts, wobei die Öffnung eine beliebige natürliche Körperöffnung aufweist, einschließlich eines Nasenlochs, des Mundes, des Ohrs, des Rachens, der Harnröhre, der Vagina, des Rektums und einer beliebigen Kombination davon.
In bevorzugten Ausführungsformen der Vorrichtung weist die Vorrichtung einen Verabreichungsmechanismus und eine Medikamentenkapsel auf, wie nachstehend beschrieben wird. Die Vorrichtung kann ein breites Spektrum von Medikamenten und Materialien zur lokalen Wirkung in die Nasenhöhle applizieren, ein breites Spektrum von Arzneimitteln und Materialien über die Nasenhöhle in den systemischen Kreislauf abgeben, ein breites Spektrum von Arzneimitteln und Materialien über die Nasenhöhle in das zentrale Nervensystem (ZNS) - das Gehirn, das Rückenmark und die zugehörigen Nerven - abgeben und eine beliebige Kombination davon.
Die zu applizierenden Arzneimittel können, ohne darauf beschränkt zu sein, pharmazeutische Produkte, natürliche Verbindungen, biologische Produkte, Hormone, Peptide, Proteine, Viren, Zellen, Stammzellen, Zellsekrete/Sekrotome und beliebige Kombinationen davon sein.
Es soll jedoch betont werden, dass die Vorrichtung sowohl allein als auch in Kombination mit einer Kapsel bereitgestellt werden kann.
In einigen Fällen würde die Kapsel mit einem bekannten Medikament bereitgestellt, und in anderen Fällen würde die Kapsel erst kurz vor der Verwendung mit dem Medikament „gefüllt“.
In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können die Betriebseigenschaften der Vorrichtung und die Eigenschaften der Substanz gemeinsam optimiert werden, um die Aufnahme der Substanz an der gewünschten Stelle zu maximieren. In bevorzugten Varianten solcher Ausführungsformen wird die Aufnahme durch Ausnutzen von Synergien zwischen den Abgabeeigenschaften, die durch die Vorrichtung und durch die Rezeptur oder Zusammensetzung des abgegebenen Materials erzeugt werden, weiter optimiert.
In einigen Ausführungsformen enthält die Substanz einen oder mehrere Wirkstoffe zum Optimieren der Verabreichung über die Schleimhaut mittels eines mukoadhäsiven Mittels und/oder eines die Permeabilität verbessernden Mittels und/oder einer partikulären Rezeptur im Nanopartikel- oder Mikropartikelbereich sowie einer beliebigen Kombination davon. In solchen Ausführungsformen verbessert die Kombination aus Vorrichtung und Substanz die Abgabe des Wirkstoffs an den Zielbereich (Nasenepithel und insbesondere Riechepithel) und von dort an das Zielgewebe (z.B. das Gehirn).
Ein nicht einschränkendes Beispiel ist eine Zusammensetzung, die ein zu verabreichendes Arzneimittel und mindestens einen chemischen Permeationsverstärker (CPE) enthält. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Zusammensetzung zwei oder mehr CPEs, die bei Verwendung einer nasalen Verabreichungsvorrichtung die Verabreichung des Arzneimittels in einer additiven Weise beeinflussen oder sich synergistisch verhalten, um die Permeabilität des Epithels zu erhöhen, während sie gleichzeitig ein akzeptabel niedriges Maß an Zytotoxizität für die Zellen bereitstellen. Die Konzentration des einen oder der mehreren CPEs wird so gewählt, dass ein möglichst großes Gesamtpotenzial (OP) erhalten wird. Außerdem werden die CPEs basierend auf der Behandlung ausgewählt. CPEs, die sich in erster Linie gemäß einem transzellulären Transport verhalten, sind für die Verabreichung von Arzneimitteln an Epithelzellen bevorzugt. CPEs, die sich hauptsächlich gemäß einem parazellulären Transport verhalten, sind für die Verabreichung von Arzneimitteln durch Epithelzellen bevorzugt. Außerdem werden hier mukoadhäsive Mittel bereitgestellt, die eine Verlängerung der Expositionszeit des Zielgewebes/der Schleimhaut gegenüber dem Wirkstoff ermöglichen, um die Verabreichung des Wirkstoffs an und durch die Schleimhaut zu verbessern.
Im Gegensatz zu herkömmlichen nasalen Verabreichungsvorrichtungen und - techniken können die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung ein feines Aerosol in der Nasenhöhle oder einer anderen gewünschten Körperöffnung im Zielbereich und am Ort des Zielgewebes erzeugen, anstatt das Aerosol nur innerhalb der Vorrichtung oder unmittelbar nach dem Austritt aus der Vorrichtung zu erzeugen. Durch die Nutzung des Drucks als eine treibende Kraft und der Luft als Träger kann das Material von der Düse als eine Mischung aus Aerosol und einem voraerosolisierten Zustand freigesetzt werden. Die Eigenschaften des erhaltenen Aerosols hängen in der Regel von den Eigenschaften der Vorrichtung und des Mediums ab, in das die Vorrichtung das Aerosol abgibt. Die Eigenschaften der Vorrichtung, die sich auf die Aerosoleigenschaften auswirken, sind der Ausstoßdruck, das Volumen des ausgestoßenen Gases, die Eigenschaften ihrer Öffnung und die Aktivierungszeit des Ventils, die die Zeit widerspiegelt, die die Vorrichtung benötigt, um von der AKTIVEN Konfiguration in die INAKTIVE Konfiguration oder umgekehrt zu schalten, sowie eine beliebige Kombination davon.
In einigen Ausführungsformen sind die Aerosoleigenschaften weitgehend unabhängig von der abgegebenen Substanz, während in anderen Ausführungsformen der Druck, das Volumen, Öffnungseigenschaften und Eigenschaften der abgegebenen Substanz gemeinsam optimiert werden können.
Bei herkömmlichen Vorrichtungen wird das Aerosol in der Nähe des Auslasses der Vorrichtung erzeugt. Typischerweise weist das Aerosol einen breiten „Fächer“ von Aerosol und eine geringe Antriebskraft auf. Daher lagern sich große Tröpfchen typischerweise sehr nahe am Auslass der Vorrichtung ab, während kleinere Tröpfchen dazu neigen, schnell mit den Wänden des Kanals in Kontakt zu kommen, so dass die Ablagerung typischerweise überwiegend in der Nähe des Abgabeendes der Vorrichtung erfolgt und nur ein kleiner Teil der Substanz die gewünschten Stellen tiefer in der Körperöffnung, wie die mittleren und oberen Nasenmuscheln, erreicht.
Es wird nun auf 1A bezug genommen, die eine Vorrichtung gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt. Der BFS ist vom Rest der Vorrichtung trennbar. Die Vorrichtung weist unter anderem ein BFS-Nasenstück (1), einen unter Druck stehenden Fluidbehälter (2), eine Luftkammerschleuse (3) und eine Aktivierungsmechanismusbasis (4) auf. Es wird darauf hingewiesen, dass der BFS lediglich ein Beispiel und nicht obligatorisch ist.
Es liegt durchaus im Rahmen der Erfindung, wenn das unter Druck stehende Fluid für eine relativ lange Zeit im Behälter (2) untergebracht ist, z.B. indem ein unter Vordruck stehender Behälter in Fluidverbindung mit einer Kapsel (z.B. BFS) steht, die die Substanz aufnimmt und diese freigibt, oder alternativ in einem Behälter, der dazu geeignet ist, das Fluid in situ innerhalb des Behälters unter Druck zu setzen, z.B. durch Einführen eines Pumpen- oder Kolbenmechanismus, der in einem ersten Schritt Umgebungsluft in dem Behälter unter Druck setzt und das unter Druck stehende Fluid für eine relativ kurze Zeit aufnimmt, und dann veranlasst, dass das Fluid strömt.
Es liegt im Rahmen der Erfindung, dass mindestens eine der oben genannten Maßnahmen auf eine intermittierende Weise ausgeführt wird, z.B. durch eine Folge von n Impulsen, wobei n eine ganze Zahl größer oder gleich 2 ist, z.B. 2, 5, 10, 30 oder mehr. Die Impulse werden durch verschiedene Mechanismen erzeugt, die auf eine nicht einschränkende Weise aus einer Serie von Druckereignissen (z.B. einem pulsierenden Kolben und/oder einer Serie von Volumenänderungen innerhalb des Behälters), einer Serie von Freisetzungen von unter Druck stehendem Fluid, schnellen Öffnungs- und Schließvorgängen des Ventils und/oder der Anwendung von anblasbaren Lippen oder eines Rohrblatts (Rohrblättern) am Ende der Öffnung, wie sie z.B. in einem Mundstück eines Blasinstruments vorgesehen sind, ausgewählt sind.
Die Impulse können identisch sein, z.B. gleicher Druck, gleiche Zeitdauer, gleiches Volumen usw. Zusätzlich oder alternativ kann sich mindestens ein Impuls von mindestens einem anderen Impuls unterscheiden, z.B. im Druck, in der Zeit, im Volumen usw. Es liegt durchaus im Rahmen der Erfindung, wenn der Fingerabdruck der Impulse durch einen zunehmenden Druck und eine zunehmende Zeit und/oder einen zunehmenden Druck und eine abnehmende Zeit und/oder einen abnehmenden Druck und eine gleiche Zeit charakterisiert ist, und so weiter und so fort.
Die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung (im Folgenden als SipNose-IN-Verabreichungsvorrichtung bezeichnet) (vergl. 1A und 1C-1H) erzeugt ein feines Aerosol, das in den Zielbereich der Nasenhöhle, die obere Nasenhöhle, abgegeben wird. Im Gegensatz zu kommerziellen Nasenvorrichtungen wird das Aerosol der SipNose-Vorrichtung (vergl. 1B) erzeugt, bevor es aus der Vorrichtung austritt. Durch Nutzen des Drucks als treibende Kraft und der Luft als ein Träger kann das Arzneimittel von der Düse freigesetzt und effizient an den Zielbereich abgegeben werden, wo es durch das Zielgewebe absorbiert wird. Der Wolkenwinkel ist der Gesamtwinkel, den die Wolke einnimmt. Die SipNose-IN-Verabreichungsvorrichtung erzeugt ein mono- oder bimodales Sprühmuster. Bei einem bimodalen Sprühmuster hat der anfängliche Sprühabschnitt eine schmale Wolkengeometrie, die sich dann zu einem Strahl mit breiterer Wolkengeometrie entwickelt (anfänglicher Abschnitt und stationärer Abschnitt). Bei einem monomodalen Sprühmuster ist die Wolkengeometrie ähnlich derjenigen des stationären Aerosolabschnitts des bimodalen Sprühmusters.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung die nach einem der vorstehenden Punkte definierte Vorrichtung bereitzustellen, wobei mindestens einer der folgenden Bedingungen erfüllt ist: (a) Die Körperöffnung ist eine Nasenhöhle, der Mund, der Rachen, ein Ohr, die Vagina, das Rektum, die Harnröhre oder eine beliebige Kombination davon. (b) Das unter Druck stehende Fluid ist ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Luft, Stickstoff, Sauerstoff, Kohlendioxid, Helium, Neon, Xenon, ETC und einer beliebigen Kombination davon. (c) Während der Abgabe der mindestens einen Substanz bildet ein Gemisch des vorgegebenen Volumens V_gas [ml] des unter Druck stehenden Gases mit dem vorgegebenen Volumen V_sub [ml] der darin mitgerissenen Substanz eine Aerosolwolke, wobei das Aerosol eine vorgegebene Verteilung aufweist, wobei die Verteilung entweder homogen oder heterogen ist, wobei die heterogene Verteilung ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus: einer willkürlichen Verteilung, einer Verteilung, bei der die Dichte der mindestens einen Substanz innerhalb des Gemisches einem vorgegebenen Muster folgt, und einer beliebigen Kombination davon, wobei Eigenschaften des Aerosols, die ausgewählt sind aus einer Gruppe bestehend aus: Partikelgröße, Partikelform, Partikelverteilung und einer beliebigen Kombination davon, aus Eigenschaften der Vorrichtung bestimmbar sind, die ausgewählt sind aus einer Gruppe bestehend aus: dem vorgegebenen Volumen des unter Druck stehenden Gases, dem vorgegebenen Volumen der Substanz, dem vorgegebenen Druck des unter Druck stehenden Gases, der vorgegebenen Öffnungsgröße und einer beliebigen Kombination davon besteht, (d) Mindestens eine der Substanzen ist ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus einem Gas, einer Flüssigkeit, einem Pulver, einem Aerosol, einer Aufschlämmung, einem Gel, einer Suspension und einer beliebigen Kombination davon. (e) Mindestens eine der Substanzen wird unter einer der folgenden Bedingungen gelagert: in einer inerten Atmosphäre, unter Vakuum und unter einem Druck oberhalb des Umgebungsdrucks, um Reaktionen während der Lagerung zu verhindern. (f) Eine Dosis-Wirkungs-Kurve ist für die Gehirnkonzentration der Substanz, wenn diese intranasal über die Vorrichtung verabreicht wird, im Wesentlichen linear, (g) Eine Dosis-Wirkungs-Kurve weist für die Gehirnkonzentration der Substanz, wenn sie intranasal über die Vorrichtung verabreicht wird, eine Anpassung auf, die ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus: logarithmisch, parabolisch, exponentiell, sigmoid, niedrige Potenz und einer beliebigen Kombination davon.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird eine Einzeldosisvorrichtung zum Abgeben einer vorgegebenen Menge M_sub mindestens einer Substanz in mindestens einen Körperhohlraum eines Patienten verwendet. Die Einheitsdosisvorrichtung weist auf: mindestens ein vordefiniertes Volumen, das derart bemessen und geformt ist, dass es die vorgegebene Menge M_sub der mindestens einen Substanz enthält; ein Abgabeende zum Anordnen in der Nähe des Körperhohlraums, wobei das Abgabeende in Fluidverbindung mit dem Behälter steht, wobei das Abgabeende mindestens eine Öffnung mit dem Durchmesser D aufweist, mindestens ein Ventil, das mechanisch mit dem Behälter verbindbar ist, gekennzeichnet durch mindestens zwei Konfigurationen: (i) eine aktive Konfiguration, in der das Ventil die Abgabe einer vorgegebenen Menge M_sub der Substanz vom Behälter in den Körperhohlraum über das Abgabeende ermöglicht; und (ii) eine inaktive Konfiguration, in der das Ventil die Abgabe der vorgegebenen Menge M_sub der Substanz vom Behälter in den Körperhohlraum verhindert, wobei das Ventil in Antwort auf seine Aktivierung innerhalb einer vorgegebenen Zeitdauer dT von der inaktiven Konfiguration in die aktive Konfiguration umschaltbar ist, wobei die Einheitsdosisvorrichtung eine Konfiguration aufweist, die ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus der Abgabe einer einzelnen Einheitsdosis oder der Abgabe von zwei Einheitsdosen.
Gemäß einer noch anderen Ausführungsform der Erfindung ist die Einheitsdosisvorrichtung dafür konfiguriert, die vorgegebene Menge M_sub der Substanz und das vorgegebene Volumen V_gas des unter Druck stehenden Gases über die Öffnung mit dem Durchmesser D mit (a) einer Druckrate von dP_gas/dT; (b) einer Volumenrate von dV_gas/dT; und (c) einer Mengenrate von dM_sub/dT abzugeben; wobei mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist: P_gas liegt in einem Bereich von 0 bis 10 barg; V_gas liegt in einem Bereich von 1 bis 50 ml; D liegt in einem Bereich von 0,2 bis 6 mm; dP_gas/dT ist größer als 0,001 barg/ms; die Mengenrate dM_sub/dT ist größer als 0,0001 ml/ms oder größer als 0,0001 mg/ms; die Volumenrate dV_gas/dT ist größer als 0,001 ml/ms; dT liegt in einem Bereich von 0 bis 500 Millisekunden; und eine beliebige Kombination davon.
Gemäß einer noch anderen Ausführungsform der Erfindung ist eine fluiddichte Kammer dafür konfiguriert, ein vorgegebenes Volumen V_gas von unter Druck stehendem Gas bei einem vorgegebenen Druck, P_gas, aufzunehmen. Gemäß einer noch anderen Ausführungsform der Erfindung ist das unter Druck stehende Gas, sobald das Ventil von der inaktiven Konfiguration in die aktive Konfiguration umgeschaltet wurde, dafür konfiguriert, die Substanz mitzureißen und dieses über die Öffnung im Abgabeende abzugeben. Gemäß einer noch anderen Ausführungsform der Erfindung beträgt die vorgegebene Menge V_sub mehr als 100 µl, insbesondere mehr als 600 µl, vorzugsweise etwa 1000 µl einer flüssigen Substanz pro Übergang in die aktive Konfiguration und nicht mehr als 7 g einer Pulversubstanz pro Übergang in die aktive Konfiguration. Die 2 - 4 zeigen die Plasma- und Gehirnkonzentrationen von Topiramat bei Kaninchen (intranasal verabreicht) als ein Beispiel für eine Ausführungsform der Erfindung.
Beispiel 1 - verschiedene Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Vorrichtung
Die Behandlung von Schmerzen und des zentralen Nervensystems wird durch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung, vergl. Punkte 1 - 4, 1A, für die Verabreichung verschiedener Medikamente als nützlich erachtet, z.B. für die Behandlung von chronischen Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson, Depression, Schmerzen, Krampfanfällen, Epilepsie und akuter Migräne, bewusster Sedierung und zur Schlafhilfe. Wie in 1A dargestellt ist, weist die Vorrichtung unter anderem ein BFS-Nasenstück (1), einen unter Druck stehenden Fluidbehälter (2), eine Luftkammerschleuse (3) und eine Aktivierungsmechanismusbasis (4) auf.
Die 1A und 1C - 1H zeigen eine Ausführungsform des Körpers (10, 15) einer nasalen Verabreichungsvorrichtung, wobei 1D die Außenseite des Körpers und 1C eine Explosionsdarstellung zeigen.
Das Nasenstück ist nicht dargestellt. Das Gehäuse weist eine Basis (10), eine Luftkammerschleuse (12) mit einem ersten Schleusen-O-Ring (11) an seinem proximalen Ende und einem zweiten Schleusen-O-Ring (13) an seinem distalen Ende auf. Das distale Ende der Luftkammerschleuse (12) ist durch eine Behälterbasisabdeckung (14) abgedeckt, die aus einem biokompatiblen Material besteht, um sicherzustellen, dass die Substanz, die mit lebendem Gewebe in Kontakt kommen soll, nur mit biokompatiblem Material in Berührung kommt, bevor sie mit lebendem Gewebe in Kontakt kommt. Die Druckgaskammer (15) passt über die Luftkammerschleuse (12), wobei der erste Schleusen-O-Ring (11) und der zweite Schleusen-O-Ring (13) vor der Aktivierung für eine luftdichte Abdichtung sorgen, so dass Druckgas zwischen der Luftkammerschleuse (12) und der Druckgaskammer (15) speicherbar ist. In diesem Sinne fungiert die Basisabdeckung (14) auch als ein Dichtungselement (Dichtung), das verhindert, dass das unter Druck stehende Gas von der Dichtung der Druckgaskammer (15) (mit dem zweiten Schleusen-O-Ring (13)) entweicht. Die Basisabdeckung (14) ist auch die Trennvorrichtung für das Druckgas von dem im Nasenstück enthaltenen Arzneimittel (wie nachstehend dargestellt wird).
Wie nachstehend dargelegt wird, gibt es zwei Hauptausführungsformen des Nasenstücks: Die erste ist ein durchstechbarer Arzneimittelbehälter im Nasenstück, in dem sich ein Durchstechelement befindet, das den Arzneimittelbehälter durchsticht, und sobald das Druckgas aus der Druckgaskammer (15) freigesetzt wird, reißt dieses das Arzneimittel mit und gibt es in die Nasenhöhle ab. Die zweite ist ein Nasenstück mit offenem Ende, in dem das Arzneimittel angeordnet ist. In dieser Ausführungsform ist die Basisabdeckung (14) dazu eingerichtet, (zusammen mit dem zweiten Schleusen-O-Ring (13)) die Druckgaskammer (15) abzudichten, das Druckgas von dem im Nasenstück enthaltenen Arzneimittel zu trennen und eine Abdichtung für den Arzneimittelbehälter im Nasenstück bereitzustellen. Da das Nasenstück ein offenes Gehäuse ist, dichtet die Basisabdeckung (14) dieses ab und verhindert, dass das Arzneimittel daraus austritt (vergl. 4 - 6 und 10 - 12).
Die Druckgaskammer (15) ist an ihrem distalen Ende mit einem Nasenstück (nicht dargestellt) verbindbar. Der distale Abschnitt der Druckgaskammer (15) weist Aktivierungshalterungen (15C) auf.
Wie in den 1C - 1H dargestellt ist, bildet die Basis der Vorrichtung den Aktivierungsknopf (10); zum Aktivieren wird der Aktivierungsknopf (10) nach oben gedrückt, während die Druckgaskammer (Gaskammer (15)) durch Finger auf den Aktivierungshaltern (15C) stationär gehalten wird. Das Nasenstück kann an der Druckgaskammer (15) durch den/die Nasenstückverbinderschlitz(e) (15C) befestigt werden; ein Vorsprung (Vorsprünge) am Nasenstück steht/stehen mit dem/den Nasenstückverbinderschlitz(en) (15C) in Eingriff und ermöglicht/ermöglichen einen schnellen und einfachen Austausch des Nasenstücks.
Wie in den 1E - 1H dargestellt ist, weist der Aktivierungsknopf (10) einen Schleusenanker (10A) auf, eine Schulter, an der der Luftkammerschleusenanschlag (12A) vor der Aktivierung anliegt. Dadurch wird eine Bewegung der Luftkammerschleuse (12) vor der Aktivierung verhindert. Der erste Schleusen-O-Ring (11) am proximalen Ende des Schleusenankers (10A) und der zweite Schleusen-O-Ring (13) an seinem distalen Ende sorgen vor der Aktivierung für eine luftdichte Abdichtung, so dass Druckgas zwischen der Luftkammerschleuse (12) und der Druckgaskammer (15) gespeichert werden kann. Das distale Ende der Luftkammerschleuse (12) ist durch eine Arzneimittelbehälterbasisabdeckung (14) abgedeckt, die ein biokompatibles Material aufweist, um sicherzustellen, dass die Substanz, die mit lebendem Gewebe in Kontakt kommen soll, nur mit biokompatiblem Material in Berührung kommt, bevor sie mit lebendem Gewebe in Kontakt kommt. Die Druckgaskammer (15) ist an ihrem distalen Ende durch den Nasenstückverbindungsschlitz (15B) mit einem Nasenstück (nicht dargestellt) verbindbar.
1G zeigt eine Vergrößerung des Bereichs innerhalb des Kreises B von 1F zum Verdeutlichen des Schleusenankers (10A) mit dem daran anliegenden Luftkammerschleusenanschlag (12A).
1I zeigt eine Vergrößerung des Bereichs innerhalb des Kreises C von 1B, zum Verdeutlichen des distalen Endes der Luftkammerschleuse (12), der Arzneimittelbehälterbasisabdeckung (14), des zweiten Schleusen-O-Ring (13) und des Spalt (17, 1B), der das Entweichen von Luft (Pfeil 15D) aus der Druckgaskammer in den Zwischenraum und dann zum Nasenstück (nicht dargestellt) ermöglicht.
1J zeigt das Entfernen der Nasenstückabdeckung oder der Medikamentenkammer (5) von einer Aerosolverabreichungsvorrichtung (1) durch Wegziehen (Pfeil) der Medikamentenkammer (5) von der Aerosolverabreichungsvorrichtung (9).
Die 1K - 1N zeigen eine andere Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung, bei der die Vorrichtung ein austauschbares Nasenstück aufweist, das mit einer Einzeldosis eines Medikaments vorgeladen ist. Das Medikament kann eine oder mehrere Substanzen aufweisen, wie vorstehend beschrieben wurde. Die Vorrichtung weist ferner eine Nasenstückabdeckung mit einem abnehmbaren Oberteil auf. Die 1K und 1N zeigen das Äußere der Vorrichtung mit der Nasenstückabdeckung in Position, wobei 1K eine Seitenansicht und 1M eine perspektivische Ansicht der Vorrichtung zeigen. 1L zeigt einen Querschnitt entlang der Linie A-A in 1K, und 1M zeigt eine teilweise explodierte Ansicht.
Die 1K und 1N zeigen einen Aktivierungsknopf (10) und eine Druckgaskammer (15) wie vorstehend beschrieben. Die Nasenstückabdeckung (40) weist an ihrem distalen Ende einen abnehmbaren Öffnungsverschluss (41) auf.
1L zeigt einen Querschnitt der Vorrichtung. Die Nasenstückabdeckung (40) weist einen reversibel entfernbaren Nasenstücköffnungsverschluss (41) auf. Das Nasenstück (42), das ein integriertes Arzneimittelvolumen (43) aufweist, weist an seinem distalen Ende einen Nasenstückabdeckungsstift (41A) zum Schützen des distalen Endes des Nasenstücks auf. Das Nasenstück (42) ist mittels eines Nasenstückverbindungsstifts (42A), der mit einem Verbindungsschlitz (15B, 1M) am distalen Ende der Druckgaskammer (15) in Eingriff steht, reversibel mit der Druckgaskammer (15) verbindbar.
1M zeigt eine teilweise explodierte Ansicht der Vorrichtung. Das Nasenstück (42) ist mittels eines Nasenstückverbindungsstifts (42A), der mit einem Verbindungsschlitz (15B) am distalen Ende der Druckgaskammer (15) in Eingriff steht, reversibel mit der Druckgaskammer (15) verbindbar. Der Aktivierungsknopf (10) ist am proximalen Ende der Druckgaskammer (15) dargestellt. Der entfernbare Öffnungsverschluss (41) ist von der Nasenstückabdeckung (40) getrennt dargestellt. Auf diese Weise muss zum Auswechseln eines Nasenstücks (28) nur der entfernbare Öffnungsverschluss (41) entfernt werden, und es ist nicht erforderlich, die gesamte Nasenstückabdeckung (40) zu entfernen. Die Sicherheitsverriegelung (2A), die ein versehentliches Aktivieren der Vorrichtung verhindert, ist ebenfalls dargestellt.
Nachstehend wird auf die 1O - 1V Bezug genommen, die eine Vorrichtung gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigen. 1O zeigt eine Explosionsdarstellung der Vorrichtung, während 1P die vollständig montierte Vorrichtung zeigt. Wie in 1O dargestellt ist, weist die Vorrichtung unter anderem ein BFS-Nasenstück (1), einen unter Druck stehenden Fluidbehälter (2), eine Luftkammerschleuse (3) und eine Aktivierungsmechanismus(Aktivator)basis (4) auf.
In 1O ist die Basis (4) von einer Luftkammerschleuse (3) getrennt, die einen ersten Schleusen-O-Ring an ihrem proximalen Ende und einen zweiten Schleusen-O-Ring an ihrem distalen Ende (nicht dargestellt) aufweist.
Der unter Druck stehende Fluidbehälter (2) passt über die Luftkammerschleuse (3), wobei der erste Schleusen-O-Ring und der zweite Schleusen-O-Ring vor der Aktivierung luftdicht abschließen, so dass Druckgas zwischen der Luftkammerschleuse (3) und dem unter Druck stehenden Fluidbehälter (2) gespeichert werden kann.
Wie im Folgenden dargestellt wird, ist der durchstechbare Arzneimittelbehälter (1) (z.B. BFS) im Nasenstück angeordnet, wo ein Durchstechelement vorhanden ist, das den Arzneimittelbehälter durchsticht, und sobald das Druckgas aus dem unter Druck stehenden Fluidbehälter (2) freigesetzt wird, reißt dieses das Arzneimittel mit und gibt es an die Nasenhöhle ab.
Wie in den 1Q - 1V dargestellt ist, bildet die Basis der Vorrichtung den Aktivierungsknopf (4); zum Aktivieren wird der Aktivierungsknopf (4) nach oben gedrückt, dann wird die Luftkammerschleuse (3) nach unten gezogen, wodurch die Abdichtung des oberen O-Rings aufgehoben wird. Durch die Bewegung der Luftkammerschleuse (3) wird ein Spalt zwischen dem unter Druck stehenden Fluidbehälter (2) und dem BFF-Nasenstück (1) geöffnet, so dass das unter Druck stehende Fluid aus dem Behälter (2) entweichen, in das BFF-Nasenstück (1) eintreten und die Substanz in die Nasenhöhle eindringen kann.
Es wird nun auf die 1Q - 1R Bezug genommen, die eine Vorrichtung gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigen. 1R zeigt einen Querschnitt entlang der Linie D-D der in 1Q dargestellten Vorrichtung. Der Bereich innerhalb des Kreises 2C in 1R ist in 1S vergrößert dargestellt, wo der Dorn (6) der Vorrichtung dargestellt ist. Ebenfalls sind in 1S ein unterer BFS-Punkt, an dem die Nadel den BFS durchsticht (5A), ein BSF-Nasenstück, das das Arzneimittel (51) enthält, und ein Aktivierungsschraubenmechanismus (5C) zu sehen.
Es wird nun auf die 1T - 1V Bezug genommen, die eine Vorrichtung gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigen. 1T zeigt einen Querschnitt der Vorrichtung. 1U zeigt eine vergrößerte Ansicht des Bereichs innerhalb des Kreises 3B von 1T. Das Durchstechelement (Piercer) (6) ist deutlich zu erkennen. 1V zeigt das Äußere des Nasenstücks, wobei der Aktivierungsschraubenmechanismus (5C), der angezogen ist, um den Boden des Arzneimittelbehälters gegen den Dorn zu drücken und dadurch den Arzneimittelbehälter zu durchstechen, die Nasenstückabdeckung (5D) und der Hauptkörper des Nasenstücks (5B) zu sehen sind.
Gemäß dieser Ausführungsform wird der BFS eingesetzt, d.h. der BFS wird an der Vorrichtung befestigt, hier durch Drehen des Nasenstücks des BFS im Uhrzeigersinn. Beim Drehen des Nasenstücks durchsticht das Durchstechelement 6 (in 1S dargestellt) die Arzneimittelkammer (den BFS). In einem weiteren Schritt wird die Kappe entfernt (z.B. gebrochen); die Abbildung unten zeigt die Vorrichtung nach dem Brechen der Kappe. Das Arzneimittel (51) ist in der Querschnittansicht von 1S dargestellt.
Dann wird der Knopf an der Basis der Vorrichtung gedrückt. Durch dieses Drücken wird die Basis aktiviert und die unter Druck stehende Flüssigkeit freigegeben. Das gleiche kann entweder (a) durch ein zweites Durchstechelement erreicht werden, das den Behälter durchsticht [dann strömt das unter Druck stehende Fluid (Luft, Stickstoff usw.) aus seinem Behälter in den ein Arzneimittel enthaltenden BFS und befördert das Arzneimittel (flüssige Phase, feste Pulverpartikel usw.) (51) nach außen]; oder (b) durch Bewegen der Basisabdeckung (wie in Verbindung mit den 1C - 1D beschrieben ist).
Es wird darauf hingewiesen, dass dieses Beispiel für die gleiche Erfindung dargestellt ist, aber mit einer anderen Art von Druckgasbehälter und einer anderen Art der Druckgasabgabe (durch Durchstechen des Behälters anstelle der Schleuse, die in den vorherigen Figuren dargestellt ist).
Gemäß einer anderen Ausführungsform weist die Phiole einen Mischmechanismus auf. Gemäß einer anderen Ausführungsform weist der Mischmechanismus mindestens zwei Kugeln auf, die dazu geeignet sind, das vorgegebene Volumen V_sub [ml] der mindestens einen Substanz und das vorgegebene Volumen V_PF des unter Druck stehenden Fluids mittels des vorgegebenen Drucks P_PF des unter Druck stehenden Fluids zu mischen.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung sind der Ansicht, dass das mit Hilfe der SipNose-Vorrichtung erzeugte einzigartige Aerosol (der unter Druck stehende Gasträger mit einem vorgegebenen Volumen und Druck und die relativ kurze Verabreichungszeit) die hervorragenden Verabreichungsergebnisse ermöglicht (wie in Beispiel 5 ausführlich beschrieben wird).
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Dosiseinstellmechanismus vorgesehen, der (a) mindestens einen zweiten Arzneimittelbehälter, der ein zweites Substanzvolumen V_dose der mindestens einen Substanz enthält, und (b) mindestens eine Ladenadel aufweist, die dazu geeignet ist, das Volumen V_sub [ml oder mg] der mindestens einen Substanz vom zweiten Arzneimittelbehälter in das Abgabeende zu laden, wobei das zweite Substanzvolumen V_dose größer oder gleich dem vorgegebenen Volumen V_sub [ml oder mg] der mindestens einen Substanz ist, so dass, wenn das Ventil von der inaktiven Konfiguration in die aktive Konfiguration geschaltet ist, das vorgegebene Volumen V_gas [ml] des unter Druck stehenden Gases von der fluiddichten Kammer in das Abgabeende eintritt, um das Volumen V_sub der zweiten Substanz mitzureißen und diese über die Öffnung im Abgabeende abzugeben.
Die 1W - 1Y zeigen eine Ausführungsform der Vorrichtung mit dem primären Arzneimittelbehälter in der Nasenstückabdeckung. Das Medikament oder die Substanz wird aus dem primären Arzneimittelbehälter an ein sekundäres Arzneimittelvolumen im Nasenstück abgegeben. Die Nasenstückabdeckung kann dann entfernt und die Vorrichtung aktiviert werden, um das Arzneimittel zu aerosolieren und abzugeben.
1W zeigt das Äußere der Vorrichtung. Sie weist einen Aktivierungsknopf (10), eine Druckgaskammer (15) und ein Nasenstück (nicht dargestellt) auf, das durch eine Nasenstückabdeckung (20) geschützt ist. Im distalen Abschnitt der Nasenstückabdeckung (20) befindet sich ein primärer Arzneimittelbehälter (nicht dargestellt) in einem Arzneimittelbehältergehäuse (21). Das Arzneimittelbehältergehäuse ist relativ zur Nasenstückabdeckung (20) verschiebbar. Die Ausführungsform weist außerdem ein Anzeigefenster (22) zum Bestimmen der im primären Arzneimittelbehälter verbleibenden Arzneimittelmenge und eine Sicherheitsverriegelung (23) auf.
1X zeigt einen Querschnitt der Vorrichtung entlang der Linie A-A in 1W. Die Basis und der Aerosolerzeugungs und -abgabemechanismus sind ähnlich wie vorstehend beschrieben. Die Vorrichtung weist ein Nasenstück (28) mit einem integrierten Arzneimittelvolumen (29) in seinem proximalen Abschnitt auf. Die verabreichbare Substanz ist in einem primären Arzneimittelbehälter (24) im distalen Abschnitt der Nasenstückabdeckung (20) gespeichert. Der primäre Arzneimittelbehälter (24) ist an seinem proximalen Ende durch einen Kolbenstopfen (25) verschlossen. Eine Ladenadel (26) ist an der Nasenstückabdeckung (20) befestigt, wobei ein Nadeladapter (27) das proximale Ende der Ladenadel (26) so führt, dass das proximale Ende des Nadeladapters (27) sich durch die Öffnung an der Spitze des Nasenstücks (28) erstreckt. Wie in 1X dargestellt ist, durchsticht die Nadel den Kolbenstopfen (25) nicht und bleibt der primäre Arzneimittelbehälter (24) verschlossen, wenn kein Arzneimittel in das integrierte Arzneimittelvolumen (29) geladen ist.
1Y zeigt eine perspektivische Ansicht der Vorrichtung. Darin sind das Arzneimittelbehältergehäuse (21) sowie die Nasenstückabdeckung (20) zu sehen, die an ihrem proximalen Ende in einer Sicherheitsverriegelung (23) endet, um eine ungewollte Aktivierung der Vorrichtung zu verhindern. Eine Bewegung des Arzneimittelbehältergehäuses (21) relativ zur Nasenstückabdeckung (20) wird durch eine Volumenskala (30) gesteuert, in dieser Ausführungsform eine Sperrvorrichtung mit einer Zahnstange (21A) auf dem Arzneimittelbehältergehäuse (21) und einem Stift (20A) auf der Nasenstückabdeckung (20). Wenn die Nasenstückabdeckung (20) relativ zum Arzneimittelbehältergehäuse (21) nach unten gedrückt wird, kann die Hubstrecke und damit die abzugebende Arzneimittelmenge über die Volumenskala (30) gesteuert werden; mit jedem „Klick“ wird ein vorgegebenes Volumen des Arzneimittels abgegeben.
Die 1Z - 1AB zeigt die Ausführungsform der Vorrichtung von 7 während des Ladens des Arzneimittels in das integrierte Arzneimittelvolumen (29) aus dem primären Arzneimittelbehälter (24).
1Z zeigt das Äußere der Vorrichtung. Sie weist einen Aktivierungsknopf (10), eine Druckgaskammer (15) und ein Nasenstück (nicht dargestellt) auf, das durch eine Nasenstückabdeckung (20) geschützt ist. Im distalen Abschnitt der Nasenstückabdeckung (20) befindet sich ein primärer Arzneimittelbehälter (nicht dargestellt) in einem Arzneimittelbehältergehäuse (21). Das Arzneimittelbehältergehäuse ist relativ zur Nasenstückabdeckung (20) verschiebbar. Die Ausführungsform weist außerdem ein Anzeigefenster (22) zum Bestimmen der im primären Arzneimittelbehälter verbleibenden Arzneimittelmenge und eine Sicherheitsverriegelung (23) auf. Die Volumenskala (30), hier eine Sperrvorrichtung, ermöglicht eine Einstellung der Dosismenge.
1AA zeigt einen Querschnitt der Vorrichtung entlang der Linie B-B in 1Z. Die Basis und der Aerosolerzeugungs- und Abgabemechanismus sind ähnlich wie vorstehend beschrieben. Wie in 1AA dargestellt ist, wird ein Arzneimittel (24A) vom primären Arzneimittelbehälter in das integrierte Arzneimittelvolumen (29) geladen. Der Ladevorgang wird durch proximales Drücken des primären Arzneimittelbehälters (24) aktiviert. Er gleitet dann entlang des Nasenstücks (28). Die Ladenadel (26) wird durch den Nadeladapter (27) stabil gehalten. Durch proximales Drücken des primären Arzneimittelbehälters (24) wird die Ladenadel (26) durch den Kolbenstopfen (25) und in den primären Arzneimittelbehälter (24) gedrückt. Das Arzneimittel (24A) kann dann durch die Ladenadel (26) in das integrierte Arzneimittelvolumen (29) strömen. Wenn der primäre Arzneimittelbehälter (24) freigegeben wird, wird veranlasst, dass er sich distal bewegt und sich die Ladenadel (26) vom Kolbenstopfen (25) entfernt. Die Nasenstückabdeckung (20) kann dann entfernt werden, und eine Dosis des Arzneimittels kann verabreicht werden.
1AB zeigt eine perspektivische Ansicht der Vorrichtung. Darin sind das Arzneimittelbehältergehäuse (21) sowie die Nasenstückabdeckung (20) zu sehen, die an ihrem proximalen Ende in einer Sicherheitsverriegelung (23) endet, um eine ungewollte Aktivierung der Vorrichtung zu verhindern. Eine Bewegung des
Arzneimittelbehältergehäuses (21) relativ zur Nasenstückabdeckung (20) wird durch die Volumenskala (30) gesteuert, in dieser Ausführungsform eine Sperrvorrichtung mit einer Zahnstange (21A) am Arzneimittelbehältergehäuse (21) und einem Stift (20A) an der Nasenstückabdeckung (20). Wenn die Nasenstückabdeckung (20) relativ zum Arzneimittelbehältergehäuse (21) nach unten gedrückt wird, kann die Hubstrecke und damit die abzugebende Arzneimittelmenge durch die Volumenskala (30) gesteuert werden.
Die 1AC - 1AF zeigen eine Vorrichtung, die über eine Spritze mit einem Medikament, einem Arzneimittel oder einer Substanz geladen werden kann. 1AC und 1AF zeigen das Äußere der Vorrichtung, 1AC zeigt eine Seitenansicht der Vorrichtung, und 1AF zeigt die Vorrichtung aus einem Winkel. 1AD zeigt einen Querschnitt entlang der Linie A-A in 1AC, und 1AE zeigt die Ladenadel.
Wie in 1AC dargestellt ist, weist die Vorrichtung einen Aktivierungsknopf (10) und eine Druckgaskammer auf, wie vorstehend beschrieben. Die Nasenstückabdeckung (40) weist einen Arzneimittelladeadapter (45) und eine reversibel entfernbare Arzneimittelladeadapterkappe (46) an ihrem distalen Ende auf. In der dargestellten Ausführungsform ist die Arzneimittelladeadapterkappe (46) durch einen integrierten flexiblen Streifen (46A) an der Nasenstückabdeckung (40) befestigt, um zu verhindern, dass die Arzneimittelladeadapterkappe (46) verloren geht.
Wie in 1AD dargestellt ist, wird eine Arzneimittelladenadel (47) fest im Arzneimittelladeadapter (45) gehalten. Die Arzneimittelladenadel (47) erstreckt sich von der Oberseite der Nasenstückabdeckung (40) durch das distale Ende des Nasenstücks (42) zu einem Arzneimittelspeichervolumen in der Nähe des proximalen Endes des Nasenstücks (42). Der distale Abschnitt der Arzneimittelladenadel (47) ist durch Form und Größe dafür konfiguriert, das Abgabeende einer Spritze (nicht dargestellt) aufzunehmen. Während der Lagerung und des Transports wird die Arzneimittelladenadel (47) mit Hilfe ihres distalen Abschnitts fest zwischen der geschlossenen Arzneimittelladeadapterkappe (46) und der distalen Spitze des Nasenstücks (42) gehalten.
1AE zeigt den Arzneimittelladeadapter (45) mit der sich proximal davon erstreckenden Arzneimittelladenadel (47).
1AF zeigt die Nasenstückabdeckung (40), die Arzneimittelladeadapterkappe (46) und die Arzneimittelverabreichungsvorrichtung mit einem Aktivierungsknopf (10).
Die 12AG - 12AJ zeigen die Vorrichtung der 1AC - 1AF mit einer Spritze in Position. Die Spritze kann eine handelsübliche Spritze sein, deren Spitze in Form und Größe an die Öffnung im distalen Abschnitt der Arzneimittelladenadel (47) angepasst ist, oder eine handelsübliche Spritze mit einer Spitze, die in die Öffnung im distalen Abschnitt der Arzneimittelladenadel (47) passt.
Die 12AG - 12AJ zeigen eine Ausführungsform des Körpers der 1AC - 1AF im montierten Zustand vor der Aktivierung. 1AG zeigt die Außenseite des Körpers. 1AH zeigt einen Querschnitt entlang der Linie A-A in 1AG. 1AI zeigt eine vergrößerte Ansicht des eingekreisten Abschnitts B in 1AH, während 1AJ eine perspektivische Ansicht des Körpers von 1AG zeigt. Die Aktivierung erfolgt durch Drücken des oberen Endes der Vorrichtung in Richtung zu ihrer Basis, indem die Aktivierungshalterungen (15C) mit den Fingern und die Unterseite der Basis (10) mit dem Daumen gehalten und die Finger in Richtung zum Daumen bewegt werden.
1AG zeigt eine Seitenansicht der Vorrichtung mit einer Ladespritze (48) in Position. Die Medikamentenladeadapterkappe (46) ist geöffnet, und die Spitze (nicht dargestellt) der Ladespritze (48) befindet sich im distalen Abschnitt des Arzneimittelladeadapters (45) und der Nasenstückabdeckung (40), wobei die Nasenstückabdeckung mit dem Aktivierungsknopf (10) und der Druckgaskammer (15) der Verabreichungsvorrichtung kommuniziert.
1AH zeigt einen Querschnitt der Anordnung von 1AG entlang der Linie A-A. Die Ladespritze (48) befindet sich im distalen Abschnitt der Arzneimittelladenadel (47). Das Arzneimittel (49) befindet sich in der Ladespritze (48); durch Drücken (Pfeil) der Ladespritze wird das Arzneimittel aus der Ladespritze (48) herausgedrückt. Der proximale Abschnitt der Arzneimittelladenadel (47) erstreckt sich durch das Nasenstück (42). Das Nasenstück (42) ist entweder reversibel oder fest mit dem Aktivierungsknopf (10) und der Druckgaskammer (15) der Verabreichungsvorrichtung verbunden.
Die 1AI - 1AJ zeigen, wie eine Ladespritze (48), die sich in einem Arzneimittelladeadapter (45) in Position befindet, mit einer Arzneimittelverabreichungsvorrichtung verbindbar ist, die ein Nasenstück (42), eine Druckgaskammer (15) und einen Aktivierungsknopf (10) aufweist. 1AI zeigt die Ladespritze (48) in Position in einem Arzneimittelladeadapter (45), wobei der Arzneimittelladeadapter (45) derart angeordnet ist, dass er an der Verabreichungsvorrichtung befestigt werden kann. 1AJ zeigt die Ladespritze (48) und den Arzneimittelladeadapter (45) mit offener Arzneimittelladeadapterkappe (46), befestigt an der Druckgaskammer (15) und dem Aktivierungsknopf (10) der Verabreichungsvorrichtung.
Gemäß einer anderen Ausführungsform ist ein Mischmechanismus vorgesehen. Die 1AK - 1AW zeigen Ausführungsformen von Mehrkammerkapseln mit beispielhaften Ausführungsformen der Separatoren, die derart konfiguriert sind, dass die Kapseln in Kammern unterteilt werden.
1AK zeigt eine kolbenartige Barriere (101) zwischen den Kammern. In dieser beispielhaften Ausführung gibt es einen Kolben (101). In anderen Ausführungsformen können mehr oder weniger Kolben (101) vorhanden sein. Der Kolben (101) weist ein Loch oder einen Schlitz auf, das bzw. der klein genug ist, um den Durchtritt von Substanzen zu verhindern, aber breit genug, um ein Durchströmen von Druckluft zu ermöglichen. Wenn die Vorrichtung aktiviert wird, tritt Druckgas (gekrümmte Pfeile unten) in die Kapsel (10) ein. Der Druck zwingt den Kolben (101) nach oben und zwingt die Substanz oberhalb des Kolbens (101) aus dem oberen Teil der Kapsel. Die Substanz unterhalb des Kolbens (101) wird durch die Druckluft nach oben gezwungen, so dass sie sich mit der Substanz oberhalb des Kolbens in einem Nasenstück (nicht dargestellt) vermischt. Der Kolben (101) erstreckt sich durch die Oberseite der Kapsel in einen Zwischenraum (10A) unterhalb des Nasenstücks (nicht dargestellt; eine Schulter oder eine andere Barriere (nicht dargestellt) verhindert, dass der Kolben (101) aus dem Nasenstück austritt).
Das Loch oder der Schlitz (101A) im Kolben (101) ist eng genug, um ein Entweichen der Substanz während der Lagerung zu verhindern, und breit genug, um ein Durchströmen von Druckgas während der Aktivierung zu ermöglichen, wobei die Substanz während der Aktivierung aus dem Behälter mitgerissen wird. Das Loch oder der Schlitz (101A) im Kolben (101) kann auf viele Arten gestaltet sein, um eine sehr effiziente Abgabe zu ermöglichen, die ein Restvolumen von weniger als 15% des ursprünglichen Volumens aufweist. Der Kolben (101) kann entweder aus einem flexiblen Material wie z.B., ohne darauf beschränkt zu sein, Silikon, Gummi, flexiblem Kunststoff oder aus einem harten Material wie z.B., ohne darauf beschränkt zu sein, einem Polymer wie Delrin®, einem Kunststoff, Nylon, Metall oder einer beliebigen Kombination davon hergestellt sein.
1AL zeigt kugelartige Barrieren (102) zwischen den Kammern. Die Kugeln (102) haben sowohl eine Trennfunktion vor der Aktivierung als auch eine Mischfunktion während der Aktivierung. In dieser beispielhaften Ausführungsform sind 3 Kugeln (103) vorhanden. In anderen Ausführungsformen können auch mehr oder weniger Kugeln (103) vorhanden sein. Wenn die Vorrichtung aktiviert wird, tritt Druckgas (gekrümmte Pfeile unten) in die Kapsel (10) ein. Der Druck zwingt die Kugeln (102) nach oben und zwingt die Substanz oberhalb der obersten Kugel (102) aus dem oberen Teil der Kapsel. Die oberste Kugel (102) tritt durch die Oberseite der Kapsel in einen Zwischenraum (10A) unterhalb des Nasenstücks ein (nicht dargestellt; eine Schulter oder eine andere Barriere (nicht dargestellt) verhindert, dass die Kugeln (102) aus dem Nasenstück austreten). Die Substanz zwischen der ersten und der zweiten Kugel kann dann durch die Oberseite der Kapsel (10) in das Nasenstück (nicht dargestellt) gelangen und sich mit der ersten Substanz vermischen. Die zweite Kugel (102) kann dann in den Zwischenraum (10A) eintreten, und auf ähnliche Weise wird mit allen Kugeln (102) in der Kapsel (10) verfahren, bis die Kapsel (10) leer ist.
Kugelartige Barrieren (102) sind nützlich, wenn das Vermischen mehrerer Komponenten erst bei der Abgabe erfolgen soll, wenn eine oder mehrere Substanzen bei einer niedrigen Feuchtigkeit gehalten werden sollen, wenn die Viskosität der Substanz stark schwankt, und eine beliebige Kombination davon. Darüber hinaus kann ein Kontakt zwischen der Kugel (102) und den Wänden der Kapsel (10) auch eine wirksame Freisetzung der Substanz aus der offenen Endkapsel (10) gewährleisten. Beispiele für Substanzen, die dazu neigen, an Wänden anzuhaften, sind, ohne darauf beschränkt zu sein, Öle und einige Pulver. Die Barrieren können Kugeln sein, wie in der dargestellten Ausführungsform, eckige Trennelemente oder eine andere Form, die sich durch das freigesetzte Druckgas leicht bewegen lässt (reibungsarme Kontakte) und dennoch eine wirksame Abdichtung zwischen den Komponenten gewährleistet, um ein Vermischen z.B. während des Transports und der Lagerung zu vermeiden.
Gemäß einer anderen Ausführungsform können die Kugeln auch als Dichtung zum offenendigen Nasenstück (oder zum Auslassende oder zur Kapsel) an beiden Enden dienen. Sobald das unter Druck stehende Fluid (Gas) aus dem Behälter (oder seiner Kammer) extrahiert wird, bewegt es die erste Kugel von einem Ende des Nasenstücks, dringt in dieses ein, mischt die Substanz (mittels der Kugel und der Luft), entfernt die zweite Kugel (die am zweiten Ende des Nasenstücks angeordnet ist), reißt die Substanz mit und gibt diese in die Nasenhöhle ab. Auf diese Weise können die Mischkugeln als Abdichtung des Nasenstücks dienen.
1AM zeigt eine Ausführungsform mit verbundenen Arzneimittelbehältern (103) innerhalb der Kapsel (10). In dieser beispielhaften Ausführungsform gibt es 3 miteinander verbundene Arzneimittelbehälter (103). In anderen Ausführungsformen können auch mehr oder weniger verbundene Arzneimittelbehälter (103) vorhanden sein. Die verbundenen Arzneimittelbehälter (103) sind durch zerbrechliche Membranen verschlossen. Eine einzelne zerbrechliche Membran kann die Oberseite eines Arzneimittelbehälters (103) und die Unterseite des benachbarten Arzneimittelbehälters (103) versiegeln, getrennte zerbrechliche Membranen (103) können für benachbarte Enden von Arzneimittelbehältern verwendet werden, und es kann eine beliebige Kombination davon verwendet werden. Wenn die Vorrichtung aktiviert wird, tritt Druckgas (gekrümmte Pfeile unten) in die Kapsel (10) ein. Der Druck lässt die Membranen platzen, wodurch ermöglicht wird, dass sich die Substanzen in den verbundenen Arzneimittelbehältern (103) mischen und in das Nasensstück austreten können.
In einer bevorzugten Ausführungsform besteht jeder Arzneimittelbehälter (103) aus einer weichen, dünnen Folie. Die Folie kann eine Polymermembran oder eine Endlosfolie sein oder eine andere Form haben, die dünn genug ist, um bei Bedarf durch die freigesetzte Druckluft leicht zerrissen zu werden. Alle Arzneimittelbehälter (103) sind während der Herstellung miteinander verbunden. Das Vermischen erfolgt nur während der Aktivierung, wobei das Druckgas die Membranen/Folien zerreißt, die die Kammern voneinander trennen. Sobald die Membranen zerrissen sind, werden die Substanzen dem Druckgas ausgesetzt, gemischt und abgegeben.
1AN zeigt eine Ausführungsform mit Sätzen von zweilagigen Membranen (104A, 104B) innerhalb der Kapsel (10). In dieser beispielhaften Ausführungsform gibt es 4 Sätze zweilagiger Membranen (104A, 104B). In anderen Ausführungsformen können mehr oder weniger Sätze von zweilagigen Membranen (104A, 104B) vorhanden sein. Die untere Membran (104B) ist netzförmig und weist voneinander trennbare Abschnitte auf, und die obere Membran (104A) ist zerbrechlich. Wenn die Vorrichtung aktiviert wird, tritt Druckgas (gekrümmte Pfeile unten) in die Kapsel (10) ein. Der Druck bewirkt, dass sich die abtrennbaren Abschnitte der unteren Membran (104B) nach oben drehen, wodurch die obere Membran (104A) reißt und die Substanzen in der Kapsel (10) gemischt werden und in das Nasenstück gelangen.
Diese Ausführungsform unterscheidet sich von der vorherigen dadurch, dass: (a) die Arzneimittelbehälter keine Einheit bilden; (b) die getrennten Bereiche durch eine Membran voneinander getrennt sind, die aus zwei Lagen besteht: wobei eine für die Steifigkeit der Membran sorgt und aus einem starren Material besteht, und die andere eine durchgehende flexible Folie ist, die bis zur Aktivierung gegen den unteren starren Teil abdichtet und sich öffnet, wenn Luft gegen ihre Unterseite gedrückt wird. Die Membranen (104A, 104B) öffnen sich nur in eine Richtung, wenn Luft während der Aktivierung gegen ihre Unterseite drückt, so dass sich die Substanzen während der Abgabe vermischen können.
1AO zeigt eine Ausführungsform mit Entenschnabelventilen (105) innerhalb der Kapsel (10). In dieser beispielhaften Ausführungsform gibt es 4 Entenschnabelventile (105). In anderen Ausführungsformen können auch mehr oder weniger Entenschnabelventile (105) vorhanden sein. Wenn die Vorrichtung aktiviert wird, tritt Druckgas (gekrümmte Pfeile unten) in die Kapsel (10) ein. Der Druck veranlasst, dass die Entenschnabelventile (105) sich nach oben drehen, wodurch ermöglicht wird, dass die Substanzen innerhalb der Kapsel (10) austreten und sich vermischen können.
1AP zeigt eine Ausführungsform mit zerbrechlichen Membranen (105) innerhalb der Kapsel (10). In dieser beispielhaften Ausführungsform sind 4 zerbrechliche Membranen (105) vorgesehen. In anderen Ausführungsformen können auch mehr oder weniger zerbrechliche Membranen (105) vorhanden sein. Wenn die Vorrichtung aktiviert wird, tritt Druckgas (gekrümmte Pfeile unten) in die Kapsel (10) ein. Der Druck veranlasst, dass die zerbrechlichen Membranen (105) reißen, wodurch ermöglicht wird, dass sich die Substanzen in der Kapsel (10) vermischen und in das Nasenstück (nicht dargestellt) austreten können.
1AQ zeigt eine Ausführungsform mit biegsamen Membranen (106) innerhalb der Kapsel (10). In dieser beispielhaften Ausführungsform gibt es 4 biegsame Membranen (106). In anderen Ausführungsformen können auch mehr oder weniger biegsame Membranen (106) vorhanden sein. Wenn die Vorrichtung aktiviert wird, tritt Druckgas (gekrümmte Pfeile unten) in die Kapsel (10) ein. Der Druck veranlasst, dass sich die biegsamen Membranen (106) um Verbindungspunkte zwischen den biegsamen Membranen (106) und der Kapsel(10)wand nach oben drehen (gekrümmte Pfeile in der Mitte), wodurch ermöglicht wird, dass sich die Substanzen in der Kapsel (10) vermischen und in das Nasenstück (nicht dargestellt) austreten können.
Diese beispielhaften Ausführungsformen ermöglichen es, die Substanzen während der Lagerung getrennt zu halten und die Substanzen erst bei der Aktivierung und Abgabe zu mischen. In einigen Ausführungsformen können die Vorrichtung oder die darin enthaltenen Substanzen derart konfiguriert sein, dass sie während des Mischens und der Abgabe eine Temperaturänderung, entweder eine Erwärmung oder eine Abkühlung, erzeugen. Die Vorrichtung kann ferner derart konfiguriert sein, dass Komponenten zum Erzeugen einer Temperaturänderung in der Vorrichtung nicht mit den abgegebenen Substanzen freigesetzt werden.
Das Erwärmen und Abkühlen kann durch mechanische Kraft, durch Druck, durch eine chemische Reaktion oder eine beliebige Kombination davon getriggert werden. Dies kann innerhalb der Arzneimittelkapsel, um die Arzneimittelkapsel herum oder außerhalb der Vorrichtung selbst in ihrer Verpackung geschehen, wobei das Triggern unmittelbar vor der Aktivierung der Vorrichtung auftritt.
Eine solche Temperaturänderung kann während der Aktivierung (kurzzeitige Temperaturänderung) oder vor der Aktivierung (langzeitige Temperaturänderung) erfolgen. Langzeitige Temperaturänderungen erfordern eine von der Aktivierung der Abgabe getrennte Temperaturaktivierung.
Bei beiden Optionen, oder zumindest bei der langzeitigen Temperaturänderung, muss die Vorrichtung geeignet versiegelt sein, um zu ermöglichen, dass die Temperatur im Inneren der Vorrichtung gehalten werden kann und vor der Abgabe ein Temperaturausgleich erfolgen kann. Solche Optionen können außerdem eine Temperaturanzeige, z.B. durch einen Farbwechsel in einem spezifischen Kontrollfenster, aufweisen, um den Benutzer darüber in Kenntnis zu setzen, wann die Vorrichtung für die Aktivierung bereit ist.
Eine Temperaturänderung kann ein Temperaturanstieg und/oder ein Temperaturabfall sein.
Eine Temperaturänderung kann zum Beispiel nützlich sein zum:

Vermischen von Substanzen,
Auflösen einer Substanz in einer anderen,
Absorbieren einer Substanz oder eines Substanzgemischs in Gewebe, z.B. eine an bezüglich der Temperatur der Nasengänge angepasste Abgabetemperatur.

Effektiven Streuen einer Substanz oder eines Substanzgemischs auf Gewebe, z.B. um eine flache, dünne, gleichmäßige Schicht in den Nasengängen zu erzeugen und damit die Absorption zu verbessern.
Beeinflussen der Viskosität einer Substanz oder eines Substanzgemischs (wobei sowohl eine Erhöhung als auch eine Verminderung der Viskosität auftreten kann).
Beeinflussen der Beschaffenheit einer Substanz oder eines Substanzgemischs. Beispielsweise kann eine Polymerisation erst während der Abgabe oder während oder nach einem Kontakt mit Gewebe eingeleitet werden.
Eine Ausführungsform weist zwei Heizmittel auf. Diese Heizmittel befinden sich in Kammern einer Kapsel. Beim Aktivieren der Vorrichtung oder beim Aktivieren einer Erwärmung (z.B. durch Drücken eines Knopfs) wird eine Membran, die die beiden Kammern trennt, zerrissen, so dass ermöglicht wird, dass sich die Heizmittel vermischen und innerhalb der Vorrichtung Wärme erzeugen. Andere Membranen werden durch diesen Vorgang nicht zerrissen, so dass die Heizmittel in einer versiegelten Kammer verbleiben - versiegelt, um die Abgabe von Heizmitteln zu verhindern, aber ein Gasdurchgang zu anderen Kammern ermöglicht wird. Durch den Durchgang des Druckgases werden dann die erwärmten Substanzen oder andere gewünschte Substanzen abgegeben. Während der Abgabe kann eine Vermischung, wie vorstehend beschrieben, stattfinden.
1 AR zeigt eine Ausführungsform mit Sätzen von zweilagigen Membranen (104A, 104B) und einer Mischkugel (102) innerhalb der Kapsel (10). In dieser beispielhaften Ausführungsform gibt es zwei Sätze von zweilagigen Membranen (104A, 104B) und eine einzige Mischkugel (102) an der Oberseite der Kapsel (10). In anderen Ausführungsformen können mehr oder weniger Sätze von zweilagigen Membranen (104A, 104B) und mehr oder weniger Mischkugeln (102) vorhanden sein; die Mischkugeln (102) können sich an einer beliebigen Stelle innerhalb der Kapsel (10) befinden. Die untere Membran (104B) ist netzartig und weist voneinander trennbare Abschnitte auf, und die obere Membran (104A) ist zerbrechlich. Wenn die Vorrichtung aktiviert wird, tritt Druckgas (gekrümmte Pfeile unten) in die Kapsel (10) ein. Der Druck veranlasst, dass sich die trennbaren Abschnitte der unteren Membran (104B) nach oben drehen, wodurch die obere Membran (104A) reißt und ermöglicht wird, dass die Substanzen in der Kapsel (10) sich mischen und in das Nasenstück austreten können. Eine weitere Vermischung wird durch die Mischkugel (102) erreicht. Wie vorstehend beschrieben wurde, verhindert eine Schulter oder ein anderer Anschlag im Nasenstück (nicht dargestellt), dass die Mischkugel (102) aus dem Nasenstück (nicht dargestellt) austritt.
1AS zeigt eine Ausführungsform mit Entenschnabelventilen (105) und einer Mischkugel (102) innerhalb der Kapsel (10). In dieser beispielhaften Ausführungsform befinden sich zwei Entenschnabelventile (105) und eine einzige Mischkugel (102) an der Oberseite der Kapsel (10). In anderen Ausführungsformen können mehr oder weniger Entenschnabelventile (105) und mehr oder weniger Mischkugeln (102) vorhanden sein; die Mischkugeln (102) können sich an jeder gewünschten Stelle innerhalb der Kapsel (10) befinden. Wenn die Vorrichtung aktiviert wird, tritt Druckgas (gekrümmte Pfeile unten) in die Kapsel (10) ein. Der Druck veranlasst, dass sich die Entenschnabelventile (105) nach oben drehen, wodurch ermöglicht wird, dass die Substanzen austreten und sich in der Kapsel (10) vermischen können. Eine weitere Vermischung erfolgt durch die Mischkugel (102). Wie vorstehend beschrieben wurde, verhindert eine Schulter oder ein anderer Anschlag im Nasenstück (nicht dargestellt), dass die Mischkugel (102) aus dem Nasenstück (nicht dargestellt) austritt.
1AT zeigt eine Ausführungsform mit zerbrechlichen Membranen (105) und einer Mischkugel (102) innerhalb der Kapsel (10). In dieser beispielhaften Ausführungsform befinden sich 4 zerbrechliche Membranen (105) und eine einzelne Mischkugel (102) an der Oberseite der Kapsel (10). In anderen Ausführungsformen können mehr oder weniger zerbrechliche Membranen (105) und mehr oder weniger Mischkugeln (102) vorhanden sein; die Mischkugeln (102) können sich an einer gewünschten Stelle innerhalb der Kapsel (10) befinden. Wenn die Vorrichtung aktiviert wird, tritt Druckgas (gekrümmte Pfeile unten) in die Kapsel (10) ein. Der Druck veranlasst, dass die zerbrechlichen Membranen (105) reißen, wodurch ermöglicht wird, dass sich die Substanzen in der Kapsel (10) vermischen und in das Nasenstück (nicht dargestellt) austreten können. Eine weitere Vermischung wird durch die Mischkugel (102) erreicht. Wie vorstehend beschrieben wurde, verhindert eine Schulter oder ein anderer Anschlag im Nasenstück (nicht dargestellt), dass die Mischkugel (102) aus dem Nasenstück (nicht dargestellt) austritt.
1AU zeigt eine Ausführungsform mit biegsamen Membranen (106) und einer Mischkugel (102) innerhalb der Kapsel (10). In dieser beispielhaften Ausführungsform befinden sich 4 biegsame Membranen (106) und eine einzelne Mischkugel (102) an der Oberseite der Kapsel (10). In anderen Ausführungsformen können mehr oder weniger biegsame Membranen (106) und mehr oder weniger Mischkugeln (102) vorhanden sein; die Mischkugeln (102) können sich an einer gewünschten Stelle innerhalb der Kapsel (10) befinden. Wenn die Vorrichtung aktiviert wird, tritt Druckgas (gekrümmte Pfeile unten) in die Kapsel (10) ein. Der Druck veranlasst, dass sich die biegsamen Membranen (106) um die Verbindungspunkte zwischen den biegsamen Membranen (106) und der Wand der Kapsel (10) nach oben drehen (gekrümmte Pfeile in der Mitte), wodurch ermöglicht wird, dass die Substanzen sich in der Kapsel (10) mischen und in das Nasenstück (nicht dargestellt) austreten können. Eine weitere Vermischung wird durch die Mischkugel (102) erreicht. Wie vorstehend beschrieben wurde, verhindert eine Schulter oder ein anderer Anschlag im Nasenstück (nicht dargestellt), dass die Mischkugel (102) aus dem Nasenstück (nicht dargestellt) austritt.
1AV zeigt eine Ausführungsform mit zwei Halbkugeln (102). In dieser beispielhaften Ausführungsform gibt es ein Paar Halbkugeln (102). In anderen Ausführungsformen können mehr Paare von Halbkugeln (102) vorhanden sein. Wenn die Vorrichtung aktiviert wird, tritt Druckgas (gekrümmte Pfeile unten) in die Kapsel (10) ein. Der Druck veranlasst, dass sich die Halbkugeln (102) nach oben bewegen. Sie werden sich trennen und taumeln, während sie sich bewegen, so dass ermöglicht wird, dass Gas dazwischen und um sie herum strömen kann, wodurch die Substanz gemischt und abgegeben wird. Wie vorstehend beschrieben wurde, verhindert eine Schulter oder ein anderer Anschlag im Nasenstück (nicht dargestellt), dass die Mischkugel (102) aus dem Nasenstück (nicht dargestellt) austritt.
1AW zeigt eine Ausführungsform mit zwei befestigten Mischkugeln (102). In anderen Ausführungsformen können mehr Mischkugeln (102) vorhanden sein. Wenn die Vorrichtung aktiviert wird, tritt Druckgas (gekrümmte Pfeile unten) in die Kapsel (10) ein. Der Druck veranlasst, dass sich die Mischkugeln (102) nach oben bewegen und so eine effiziente Vermischung der Substanzen veranlassen. Wie vorstehend beschrieben wurde, verhindert eine Schulter oder ein anderer Anschlag im Nasenstück (nicht dargestellt), dass die Mischkugeln (102) aus dem Nasenstück (nicht dargestellt) austreten.
Die Mischkugeln müssen nicht kugelförmig sein; es kann jede Form verwendet werden, die eine gute Abdichtung während der Lagerung und eine reibungsarme Bewegung während der Aktivierung gewährleistet.
Es wird nun auf eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Vorrichtung Bezug genommen. Es wird nun auf die 1AX - 1BB Bezug genommen, die eine Vorrichtung gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigen. 1AX zeigt eine Seitenansicht (Bild oben) einer bereits verwendeten Vorrichtung, die einen durchstechbaren Behälter (z.B. BFS) trägt. Die Bilder in der Mitte und unten zeigen Querschnitte davon und zeigen den durchstechbaren Behälter (z.B. BFS), ein Nasenstück und einen Luftbehälter vor einem Kontakt. 1AY zeigt den zweiten Schritt nach dem Einsetzen des BFS-Behälters, nämlich das Befestigen des BFS-Behälters an der Vorrichtung, hier durch Drehen des Nasenstücks des BFS-Behälters im Uhrzeigersinn. Beim Drehen des Nasenstücks durchsticht das Durchstechelement 511 (in 1AZ dargestellt) die Arzneimittelkammer. In einem weiteren Schritt wird die Kappe entfernt (z.B. gebrochen); die Abbildung unten zeigt die Vorrichtung nach dem Brechen der Kappe. Das Arzneimittel (51) ist in der Querschnittansicht von 1AZ dargestellt. In 1ABA wird ein Knopf an der Basis der Vorrichtung gedrückt. Durch dieses Drücken wird die Basis betätigt, und ein zweites Durchstechelement 611 durchsticht den Behälter 80. Anschließend strömt, wie in 1ABB dargestellt ist, ein unter Druck stehendes Fluid (Luft, Stickstoff usw.) vom Behälter (62) in den Arzneimittelbehälter (z.B. BFS) und transportiert das Arzneimittel (flüssige Phase, feste Pulverpartikel usw.) (51) nach außen.
Es wird auch darauf hingewiesen, dass dieses Beispiel für die gleiche Erfindung dargestellt wird, jedoch mit einer anderen Art von Druckgasbehälter und einer anderen Art der Druckgasabgabe (durch Durchstechen des Behälters anstelle der in den vorherigen Figuren dargestellten Schleuse).
Beispiel 2 - Binge-Eating-Störung (BED) und Adipositas
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Verwendung der intranasalen Verabreichung von Topiramat zum Behandeln von BED und Adipositas. Die Vorrichtung kann eine der vorstehend beschriebenen oder eine andere Vorrichtung sein, die eine intranasale Verabreichung verwendet.
Adipositas ist eine medizinische Erkrankung, bei der sich überschüssiges Körperfett in einem derartigen Ausmaß angesammelt hat, dass es sich negativ auf die Gesundheit auswirken kann. Menschen gelten allgemein als adipös, wenn ihr Body-Mass-Index (BMI), ein Maß, das durch Dividieren des Körpergewichts durch das Quadrat der Körpergröße erhalten wird, über 30 kg/m² liegt, wobei der Bereich von 25 - 30 kg/m² als Übergewicht definiert ist. Der BMI wird auch im Hinblick auf die Fettverteilung anhand des Taille-Hüfte-Verhältnisses und der gesamten kardiovaskulären Risikofaktoren bewertet. Der BMI steht in engem Zusammenhang sowohl mit dem prozentualen Körperfettanteil als auch mit dem Gesamtkörperfett. Bei Kindern variiert ein gesundes Gewicht je nach Alter und Geschlecht. Adipositas bei Kindern und Jugendlichen ist nicht als eine absolute Zahl, sondern im Verhältnis zu einer historischen Normalgruppe definiert, so dass Adipositas ein BMI ist, der größer ist als das 95. Perzentil. Die Referenzdaten, auf denen diese Perzentile beruhen, stammen aus den Jahren 1963 bis 1994 und sind daher nicht durch die jüngsten Gewichtszunahmen beeinflusst. Der BMI ist definiert als das Gewicht einer Person geteilt durch das Quadrat ihrer Größe und wird wie folgt berechnet: BMI = m/h², wobei m und h das Gewicht bzw. die Größe der Person bezeichnen.
Ein BMI ≥ 35 oder 40 kg/m² gilt als schwere Adipositas.
Ein BMI von ≥ 35 kg/m² in Verbindung mit adipositasbedingten Gesundheitsstörungen oder ≥ 40 - 44,9 kg/m² gilt als morbide Adipositas.
Ein BMI von ≥ 45 oder 50 kg/m² gilt als Superadipositas.
Adipositas ist weltweit eine der häufigsten vermeidbaren Todesursachen, mit steigenden Raten bei Erwachsenen und Kindern.
Die Binge-Eating-Störung (BED) ist die häufigste Essstörung und wurde 2013 in der fünften Ausgabe von Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) neu anerkannt. BED steht häufig in Zusammenhang mit Adipositas und dem metabolischen Syndrom sowie mit anderen psychiatrischen Erkrankungen wie Stimmungsstörungen (49%), Angststörungen (41%) und Substanzkonsumstörungen (22%). BED ist weit verbreitet und bringt eine hohe Belastung durch psychische und körperliche Erkrankungen und Behinderungen mit sich. Dennoch wird BED häufig nicht erkannt und nicht ausreichend behandelt.
Topiramat ist ein antikonvulsives Medikament, das zum Behandeln von Epilepsie und zur Prophylaxe von Migräne eingesetzt wird. Es wird als Stimmungsstabilisator eingesetzt, und es gibt Berichte über seine Wirksamkeit bei der Verminderung der Impulsivität und der Verbesserung der Stimmungsregulierung, möglicherweise über seinen Antagonismus zur glutamatergenen Übertragung im lateralen Hypothalamus, obwohl diese Indikation noch umstritten ist. Gewichtsverlust ist eine Nebenwirkung, über die in der medizinischen Fachliteratur immer wieder bei Patienten berichtet wird, die mit Topiramat behandelt werden. Angesichts seiner potenziellen Rolle bei der Stabilisierung der Stimmung und der Verminderung von Impulskontrollproblemen und Gewicht ist Topiramat zum Behandeln von adipösen Patienten mit BED vorgeschlagen worden, vergl. Leombruni, Paolo, Luca Lavagnino und Secondo Fassino. „Treatment of obese patients with binge eating disorder using topiramate: a review“, Neuropsychiatric disease and treatment 5 (2009): 385.
Im Stand der Technik wurde festgestellt, dass eine klinische Wirksamkeit bei Menschen erreicht werden kann durch die Verabreichung per oral von 100 mg und bis zu 400 mg Topiramat, CAS-Nr. 7240-79-4, Eliminationshalbwertszeit von etwa 19 bis 25 Stunden, das unter dem Markennamen Topamax, Trokendi XR, Qudexy XR usw. verkauft wird und einen C_max-Wert von 1,73 (µg/ml) in Plasma als Mindestkonzentration aufweist, bei der sich eine therapeutische Wirkung zeigt, siehe Doose DR, et al. J Clin Pharmacol 1996; 36:884-91. Topiramat hat bekanntermaßen sehr häufig unerwünschte Wirkungen (d.h. mit einer Häufigkeit von mehr als 10%), darunter Schwindel, Gewichtsverlust, Parästhesie, Schläfrigkeit, Übelkeit, Durchfall, Müdigkeit, Nasopharyngitis, Depression und Krampfanfälle, wenn die Behandlung nicht allmählich beendet wird; daher wird die routinemäßige Anwendung hoher Dosen nicht empfohlen.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben herausgefunden, dass eine intranasale Verabreichung von Topiramat für eine wirksame Verabreichung an das Gehirn hilfreich sein kann und somit Symptome von BED und Adipositas mit geringeren unerwünschten Wirkungen lindern kann.
Es wird nun auf die 2a - 2b Bezug genommen, die die Nahrungsaufnahme in Tests mit Ratten nach Verabreichung von Topiramat IN (intranasal) vs. PO (per oral) zeigen.
Die Wirksamkeit der IN-Verabreichung von Topiramat wurde an 38 Ratten getestet. Alle Ratten wurden ad libitum mit einem handelsüblichen Nagerfutter (Teklad Certified Global 18% Protein Diet, Envigo cat# 2018SC) gefüttert. Alle Ratten hatten freien Zugang zu sterilisiertem und angesäuertem Trinkwasser (pH-Wert zwischen 2,5 und 3,5).
Alle Ratten wurden vor Beginn der Versuchsphase vom behandelnden Tierarzt (AV) untersucht, um festzustellen, ob sie für die Studie geeignet sind. Die Tiere wurden täglich auf etwaige Anzeichen von Morbidität oder Mortalität untersucht.
Den Ratten wurde zweimal täglich im Abstand von 6 Stunden eine Dosis von 0,78 mg (0,39 mg in zwei Nasenlöchern) verabreicht, was einer vergleichbaren Dosis von 25 mg pro Nasenloch (50 mg insgesamt) beim Menschen entspricht. Zweimal täglich bis zu einer Gesamtmenge von 1,56 mg pro Tag und Tier. Bei den flüssigen Nasenproben erfolgte die Verabreichung IN über die spezifische SipNose-Vorrichtung in Dosen von 78 µl aus 10 mg/ml Vorrat oder oral nach Verdünnung auf ein Dosisvolumen von 200 µl. Die Nahrungsaufnahme wurde zwei Tage vor Beginn der Studie und während der Studie täglich überwacht. Drei (3) Tiere pro Gruppe wurden 45 Minuten nach der ersten Verabreichung am ersten Tag und sechs Tiere pro Gruppe nach sechs aufeinanderfolgenden Tagen der Verabreichung durch CO2-Erstickung getötet.
Die Nahrungsaufnahme der Ratten wurde verifiziert. Die Nahrungsaufnahme wurde täglich für jede Gruppe (A und B) von Ratten (3 Käfige, 2 Tiere pro Käfig) bewertet, beginnend zwei Tage vor der Behandlung.
Wie in den 2a - 2b dargestellt ist, wurde für jede Gruppe (A und B) eine erhöhte Nahrungsaufnahme beobachtet: für Untergruppen 1, die sich auf die naiven (nicht behandelten) Untergruppen beziehen; für Untergruppen 2, die sich auf die Ratten beziehen, denen per oral (PO) Topiramat verabreicht wurde; und für Untergruppen 5, die sich auf die Ratten beziehen, denen intranasal (IN) Kochsalzlösung verabreicht wurden.
Eine verringerte Nahrungsaufnahme wurde in den folgenden Untergruppen beobachtet: Untergruppe 3, die sich auf die Ratten bezieht, denen intranasal (IN) flüssiges Topiramat verabreicht wurden; und Untergruppe 4, die sich auf die Ratten bezieht, denen nasal (N) Topiramat in Pulverform verabreicht wurden.
Der verringerte Nahrungsaufnahme war statistisch signifikant (p < 0,005). Dies ist ein weiterer exemplarischer Beweis dafür, dass die intranasale (IN) Verabreichung von Topiramat BED- und/oder Adipositas-Syndrome lindern kann.
Die 3a bis 3c zeigen Plasma- und Gehirnkonzentrationen von Topiramat bei Kaninchen nach intranasaler Verabreichung der Substanz durch drei verschiedene Nase-zu-Gehirn-Dispenser: die SipNose-Vorrichtung, die Aptar- und die Optinose-Vorrichtung. Alle zeigen, dass Topiramat über den intranasalen Pfad in das Plasma und in das Gehirn gelangen kann.
5 zeigt schematisch die Ätiologie von BED bei einem Patienten, der eine konventionelle Behandlung (obere Zeitleiste 52) erhält, d.h. eine Routine regelmäßiger oraler Verabreichungen von Topiramat (100 mg oder mehr), oder der keine konventionelle Behandlung erhält, weil er Nebenwirkungen vermeiden möchte. Der Zwang (511) zu Essen tritt nach einer Zeitdauer (510) auf, deren Länge von Patient zu Patient unterschiedlich ist. Nach einer kurzen Zeitverzögerung erkennt der Patient, der zur Selbstwahrnehmung ausgebildet wurde, dass er/sie einen solchen Zwang verspürt, aber weder Kontrolle noch eine Möglichkeit hat, den Zwang zu Essen oder den Essanfall zu reduzieren oder zu stoppen. Ausgehend von der Fachliteratur, in der die Plasmakonzentration von 1,73 (µg/ml) als eine Konzentration betrachtet wird, bei der Topiramat wirksam ist (z.B. zur antiepileptischen Therapie), wird davon ausgegangen, dass, wenn einem Patienten sofort (d.h. innerhalb eines Zeitraums von weniger als 30 Minuten) eine therapeutisch wirksame Dosis Topiramat verabreicht wird, so dass C_max (Plasma) größer oder gleich 1,73 (µg/ml) ist, der Essanfall ohne Anspannung (513), ohne unkontrolliertes Essen (522) und ohne emotionalen Zusammenbruch (516) beendet sein wird. Da jedoch die Kinetik des Topiramat-Transfers zum ZNS viel langsamer als 30 Minuten ist, wenn es oral verabreicht wird, werden nur dann, wenn hohe Plasmakonzentrationen des Medikaments im Blut kontinuierlich durch eine regelmäßige Behandlung aufrechterhalten werden (515), die Anzahl und die Schwere der Essanfälle reduziert, aber natürlich mit der Patienten-Compliance, und in vielen Fällen wird die hohe Arzneimittelkonzentration die vorstehend beschriebenen unerwünschten Nebenwirkungen verursachen.
Die vorliegende Erfindung offenbart eine neuartige Technik für eine hochwirksame IN-Topiramat-Verabreichung, die nicht nur die Anzahl und den Schweregrad von Essanfällen verringert, ohne diese sehr häufigen Nebenwirkungen zu verursachen, sondern darüber hinaus den Essanfall wirksam bekämpft und Binge-Eating und BED effektiv eliminiert. Die untere Zeitleiste 50 zeigt die Zeit vor dem Zwang (510) und einen Zwang 511, dessen sich der Patient bewusst wird (512). Wenn einer der folgenden Punkte zutrifft, können zwei verschiedene Szenarien definiert werden: Bei Bedarf - sobald ein Zwang verspürt wird - sofortige intranasale Verabreichung von Topiramat; und periodisch & bei Bedarf - eine Kombination aus periodischer PO-Verabreichung von Topiramat (höchstwahrscheinlich in einer niedrigen Erhaltungskonzentration, die noch nicht aktiv ist, aber auch keine Nebenwirkungen hat) und sobald ein Zwang verspürt wird - sofortige intranasale Verabreichung von Topiramat (höchstwahrscheinlich in einer niedrigeren Konzentration als der, die bei alleiniger intranasaler Einnahme von Topiramat erforderlich wäre).
Wie vorstehend erwähnt wurde, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung herausgefunden, dass die intranasale Verabreichung von Topiramat hilfreich sein kann, um es wirksam an das Gehirn zu verabreichen und damit die Symptome von BED und Adipositas zu lindern. Im Folgenden wird aufgezeigt, dass die intranasale Verabreichung von Topiramat an das Gehirn wirksam ist, um die Symptome von BED und Adipositas zu lindern. Außerdem wird nachstehend aufgezeigt, dass die SipNose-Vorrichtung bei einer solchen Verabreichung überlegen ist (in Bezug auf die Verabreichungszeit an das Gehirn und die erreichte Menge/Konzentration).
Verabreichung von Topiramat über die Nase an das Gehirn nach einem Zwang - Verabreichung bei Bedarf.
Wie vorstehend beschrieben wurde, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung entdeckt, dass die intranasale Verabreichung von Topiramat bei der wirksamen Verabreichung an das Gehirn hilfreich sein kann und somit Symptome von BED und Adipositas lindern kann.
Sobald ein Zwang verspürt wird - sofortige intranasale Verabreichung von Topiramat.
3a zeigt vorklinische Studien zur Plasmakonzentration von Topiramat bei Kaninchen in Abhängigkeit von der Zeit (wobei Topiramat zum Zeitpunkt 0 verabreicht wurde) unter Verwendung der SipNose-Vorrichtung sowie Vorrichtungen von Aptar und Optinose.
Ziel der Studie ist die Bewertung des pharmakokinetischen (PK) Profils in Plasma und Gehirn nach einer einmaligen intranasalen Verabreichung von Topiramat durch die SipNose-Vorrichtung im Vergleich zu anderen nasalen Vorrichtungen (kommerzielle Pumpen von Aptar und Optinose).
Insgesamt werden 36 Kaninchen verwendet, die in drei Zyklen zu je 12 Tieren aufgeteilt werden (weibliche Kaninchen, jeweils > 2,5 kg zu Beginn der Studie). In jedem Zyklus wird eine andere Vorrichtung getestet. Jeder Zyklus wird in 4 Gruppen unterteilt (mit 2 - 3 Zeitpunkten pro Gruppe für die Plasmaprobenahme vor Beendigung).

Jeder Zyklus wird die Verabreichung durch eine spezifische Vorrichtung (Aptar, SipNose und Optinose) darstellen. Zwölf Tiere pro Zyklus werden gemäß der folgenden Tabelle in vier Untergruppen aufgeteilt:

Gruppe	Dosis (mg/kg) Dauer	Gesamtzahl Tiere	Blut PK	Ende	Gehirn PK
Zyklus 1 1F	Einzeldosis Topiramat intranasal (30 mg in jedes Nasenloch) herkömmliche Pumpe #1 (Aptar)	3	BL, 5 min	5 min	5 min
		3	BL, 10 min, 15 min	15 min	15 min
		3	BL, 20 min, 30 min	30 min	30 min
		3	BL, 45 min, 60 min	60 min	60 min
Zyklus 2 2F	Einzeldosis Topiramat intranasal (30 mg in jedes Nasenloch) SlipNose-Vorrichtung	3	BL, 5 min	5 min	5 min
		3	BL, 10 min, 15 min	15 min	15 min
		3	BL, 20 min, 30 min	30 min	30 min
		3	BL, 45 min, 60 min	60 min	60 min
Zyklus 3 3F	Einzeldosis Topiramat intranasal (30 mg in jedes Nasenloch) herkömmliche Pumpe #2 (Optinose)	3	BL, 5 min	5 min	5 min
		3	BL, 10 min, 15 min	15 min	15 min
		3	BL, 20 min, 30 min	30 min	30 min
		3	BL, 45 min, 60 min	60 min	60 min
Gesamtzahl # der Tiere		N = 36

Die Verabreichung an die Tiere erfolgte an Tag 1 (Zyklus 1) über eine Aptar-Pumpvorrichtung, an Tag 2 (Zyklus 2) über die neuartige intranasale SipNose-Verabreichungsvorrichtung und an Tag 3 (Zyklus 3) über eine Optinose-Vorrichtung. Jeder Zyklus wurde in 4 Untergruppen aufgeteilt.
Alle Tiere wurden am Ohr mit einer Venflon-Kanüle verbunden, um zu den erforderlichen PK-Zeitpunkten Blut abzuzapfen. Für jeden Zeitpunkt wurden etwa 2 - 3 ml Blut entnommen, von dem Plasma separiert und in zwei Aliquote aliquotiert wurde. Allen Tieren wurde zu Beginn der Studie (BL) vor der Verabreichung und dann zu einem weiteren Zeitpunkt (mit Ausnahme der Tiere, bei denen die Studie nach 5 Minuten beendet wurde) Blut entnommen, wie in der vorstehenden Tabelle angegeben ist, und die letzte Blutentnahme erfolgte unmittelbar vor dem Ende der Studie. Das Gehirn wird mit Kochsalzlösung perfundiert, entnommen und am Ende der Studie zur weiteren Analyse durch den Projektträger schnellgefroren.
Blutentnahme und Plasmaaufbereitung - Blutproben wurden durch die Ohrvenen (~2 - 3 ml pro Probe) in K2-EDTA-Röhrchen auf Eis zu den jeweiligen Zeitpunkten gemäß den Gruppen gesammelt. Die K2-EDTA-Röhrchen mit dem zu jedem Zeitpunkt gesammelten Blut werden auf Eis aufbewahrt, und das Blut wurde innerhalb von 30 Minuten nach der Probennnahme bei 4°C zentrifugiert (2000 g für 10 Minuten).
Ende - die Tiere wurden durch intramuskuläre (IM) Injektion von Ketamin/Xylazin 35/5 mg/kg anästhetisiert. Falls erforderlich, wurde nur Ketamin in einer Dosis von 17,5 mg/kg verabreicht. Nach der Anästhesie wurden die Tiere auf ein Heizkissen gelegt. Das Gehirn wurde 4 - 8 Minuten lang mit Kochsalzlösung perfundiert, dann wurde eine Überdosis Pentobarbital (150 mg/kg, intravenös) verabreicht, wie von der Ethikkommission genehmigt. Schließlich wurde der Kopf gehäutet und die Schädeldecke entfernt, ohne das Gehirn zu verletzen. Das Gehirn (mit dem Riechkolben und dem Riechnerv) wurde aus dem Schädel entfernt und schnellgefroren und bei (-60) - (-90)°C aufbewahrt, bis es zur Analyse an das bioanalytische Labor geschickt wird.
Nachstehend wird auf die 3A - 3B Bezug genommen. Wie in 3A ersichtlich ist, steigt die Plasmakonzentration nach intranasaler Verabreichung an.
Es wird darauf hingewiesen, dass 3a auch die Überlegenheit der SipNose-Vorrichtung veranschaulicht, da z.B. nach 5 Minuten die SipNose-Vorrichtung eine Konzentration von 15000 ng/ml erreicht, während die Aptar-Vorrichtung eine Konzentration von 2500 ng/ml und die Optinose-Vorrichtung eine Konzentration von weniger als 1000 ng/ml erreicht.
3b zeigt die Topiramat-Konzentration im Kaninchenhirn als Funktion der Zeit (wobei Topiramat zum Zeitpunkt 0 verabreicht wurde) für die SipNose-Vorrichtung sowie für die Vorrichtungen von Aptar und Optinose. Wie zu sehen ist, steigt die Konzentration im Gehirn nach intranasaler Verabreichung an. Somit kann die intranasale Verabreichung von Topiramat ein praktikabler Weg sein, um es dem Gehirn zuzuführen und so die BED-Symptome zu lindern. 3c zeigt die gleichen Ergebnisse wie in 3a, allerdings nur für die Zeitpunkte 0, 5 und 60 Minuten (zur Verdeutlichung der Trends).
3c zeigt wiederum deutlich die Überlegenheit der SipNose-Vorrichtung. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung sind der Ansicht, dass die Überlegenheit der SipNose-Vorrichtung auf ihre sehr effektive Verabreichung zurückzuführen ist, d.h. darauf, dass sie derart konfiguriert ist, dass sie veranlasst, dass ein unter Druck stehendes Fluid strömt und dadurch eine Substanz (hier z.B, Topiramat) intranasal derart abgibt, dass die Gehirnkonzentration in weniger als 2 Minuten, Δt < 2 min, größer als 2000 ng/ml ist, vergl. Punkt 31 in 3b; zusätzlich oder alternativ wird der unter Druck stehende Fluidstrom durch eine SipNose-Vorrichtung intranasal derart abgegeben, dass die Gehirnkonzentration in weniger als 5 Minuten, Δt < 5 min, größer als 5000 ng/ml ist (vergl. Punkt 32 in 3b); zusätzlich oder alternativ wird der unter Druck stehende Flüssigkeitsstrom durch eine SipNose-Vorrichtung intranasal derart abgegeben, dass die Gehirnkonzentration in weniger als 30 Minuten, Δt < 30 min, größer als 7500 ng/ml ist (vergl. Punkt 33 in 3b).
Nur bei der SipNose-Vorrichtung betrug die Gehirnkonzentration der Substanz nach 2 Minuten 27% ihrer Konzentration nach 30 Minuten und nach 5 Minuten 73% ihrer Konzentration nach 30 Minuten. Dieser schnelle Aufbau von Topiramat im Gehirn macht eine wiederholte regelmäßige Topiramat-Behandlung überflüssig, wie sie bei der Topiramat-Therapie üblich ist, wenn Topiramat systemisch oral verabreicht wird, und höchstwahrscheinlich auch bei injizierbarem systemischem Topiramat.
Nochmals zu Punkt 31: Die Verabreichung über die Nase ins Gehirn, die in weniger als zwei Minuten zu 2000 ng/ml Topiramat im Gehirn führte, ist extrem schnell, vor allem im Vergleich zu dem wochenlangen langsamen Aufbau der Gehirnkonzentration, der bei Topiramat-Therapien üblich und erforderlich ist, um zu ermöglichen, dass die gewünschten wirksamen Konzentrationen im Gehirn zum Zeitpunkt des Bedarfs durch systemischen Aufbau über das Plasma (nach oraler Verabreichung) vorhanden sind. Die in der Kaninchenstudie gezeigte Dosis korreliert mit einer Dosis von 540 mg beim Menschen, d.h. sie gleicht etwa dem Dreifachen der erforderlichen klinisch wirksamen Dosis (180 mg), wie vorstehend definiert, die zu einer Plasmakonzentration von etwa 1,73 µg/ml führt. Da die Dosis-Wirkung-Linearität in einer klinischen Studie mit der SipNose-Vorrichtung an 8 gesunden Probanden in einer klinischen Phase-1-Studie mit 3 aufeinanderfolgenden Kohorten mit drei verschiedenen IN-Topiramat-Dosen gezeigt wurde, ist bekannt, dass sich das gleiche Verhalten der Kurve bei niedrigeren Konzentrationen zeigt, so dass diese Ergebnisse die Rate und die Ansprechzeit auch bei 1/3 der vorgegebenen Topiramat-Konzentrationen widerspiegeln. Die Wirksamkeit dieser Behandlung ist aufgrund der einzigartigen Spezifikation der SipNose-Vorrichtung, die Luftdruck nutzt, um die Substanz (hier Topiramat) mitzureißen und abzugeben, größer als bei jeder anderen kommerziell erhältlichen Vorrichtung und höher als je zuvor auf dem Fachgebiet berichtet. Die hier vorgestellte einzigartige, schnelle Emission, die das Substrat als eine definierte schmale Wolke durch den Körperhohlraum (hier Nase zum Hirnlabyrinth) trägt, ist durch einen oder mehrere unter einem Satz von Parametern gekennzeichnet. Es wird darauf hingewiesen, dass die Emission zwar schnell, aber nicht irritierend ist, da sie unter einem Druck erfolgt, der unterhalb von Drücken liegt, die wahrscheinlich Schmerzen verursachen.
Die Abgabe der Substanz an das Gehirn erfolgt innerhalb einer Zeitdauer von weniger als 30 Minuten (tatsächlich weniger als fünf oder zwei Minuten), so dass dem Zwang widerstanden werden kann, ohne dass es zu einem Essanfall kommt, dessen Zwang ohne die Behandlung nachgegeben würde. Darüber hinaus ermöglicht die hohe Wirksamkeit eine Verabreichung des Substrats in sehr geringer Dosis, wodurch die unerwünschten Wirkungen des Arzneimittels wirksam vermindert und im Wesentlichen eliminiert werden.
Daher kann gemäß dieser Ausführungsform, sobald ein Zwang erfasst wird (durch Selbstwahrnehmung des Nutzers), die erfindungsgemäße Vorrichtung dazu verwendet werden, eine therapeutisch wirksame Dosis Topiramat abzugeben, so dass eine wirksame Konzentration von Topiramat das Gehirn erreicht und ermöglicht wird, dass der Essanfall ohne Spannung, ohne unkontrolliertes Essen und ohne emotionalen Zusammenbruch beendet werden kann.
Es wird darauf hingewiesen, dass dieser Behandlungsverlauf allein durch die Anwendung der vorliegenden Erfindung ohne regelmäßige orale Verabreichungen erfolgt.
Die Motivation für einen solchen Behandlungsverlauf ergibt sich aus den Nebenwirkungen der regelmäßigen oralen Verabreichungen, die unter anderem folgendes beinhalten: Kribbeln in Armen und Beinen, verstärkte Blutungen (z.B. Nasenbluten), verstärkte Blutergüsse, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Veränderung des Geschmacks von Lebensmitteln, Durchfall, Nervosität, Infektionen der oberen Atemwege, Sprachstörungen, Müdigkeit, Schwindel, verlangsamte Reaktionen, Gedächtnisstörungen, Bauchschmerzen, Fieber, Augenprobleme (wie Doppeltsehen, verschwommenes Sehen und unkontrollierte Augenbewegungen) und eine beliebige Kombination davon.
Es wird darauf hingewiesen, dass die aus der Literatur bekannten wirksamen Topiramat-Plasmakonzentrationen im Bereich von 1,8 µg/ml (wie vorstehend angegeben etwa 1,73 µg/ml) liegen (vergl. Doose DR, et al., J Clin Pharmacool 1996; 36; 884-91).
4A: In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass eine Dosis von (60 mg + 60 mg +60 mg) 180 mg, die über die intranasale SipNose- Vorrichtung verabreicht wird, Plasmakonzentrationen von 1,8 ug/ml (Plasma) erreicht. Die maximale Konzentration wird 60 Minuten nach der Verabreichung in Kohorte #1 und #2 beobachtet. 1,8 ug/ml wurde 60 Minuten nach der Verabreichung von Dosis #3 in Kohorte #3 (3 x60mg = 180 mg) erreicht. Es zeigt sich eine lineare Dosis-Wirkung-Abhängigkeit zwischen den 3 Kohorten bei drei verschiedenen Topiramat-Konzentrationen.
3 zeigt in Kaninchenstudien eine Dosis, die einer menschlichen Dosis von 540 mg Topiramat entspricht. Die maximal erreichte Plasmakonzentration nach Verabreichung durch die SipNose-Vorrichtung beträgt 30 µg/ml (= 30000 ng/ml).
Geht man vom menschlichen Äquivalent von 180 mg aus, so liegen die erwarteten Plasmakonzentrationen für wirksames Topiramat bei 10 µg/ml. Dieser Wert von 10 µg/ml wurde nur bei der Verabreichung mit der SipNose-Vorrichtung erreicht. Alle anderen Vorrichtungen erreichten diesen Wert nicht, selbst bei einer menschlichen Äquivalentdosis von 540 mg.
Darüber hinaus können wir anhand der Plasmakonzentrationsinformation die für die Wirksamkeit von Topiramat erforderlichen Gehirnkonzentrationen versuchen und annehmen (da diese in der Literatur nicht angegeben sind).
Für die SipNose-Vorrichtung: für 30 µg/ml Plasmakonzentrationen nach Verabreichung von Topiramat über die SipNose-Vorrichtung liegen die Gehirnkonzentrationen bei 10 µg/g. Dies gilt für eine humane Äquivalentdosis (HED) von 540 mg Topiramat, d.h. bei einer humanen Äquivalentdosis von 180 mg lägen die Gehirnkonzentrationen bei: 3,3 µg/g.
Bei Verabreichung mit der SipNose-Vorrichtung wird diese Konzentration schneller als 5 Minuten nach der Verabreichung erreicht und bleibt länger als 1 Stunde über dieser Konzentration.
Alle anderen Vorrichtungen weisen selbst bei der hohen verabreichten Dosis (540 mg HED) keine konstanten Konzentrationen über 3,3 µg/g auf. 15 Minuten nach der Verabreichung mit der Aptar-Vorrichtung gibt es einen episodischen Wert über 3,3 µg/g Topiramat im Gehirn, der jedoch nicht lange anhält und auf unwirksame Konzentrationen abfällt. Betrachtet man den Trend der Topiramat-Konzentration im Gehirn in 3C, so steigt die Konzentration mit der Aptar-Vorrichtung erst nach 35 -40 Minuten nach dem Zwang auf über 3,3 ug/g. Dieser Zeitverlauf ist nicht schnell genug und daher nicht wirksam genug, um den Essanfall zu stoppen.
Während also alle Vorrichtungen die Abgabe von Topiramat an das Gehirn ermöglichen, ermöglicht nur die SipNose-Vorrichtung einen Aufbau einer hohen Konzentration in relativ kurzer Zeit (weniger als 5 Minuten).
Kombination der periodischen N2B-Verabreichung von Topiramat (i) nach einem Zwang (bei Bedarf) und ii) vor dem Zwang
Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die intranasale Verabreichung von Topiramat mit einer periodischen Verabreichung eines Medikamanets (z.B. Topiramat) kombiniert werden. Wie vorstehend beschrieben wurde, erreicht die intranasale Verabreichung von Topiramat das Gehirn. Die Verwendung der SipNose-Vorrichtung ermöglicht eine hohe Konzentration innerhalb weniger Minuten.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Rezeptur verabreicht, deren Wirkstoff Topiramat ist.
Die Rezeptur wird auch Hilfsstoffe enthalten, die dazu geeignet sind, mindestens ein Ziel zu erreichen, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (a) einer besseren Absorption über die Schleimhäute; (b) einer schnelleren Eliminierung aus dem systemischen Kreislauf und/oder dem ZNS-Kreislauf (und insbesondere dem Gehirnkreislauf); (c) einem besseren Nutzererlebnis (z.B. als der Rezeptur hinzugefügter Duft oder als Wirkung auf das Empfinden zum Zeitpunkt der Verabreichung); (d) einer besseren Wirksamkeit (z.B. durch Hinzufügen von Düften, die den Appetit zügeln); (e) einer Erhöhung der Stabilität des Wirkstoffs/der Wirkstoffe; (f) einer Erhöhung der Löslichkeit des Wirkstoffs/der Wirkstoffe; (g) einer Erhöhung der Hygroskopizität (im Falle einer Trockenpulverrezeptur); (h) einer Verminderung der Aggregation des pulverförmigen Arzneimittels; (i) einer Verminderung der Lichtempfindlichkeit; (j) einer Optimierung der Wolkengeometrie und/oder der Partikelseitenverteilung zum Optimieren der Abgabe an das Zielgewebe; (k) einer Verminderung der Löslichkeitsrate des Wirkstoffs im Falle des Mischens zweier Komponenten zum Zeitpunkt der Verabreichung; (1) einer Verlängerung der Löslichkeitsrate des Wirkstoffs in dem Fall, in dem eine langsame Freisetzung des Wirkstoffs erwünscht ist; (m) einem Beitrag zu einer langsamen Freisetzung des Arzneimittels in anderen Mitteln (z.B. biologischer Klebstoff, Klebemittel), die die langsame und kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die vorstehend definierte Vorrichtung bereitzustellen, wobei die Rezeptur Hilfsstoffe enthält, die ausgewählt sind aus einer Gruppe bestehend aus: natürlichen Zuckerersatzstoffen wie Mönchsfrucht, Stevia, Xylitol, Acesulfam-Kalium, Aspartam-Pulver, Saccharin-Calcium, Dextrose, Monohydrat, Dextrose, wasserfreie Stoffe, Fructose, granuliert, Maltitol-Lösung, Mannitol-Pulver, Saccharin-Pulver, Saccharin-Natrium, Sorbitol-Pulver, Sorbitol-Lösung, Sucralose, Saccharose-Kristall, Saccharose-Sirup, Acesulfam-Kalium, Essigsäure, Alkohol, wasserfreier Zitronensäure, wasserfreier Dextrose, wasserfreiem Trinatriumcitrat, Benzalkoniumchlorid, Benzylalkohol, butyliertem Hydroxyanisol, butyliertem Hydroxytoluol, Koffein, Kampfer, Carrageen, Rizinusöl, Cellulose, mikrokristallin/Carboxymethylcellulose, Natrium, Cellulose, mikrokristallin/Carboxymethylcellulose, Chlorobutanol, Zitronensäure-Monohydrat, Baumwollsamenöl, Dextrose, Dextrose-Monohydrat, Dichlordifluormethan, Edetat-Dinatrium, Eukalyptol, Gelatine, Glycerin, Salzsäure, Hydroxyethylcellulose (2000 mpa.s bei 1%), Hypromellose, Hypromellose 2910 (15000 mpa.s), Hypromellose 2910 (4000 mpa.s), Hypromellose 2910 (5 mpa.s), Tinte schwarz sw-9008, Lanolin, Lavendelöl, Mannitol, Menthol, Methylcellulose, Methylparaben, monobasisches Kaliumphosphat, n,n-Dimethylacetamid, Norfluran, Pektin, Phenylethylalkohol, Phenylmercurylacetat, Phenylethylalkohol, Phenylquecksilberacetat, Phenylquecksilbernitrat, Polyethylenglykol 3350, Polyethylenglykol 400, Polysorbat 20, Polysorbat 80, Kaliumchlorid, Kaliumsorbat, Propylenglykol, Propylparaben, Saccharin-Natrium wasserfrei, Siliciumdioxid, Natriumhydroxid, Natriumphosphat, Natriumphosphat, zweibasig, wasserfrei, Dodecahydrat, Heptahydrat, Natriumphosphat, zweibasig, Dihydrat, Sorbitanmonolaurat, Sorbit, Sorbitlösung, Sucralose, Schwefelsäure, Thimerosal, Trinatriumcitratdihydrat, Trolamin und einer beliebigen Kombination davon.
Die Hilfsstoffe werden ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus:

(a) chemischen Permeationsverstärkern (CPE), die ausgewählt sind aus einer Gruppe bestehend aus: zwitterionischen Stoffe, Palmityldimethyl, Ammoniopropansulfonat (PPS) oder einem strukturellen Analogon, Polysorbat 20, 40, 60 oder 80, Hyaluronsäure (auch als HA oder Hyaluronan bezeichnet), Poly(ethylenglykol), Poly(milchsäure), Poly(glykolsäure), Polyacrylsäure und Poly-(N-isopropylacrylamid) oder anderen Biopolymeren wie Chitosan und Alginat; Cyclodextrin und modifiziertem Cyclodextrin, wie z.B., aber nicht ausschließlich, Captisol;
(b) Permeationsverstärkern, die ausgewählt sind aus einer Gruppe, die enthält: eine Fettsäure, ein mittelkettiges Glycerid, ein Tensid, ein steroidales Detergens, ein Acyl-Carnitin, Lauroyl-DL-Carnitin, ein Alkanoylcholin, eine N-acetylierte Aminosäure, Ester, Salze, Gallensalze, Natriumsalze, stickstoffhaltige Ringe und Derivate. Der Verstärker kann anionisch, kationisch, zwitterionisch, nichtionisch oder eine Kombination davon sein. Anionisch kann, ohne darauf beschränkt zu sein, sein: Natriumlaurylsulfat, Natriumdecylsulfat, Natriumoctylsulfat, N-Laurylsarkosinat, Natriumcarparat. Kationisch kann, ohne darauf beschränkt zu sein, sein: Cetyltrimethylammoniumbromid, Decyltrimethylammoniumbromid, Benzyldimethyldodecylammoniumchlorid, Myristyltimethylammoniumchlorid, Deodecylpridiniumchlorid. Zwitterionische Stoffe können, ohne darauf beschränkt zu sein, sein: Decyldimethylammoniopropansulfonat, Palmityldimethylammoniopropansulfonat, Fettsäure, Buttersäure, Capronsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachidinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolinsäure, ihre Salze, Derivate und beliebige Kombinationen davon oder Glyceride, Monoglyceride, ein Diglycerid oder ein Triglycerid dieser Fettsäuren. Gallensäuren oder Salze sind beispielsweise konjugierte oder nicht konjugierte Gallensäuren, wie z. B. Cholat, Desoxycholat, Taurocholat, Glycocholat, Taurodexycholat, Ursodeoxycholat, Tauroursodeoxycholat, Chenodeoxycholat und deren Derivate und Salze und Kombinationen. Der Permeationsverstärker umfasst einen Metallchelator wie EDTA, EGTA, ein Tensid wie Natriumdodecylsulfat, Polyethylenether oder -ester, Polyethylenglykol-12-Laurylether, Salicylat, Polysorbat 80, Nonylphenoxypolyoxyethylen, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Saponin, Palmitoyl-Carnitin, Lauroyl-L-Carnitin, Dodecyl-Maltosid, Acyl-Carnitine, Alkanoyl-Chollin und Kombinationen davon. Andere sind, ohne darauf beschränkt zu sein: 3-Nitrobenzoat, Zoonula-Occulden-Toxin, Fettsäureester von Milchsäuresalzen, Glycyrrhizinsäuresalz, Hydroxyl-β-Cyclodextrin, N-acetylierte Aminosäuren wie Natrium-N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]Caprylat und Chitosan, Salze und Derivate sowie beliebige Kombinationen davon;
(c) Tensiden in der Form von Wasser-in-Öl, Öl-in-Wasser, Emulsionen, Doppelemulsionen, Mikroemulsionen, Nanoemulsionen aus den folgenden (alle oder Teile davon) Tensiden, Ölen, Co-Tensiden und wässriger Phase, um eine bessere Absorption im Schleimhautgewebe, eine bessere Permeation und Absorption in den Zielzellen und eine bessere Stabilität des eingekapselten Arzneimittels/Wirkstoffs zu ermöglichen;
(d) Antihaftmitteln, ausgewählt aus Magnesiumstearat;
(e) Bindemitteln, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Sacchariden und ihren Derivaten, Disacchariden: Saccharose, Lactose, Polysacchariden und ihren Derivaten: Stärken, Cellulose oder modifizierte Cellulose wie mikrokristalline Cellulose und Celluloseether wie Hydroxypropylcellulose (HPC), Zuckeralkoholen wie Xylit, Sorbit oder Mannit, Protein: Gelatine, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyethylenglykol (PEG), Gelatine, Cellulose, Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Saccharose und Polyethylenglykol, Cellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Polyethylenglykol;
(f) Beschichtungen, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Celluloseether, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), gelegentlich synthetischen Polymeren, Schellack, Maisprotein-Zein, Polysacchariden und Gelatine;
(g) Enterischen Stoffen, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Fettsäuren, Wachsen, Schellack, Kunststoffen und Pflanzenfasern;
(h) Zerfallsmitteln, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus vernetzten Polymeren: vernetztes Polyvinylpyrrolidon (Crospovidon), vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose (Croscarmellose-Natrium), modifizierter Stärke, Natriumstärkeglycolat;
(i) Aromen;
(j) Fließregulierungsmitteln, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Kieselgel, pyrogener Kieselsäure, Talkum und Magnesiumcarbonat, Kieselgel-Fließreguliermitteln wie Syloid(R) 244 FP und Syloid(R);
(k) Schmiermitteln, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Talkum oder Kieselerde, Fetten, pflanzlichem Stearin, Magnesiumstearat oder Stearinsäure;
(l) Konservierungsmitteln, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Antioxidantien, Vitamin A, Vitamin E, Vitamin C, Retinylpalmitat und Selen, Aminosäuren Cystein und Methionin, Zitronensäure und Natriumcitrat, Parabenen:
- Methylparaben und Propylparaben;
(m) Sorptionsmitteln;
(n) Süßstoffen;
(o) Mitteln, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Petrolatum, Dimethylsulfoxid und Mineralöl, die übliche Mittel sind.

Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Kombination aus (a) einer Verabreichung nach einem Zwang (bei Bedarf) und (ii) einer periodischen Verabreichung von Topiramat über die Nase zum Gehirn verwendet.
Das Verfahren weist zwei Schritte auf: Der erste ist eine routinemäßige (periodische) Verabreichung einer oder mehrerer Substanzen (z.B. Topiramat) in mindestens einen Körperhohlraum zum Behandeln von BED oder Adipositas. Die periodische Behandlung kann durch orale Verabreichung, intranasale Verabreichung oder eine beliebige Kombination davon erfolgen. Diese regelmäßige Zufuhr subwirksamer Konzentrationen ermöglicht den zweiten Satz von Schritten, nämlich eine Verabreichung nach einem Zwang (bei Bedarf), die eine intranasale Verabreichung von Topiramat über den direkten Weg von der Nase zum Gehirn ermöglicht. In diesem Fall erfolgt die regelmäßige orale Verabreichung eines Arzneimittels (Topiramat oder ein anderes) in einer niedrigen Konzentration, die unter der wirksamen und unter der Nebenwirkungen auslösenden Konzentration liegt. Bei dem Zwang zu exzessivem Essen wird eine kleine intranasale Dosis verabreicht, die sehr schnell wirkt, um die Beendigung des exzessiven Essens innerhalb von Sekunden/wenigen Minuten zu gewährleisten.
Beispiel 3 - klinische Studie
Um die Wirksamkeit der intranasalen Verabreichung von Topiramat zum Behandeln von BED zu demonstrieren, wurde eine klinische Studie durchgeführt.
Die klinische Studie wurde am Hadassah Medical Center in Israel durchgeführt, nachdem sie vom örtlichen IRB und dem Gesundheitsministerium genehmigt worden war. Im Rahmen der Studie wurde der PK-Wert des Blutes nach intranasaler Verabreichung in ansteigenden Dosen analysiert und seine Sicherheit und Akzeptanz bei den Nutzern nachgewiesen.
Diese Studie war als offene Studie an einem einzigen Zentrum konzipiert. Alle Topiramat-Dosen in allen 3 Kohorten wurden von einem geschulten Studienpersonal verabreicht. Die Studie bestand aus 3 Studienkohorten mit 3 Dosierungstagen für jeden Probanden: Kohorte #1: Den Probanden wurde insgesamt 30 mg Topiramat IN (intranasal) verabreicht, 15 mg in jedes Nasenloch. Kohorte #2: Den Probanden wurde eine IN-Dosis von insgesamt 60 mg Topiramat verabreicht, 30 mg in jedes Nasenloch. Kohorte #3: Den Probanden wurde insgesamt 180 mg Topiramat IN verabreicht, und zwar in drei wiederholten Dosen von 60 mg innerhalb eines Tages. Die Höhe der einzelnen Dosen, die Gesamtzahl der Dosen pro Tag und das Zeitintervall zwischen den aufeinanderfolgenden Dosen in dieser Kohorte wurden vom Sicherheitsüberwachungsausschuss genehmigt.
In Kohorte #3 wurden den Probanden drei Dosen verabreicht: Dosis #1: 60 mg (30 mg in jedes Nasenloch). Dosis #2: 60 mg, 1 Stunde nach Dosis #1 (30 mg in jedes Nasenloch). Dosis #3: 60 mg, 5 Stunden nach Dosis Nr. 2 (30 mg in jedes Nasenloch).
Es wird erneut auf 4A Bezug genommen, die die Plasmakonzentration der Ergebnisse der klinischen Studie (Kohorten #1-3) unter Verwendung der SipNose-Vorrichtung zeigt.
4A veranschaulicht, dass die Plasmakonzentrationen von Topiramat nach der Verabreichung von Topiramat IN in Form von Trockenpulver die Absorption von Topiramat IN im systemischen Kreislauf widerspiegeln. Wie zu sehen ist, liegen die Topiramat-Konzentrationen im Bereich erwarteter klinischer Werte (von ~0,16 ug/ml in Kohorte #1 bis 0,3 ug/ml in Kohorte #2 bis hin zu 2 ug/ml in Kohorte #3).
Das einzigartige Aerosolprofil der Substanzwolke bei Verwendung der SipNose-Vorrichtung, wie in 4B dargestellt ist, ist der Grund für die deutlich erhöhte Substanzplasmakonzentration und die potenziellen (nicht dargestellten) Gehirnkonzentrationen. Das einzigartige Aerosol ermöglicht ein neues und überraschendes Verfahren zum Behandeln von Indikationen, die z.B. mit exzessivem Essen, dem zentralen Nervensystem, Schmerzen usw. in Beziehung stehen. Dieses einzigartige Aerosolprofil wird nachstehend näher erläutert in:
Beispiel 5.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird, da Topiramat (oder eine Rezeptur auf Topiramatbasis) lichtempfindlich ist, das Topiramat (oder die Rezeptur auf Topiramatbasis) in eine lichtgeschützte Folie eingeschlossen.
Beispiel 4 - verschiedene Medikamente, die durch Verwendung der vorliegenden Erfindung verabreicht werden
Im Folgenden werden lediglich einige Behandlungsmöglichkeiten aufgeführt, bei denen die hierin offengelegte erfindungsgemäße Vorrichtung verwendbar ist:

Behandeln von Zwangsstörungen (OCD) / psychiatrischen Erkrankungen und psychischen Störungen, Migräne oder Schmerzen: mit Antidepressiva wie Clomipramin (Anafranil), Fluoxetin (Prozac), Fluvoxamin (Luvox), Paroxetin (Paxil), Sertralin (Zoloft), Ketamin, Esketamin; Selektive Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren (SSRIs) wie Citalopram (Celexa), Escitalopram-Oxalat (Lexapro), Fluoxetin (Prozac), Fluvoxamin (Luvox), Paroxetin HCI (Paxil) und Sertralin (Zoloft), selektiven Serotonin- und Noradrenalin-Inhibitoren (SNRIs) wie Desvenlafaxin (Khedezla), Desvenlafaxin; Ccinat (Pristiq), Duloxetin (Cymbalta), Levomilnacipran (Fetzima) und Venlafaxin (Effexor); neuartigen serotonergen Medikamente wie Vortioxetin (Trentellix - früher Brintellix genannt) oder Vilazodon (Viibryd); älteren trizyklischen Antidepressiva wie Amitriptylin (Elavil), Imipramin (Tofranil), Nortriptylin (Pamelor) und Doxepin (Sinequan); Arzneimitteln, von denen angenommen wird, dass sie hauptsächlich Dopamin und Noradrenalin beeinflussen, wie Bupropion (Wellbutrin); Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAOIs) wie Isocarboxazid (Marplan), Phenelzin (Nardil), Selegilin (EMSAM) und Tranylcypromin (Parnate); tetrazyklischen Antidepressiva, die noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva (NaSSAs) sind, wie Mirtazapin (Remeron). L-Methylfolat (Deplin); Migräne: mit Topiramat; Sumatriptan (Imitrex, Alsuma, Imitrex STATdose System, Sumavel DosePro, Zecuity, Treximet); Rizatriptan (Maxalt, Maxalt-MLT); Eletriptan (Relpax); Zolmitriptan (Zomig, Zomig- ZMT); Naratriptan Amerge); Almotriptan (Axert); Frovatriptan (Frova).

Kortikosteroide sind entzündungshemmende Mittel mit einer Vielzahl von Wirkungen auf verschiedene Entzündungsmediatoren. In den letzten Jahren haben Steroide einen Platz in der Behandlung von Infektionskrankheiten gefunden.
Dexamethason ist ein bewährtes Mittel zum Behandeln von akuter, durch Viren ausgelöster Laryngitis und durch Haemophilus influenzae Typ b ausgelöster Meningitis bei Kindern. Intranasale Kortikosteroide vermindern die Entzündungsreaktion in der Nasenhöhle und verkürzen die Dauer und vermindern den Schweregrad der Symptome bei Virusinfektionen der oberen Atemwege. Husten und Erkältungen können unter Verwendung einer Nicht-BFS/FFS-Vorrichtung zum Verabreichen verschiedener Medikamente wie Fluticasonpropionat behandelt werden, vergl. Puhakka, Tuomo, et al. „The common cold: effects of intranasal fluticasone propionate treatment“. Journal of Allergy and Clinical Immunology 101.6 (1998): 726-731.
Impfstoffadjuvante verstärken die Immunreaktion auf spezifische Antigene und sind daher in der medizinen Fachwelt von großem Interesse und Gegenstand von Studien. Krebs, Allergien, Asthma und chronische Infektionen wie Coronavirus, SARS-assoziiertes Coronavirus, HIV, HCV, HBV, HSV, COVID-19 oder Coronavirus und H. pylori sind in diesem Sinne relevante zu behandelnde Krankheiten. Hepatitis ist zum Beispiel eine systemische Erkrankung, die vor allem die Leber befällt. Typisch für diese Krankheit ist das anfängliche Auftreten von Symptomen wie Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Unwohlsein, Arthralgien, Myalgien und Kopfschmerzen, gefolgt vom Auftreten von Gelbsucht. In der Anmeldung heißt es weiter, dass in den Vereinigten Staaten etwa 20% der Patienten mit chronischer Hepatitis an Leberversagen sterben und weitere 5% ein Hepatitis-B-assoziiertes Karzinom entwickeln. Impfstoffe, Immuntherapien und intivirale Mittel können durch die erfindungsgemäße Vorrichtung zum Verabreichen verschiedener Medikamente, einschließlich Thiosemicarbazonen, verabreicht werden.
Pulmonales endotheliales Prostazyklin scheint an der Pathogenese chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) beteiligt zu sein. Prostacyclin (PGI₂), ein gefäßerweiterndes Prostanoid, das von Lungenendothelzellen (ECs) freigesetzt wird, ist im Lungengewebe von Patienten mit Emphysem reduziert. Darüber hinaus schützte Iloprost, ein PGI₂-Analogon, vor der durch Zigarettenrauchextrakt ausgelösten EC-Apoptose. Beraprost, ein weiteres Prostazyklin-Analogon, reduziert Emphysembildung, Entzündung und Apoptose, wenn es als Vorbehandlung vor dem Zigarettenrauchen in einem Mausmodell von COPD verabreicht wurde, vergl. Lammi, Matthew R., et al. „Treatment with intranasal iloprost reduces disease manifestations in a murine model of previously established COPD.“ American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology 310.7 (2016): L630-L638. Asthma und COPD können durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung für die Verabreichung verschiedener Medikamente, einschließlich Iloprost, behandelt werden.
Beispiel 5
Untersuchung der Aerosoldosisverabreichungseigenschaften der SipNose-
Vorrichtung
Beispiel 5.1 Aerosol von Topiramat und Kochsalzlösung
Materialien und Ausrüstung
Die Untersuchungen der Aerosoleigenschaften wurden unter Verwendung eines Malvern-Spraytec-Geräts ausgeführt, und das Sprühmuster und die Wolkengeometrie wurden unter Verwendung eines Oxford-Laser-Envision-System gemessen. Die SipNose-Vorrichtung wurde mit Topiramat-Wirkstoff (Hersteller: MSN; Chargen-Nr. TI0020516,Verfalls-Datum: April 2019) und mit Kochsalzlösung (0,9% NaCl Teva Pharmaceuticals, Chargen-Nr.: K61229Verfalls-Datum Jan. 2020) als Kontrolle getestet. Da es sich bei den SipNose-Verabreichungssystemen um ein Einzeldosis-Einwegprodukt handelt, wurde jeder der im Bericht beschriebenen Tests mit einer separaten („neuen“) Vorrichtung ausgeführt und spiegelt die Konsistenz zwischen verschiedenen Vorrichtungen wider. Zwei verschiedene Füllvolumina (100 µl und 200 µl) wurden mit den Kochsalzlösungen getestet, und 30 mg trockenes Topiramat-Pulver wurde mit Vorrichtungen getestet, die unter einem Druck von 5 bar standen. Das Verabreichungssystem war während der gesamten Messungen in einer Halterung montiert, um Bewegungen zum Zeitpunkt der Aktivierung zu reduzieren. Alle Vorrichtungen wurden manuell betätigt (und nicht durch eine automatische Pumpe), um die potenzielle Nutzung durch die Anwender zu berücksichtigen.
Verabreichte Dosis
Die verabreichte Dosis wurde ermittelt, um die Dosiskonsistenz und die Reproduzierbarkeit der aus dem Einweg-Verabreichungssystem freigesetzten Dosis zu untersuchen. Theoretisch wäre die Messung der freigesetzten Dosis durch Aktivieren der Vorrichtung in einem Auffangbehälter der einfachste Weg, die Aerosolverdunstung macht dies aber schwierig und inkonsistent. Die Messung der abgegebenen Dosis erfolgte durch Berechnungen, die auf der Messung der (gewichtsbezogenen) Restmenge des Arzneimittels in der Vorrichtung nach der Aktivierung basierten. Das Verfahren zum Bestimmen der abgegebenen Dosis war wie folgt:

Die Vorrichtungsteile wurden gewogen (leer) {M_emp}; die Vorrichtung wurde mit Druckluft (bei 5 bar) gefüllt; die Vorrichtungsteile wurden gewogen, um das Gewicht der Luft in der Vorrichtung zu ermitteln {M_air}; die Dosis (flüssiges oder pulverförmiges Arzneimittel) wurde unter Verwendung einer Spritze und einer Nadel in das transparente Nasenstück (das gleichzeitig der Arzneimittelbehälter ist) eingeführt; die Vorrichtung wurde gewogen, um das Gewicht der mit Luft und Arzneimittel vorgefüllten Vorrichtung zu ermitteln {M_air ⁺ d}; die Dosis wurde in einer Aero-Kammer freigesetzt; die Vorrichtung wurde gewogen, um das Gewicht der Vorrichtung nach der Aktivierung (M_res) zu ermitteln, das das Gewicht der Vorrichtung ohne Luft (100%-ige Freisetzung von Abgabeluft bei jeder Aktivierung) und mit dem restlichen Arzneimittel, das nicht freigesetzt wurde, widerspiegelt; und die freigesetzte Dosis wurde berechnet durch Subtrahieren des Gewichts der Vorrichtung nach der Freisetzung (M_res) vom Gewicht der Vorrichtung vor der Freisetzung (M_air+d) abzüglich des Luftgewichts.

Der Aufbau zum Bestimmen der abgegebenen Dosis ist in 6 schematisch dargestellt. Zum Erzeugen eines stabilen Luftstroms von 30 lpm wurde ein Next Generation Impactor (NGI) mit einem USP-Einlass verwendet. Die Dosis von der Verabreichungsvorrichtung wurde in einer AeroChamber Plus freigesetzt, und vor dem USP-Einlass wurde ein Filter angeschlossen. Die Akzeptanzkriterien für die Messung der abgegebenen Dosis für das SipNose-Verabreichungssystem in Übereinstimmung mit den Richtlinien sind wie folgt definiert: Verifizieren des Sprühgewichts der Vorrichtung für potenzielle Arzneimittel, wobei die Akzeptanzkriterien sind, dass das Sprühgewicht der einzelnen Sprühstöße innerhalb von 15% des Sollgewichts und ihr Durchschnittsgewicht innerhalb von 10% des Sollgewichts liegen muss.
Laserbeugung
Die Untersuchung der Tröpfchengrößeneigenschaften wurde unter Verwendung eines Malvern-Spraytec-Geräts ausgeführt, das mit der Softwareversion 3.30 ausgestattet war. Die Vorrichtung wurde in einem Schnellsammelmodus unter Verwendung einer spezifischen SOP-Stare-Vorrichtung SOP1.ssop verwendet. Die Untersuchungen wurden in einem Abstand von 3 cm vom Laserstrahl und 6 cm von der Sammellinse ausgeführt, entsprechend den Empfehlungen der Richtlinien für Messungen, die in einem Bereich von 2 bis 7 cm von der Blende ausgeführt werden sollen. Die Vorrichtung wird einmal im Jahr überprüft, und die letzte Überprüfung wurde am 22. Mai 2018 von Malvern Sweden ausgeführt.
Alle Untersuchungen wurden 5 Mal wiederholt. Die Vorrichtungen wurden bei 5 bar getestet. Die relative Luftfeuchtigkeit (RH) und die Temperatur wurden an jedem der Versuchstage einmal aufgezeichnet. Die relative Luftfeuchtigkeit schwankte zwischen 46% und 67% und die Temperatur lag zwischen 23 °C und 24 °C. Die Ergebnisse der Messungen werden als Mittelwert der Tröpfchengrößenverteilung an dem Punkt dargestellt, an dem das Aerosol in den Laserstrahl eintritt und die Datenerfassung triggert, was dem Zeitpunkt entspricht, an dem eine 1%ige Verdunkelung des Laserstrahls auftritt, bis zu dem Zeitpunkt, an dem die Verdunkelung wieder auf 1% sinkt, d.h. wenn fast das gesamte Aerosol aus dem Erfassungsbereich des Laserstrahls verschwunden ist.
Platzierung der Probe: horizontal vor dem Laserstrahl in einem Abstand von 3 cm vom Strahl und 6 cm von der Linse. Laser-Trigger-Bedingung: die Probennahme wird getriggert, wenn die Transmission von 100% um 1% abfällt; Strahlbreite: 1 cm. Die Akzeptanzkriterien für Laserbeugungsmessungen für das SipNose-Verabreichungssystem sind wie folgt definiert: Mono- oder bimodales Sprühmuster mit einem anfänglichen Peak (höherer Peak) mit DV50 größer als 100 µm und einem stationären Abschnitt (niedrigerer Peak) mit DV50 kleiner als 100 µm (zwischen 20 - 100 µm). Bei einem monomodalen Zustand ist nur der untere Peak vorhanden. Der für jede Aerosolfreisetzung berechnete Gesamt-D50-Wert zeigt eine durchschnittliche Tröpfchengröße zwischen 50 und 250 µm. Außerdem liegen weniger als 10% der Tröpfchen in den D10-Gesamtberechnungen unter 10 µm.
Sprühmuster und Wolkengeometrie
Die Untersuchung der Aerosolwolkengeometrie und der Sprühmustereigenschaften wurde unter Verwendung eines Oxford-Laser-Envision-Systems (300 W Schwalbenschwanz- (Fishtail) IR-Laser und Kamera), das mit der Kamerasoftware Version PFV .3541 und der Envision Patternate Software Version 1.3.1 ausgestattet war, unter Verwendung der Kalibrierungsdatei „Calib_stare_C1S000100“ unter Verwendung eines NIST-kalibrierten 11 cm × 11 cm großen Gitters ausgeführt. Berechnungen wurden sowohl für das Sprühmuster als auch für die Wolkengeometrie ausgeführt und umfassten in beiden Untersuchungen 95%, d.h. 97,5 % auf jeder Seite der gesamten im Spray sichtbaren sich überlagernden Tröpfchen. Der Laser war derart montiert, dass der IR-Schwalbenschwanz vertikal geteilt war, wodurch ermöglicht wurde, dass das Sprühmuster/die Wolkengeometrie vertikal erfasst werden konnte, während die Vorrichtung in einer horizontalen Position montiert war. Alle Sprühmusteruntersuchungen wurden in einem Abstand von 6 cm vom Düsenaustritt ausgeführt, d.h. der Düsenaustritt befand sich 6 cm vom Laser-Schwalbenschwanz entfernt. Alle Wolkengeometriemessungen wurden so ausgeführt, dass die Düsenspitze im Bild sichtbar war. Dadurch war es möglich, den Ursprung des Aerosolsprays für die Berechnung des Sprühwinkels zu definieren. Für die Wolkengeometrie wurden der Winkel und die Breite bei 6 cm ebenfalls durch die Software berechnet. Für das Sprühmuster berechnete die Software den kleinsten und den größten Musterdurchmesser bei 6 cm, wobei als Ursprungspunkt die Düse der Vorrichtung gewählt wurde, also der Punkt, an dem das Aerosol aus der Vorrichtung austritt. Anschließend wurde in Excel der Oblongation-Index berechnet (größter Musterdurchmesser geteilt durch den kleinsten Musterdurchmesser). Für jedes Arzneimittelvolumen wurden drei bis vier Einweg-Vorrichtungen mit Rezeptur aktiviert und gemessen. Die durch SipNose definierten Akzeptanzkriterien für das Sprühmuster und die Wolkengeometrie der gesamten im Spray sichtbaren, sich überlagernden Tröpfchen, die für das SipNose-Verabreichungssystem gemäß den Richtlinien gemessen wurden, sind wie folgt definiert:

das Aerosolmuster ist ein Ellipsoid von relativ gleichmäßiger Dichte, bei dem die kurze Achse und die lange Achse nicht länger als 4 cm sind und das Verhältnis zwischen der längsten und der kürzesten Achse (Oblongation) im Bereich von 1,5 ± 1 liegt; und/oder
ein Wolkenwinkel von 35° ± 10, gemessen von der Vorrichtungsdüse als Ursprung, wird für die Aerosolfreisetzung akzeptiert, und die Breite der Wolke in 6 cm Entfernung von der Düse sollte im Bereich von 3 ± 1,5 liegen. Insbesondere wird durch die Erfinder der vorliegenden Erfindung darauf hingewiesen, dass ein bimodales Sprühmuster vorliegt, das ein erstes Muster und ein zweites Muster aufweist, wobei das erste Muster dadurch gekennzeichnet ist, dass (a) der Wolkenwinkel im Bereich von 5° ± 4° liegt; (b) die Breite der Wolke bei 6 cm von der Düse im Bereich von 4 mm ± 3 mm liegt; und das zweite Muster dadurch gekennzeichnet ist, dass (a) der Wolkenwinkel im Bereich von 35° ± 10° liegt; (b) die Breite der Wolke in 6 cm Entfernung von der Düse im Bereich von 30 ± 10 mm liegt, wobei ferner die mittlere Partikelgröße im ersten Muster größer ist als die mittlere Partikelgröße im zweiten Muster.

Die nachstehend aufgezeigten Ergebnisse enthalten sowohl Aerosoleigenschaften als auch die abgegebene Dosis für Kochsalzlösung (100 µl und 200 µl) und Topiramat-Trockenpulver (30 mg), wobei unter Druck stehende Vorrichtungen mit 5 bar verwendet wurden.
Es wird nun auf 7 verwiesen, die zeigt, dass die gesamte Kochsalzlösungsdosis (100 µl und 200 µl) verabreicht wurde.
Kochsalzlösung - Bestimmung der verabreichten Dosis

Die Mittelwerte und Standardabweichungen sind in Tabelle 1 und in 7 dargestellt. Alle Einzeldaten sind in Tabelle 2 angegeben. Sowohl eine 100 µl Dosis als auch eine 200 µl Dosis wurden unter Verwendung einer Vorrichtung mit einem Druck von 5 bar freigesetzt. Tabelle 1 Mittelwerte für Restvolumina (%) nach Aerosolfreisetzung.

Abgegebene Masse in % der geladenen Masse
Arzneimittelbezeichnung	Probe (x bar)	Volumen µl	Mittelwert	SD	RSD %
Kochsalz	P1 (5b)	100 µl	96,1	3,2	3,3
Kochsalz	E1 (5b)	200 µl	94,3	3,0	3,2

Tabelle 2 Einzelwerte für Kochsalzlösung bei 5 bar.

Probe (x bar)	#	Arzneimittelbezeichnung	Volumen	Leervorher g	Mit Luft g	Mit Arzneimittel g	Nach Verabreichung g
P1 (5b)	1	Kochsalz	100	8,5492	8,5651	8,6621	8,5504
	2	Kochsalz	100	8,5254	8,54	8,643	8,527
	3	Kochsalz	100	8,6404	8,6559	8,759	8,6429
	4	Kochsalz	100	8,55	8,5652	8,6657	8,5525
	5	Kochsalz	100	8,5228	8,5386	8,6402	8,532
	6	Kochsalz	100	8,5382	8,553	8,6585	8,545
E1 (5b)	1	Kochsalz	200	8,5455	8,56	8,7589	8,5523
	2	Kochsalz	200	8,5267	8,542	8,7474	8,533
	3	Kochsalz	200	8,534	8,549	8,754	8,556
	4	Kochsalz	200	8,5078	8,523	8,7302	8,524
	5	Kochsalz	200	8,5139	8,5293	8,7378	8,522
	6	Kochsalz	200	8,5242	8,539	8,743	8,5344

Probe (x bar)	Geladene Luft mg	Geladenes Arzneimittel mg	Arzneimittelrest mg	Freigesetztes Arzneimittel mg	Abgegebene Masse % der geladenen Masse	Mittelwert	SD	RSD %
P1 (5b)	15,9	97,0	1,2	95,8	98,8	96,1	3,2	3,3
	14,6	103,0	1,6	101.4	98,4
	15,5	103,1	2,5	100,6	97,6
	15,2	100,5	2,5	98	97,5
	15,8	101,6	9,2	92,4	90,9
	14,8	105,5	6,8	98,7	93,6
E1 (5b)	14,5	198,9	6,8	192,1	96,6	94,3	3,0	3,2
	15,3	205,4	6,3	199,1	96,9
	15,0	205,0	22,0	183	89,3
	15,2	207,2	16,2	191	92,2
	15,4	208,5	8,1	200,4	96,1
	14,8	204,0	10,2	193,8	95,0

Die Ergebnisse des Mittelwerts für die Dosisfreisetzung für die Kochsalzrezeptur betragen 97 µl ± 3,3 für die vorgesehene Dosis von 100 µl und 193,25 µl ± 6,3 für die vorgesehene Dosis von 200 µ1. Für beide vorgesehenen Dosen (100 und 200 µl) erfüllen die Ergebnisse der freigesetzten Dosis das Akzeptanzkriterium (weniger als 10% des Sollgewichts nicht abgegeben).
Bestimmung der Tröpfchengröße durch das Malvern-Spraytec-Gerät

Die Werte der Tröpfchengrößenverteilung für die Malvern-Spraytec-Messungen sind in Tabelle 3 aufgeführt, und typische Diagramme sind in den 8 bis 11 veranschaulicht. Tabelle 3 Einzelergebnisse für das Malvern-Spraytec-Gerät

Durchgang	Bezeichnung	Volumen (µl)	Druck (bar)	Durchschnitt Dv(50) (µm)	Durchschnitt Dv(10) (µm)	Aktivierungszeit (ms)
1	Kochsalz E1	200	5	45,9	15,3	54
2	Kochsalz E1	200	5	78,6	18,1	60
3	Kochsalz E1	200	5	64,8	16,6	49
4	Kochsalz E1	200	5	61,4	16,7	69
5	Kochsalz E1	200	5	60	14,8	50
6	Kochsalz E1	200	5	49,8	16,4	68
1	Kochsalz P1	100	5	86,7	23,4	54
2	Kochsalz P1	100	5	76,3	18,5	38
3	Kochsalz P1	100	5	75,2	19,7	54
4	Kochsalz P1	100	5	125	22,5	49
5	Kochsalz P1	100	5	86,3	20	45
6	Kochsalz P1	100	5	48,8	13,7	50

Durchgang	Mittelwert Dv(50) (µm)	SD	Mittlere Aktivierungszeit (ms)	SD	Mittelwert Dv(10) (µm)	SD
1	60,08	11,61	58,33	8,78	16,32	1,16
2
3
4
5
6
1	83,05	24,75	48,33	6,09	19,63	3,44
2
3
4
5
6

8 zeigt für Kochsalzlösung ein Beispiel für die mittlere Tröpfchengrößenverteilung bei einem Füllvolumen von 100 µl (Durchgang 1). 9 zeigt für Kochsalzlösung ein Beispiel für Dv(10), Dv(50) und Dv(90) als Funktion der Zeit für ein Füllvolumen von 100 µl (Durchlauf 5). 10 zeigt für Kochsalzlösung ein Beispiel für die mittlere Tröpfchengrößenverteilung bei einem Füllvolumen von 200 µl (Durchgang 1). 11 zeigt für Kochsalzlösung ein Beispiel für Dv(10), Dv(50) und Dv(90) als Funktion der Zeit bei einem Füllvolumen von 200 µl (Durchgang 1).
Die Partikelgrößenverteilung für beide Füllvolumina zeigt ein bimodales Verhalten mit Dv(50)-Werten eines Peaks oberhalb von 100 µm und des anderen unterhalb von 100 µm, wie sowohl bei der 100 µl- als auch bei der 200 µl-Dosis zu sehen ist (8 und 10). In den zeitlich sequenzierten Verteilungen gibt es einen anfänglichen stabilen Teil mit einer höheren Transmission um 90 bis 95%, der für das Füllvolumen von 100 µl Kochsalzlösung kürzer ist als für das Füllvolumen von 200 µl Salzlösung. Auf diesen anfänglichen stabilen Teil folgt eine Zeitspanne, in der die Transmission deutlich abfällt und dann wieder bis auf 99% ansteigt. Der Dv(50)-Wert für das Füllvolumen von 100 µl Kochsalzlösung wurde bei (60,1 ± 11,6) und für das Füllvolumen von 200 µl bei (83,0 ± 24,7) ermittelt, während der Dv(10)-Wert für das Füllvolumen von 100 µl Kochsalzlösung bei 19,6 ± 3,4 und für das Füllvolumen von 200 µl bei 16,3 ± 1,2 ermittelt wurde; beide Werte erfüllen die Akzeptanzkriterien.
Sprühmuster und Wolkengeometrie mit Oxford Laser Envision

Tabelle 4 Oxford-Laser-Sprühmusterergebnisse für Kochsalzlösung

Sprühmuster
Durchgang	Bezeichnung	Volumen (µl)	Druck (Bar)	Kurze Achse (cm)
1	Kochsalz E1	200	5	2,21
2	Kochsalz E1	200	5	2,19
3	Kochsalz E1	200	5	2,16
4	Kochsalz E1	200	5	1,99
1	Kochsalz P1	100	5	2,47
2	Kochsalz P1	100	5	2,28
3	Kochsalz P1	100	5	2,36
4	Kochsalz P1	100	5	2,06

Sprühmuster
Durchgang	Lange Achse (cm)	Oblongation (ul)	Mittelwert	SD	SD%
1	3,33	1,51	1,51	0,050	3,28
2	3,39	1,55
3	3,34	1,55
4	2,87	1,44
1	3,51	1,42	1,52	0,171	11,22
2	3,33	1,47
3	3,33	1.41
4	3,65	1,77

12 zeigt für Kochsalzlösung ein Beispiel für die Sprühmusterergebnisse für 100 µl (Durchgang 2). 13 zeigt für Kochsalzlösung ein Beispiel für die Sprühmusterergebnisse für 200 µl (Durchgang 2).
Wolkengeometrie

Tabelle 5 Ergebnisse der Oxford-Laser-Wolkengeometrie für Kochsalzlösung

Wolkengeometrie
Durchgang	Bezeichnung	Volumen (ul)	Druck (Bar)	Winkel (Grad)	Breite (bei 6 cm)
1	Kochsalz E1	200	5	38,4	2,59
2	Kochsalz E1	200	5	36,4	2,43
3	Kochsalz E1	200	5	38,8	2,39
1	Kochsalz P1	100	5	41,8	2,85
2	Kochsalz P1	100	5	44,4	2,86
3	Kochsalz P1	100	5	35,9	2,54

Durchgang	Volumen	Winkel			Breite
		Mittelwert	SD	SD%	Mittelwert	SD	SD%
1 - 3	200	37,87	1,29	3,40	2,49	0,14	5,68
1 - 3	100	40,70	4,36	10,70	2,75	0,18	6,62

14 zeigt für Kochsalzlösung ein Beispiel für die Sprühmusterergebnisse für 100 µl Kochsalzlösung (Durchgang 1). 15 zeigt für Kochsalzlösung ein Beispiel für die Sprühmusterergebnisse für 200 µl Kochsalzlösung (Durchgang 1).
Der Gesamt-Oblongation-Index des Sprühmusters für 100 µl und 200 µl Kochsalzlösung beträgt 1,52 ± 0,17 bzw. 1,51 ± 0,015 und erfüllt damit die Akzeptanzkriterien. Der Gesamtwinkel der Wolkengeometrie beträgt 40,7 ± 4,36 Grad für das 100 µl Füllvolumen und 37,87 ± 1,29 Grad für das 200 µl Füllvolumen, mit einer Breite von 2,49 ± 0,14 cm bzw. 2,75 ± 0,18 cm bei 6 cm Abstand von der Düse; damit erfüllen sie alle Akzeptanzkriterien. Genauer gesagt wird ein bimodales Sprühmuster festgestellt, das ein erstes Muster und ein zweites Muster umfasst, wobei das erste Muster dadurch gekennzeichnet ist, dass (a) der Wolkenwinkel im Bereich von 5° ± 4° liegt; (b) die Breite der Wolke bei einem Abstand von 6 cm von der Düse im Bereich von 4 mm ± 3 mm liegt; und das zweite Muster dadurch gekennzeichnet ist, dass (a) der Wolkenwinkel im Bereich von 35° ± 10 liegt; (b) die Breite der Wolke bei 6 cm Abstand von der Düse im Bereich von 30 ± 10 mm liegt; wobei ferner die mittlere Partikelgröße im ersten Muster größer ist als die mittlere Partikelgröße im zweiten Muster.
Beispiel 5.2 Aus Topiramat-Trockenpulver erzeugtes Aerosol - Untersuchung des Aerosols bei Verabreichung von Topiramat - Eigenschaften für die nasale SipNose-Verabreichungsvorrichtung
Die Mittelwerte und die Standardabweichungen der freigesetzten Dosis nach Aktivierung der mit Topiramat-Pulver beladenen SipNose-Vorrichtungen (n = 6) sind in Tabelle 6 und in 16 dargestellt. Alle Einzeldaten sind in Tabelle 7 dargestellt. Tabelle 6 Mittelwerte der abgegebenen Masse in %.

Arzneimittelbezeichnung Probe (x bar) Gewicht (mg) Mittelwert % SD RSD %

Topiramat-Pulver G1 (5b) 30 98,3 1,5 1,5

16 zeigt ein Diagramm von Mittelwerten der freigesetzten Masse in % für Topiramat. Wie ersichtlich ist, wurden fast 100 % Topiramat abgegeben. Tabelle 7 Einzelne Topiramat-Werte für die Untersuchung bei 5 bar.

Probe (x Bar)	#	Arzneimittelbezeichnung	Gewicht	Leervorher g	Mit Luft g	Mit Arzneimittel g	Nach Abgabe g
G1 (5b)	1	Topiramat-Pulver	30 mq	8,5167	8,532	8,5613	8,5167
	2		30 mg	8,5174	8,532	8,561	8,5175
	3		30 mq	8,5	8,516	8,5473	8,501
	4		30 mg	8,5216	8,536	8,569	8,522
	5		30 mq	8,5259	8,542	8,573	8,527
	6		30 mg	8,526	8,5415	8,5741	8,5266

#	Geladene Luft mg	Geladenes Arzneimittel mg	Arznei-Mittelrest mg	Freigesetztes Arzneimittel	Abgegebene Masse % der geladenen Masse	Mittelwert	SD	RSD %
1	15,3	29,3	0,0	29,3	100,0	98,3	1,5	1,5
2	14,6	29,0	0,1	28,9	99,7
3	16,0	31,3	1,0	30,3	96,8
4	14,4	33,0	0,4	32,6	98,8
5	16,1	31,0	1,1	29,9	96,5
6	15,5	32,6	0,6	32	98,2

Die Mittelwertergebnisse für die Dosisfreisetzung der Topiramat-Trockenpulverrezeptur liegen bei 30,5 ± 1,49 für die vorgesehene Dosis von 30 mg bei einem Druck von 5 bar. Die Ergebnisse der freigesetzten Dosis erfüllen die Akzeptanzkriterien (Verluste von weniger als 10 % des Sollgewichts).
Bestimmung der Tröpfchengröße durch Malvern Spraytec

Tabelle 8 Einzelergebnisse für Malvern Spraytec

Durchgang	Bezeichnung	Gewicht mg	Druck (Bar)	Durchschnittswert Dv(50) (um)	Durchschnittswert Dv(10) (um)	Aktivierungszeit (ms)
1	Topi G1	30	5	42,3	12	24
2	Topi G1	30	5	124,7	13,4	30
3	Topi G1	30	5	116,4	12,4	29
4	Topi G1	30	5	132,5	13,6	37
5	Topi G1	30	5	79,2	12,3	20

Durchgang	Mittelwert Dv(50) (um)	SD	Mittlere Aktivierungszeit (ms)	SD	Mittelwert Dv(10) (um)	SD
1	99,02	37,72	28,00	6,44	12,74	0,71
2
3
4
5

17 zeigt für Topiramat ein Beispiel für die mittlere Tröpfchengrößenverteilung für ein Füllvolumen von 30 mg (Durchgang 5,5 bar). 18 zeigt für Topiramat ein Beispiel für Dv(10), Dv(50) und Dv(90) als Funktion der Zeit für 30 mg Trockenpulver (Durchgang 1,5 bar).
Die Partikelgrößenverteilungen für eine Dosis von 30 mg Topiramat zeigen ein bimodales Verhalten, ähnlich wie bei den Flüssigrezepturen, mit einem Peak oberhalb von 100 µm und einem unterhalb von 100 µm. Der Dv(50)-Wert (in 18 durch einen Pfeil gekennzeichnet und im Originaltext als „blaue Linie“ angegeben) für 30 mg Topiramat (99,02 ± 37,7) und der DV(10)-Wert von 12,74 ±0,71 erfüllen beide die Akzeptanzkriterien für die Partikelgrößenverteilung für das SipNose-Verabreichungssystem.
Sprühmuster und Wolkengeometrie, gemessen mit Oxford Laser Envision

Tabelle 9 Oxford-Laser-Sprühmusterergebnisse für Topiramat.

Sprühmuster
Durchgang	Bezeichnung	Gewicht (mg)	Druck (bar)	Kurze Achse (cm)	Lange Achse (cm)	Oblongation	Mittelwert	SD	SD%
1	Topi G1	30	5	2,48	3,64	1,47	1,48	0,128	8,64
2	Topi G1	30	5	2,72	3,79	1,39
3	Topi G1	30	5	2,28	3,78	1,66
4	Topi G1	30	5	2,46	3,4	1,38
Kommentar: keine Gewichtsdaten vorhanden

Die 19-20 zeigen für Topiramat ein Beispiel der Sprühmusterergebnisse für eine 30 mg-Füllung (Durchgang 2).
Wolkengeometrie

Tabelle 10 Ergebnisse der Oxford-Laser-Wolkengeometrie für Topiramat

Wolkengeometrie
Durchgang	Bezeichnung	Gewicht (mg)	Druck (bar)	Winkel (Grad)	Breite (bei 6 cm)
1	Topi G1	31,25	5	25,1	2,52
2	Topi G1	31,39	5	25,2	2,52
3	Topi G1	29,21	5	26,1	2,78
4	Topi G1	30,46	5	25,8	2,84

Durchgang	Winkel Mittelwert	SD	SD%	Breite Mittelwert	SD	SD%
1	25,55	0,48	1,88	2,67	0,17	6,35
2
3
4

Die Ergebnisse der gesamten Wolkengeometrie für Topiramat: 20 zeigt für Topiramat ein Beispiel für die Wolkengeometrieergebnisse für eine 30 mg Füllung (Durchgang 2). Der Gesamt-Oblongation-Index des Sprühmusters für das 30 mg Topiramat-Pulver betrug im Durchschnitt 1,48 ± 0,13. Damit wurde das Akzeptanzkriterium erfüllt. Der Mittelwert des Winkels der Sprühwolkengeometrie beträgt 25,5 ± 0,48 Grad für die 30 mg Dosis, mit einer Breite von 2,7 ± 0,17 cm, gemessen in einem Abstand von 6 cm von der Vorrichtungsöffnung, und erfüllt somit ebenfalls die Akzeptanzkriterien. Insbesondere wird durch die Erfinder der vorliegenden Erfindung darauf hingewiesen, dass ein bimodales Sprühmuster vorliegt, das ein erstes Muster und ein zweites Muster aufweist, wobei das erste Muster dadurch gekennzeichnet ist, dass (a) der Wolkenwinkel im Bereich von 5° ± 4° liegt; (b) die Breite der Wolke im Abstand von 6 cm von der Düse im Bereich von 4 mm ± 3 mm liegt; und das zweite Muster dadurch gekennzeichnet ist, dass (a) der Wolkenwinkel im Bereich von 35° ± 10 liegt; (b) die Breite der Wolke in 6 cm Entfernung von der Düse im Bereich von 30 ± 10 mm liegt; wobei ferner die mittlere Partikelgröße im ersten Muster größer ist als die mittlere Partikelgröße im zweiten Muster.
Beispiel 5.2 Von Midazolam erzeugtes Aerosol - Untersuchung des Aerosols, bei Verabreichung von Midazolam - Eigenschaften für die nasale SpiNose-Verabreichungsvorrichtung
Materialien und Ausrüstung
Wie in Beispiel 5.2
Ergebnisse
Die nachstehenden Ergebnisse enthalten sowohl die Aerosoleigenschaften als auch die abgegebene Dosis für Kochsalzlösung und Midazolam bei den angegebenen Arzneimittelvolumina (100 µl und 200 µl für Kochsalzlösung und 200 µl - 800 µl für Midazolam) und den angegebenen Drücken (5 und 6 bar), wie definiert.
Kochsalzlösung - Bestimmung der abgegebenen Dosis
Die Mittelwerte und die Standardabweichungen sind in Tabelle 11 und in 21 dargestellt. Alle Einzeldaten sind in Tabelle 11 angegeben. Sowohl die 100 µl-Dosis als auch die 200 µl-Dosis wurden unter Verwendung einer unter einem Druck von 5 bar stehenden Vorrichtung abgegeben. Tabelle 11 Mittelwerte für die abgegebene Masse (%) nach Aerosolfreisetzung.

Abgegebene Masse in % der geladenen Masse

Arzneimittelbezeichnung Probe (x bar) Volumen µl Mittelwert SD RSD %

Kochsalzlösung P1 (5b) 100 µl 96,1 3,2 3,3

E1 (5b) 200 µl 94,3 3,0 3,2

21 zeigt ein Diagramm von Mittelwerten der freigesetzten Masse in % für Kochsalzlösung. Wie dargestellt ist, wurden fast 100 % abgegeben. Tabelle 12 Einzelwerte für Kochsalzlösung bei 5 bar.

Probe (bar)	#	Arzneimittelbezeichnung	Volumen (ml)	Leervorher (g)	Mit Luft (g)	Mit Arzneimittel (g)	Nach Abgabe (g)
P1 (5)	1	Kochsalz	100	8,5492	8,5651	8,6621	8,5504
	2	Kochsalz	100	8,5254	8,54	8,643	8,527
	3	Kochsalz	100	8,6404	8,6559	8,759	8,6429
	4	Kochsalz	100	8,55	8,5652	8,6657	8,5525
	5	Kochsalz	100	8,5288	8,5386	8,6402	8,532
	6	Kochsalz	100	8,5382	8,553	8,6585	8,545
E1 (5)	1	Kochsalz	200	8,5455	8,56	8,7589	8,5523
	2	Kochsalz	200	8,5267	8,542	8,7474	8,533
	3	Kochsalz	200	8,534	8,549	8,754	8,556
	4	Kochsalz	200	8,5078	8,523	8,7302	8,524
	5	Kochsalz	200	8,5139	8,5293	8,7378	8,522
	6	Kochsalz	200	8,5242	8,539	8,743	8,5344

Probe (bar)	#	Gela dene Luft (mg)	Geladenes Arzneimittel (mg)	Arzneimittelrest (mg)	Freigesetztes Arzneimittel (mg)	Abgegebene Masse (% der geladenen Masse)	Mittelwert	SD	RSD %
P1 (5)	1	15,9	97,0	1,2	95,8	98,8	96,1	3,2	3,3
	2	14,6	103,0	1,6	101,4	98,4
	3	15,5	103,1	2,5	100,6	97,6
	4	15,2	100,5	2,5	98	97,5
	5	15,8	101,6	9,2	92,4	90,9
	6	14,8	105,5	6,8	98,7	93,6
E1 (5)	1	14,5	198,9	6,8	192,1	96,6	94,3	3,0	3,2
	2	15,3	205,4	6,3	199,1	96,9
	3	15,0	205,0	22,0	183	89,3
	4	15,2	207,2	16,2	191	92,2
	5	15,4	208,5	8,1	200,4	96,1
	6	14,8	204,0	10,2	193,8	95,0

Die Ergebnisse der Mittelwerte für die Dosisabgabe für die Kochsalzrezeptur liegen bei 97 µl ± 3,3 für eine beabsichtigte Dosis von 100 µl und 193,25µ1l± 6,3 für eine beabsichtigte Dosis von 200 µl. Für beide beabsichtigten Dosen (100 und 200 µ1) erfüllen die Ergebnisse der abgegebenen Dosis das Akzeptanzkriterium (weniger als 10% Abweichung von der Solldosis).
Bestimmung der Tröpfchengröße durch das Malvern-Spraytec-Gerät
Die Werte der Tröpfchengrößenverteilung aus den Messungen mit dem Malvern-Spraytec-Gerät sind in der folgenden Tabelle 13 angegeben, und typische Diagramme sind in den 22 - 25 dargestellt.
22 zeigt für Kochsalzlösung ein Beispiel für die mittlere Tröpfchengrößenverteilung bei einem Füllvolumen von 100 µl. 23 zeigt für Kochsalzlösung ein Beispiel für Dv(10), Dv(50) und Dv(90) als Funktion der Zeit für ein Füllvolumen von 100 µl. 24 zeigt für Kochsalzlösung ein Beispiel für die mittlere Tröpfchengrößenverteilung bei einem Füllvolumen von 200 µl. 25 zeigt für Kochsalzlösung ein Beispiel für Dv(10), Dv(50) und Dv(90) als Funktion der Zeit für ein Füllvolumen von 200 µl. Die Partikelgrößenverteilung für beide Füllvolumina zeigt ein bimodales Verhalten mit einem Peak oberhalb von 100 µm und einem unterhalb von 100 µm, wie es bei den 100 µ1- und 200 µl-Dosen zu sehen ist. In den zeitlich sequenzierten Verteilungen gibt es einen anfänglichen stabilen Teil mit einer höheren Transmission von etwa 90 bis 95 %, der bei der Kochsalzlösung mit einem Füllvolumen von 100 µl am kürzesten ist, im Vergleich zur Kochsalzlösung mit einem Füllvolumen von 200 µl. Nach diesem anfänglichen stabilen Teil folgt eine Zeitspanne, in der die Transmission deutlich abfällt und dann wieder bis auf 99% ansteigt. Der Dv(50)-Wert der Kochsalzlösung mit einem Füllvolumen von 100 µl (60,1 µm ± 11,6) und mit einem Füllvolumen von 200 µl (83,0 µm ± 24,7) und der Dv(10)-Wert der Kochsalzlösung mit einem Füllvolumen von
100 µl wurde mit 19,6 ± 3,4 und für das Füllvolumen von 200 µl mit 16,3 µm ± 1,2 ermittelt; beide erfüllen die Akzeptanzkriterien.
Sprühmuster und Wolkengeometrie mit Oxford Laser Envision

Tabelle 14: Oxford-Laser-Sprühmusterergebnisse für Kochsalzlösung.

Sprühmuster
Durchgang	Bezeichnung	Volu men (um)	Druck (bar)	Kurze Achse (cm)	Lange Achse (vm)	Oblongation	Mittelwert	SD	SD %
1	Kochsalz E1	200	5	2,21	3,33	1,51	1,51	0,050	3,28
2	Kochsalz E1	200	5	2,19	3,39	1,55
3	Kochsalz E1	200	5	2,16	3,34	1,55
4	Kochsalz E1	200	5	1,99	2,87	1,44
1	Kochsalz P1	100	5	2,47	3,51	1,42	1,52	0,171	11,22
2	Kochsalz P1	100	5	2,28	3,36	1,47
3	Kochsalz P1	100	5	2,36	3,33	1,41
4	Kochsalz P1	100	5	2,09	3,65	1,77

26 zeigt für Kochsalzlösung ein Beispiel von Sprühmusterergebnissen für 100 µl. 27 zeigt für Kochsalzlösung ein Beispiel von Sprühmusterergebnissen für 200 µl.
Wolkengeometrie

Tabelle 15 Wolkengeometrieergebnisse für Kochsalzlösung mit Oxford-Laser-Envision-System.

Wolkenqeometrie
Durchgang	Bezeichnung	Volumen (ul)	Druck (bar)	Winkel (Grad)	Breite (bei 6 cm)	Mittlerer Winkel	SD	SD %	Mittlere Breite	SD	SD %
1	Kochsalz E1	200	5	38,4	2,59	37,87	1,29	3,40	2,49	0,14	5,68
2	Kochsalz E1	200	5	36,4	2,43
3	Kochsalz E1	200	5	38,8	2,39
1	Kochsalz P1	100	5	41,8	2,85	40,70	4,36	10,70	2,75	0,18	6,62
2	Kochsalz P1	100	5	44,4	2,86
3	Kochsalz P1	100	5	35,9	2,54

26 zeigt für ein Gesamtsprühmuster ein Beispiel der Ergebnisse für 100 µl Kochsalzlösung. 27 zeigt für ein Gesamtsprühmuster ein Beispiel der Ergebnisse für 200 µl Kochsalzlösung. Die Oblongation-Indizes des Sprühmusters für 100 µl und 200 µl Kochsalzlösung betragen 1,52 ± 0,17 bzw. 1,51 ± 0,015 und erfüllen somit das Akzeptanzkriterium. Der Gesamtwinkel der Wolkengeometrie beträgt 40,7 ± 4,36 Grad für das 100 µl Füllvolumen und 37,87 ± 1,29 Grad für das 200 µl Füllvolumen, mit einer Breite von 2,49 ± 0,14 cm bzw. 2,75 ± 0,18 cm in 6 cm Entfernung von der Düse; damit erfüllt die Vorrichtung alle Akzeptanzkriterien. Insbesondere wird durch die Erfinder der vorliegenden Erfindung darauf hingewiesen, dass das bimodale Sprühmuster, das ein erstes Muster und ein zweites Muster aufweist, dadurch gekennzeichnet ist, dass (a) der Wolkenwinkel im Bereich von 5° ± 4° liegt; (b) die Breite der Wolke bei 6 cm von der Düse im Bereich von 4 mm ± 3 mm liegt; und das zweite Muster dadurch gekennzeichnet ist, dass (a) der Wollenwinkel im Bereich von 35° ± 10° liegt; (b) die Breite der Fahne in 6 cm Entfernung von der Düse im Bereich von 30 ± 10 mm liegt; wobei ferner die mittlere Partikelgröße im ersten Muster größer ist als die mittlere Partikelgröße im zweiten Muster.
Midazolam-Rezeptur - Bestimmung der abgegebenen Dosis

Die Mittelwerte und die Standardabweichungen sind in Tabelle 16 dargestellt. Alle Einzeldaten sind in Tabelle 17 aufgeführt Tabelle 16 Mittelwerte der abgegebenen Masse in % für Midazolam.

Abgegebene Masse in % der geladenen Masse
Arzneimittelbezeichnung	Probe (x bar)	Volumen µl	Mittelwert	SD	RSD %
Midazolam	Y1 5b)	200	93,5	3,3	3,6
	Y1 (6b)	200	93,8	2,6	2,8
	W1 (5b)	400	93,5	2,5	2,7
	W1 (6b)	400	94,4	3,8	4,1
	T1 (5b)	600	94,3	1,5	1,6
	T1 (6b)	600	94,7	2,1	2,2
	U1 (5b)	800	94,8	1,9	2,0
	U1 (6b)	800	94,6	2,1	2,3

28 zeigt ein Diagramm von Mittelwerten der freigesetzten Masse in % für Midazolam 200 µl bis 800 µl. Tabelle 17 Einzelwerte für 200 - 800 µl Midazolam; bei 5 bar und 6 bar Druck

Probe (bar)	#	Arzneimittelbezeichnung	Volumen (ml)	Leervorher (g)	Mit Luft (g)	Mit Arzneimittel (g)	Nach Abgabe (g)
Y1 (5b)	1	Midazolam	200	8,8913	8,90603	9,1217	8,91648
	2			8,9039	8,91922	9,12131	8,9222
	3			8,8894	8,90464	9,1067	8,8965
	4			8,8733	8,88784	9,08607	8,8793
	5			8,8789	8,8937	9,0998	8,8903
	6			8,8788	8,8944	9,0992	8,8915
Y1 (6b)	1	Midazolam	200	8,864	8,882	9,087	8,872
	2			8,8888	8,906	9,113	8,905
	3			8,8741	8,891	9,0879	8,882
	4			8,8891	8,908	9,1236	8,9084
W1 (5b)	1	Midazolam	400	8,8763	8,8911	9,28976	8,9006
	2			8,88081	8,89559	9,2978	8,9069
	3			8,8569	8,38718	9,2699	8,8914
	4			8,8818	8,89723	9,30461	8,8905
	5			8,88571	8,90107	9,30512	8,9229
	6			8,868	8,8823	9,2878	8,8942
W1 (6b)	1	Midazolam	400	8,8633	8,881	9,292	8,864
	2			8,8722	8,8904	9,304	8,91
	3			8,8886	8,9074	9,3218	8,8916
	4			8,874	8,8909	9,3	8,901
T1 (5b)	1	Midazolam	600	8,91864	8,9349	9,5391	8,9544
	2			8,9007	8,89145	9,5324	8,93953
	3			8,89785	8,91264	9,52766	8,9165
	4			8,91403	8,9283	9,5388	8,9441
	5			8,9215	8,9369	9,5538	8,96327
	6			8,90902	8,9235	9,5231	8,951
T1 (6b)	1	Midazolam	600	8,9045	8,921	9,523	8,918
	2			8,883	8,9	9,5	8,917
	3			8,88	8,8971	9,514	8,921
	4			8,892	8,909	9,5174	8,932
U1 (5b)	1	Midazolam	800	8,91637	8,93003	9,7435	8,96922
	2			8,87642	8,8911	9,7063	8,938
	3			8,86607	8,8819	9,6903	8,9138
	4			8,89065	8,9069	9,7185	8,929
	5			8,9113	8,9266	9,72042	8,92985
	6			8,88098	8,8961	9,69	8,91247
U1 (6b)	1	Midazolam	800	8,877	8,894	9,699	8,9105
	2			8,894	8,912	9,708	8,931
	3			8,887	8,905	9,724	8,921
	4			8,8992	8,9162	9,7167	8,9678

Probe (bar)	#	Geladene Luft (mg)	Geladenes Arzneimittel (mg)	Arzneimittelrest (mg)	Abgegeberes Arzneimittel (mg)	Abgegeben (Masse in % der geladenen Masse)	Mittelwert	SD	RSD %
Y1 (5b)	1	14,7	215,7	25,2	190,49	88,3	93,5	3,3	3,6
	2	15,3	202,1	18,3	183,79	90,9
	3	15,2	202,1	7,1	194,96	96,5
	4	14,5	198,2	6,0	192,23	97,0
	5	14,8	206,1	11,4	194,7	94,5
	6	15,6	204,8	12,7	192,1	93,8
Y1 (6b)	1	18,0	205,0	8,0	197	96,1	93,8	2,6	2,8
	2	17,2	207,0	16,2	190,8	92,2
	3	16,9	196,9	7,9	189	96,0
	4	18,9	215,6	19,3	196,3	91,0
W1 (5b)	1	14,8	398,7	24,3	374,36	93,9	93,5	2,5	2,7
	2	14,8	402,2	26,1	376,12	93,5
	3	14,9	398,1	34,5	363,6	91,3
	4	15,4	407,4	8,7	398,68	97,9
	5	15,4	404,1	37,2	366,86	90,8
	6	14,3	405,5	26,2	379,3	93,5
W1 (6b)	1	17,7	411,0	0,7	410,3	99,8	94,4	3,8	4,1
	2	18,2	413,6	37,8	375,8	90,9
	3	18,8	414,4	27,4	387	93,4
	4	16,9	409,1	27,0	382,1	93,4
T1 (5b)	1	16,3	604,2	35,8	568,44	94,1	94,3	1,5	1,6
	2	14,4	617,9	39,4	578,47	93,6
	3	14,8	615,0	18,6	596,37	97,0
	4	14,3	610,5	30,1	580,43	95,1
	5	15,4	616,9	41,8	575,13	93,2
	6	14,5	599,6	42,0	557,62	93,0
T1 (6b)	1	16,5	602,0	13,5	588,5	97,8	94,7	2,1	2,2
	2	17,0	600,0	34,0	566	94,3
	3	17,1	616,9	41,0	575,9	93,4
	4	17,0	608,4	40,0	568,4	93,4
U1 (5b)	1	13,7	813,5	52,8	760,62	93,5	94,8	1,9	2,0
	2	14,7	815,2	61,6	753,62	92,4
	3	15,8	808,4	47,7	760,67	94,1
	4	16,0	811,6	18,1	773,45	95,3
	5	15,3	793,8	18,5	775,27	97,7
	6	15,1	793,9	31,5	762,41	96,0
U1 (6b)	1	17,0	805,0	33,5	771,5	95,8	94,6	2,1	2,3
	2	18,0	796,0	37,0	759	95,4
	3	18,0	819,0	34,0	785	95,8
	4	17,0	800,5	68,6	731,9	91,4

Die Mittelwertergebnisse der Dosisfreisetzung für die Midazolam-Rezeptur variierten zwischen 93,5 % ± 3,3 und 94,8 ± 1,9 für beabsichtigte Dosen von 200 µl bis 800 µl bei einem Druck von 5 bar und 93,8 % ± 2,6 bis 94,7 % ± 2,1 für beabsichtigte Dosen von 200 µl bis 800 µl bei einem Druck von 6 bar. In allen oben genannten Fällen erfüllen die Ergebnisse der freigesetzten Dosis die Akzeptanzkriterien (weniger als 10% Abweichung von der Solldosis). Alle Dosen wurden mit einer durchschnittlichen Abweichung von weniger als 10% von der Solldosis freigesetzt, was in diesem Bereich einzigartig ist, da ein und dieselbe Vorrichtung und Technik (ohne jegliche Änderung) für einen solchen Volumenbereich und insbesondere für hohe Volumina geeignet ist und das aerosolierte Arzneimittel so effizient freisetzen kann.
Bestimmung der Tröpfchengröße mit dem Malvern-Spraytec-Gerät
Die nachstehende Tabelle und die nachfolgenden Figuren zeigen die mittlere Tröpfchengrößenverteilung für Midazolam. Die Vorrichtung/die Rezeptur wurde hauptsächlich bei 5 bar Druck für 200 µl, 400 µl, 600 µl und 800 µl getestet. Es wurden Messungen bei 6 bar für Midazolam mit einem Füllvolumen von 200 µl und 400 µl ausgeführt.
29 zeigt für Midazolam ein Beispiel für die mittlere Tröpfchengrößenverteilung für 200 µl Füllvolumen bei 5 bar. 30 zeigt für Midazolam ein Beispiel für Dv(10), Dv(50) und Dv(90) als Funktion der Zeit für ein Füllvolumen von 200 µl bei 5 bar. 31 zeigt für Midazolam ein Beispiel für die mittlere Tröpfchengrößenverteilung bei einem Füllvolumen von 400 µl und einem Druck von 5 bar. 32 zeigt für Midazolam ein Beispiel für Dv(10), Dv(50) und Dv(90) als Funktion der Zeit für ein Füllvolumen von 400 µl bei 5 bar. 33 zeigt für Midazolam ein Beispiel für die mittlere Tröpfchengrößenverteilung bei einem Füllvolumen von 600 µl und einem Druck von 5 bar. 34 zeigt für Midazolam ein Beispiel für Dv(10), Dv(50) und Dv(90) als Funktion der Zeit für ein Füllvolumen von 600 µl bei einem Druck von 5 bar. 35 zeigt für Midazolam ein Beispiel für die mittlere Tröpfchengrößenverteilung bei einem Füllvolumen von 800 µl und einem Druck von 5 bar. 36 zeigt für Midazolam ein Beispiel für Dv(10), Dv(50) und Dv(90) als Funktion der Zeit für ein Füllvolumen von 800 µl bei 5 bar. 37 zeigt für Midazolam ein Beispiel für die mittlere Tröpfchengrößenverteilung für ein Füllvolumen von 200 µl bei 6 bar. Die Ausnahme, bei der nur ein definierter Peak zu sehen ist, fällt ebenfalls unter die oben genannten Kriterien des SipNose-Aerosols - wenn sich ein monomodales Sprühmuster zeigt, sind die Partikelgröße und die Wolkengeometrie mit dem Steady-State-Peak vergleichbar (zweiter Peak auf einer Zeitskala des bimodalen Aerosolmusters). 38 zeigt für Midazolam ein Beispiel für Dv(10), Dv(50) und Dv(90) als Funktion der Zeit für 200 µl Füllvolumen bei 6 bar. 39 zeigt für Midazolam ein Beispiel für die mittlere Tröpfchengrößenverteilung bei einem Füllvolumen von 400 µl und einem Druck von 6 bar. 40 zeigt für Midazolam ein Beispiel für Dv(10), Dv(50) und Dv(90) als Funktion der Zeit für ein Füllvolumen von 400 µl bei einem Druck von 6 bar.
Sprühmuster und Wolken, gemessen mit dem Oxford-Laser-Envision-Gerät

Tabelle 19 Sprühmuster; Einzelergebnisse, gemessen mit dem Oxford-Laser-Envision-Gerät

Sprühmuster
Durchgang	Bezeichnung	Volumen (um)	Druck (bar)	Kurze Achse (cm)	Lange Achse (vm)	Oblongation	Mittelwert	SD	SD %
1	Midazolam T1	600	6	2	3,13	1,57	1,59	0,092	5,76
2	Midazolam T1	600	6	2,18	3,33	1,53
3	Midazolam T1	600	6	1,77	3,06	1,73
4	Midazolam T1	600	6	2,36	3,66	1,55
1	Midazolam U1	800	6	1,98	3,1	1,57	1,61	0,068	4,24
2	Midazolam U1	800	6	2,05	3,44	1,68
3	Midazolam U1	800	6	2,46	3,77	1,53
4	Midazolam U1	800	6	1,87	3,08	1,65
1	Midazolam W1	400	6	2,07	3,19	1,54	1,53	0,178	11,62
2	Midazolam W1	400	6	2,24	3,28	1,46
3	Midazolam W1	400	6	2,97	4,02	1,35
4	Midazolam W1	400	6	1,95	3,46	1,77
1	Midazolam Y1	200	6	1,94	3,2	1,65	1,57	0,062	3,93
2	Midazolam Y1	200	6	1,82	2,89	1,59
3	Midazolam Y1	200	6	2,1	3,24	1,54
4	Midazolam Y1	200	6	1,6	2,41	1,51

39 zeigt für Midazolam ein Beispiel von Dv(10), Dv(50) und Dv(90) als Funktion der Zeit für ein Füllvolumen von 600 µl, 40 zeigt für Midazolam ein Beispiel von Dv(10), Dv(50) und Dv(90) als Funktion der Zeit für ein Füllvolumen von 400 µl bei 6 bar. Die Partikelgrößenverteilung für alle Füllvolumina bei (200 µ1 - 800 µ1) und 5 bar und 6 bar Aktivierungsdruck zeigt ein bimodales Verhalten mit einem Peak oberhalb von 100 µm und einem Peak unterhalb von 100 µm. In den Zeitfolgenverteilungen gibt es einen anfänglichen stabilen Teil mit einer höheren Transmission um 90% bis 95%, der für das Midazolam-Füllvolumen von 200 µl etwas kürzer ist und mit steigendem Füllvolumen zunimmt. Nach diesem anfänglichen stabilen Teil folgt eine Zeitspanne, in der die Transmission deutlich abfällt und wieder bis auf 99% ansteigt. Der anfängliche stabile Teil, der bei den 5 bar-Untersuchungen beobachtet wurde, ist bei den 6 bar-Betätigungen weniger ausgeprägt. Die für die Aerosolfreisetzung von 200 µl, 400 µl und 600 µl berechneten Dv(50)-Gesamtwerte (55,64 µm ± 67, 74,2 µm ± 22,8 bzw. 146 µm ± 59 µm) bei 5 bar und für die Aerosolfreisetzung von 200 µl und 400 µl (66,23 µm ± 8,7 bzw. 156,75 µm ± 48,8) bei 6 bar erfüllen alle die Akzeptanzkriterien. Nur das 800 µ1-Volumen bei 5 bar (261 µm ± 94 µm) liegt geringfügig überhalb des Akzeptanzkriteriums (261 µm statt 250 µm), und da die freigesetzte Dosis von 800 µl auf dem Fachgebiet einzigartig ist, wurden die Akzeptanzkriterien für diese Volumina erweitert, um die sehr geringe Veränderung gegenüber allen anderen freigesetzten Volumina einzubeziehen. Die Dv(10)-Werte, die für die Sicherheit ausschlaggebend sind, liegen für alle Volumina (200 µl, 400 µl, 600 µl und 800 µl) sowohl bei 5 bar- als auch bei 6 bar-Betätigungen über 10 µm und erfüllen somit alle dieses Akzeptanzkriterium.
Wolkengeometrie

Tabelle 20 Wolkengeometrie; Einzelergebnisse, gemessen mit dem Malvern-Spraytec-Gerät.

Wolkengeometrie
Durchgang	Bezeichnung	Volumen (ul)	Druck (bar)	Winkel (Grad)	Breite (bei 6 cm)	Mittlerer Winkel	SD	SD %	Mittlere Breite	SD	SD %
1	Midazolam N1	800	5	24,3	2,07	30,80	10,24	33,24	2,59	0,74	28,54
2	Midazolam N1	800	5	25,5	2,27
3	Midazolam N1	800	5	42,6	3,44
1	Midazolam R1	200	5	25,6	2,16	29,57	3,95	13,36	2,39	0,28	11,74
2	Midazolam R1	200	5	33,5	2,7
3	Midazolam R1	200	5	29,6	2,3
1	Midazolam T1	600	6	30,3	2,7	32,87	2,32	7,05	2,85	0,17	5,83
2	Midazolam T1	600	6	34,8	3,03
3	Midazolam T1	600	6	33,5	2,83
1	Midazolam U1	800	6	31,5	2,62	30,57	2,34	7,67	2,60	0,16	6,02
2	Midazolam U1	800	6	32,3	2,74
3	Midazolam U1	800	6	27,9	2,43
1	Midazolam W1	400	6	31,8	2,83	34,10	2,17	6,35	3,07	0,23	7,39
2	Midazolam W1	400	6	34,4	3,11
3	Midazolam W1	400	6	36,1	3,28
1	Midazolam Y1	200	6	35,5	3,23	36,20	1,30	3,59	3,09	0,22	7,22
2	Midazolam Y1	200	6	37,3	3,2
3	Midazolam Y1	200	6	35,4	2,83

41 zeigt für die Wolkengeometrie ein Beispiel der Ergebnisse für Midazolam 200 µl. 42 zeigt für die Wolkengeometrie ein Beispiel der Ergebnisse für Midazolam 200 µl Kochsalzlösung. 43 zeigt für die Wolkengeometrie ein Beispiel der Ergebnisse für Midazolam 800 µl Kochsalzlösung. Das gesamte Sprühmuster der Midazolam-Rezepturen hat einen mittleren Oblongation-Index von etwa 1,6 mit SD-Werten, die keinen Unterschied im Oblongation-Index zwischen den vier verschiedenen Füllvolumina (200 µl, 400 µl und 600 µl und 800 µl) bei den Drücken von 5 bar und 6 bar anzeigen, und alle erfüllen die Akzeptanzkriterien, bei denen die kurze Achse und die lange Achse nicht länger als 4 cm sind und das Verhältnis zwischen der längsten und der kürzesten Achse (Oblongation) im Bereich von 1,5 ± 1 liegt. Die Gesamt-Wolkengeometrie hat einen Mittelwert von 30° bis 36° für alle Füllmengen und sowohl für 5 bar als auch für 6 bar Aktivierungsdruck. Alle Ergebnisse erfüllten die Akzeptanzkriterien für den Wolkenwinkel von 35° ± 10 (mit Ausnahme von 800 µl bei 5 bar, bei der sich geringfügig niedrigere Werte ergaben (30,8°± 10 statt 35° ± 10), und wie oben erwähnt, werden diese spezifisch angepasst und erfüllen die Akzeptanzkriterien). Die Gesamtbreite der Wolke in 6 cm Abstand von der Düse liegt für alle Füllmengen und sowohl bei 5 bar als auch bei 6 bar Aktivierungsdruck in einem Bereich von 3 cm ± 1 und erfüllt damit das Akzeptanzkriterium. Insbesondere wird durch die Erfinder der vorliegenden Erfindung darauf hingewiesen, dass das bimodale Sprühmuster vorlag, das ein erstes Muster und ein zweites Muster aufweist, wobei das erste Muster dadurch gekennzeichnet ist, dass (a) der Wolkenwinkel im Bereich von 5° ± 4° liegt; (b) die Breite der Wolke in 6 cm Entfernung von der Düse im Bereich von 4 mm ± 3mm liegt; und das zweite Muster dadurch gekennzeichnet ist, dass (a) der Wolkenwinkel im Bereich von 35° ± 10 liegt; (b) die Breite der Wolke in 6 cm Entfernung von der Düse im Bereich von 30 ± 10 mm liegt; wobei ferner die mittlere Partikelgröße im ersten Muster größer ist als die mittlere Partikelgröße im zweiten Muster.
Die Eigenschaften der SipNose-Verabreichungsvorrichtungen zeigten, dass die Reproduzierbarkeit der freigesetzten Dosis, der Sprühwolkengeometrie und der Tröpfchengrößenverteilung die Akzeptanzkriterien erfüllten. Da alle oben genannten Parameter die Abgabe des Arzneimittels an das vorgesehene biologische Ziel beeinflussen können, wurde gezeigt, dass 200 µl, 400 µl, 600 µl und 800 µl Midazolam die gleichen allgemeinen Aerosoleigenschaften aufweisen, so dass die Abgabe dieser Volumina über das SipNose-Verabreichungssystem mit einem Aktivierungsdruck von entweder 5 bar oder 6 bar akzeptabel ist. Alle Ergebnisse und Berechnungen in diesem Bericht spiegeln wider, dass die SipNose-Vorrichtung alle Akzeptanzkriterien für die nasale Verabreichung von Midazolam und allgemein für die Verabreichung von anderen flüssigen Arzneimitteln erfüllt und mit der Leistungsfähigkeit für Kochsalzlösung als Kontrolle vergleichbar ist. Alle Volumina setzen ein hochgradig ähnliches Aerosol in Bezug auf die Aerosoleigenschaften frei, was auf dem Fachgebiet sehr einzigartig ist, da ein und dasselbe Vorrichtung und die gleiche Technik (ohne jegliche Änderung) für eine solche Bandbreite von Volumina und insbesondere für hohe Volumina geeignet und bei der Freisetzung des aerosolierten Arzneimittels effizient sein kann.
Beispiel 8
Untersuchung der Aerosol- und Insulin- und Dosisabgabeeigenschaften der nasalen SpiNose-Verabreichungsvorrichtung
Materialien und Ausrüstung
Wie in Beispiel 5.2
Ergebnisse
Die nachstehenden Ergebnisse enthalten sowohl Aerosoleigenschaften als auch abgegebene Dosen, die Insulin entsprechen, bei bestimmten Arzneimittelvolumina (100 µl und 200 µl) und bestimmten Drücken (5 und 6 bar), wie definiert.
Insulin-Arzneimittellösung - Bestimmung der abgegebenen Dosis
Die Mittelwerte und die Standardabweichungen sind nachstehend aufgeführt. Alle Einzeldaten sind nachstehend aufgeführt. Tabelle 21 Mittelwerte der abgegebenen Masse in %.

Abgegebene Masse in % der geladenen Masse

Arzneimittelbezeichnung Probe (x bar) Volumen µl Mittelwert SD RSD %

Insulin A1 (5b) 100 µl 93,8 2,7 2,8

B1 (5b) 200 µl 95,9 0,5 0,5
Das mittlere Ergebnis der Dosisfreisetzung für die Insulinrezeptur beträgt 95,73 ± 4,80 µl für 100 µl beabsichtigte Dosis und 194,80 ± 3,56µl für 200 µl beabsichtigte Dosis bei einem Druck von 5 bar. In allen oben genannten Fällen erfüllen die Ergebnisse der freigesetzten Dosis das Akzeptanzkriterium (Verluste von weniger als 10 % des Sollgewichts).
Bestimmung der Tröpfchengröße durch das Malvern-Spraytec-Gerät
Die Partikelgrößenverteilung für 100 µl und 200 µl Insulindosisvolumen zeigt ein bimodales Verhalten mit einem Peak oberhalb von 100 µm und einem unterhalb von 100 µm. In den Zeitfolgenverteilungen gibt es einen anfänglichen stabilen Teil mit einer höheren Transmission um 90% bis 95%. Nach diesem anfänglichen stabilen Teil folgt eine Zeitspanne, in der die Transmission deutlich abfällt und dann wieder auf 99% ansteigt. Der Dv(50)-Wert des 100 µl-Insulinvolumens (64,45 µm ± 1,59) und der des 200 µl-Insulinvolumens (66,17 µm ± 6,67) erfüllen beide das Akzeptanzkriterium. Der Dv(10)-Wert für das 100 µl-Insulinvolumen (18,15µm ± 0,78) und für das 200 µl-Insulinvolumen (16,92µm± 1,68) erfüllen ebenfalls das Akzeptanzkriterium.
Sprühmuster und Wolkengeometrie, gemessen mit dem Oxford Laser Envision-Gerät

Tabelle 24 Einzelergebnisse für das mit dem Oxford-Laser-Envision-Gerät gemessene Sprühmuster

Sprühmuster
Durchgang	Bezeichnung	Volumen (ul)	Druck (Bar)	Kurze Achse (cm)	Lange Achse (cm)	Oblongation	Mittelwert	SD	SD%
1	Insulin A1	100	5	1,69	3,01	1,78	1,67	0,192	11,50
2	Insulin A1	100	5	2,03	3,61	1,78
3	Insulin A1	100	5	2,37	3,43	1,45
1	Insulin B1	200	5	2,25	3,07	1,36	1,46	0,190	13,00
2	Insulin B1	200	5	2,14	3,6	1,68
3	Insulin B1	200	5	2,25	3,02	1,34

Wolkengeometrie

Tabelle 25 Einzelergebnisse, gemessen mit dem Malvern-Spraytec-Gerät

Wolkengeometrie
Durchgang	Bezeichnung	Volumen (ul)	Druck (bar)	Winkel (Grad)	Breite (bei 6 cm)	Mittlerer Winkel	SD	SD %	Mittlere Breite	SD	SD %
1	Insulin A1	100	5	38,7	2,22	36,90	2,03	5,50	2,69	0,42	15,69
2	Insulin A1	100	5	37,3	3,04
3	Insulin A1	100	5	34,7	2,8
1	Insulin B1	200	5	33,9	2,54	35,23	3,31	9,39	2,77	0,49	17,79
2	Insulin B1	200	5	39	3,34
3	Insulin B1	200	5	32,8	2,44

Die mittleren Oblongation-Indizes der Sprühmuster für 100 µl und 200 µl Insulin betragen 1,67 ± 0,19 bzw. 1,46 ± 0,19 und erfüllen somit die Akzeptanzkriterien. Die Mittelwerte der Winkel der Wolkengeometrie betragen 36,9 ± 2 Grad für 100 µl und 35,23 ± 3,31 für 200 µl, mit Breiten von 2,69 ± 0,42 cm für 100 µl und 2,77 ± 0,49 cm für 200 µl, gemessen in einem Abstand von 6 cm von der Vorrichtungsöffnung, und erfüllen somit ebenfalls die Akzeptanzkriterien.
Die vorstehenden Ergebnisse spiegeln die Einzigartigkeit der SipNose-Vorrichtung und Technik wider, die sich in ihrer Flexibilität bei der Verabreichung von flüssigen und pulverförmigen Arzneimitteln aus einer Vielfalt vonRezepturen, einer Vielfalt von chemischen Eigenschaften von Arzneimitteln (kleine Moleküle und große Moleküle), einer Vielfalt von Dosierungen und Volumina sowie einer Vielfalt von Drücken zeigt, die als die Antriebskraft dienen. Alle Kombinationen der vorstehenden Merkmale führen zu einer hochgradig wirksamen Aerosolfreisetzung mit einzigartigen Eigenschaften, die unter die Funktionalitätskriterien und die behördlichen Akzeptanzkriterien fallen.
Es wird darauf hingewiesen, dass die hierin beschriebenen Beispiele und Ausführungsformen nur zur Veranschaulichung dienen und dass für Fachleute innerhalb des Umfangs und des Geltungsbereichs der vorliegenden Anmeldung und des Schutzumfangs der beigefügten Ansprüche verschiedenartige Modifikationen oder Änderungen offensichtlich sind. Alle hierin zitierten Veröffentlichungen, Patente und Patentanmeldungen sind hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit für alle Zwecke aufgenommen.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

US 16/892605 [0001]
US 16/810096 [0001]
US 15/982630 [0001]
US 14/733143 [0001, 0002]
US 62/177986 [0001, 0002]
US 62/077246 [0001, 0002]
US 62/507816 [0001]
US 16/810226 [0002]
US 15/982996 [0002]
US 62/526386 [0002]
US 14/433048 [0003]
US 61/868614 [0003]
US 61/868627 [0003]
DE 2020131057150 [0003]
US 7802569 [0009]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

PCT/IL2014/050752 [0003]

Claims

Vorrichtung zum Verabreichen von V_sub [ml oder mg] mindestens einer Substanz in einen Körperhohlraum eines Subjekts zum Behandeln einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus (i) häufigen und wiederkehrenden Binge-Eating-Episoden, (ii) Verhaltensauffälligkeiten, die mit physiologischen Störungen und physischen Faktoren in Beziehung stehen (F50 - F59 im fünften Kapitel der ICD-10:Verhaltensauffälligkeiten mit körperlichen Störungen und Faktoren), (iii) Adipositas, (iv) Zwangsstörungen (OCD), (v) psychiatrischen Erkrankungen und psychischen Störungen, (vi) Migräne, (vii) Schmerzen und (viii) einer beliebigen Kombination davon, mit: a. mindestens einer Phiole, die ein Volumen V_sub [ml oder mg] der Substanz enthält, wobei die Phiole mindestens eine Flüssigkeitseinlassöffnung D_in [mm] und mindestens eine Flüssigkeitsauslassöffnung D_out [mm] aufweist, die dafür konfiguriert ist, in der Nähe des Körperhohlraums eines Subjekts angeordnet zu werden; und b. einem Aktivierungsmechanismus, der dazu eingerichtet ist, bei Aktivierung entweder (i) Topiramat und/oder (ii) eine Rezeptur auf Topiramatbasis in den Körperhohlraum in Form eines Aerosols freizusetzen; wobei die Substanz entweder (i) Topiramat und/oder (ii) eine Rezeptur auf Topiramatbasis ist; und wobei der Körperhohlraum ferner die Nasenhöhle ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Rezeptur auf Topiramatbasis Topiramat als Wirkstoff enthält.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Rezeptur auf Topiramatbasis mindestens einen Hilfsstoff enthält, der dazu geeignet ist, mindestens ein Merkmal zu liefern, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (a) bessere Absorption über das Schleimhautgewebe; (b) schnellere Eliminierung aus dem systemischen Kreislauf und/oder dem Zentralnervensystem-Kreislauf (und insbesondere dem Gehirnkreislauf); (c) bessere Anwendererfahrung, optional als der Rezeptur hinzugefügtem zumindest einem Geruch oder durch Bewirken einer Empfindung zum Zeitpunkt der Verabreichung; (d) bessere Wirksamkeit, optional durch Hinzufügen von Gerüchen, die den Appetit zügeln; (e) Erhöhung der Stabilität des Wirkstoffs/der Wirkstoffe; (f) Erhöhung der Löslichkeit des Wirkstoffs/der Wirkstoffe; (g) Erhöhung der hygroskopischen Eigenschaften (im Falle einer Trockenpulverrezeptur); (h) Verminderung der Aggregation des pulverförmigen Arzneimittels; (i) Verminderung der Lichtempfindlichkeit; (j) Optimierung der Wolkengeometrie und/oder der Partikelseitenverteilung zum Optimieren der Abgabe an das Zielgewebe; (k) Verminderung der Löslichkeitsrate des Wirkstoffs im Falle des Mischens zweier Komponenten zum Zeitpunkt der Verabreichung; (l) Verlängerung der Löslichkeitsrate des Wirkstoffs in Fällen, in denen eine langsame Freisetzung des Wirkstoffs erwünscht ist; (m) Beitrag zum langsamen Freisetzen des Arzneimittels in anderen Mitteln (z.B. biologischer Klebstoff, Klebemittel), die eine langsame und kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen.
Vorrichtung nach Anspruch 3, wobei der Hilfsstoff ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus: (a) einem chemischen Permeationsverstärker (CPE), der ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus zwitterionischen Stoffen, Palmityldimethyl, Ammonio-Propan-Sulfonat (PPS) oder einem strukturellen Analogon, Polysorbat 20, 40, 60 oder 80, Hyaluronsäure (auch als HA oder Hyaluronan bezeichnet), Poly(ethylenglykol), Poly(milchsäure), Poly(glykolsäure), Polyacrylsäure und Poly-(N-isopropylacrylamid) oder anderen Biopolymeren wie Chitosan und Alginat; Cyclodextrin und modifiziertem Cyclodextrin, wie z.B., ohne darauf beschränkt zu sein, Captisol; (b) Permeationsverstärkern, ausgewählt aus einer Gruppe, die aufweist: Fettsäure, ein mittelkettiges Glycerid, ein Tensid, ein steroidales Detergens, ein Acyl-Carnitin, Lauroyl-DL-Carnitin, ein Alkanoylcholin, eine N-acetylierte Aminosäure, Ester, Salze, Gallensalze, Natriumsalze, stickstoffhaltige Ringe, und Derivate; wobei der Permeationsverstärker optional anionisch, kationisch, zwitterionisch, nichtionisch oder eine Kombination davon ist, wobei der anionische Permeationsverstärker optional Natriumlaurylsulfat, Natriumdecylsulfat, Natriumoctylsulfat, N-Laurylsarkosinat, Natriumcarparat ist, wobei der kationische Permeationsverstärker optional Cetyltrimethylammoniumbromid, Decyltrimethylammoniumbromid, Benzyldimethyldodecylammoniumchlorid, Myristyltimethylammoniumchlorid, Deodecylpridiniumchlorid ist, wobei der zwitterionische Permeationsverstärker optional Decyldimethylammoniopropansulfonat, Palmityldimethylammoniopropansulfonat, Fettsäure, Buttersäure, Capronsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachidinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolinsäure, ihre Salze, Derivate und beliebige Kombinationen davon oder Glycerid, Monoglycerid, ein Diglycerid oder Triglycerid dieser Fettsäuren ist, wobei die Gallensäuren oder Salze, optional konjugierte oder nicht konjugierte Gallensäuren einschließen, wie z.B., ohne darauf beschränkt zu sein: Cholat, Desoxycholat, Taurocholat, Glycocholat, Taurodexycholat, Ursodeoxycholat, Tauroursodeoxycholat, Chenodeoxycholat und deren Derivate und Salze und Kombinationen, wobei die Permeationsverstärker optional einen Metallchelator aufweisen, wie EDTA, EGTA, ein Tensid, wie Natriumdodecylsulfat, Polyethylenether oder -ester, Polyethylenglykol-12-Laurylether, Salicylat, Polysorbat 80, Nonylphenoxypolyoxyethylen, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Saponin, Palmitoyl-Carnitin, Lauroyl-l-Carnitin, Dodecyl-Maltosid, Acyl-Carnitine, Alkanoylcholin und Kombinationen davon, oder weiter optional 3-Nitrobenzoat, Zoonula-Occulden-Toxin, Fettsäureester von Milchsäuresalzen, Glycyrrhizinsäuresalz, Hydroxyl-β-Cyclodextrin, N-acetylierte Aminosäuren wie Natrium-N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]Caprylat und Chitosan, Salze und Derivate sowie jegliche Kombinationen davon einschließen; (c) einem Tensid aus Wasser-in-Öl, Öl-in-Wasser; Emulsionen, Doppelemulsionen, Mikroemulsionen, Nanoemulsionen der folgenden Tenside (alle oder Teile davon), Öle, Co-Tenside, wässrige Phase; um eine bessere Absorption im Schleimhautgewebe, eine bessere Permeation und Absorption in den Zielzellen und eine bessere Stabilität des eingekapselten Arzneimittels/Wirkstoffs zu ermöglichen; (d) Antihaftmitteln, ausgewählt aus Magnesiumstearat; (e) Bindemitteln, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Sacchariden und ihren Derivaten, Disacchariden, einschließlich Saccharose, Lactose, Polysacchariden und ihren Derivaten, einschließlich Stärken, Cellulose oder modifizierte Cellulose wie mikrokristalline Cellulose und Celluloseether wie Hydroxypropylcellulose (HPC), Zuckeralkohole wie Xylit, Sorbit oder Mannit, Protein, einschließlich Gelatine, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyethylenglykol (PEG), Gelatine, Cellulose, Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Saccharose und Polyethylenglykol, Cellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Polyethylenglykol; (f) Beschichtungen, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Celluloseether, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), gelegentlich, synthetischen Polymeren, Schellack, Maisprotein-Zein, Polysacchariden und Gelatine; (g) magensaftresistenden Stoffen, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Fettsäuren, Wachsen, Schellack, Kunststoffen und Pflanzenfasern; (h) Zerfallsmitteln, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus vernetzten Polymeren: vernetztem Polyvinylpyrrolidon (Crospovidon), vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose (Croscarmellose-Natrium), modifizierter Stärke, Natriumstärkeglycolat; (i) Aromen; (j) Fließregulierungsmitteln, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Kieselgel, pyrogener Kieselsäure, Talkum und Magnesiumcarbonat, Kieselgel-Fließregulierungsmitteln wie Syloid(R) 244 FP und Syloid(R); (k) Schmiermitteln, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Talkum oder Kieselerde, Fetten, pflanzlichem Stearin, Magnesiumstearat oder Stearinsäure; (l) Konservierungsmitteln, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Antioxidantien, Vitamin A, Vitamin E, Vitamin C, Retinylpalmitat und Selen, Aminosäuren Cystein und Methionin, Zitronensäure und Natriumcitrat, Parabenen: Methylparaben und Propylparaben; (m) Sorptionsmitteln; (n) Süßstoffen; (o) Mittel, wobei übliche Mittel solche sind, die aus einer Gruppe bestehend aus Petrolatum, Dimethylsulfoxid und Mineralöl ausgewählt sind; (p) natürlichen Zuckerersatzstoffen, einschließlich Mönchsfrucht, Stevia, Xylit, Acesulfam-Kalium, Aspartam-Pulver, Saccharin-Kalzium, Dextrose, Monohydrat, Dextrose, wasserfreie Stoffe, Fruktose, Granulat, Maltitol-Lösung, Mannitol-Pulver, Saccharin-Pulver, Saccharin-Natrium, Sorbitol-Pulver, Sorbitol-Lösung, Sucralose, Saccharose-Kristall, Saccharose-Sirup, Acesulfam-Kalium, Essigsäure, Alkohol, wasserfreie Zitronensäure, wasserfreie Dextrose, wasserfreies Trinatriumcitrat, Benzalkoniumchlorid, Benzylalkohol, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, Koffein, Kampfer, Carrageen, Rizinusöl, Cellulose, Mikrokristallin/Carboxymethylcellulose, Natrium, Cellulose, Mikrokristallin/Carboxymethylcellulose, Chlorobutanol, Zitronensäure-Monohydrat, Baumwollsamenöl, Dextrose, Dextrose-Monohydrat, Dichlordifluormethan, Edetat-Dinatrium, Eukalyptol, Gelatine, Glycerin, Salzsäure, Hydroxyethylcellulose (2000 mpa.s bei 1%), Hypromellose, Hypromellose 2910 (15000 mpa.s), Hypromellose 2910 (4000 mpa.s), Hypromellose 2910 (5 mpa.s), Tinte schwarz sw-9008, Lanolin, Lavendelöl, Mannitol, Menthol, Methylcellulose, Methylparaben, monobasisches Kaliumphosphat, n,n-Dimethylacetamid, Norfluran, Pektin, Phenylethylalkohol, Phenylquecksilberacetat, Phenylquecksilbernitrat, Polyethylenglykol 3350, Polyethylenglykol 400, Polysorbat 20, Polysorbat 80, Kaliumchlorid, Kaliumsorbat, Propylenglykol, Propylparaben, Saccharin-Natrium wasserfrei, Siliciumdioxid, Natriumhydroxid, Natriumphosphat, Natriumphosphat, zweibasig, wasserfrei, Dodecahydrat, Heptahydrat, Natriumphosphat, zweibasig, Dihydrat, Sorbitanmonolaurat, Sorbit, Sorbitlösung, Sucralose, Schwefelsäure, Thimerosal, Trinatriumcitratdihydrat, Trolamin und eine beliebige Kombination davon; und (q) jeder beliebigen Kombination davon.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Fluideinlassöffnung durch Größe und Form derart konfiguriert ist, dass sie mit mindestens einem Durchstechelement zusammenwirkt das dafür konfiguriert ist, nach dem Verbinden mit der Fluideinlassöffnung diese mittels eines Aktivierungsmechanismus zu durchstechen, wodurch die Substanzen in Fluidverbindung mit mindestens einer Kammer gebracht werden, die dafür konfiguriert ist, unter Druck stehendes Fluid mit einem Volumen V_PF [ml] und einem Druck P_PF [barg] aufzunehmen, wobei der Aktivierungsmechanismus bei Aktivierung innerhalb einer kurzen Zeitspanne, < 500 Millisekunden (dT), ermöglicht, dass das unter Druck stehende Fluid von der Kammer über die Fluideinlassöffnung strömt, die Substanzen mitreißt und über die Fluidauslassöffnung in Form eines Aerosols in den Körperhohlraum ausgestoßen wird, so dass die Freisetzungszeit des Volumens V_sub [ml oder mg] der Substanzen und des Volumens V_PF [ml] des unter Druck stehenden Fluids, dT_release, weniger als 500 Millisekunden beträgt.
Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist: a. V_PF liegt in einem Bereich von 1 bis 50 ml; b. V_sub liegt in einem Bereich von etwa 0,01 bis etwa 7 ml oder 0,1 mg bis 7 g; c. P_PF liegt in einem Bereich von etwa 0 bis etwa 10 barg, wobei ferner mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist: a. D_in oder D_out liegt in einem Bereich von 0,2 bis 6 mm; b. dP_PF/dT oder dP_PF/dT_release ist größer als 0,001 barg/ms; c. der dP_PF/dT oder dP_PF/dT_release ist größer als 0,01 barg/ms; d. die Volumenrate dV_sub/dT oder dVsub/dT_release ist größer als 0,0001 ml/ms; e. die Volumenrate dV_sub/dT oder dV_sub/dT_release ist größer als 0,001 ml/ms; f. die Volumenrate dV_PF/dT oder dV_PF/dT_release ist größer als 0,001 ml/ms; g. die Volumenrate dV_PF/dT oder dV_PF/dT_release ist größer als 0,01 ml/ms; und h. eine beliebige Kombination davon.
Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei das Aktivieren des Aktivierungsmechanismus innerhalb einer kurzen Zeitspanne (dT) erfolgt, wobei dT kürzer ist als 500 Millisekunden.
Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei die Phiole ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus einem durchstechbaren Behälter, einem Blow-Fill-Seal und einem Form-Fill-Seal sowie einer beliebigen Kombination davon.
Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei die Vorrichtung zum Abgeben einer einzelnen Einheitsdosis oder zweier (oder mehr) Einheitsdosen geeignet ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Vorrichtung dazu eingerichtet ist, zusätzlich zu der Substanz mindestens eine zweite Substanz abzugeben.
Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei die zweite Substanz ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus Proteinen; Stammzellen; Zellen, Zellsekretion/Sekrotomen, Organen, Teilen, Extrakten und Isolationen davon; Makromolekülen; RNA oder anderen Genen und protein-codierenden Materialien; Neurotransmittern; Rezeptorantagonisten; Hormonen; Ketamin; dem von Lilly (US) kommerziell erhältlichen Baqsimi-Produkt; Glucagon; Substraten zum Behandeln einer der folgenden Zustände: Anaphylaxie, Parkinson, Krampfanfälle und Opioid-Überdosierung; Epinephrin; Atropin; Metoclopramid; im Handel erhältlichen Naloxon- oder Narcan-Produkten; Esketamin (Spravato); Radicava [Edaravon]; Ingrezza [Valbenazin]; Austedo [Deutetrabenazin]; Ocrevus [Ocrelizumab]; Xadago [Safinamid]; Spinraza [Nusinersen]; Zinbryta [Daclizumab]; Nuplazid [Pimavanserin]; Aristada [Aripiprazol Lauroxil]; Vraylar [Cariprazin]; Rexulti [Brexpiprazol]; Aptiom [Eslicarbazepinacetat]; Vizamyl [Flutemetamol F18-Injektion]; Brintellix [Vortioxetin]; Tecfidera [Dimethylfumarat]; Dotarem [Gadoterat Meglumin]; Antikörper-vermittelter, auf das Gehirn ausgerichteter Arzneimittelverabreichung, einschließlich Aducanumab, Gantenerumab, Bapineuzumab, Solanezumab, Ofatumumab CD20, BIIB033, LCN2, HMGB1; Insulin; Oxytocin; Orexin-A; Leptin; Benzodiazepine, d.h. Midazolam; Naloxon; Perillylalkohol; Camptothecin; Phytochemikalien, einschließlich Curcumin und Chrysin; Nukleotide; Olanzapin; Risperidon; Venlafaxin; GDF-5; Zonisamid; Ropinirol; Terpenen und Cannabinoiden pflanzlichen Ursprungs und synthetisch hergestellten Terpenen und Cannabinoiden, einschließlich THC und CBD; Valprorsäure; Rivastigmin; Estradiol; Topiramat oder einem äquivalenten Präparat mit der CAS-Nr. 97240-79-4; MFSD2 oder MFSD2A oder natriumabhängiger Lysophosphatidylcholin-Symporter; und allen Estern, Salzen, Derivaten, Mischungen, Kombinationen davon, mit oder ohne Träger, Liposomen, lyophilen oder mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, Tensiden, Zellen, Zellfraktionen, Zellsekretion/Sekrotomen, Zonisamid, GLP1-Agonisten; Vyvanse® Lisdexamfetamin-Dimesylat; Dasotralin, Phentermin; Bupropion / Naltrexon; Methamphetamin; Orlistat; Bupropion; Phendimetrazin; peripher wirkende Mittel gegen Adipositas; Phentermin, Topiramat (Qsymia); Diethylpropion; Liraglutid (Saxenda); Lorcaserin; Choriongonadotropin (Pregnyl); Phendimetrazin (Bontril PDM); systemisch; Liraglutid; Lomaira; Amphetamin; Benzphetamin; Cimetidin (Tagamet HB); Desvenlafaxin; Equaline Acid Reducer; Diethylpropion (Tepanil); Glucagon-ähnliche Peptid-1-Receptoragonisten; Dulaglutid (Trulicity), Exenatid mit verlängerter Freisetzung (Bydureon), Semaglutid (Ozempic), Liraglutid (Victoza), Lixisenatid (Adlyxin), Exenatid (Byetta) in einer therapeutisch wirksamen Konzentration; Antidepressiva wie Clomipramin (Anafranil), Fluoxetin (Prozac), Fluvoxamin (Luvox), Paroxetin (Paxil), Sertralin (Zoloft), Ketamin, Esketamin; selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs) wie Citalopram (Celexa), Escitalopram-Oxalat (Lexapro), Fluoxetin (Prozac), Fluvoxamin (Luvox), Paroxetin HCI (Paxil) und Sertralin (Zoloft), selektiven Serotonin- und Noradrenalin-Inhibitoren (SNRIs) wie Desvenlafaxin (Khedezla), Desvenlafaxin; Ccinat (Pristiq), Duloxetin (Cymbalta), Levomilnacipran (Fetzima) und Venlafaxin (Effexor); neuartigen serotonergen Arzneimitteln wie Vortioxetin (Trentellix - früher Brintellix genannt) oder Vilazodon (Viibryd); ältere trizyklische Antidepressiva wie Amitriptylin (Elavil), Imipramin (Tofranil), Nortriptylin (Pamelor) und Doxepin (Sinequan); Arzneimitteln, von denen angenommen wird, dass sie hauptsächlich Dopamin und Noradrenalin beeinflussen, wie Bupropion (Wellbutrin); Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAOIs), wie Isocarboxazid (Marplan), Phenelzin (Nardil), Selegilin (EMSAM) und Tranylcypromin (Parnat); tetrazyklischen Antidepressiva, die noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva (NaSSAs) sind, wie Mirtazapin (Remeron); L-Methylfolat (Deplin), Sumatriptan (Imitrex, Alsuma, Imitrex STATdose System, Sumavel DosePro, Zecuity, Treximet); Rizatriptan (Maxalt, Maxalt-MLT); Eletriptan (Relpax); Zolmitriptan (Zomig, Zomig-ZMT); Naratriptan Amerge); Almotriptan (Axert); Frovatriptan (Frova) und einer beliebigen Kombination davon.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Phiole ein Nasenstück mit einem offenen Ende aufweist, das ein vorgegebenes Volumen V_sub [ml oder mg] der einen oder mehreren Substanzen enthält, wobei das Nasenstück ein Nasenstück mit offenem Ende ist und mindestens eine Fluidauslassöffnung mit einem Durchmesser D_out [mm] aufweist, die gegenüber dem offenen Ende angeordnet ist, wobei das Nasenstück dafür konfiguriert ist, in der Nähe des Körperhohlraums angeordnet zu werden.
Vorrichtung nach Anspruch 12, die zusätzlich eine Nasenstückabdeckung aufweist, die dafür strukturiert ist, das Nasenstück in abdichtbarer Weise zumindest teilweise abzudecken.
Vorrichtung nach Anspruch 13, die zusätzlich eine Basis aufweist, die mindestens eine Kammer aufweist, die dafür konfiguriert ist, unter Druck stehendes Fluid mit einem Volumen V_PF [ml] und einem Druck P_PF [barg] einzuschließen, wobei durch Aktivieren der Basis das vorgegebene Volumen V_PF [ml] des unter Druck stehenden Gases aus dem Nasenstück mit offenem Ende freigesetzt wird, um das Substanzvolumen V_sub mitzureißen und dieses über die Fluidauslassöffnung im Nasenstück abzugeben.
Vorrichtung nach Anspruch 14, wobei das Volumen V_PF [ml] des mit einem Druck P_PF [barg] unter Druck stehenden Fluids bei Aktivieren der Basis von der Kammer innerhalb einer kurzen Zeitdauer, < 500 Millisekunden (dT), über die Fluideinlassöffnung freigesetzt wird, die Substanzen mitreißt und über die Fluidauslassöffnung in den Körperhohlraum abgegeben wird, so dass die Freisetzungszeit des Volumens V_sub [ml oder mg] der Substanzen und des Volumens V_PF [ml] des unter Druck stehenden Fluids, dT_release, kürzer ist als 500 Millisekunden.
Vorrichtung nach Anspruch 13, wobei die Nasenstückabdeckung und das Nasenstück miteinander verbunden sind.
Vorrichtung nach Anspruch 16, wobei die Verbindung zwischen der Nasenstückabdeckung und dem Nasenstück reversibel ist.
Vorrichtung nach Anspruch 13, wobei ein Entfernen der Nasenstückabdeckung dazu führt, dass das Nasenstück durchstochen wird, um den Fluidauslass bereitzustellen.
Vorrichtung nach Anspruch 13, wobei das Entfernen der Nasenstückabdeckung durch mindestens eine Aktion erreicht wird, die ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus Verschieben der Nasenstückabdeckung entlang der Vorrichtung, Drehen der Nasenstückabdeckung um die Vorrichtung, Drehen der Nasenstückabdeckung um ein Gelenk an der Außenseite der Vorrichtung und einer beliebigen Kombination davon.
Vorrichtung nach Anspruch 13, wobei die Nasenstückabdeckung mindestens ein Nasenstückdurchstechelement aufweist, das dazu eingerichtet ist, das Nasenstück zu durchstechen, um den Fluidauslass bereitzustellen.
Vorrichtung nach Anspruch 13, wobei das Nasenstück mindestens eine Öffnung aufweist, über die die mindestens eine Substanz aus der Vorrichtung austritt, so dass die Nasenstückabdeckung die mindestens eine Öffnung abdichtet und durch Entfernen der Nasenstückabdeckung die Abdichtung aufgehoben wird.
Vorrichtung nach Anspruch 14, wobei die mindestens eine Kammer ein Behälter ist, der dazu geeignet ist, das unter Druck stehende Fluid für eine Zeitdauer oberhalb eines Schwellenwerts bei dem Druck P_PF zu halten.
Vorrichtung nach Anspruch 14, wobei das Aktivieren der Basis durch mindestens ein Durchstechelement erfolgt, das dazu eingerichtet ist, die mindestens eine Kammer zu durchstechen, so dass das unter Druck stehende Fluid von der mindestens einen Kammer zu der mindestens einen Phiole strömt, um die Substanzen mitzureißen.
Vorrichtung nach Anspruch 14, wobei die Basis ein Dichtungselement aufweist, das dazu eingerichtet ist, wenn die Basis mit dem Nasenstück verbunden ist, das Volumen V_sub [ml] der Substanzen abzudichteen und ein Entweichen derselben zu verhindern.
Vorrichtung nach Anspruch 24, wobei das Dichtungselement dazu eingerichtet ist, die Kammer, die das Volumen V_PF [ml] an Druckgas enthält, bei einem vorgegebenen Druck abzudichten und ein Entweichen desselben zu verhindern.
Vorrichtung nach Anspruch 25, wobei das Dichtungselement das Nasenstück und die Kammer voneinander trennt.
Vorrichtung nach Anspruch 14, wobei die Basis zusätzlich einen mit dem Dichtungselement verbundenen Kolben aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 27, wobei das Dichtungselement ein O-Ring ist.
Vorrichtung nach Anspruch 28, wobei das Aktivieren der Basis durch lineares Bewegen des Kolbens erfolgt, so dass die Abdichtung des Dichtungselements aufgehoben wird und das Volumen V_PF des unter Druck stehenden Fluids in das Nasenstück eintreten und das Substanzvolumen V_sub mitreißen kann, um in den Körperhohlraum abgegeben zu werden.
Vorrichtung nach Anspruch 14, wobei das unter Druck stehende Gas ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus Luft, Stickstoff, Sauerstoff, Kohlendioxid, Helium, Neon, Xenon und einer beliebigen Kombination davon.
Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei mindestens eine zweite Substanz ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus einem Gas, einer Flüssigkeit, einem Pulver, einem Aerosol, einer Aufschlämmung, einem Gel, einer Suspension und einer beliebigen Kombination davon.
Vorrichtung nach Anspruch 1, ferner mit einer Sicherheitsverriegelung, die dazu eingerichtet ist, ein unbeabsichtigtes Aktivieren der Vorrichtung zu verhindern.
Vorrichtung nach Anspruch 12, wobei die mindestens eine Öffnung an mindestens einer Position angeordnet ist, die ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus (a) entlang des Umfangs entlang der Längsachse der Vorrichtung, um das vorgegebene Volumen V_sub [ml oder mg] der mindestens einen Substanz an die Seiten des Körperhohlraums abzugeben; (b) an dem am weitesten distal angeordneten Ende der Vorrichtung; und einer beliebigen Kombination davon.
Vorrichtung nach Anspruch 1, die zusätzlich mindestens einen ausdehnbaren Abschnitt aufweist, der vor dem Aktivieren der Vorrichtung aufgepumpt werden kann.
Vorrichtung nach Anspruch 12, die zusätzlich mindestens einen einstellbaren Dosierungsmechanismus aufweist, mit: a. mindestens einem zweiten Arzneimittelbehälter, der ein sekundäres Substanzvolumen V_dose der mindestens einen Substanz einschließt; und, b. mindestens einer Ladenadel, die dazu eingerichtet ist, das Volumen V_sub [ml] der mindestens einen Substanz vom zweiten Arzneimittelbehälter in das Nasenstück zu laden, wobei das Volumen V_dose der sekundären Substanz größer oder gleich dem vorgegebenen Volumen V_sub [ml] der mindestens einen Substanz ist, so dass beim Aktivieren der Basis das vorgegebene Volumen V_PF [ml] des unter Druck stehenden Gases von der Kammer in das Nasenstück eintritt, um das Substanzvolumen V_sub mitzureißen und dieses über die Fluidauslassöffnung im Nasenstück innerhalb des Körperhohlraums in der Form eines Aerosols abzugeben, so dass die Freisetzungszeit des Volumens V_sub [ml] der Substanzen und des Volumens V_PF [ml] des unter Druck stehenden Gases, dT_release, kürzer ist als 500 Millisekunden.
Vorrichtung nach Anspruch 12, wobei die Phiole mindestens einen Mischmechanismus aufweist, der dazu eingerichtet ist, ein Mischen des vorgegebenen Volumens V_sub [ml oder mg] der Substanz und des vorgegebenen Volumens V_PF des unter Druck stehenden Fluids zu ermöglichen.
Vorrichtung nach Anspruch 36, wobei der Mischmechanismus mindestens zwei Kugeln aufweist, die dazu eingerichtet sind, das vorgegebene Volumen V_sub [ml] des Topiramats und das vorgegebene Volumen V_PF des unter Druck stehenden Fluids unter dem vorgegebenen Druck P_PF des unter Druck stehenden Fluids zu mischen.
Vorrichtung nach Anspruch 12, wobei das Nasenstück mit offenem Ende oder die Phiole mindestens einen Separator aufweist, der dazu eingerichtet ist, entweder (a) die Phiole in mindestens zwei Kammern zu teilen; und/oder (b) das Nasenstück mit offenem Ende oder die Phiole zu verschließen.
Vorrichtung nach Anspruch 38, wobei der Separator ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus mindestens zwei Kugeln, mindestens einem Kolben, mindestens einer dünnen Platte, mindestens einer zerbrechlichen Membran, mindestens einem Entenschnabelventil, mindestens einer biegsamen Membran, mindestens einer temperaturabhängigen Membran, mindestens einer druckabhängigen Membran und einer beliebigen Kombination davon.
Vorrichtung nach Anspruch 39, wobei der Mischmechanismus auch der Separator ist.
Vorrichtung nach Anspruch 14, wobei die mindestens eine Kammer ein Behälter ist, der dazu eingerichtet ist, das unter Druck stehende Fluid für eine Zeitdauer oberhalb eines Schwellenwerts bei dem Druck P_PF zu halten.
Vorrichtung nach Anspruch 14, wobei das Aktivieren der Basis durch mindestens ein Durchstechelement erfolgt, das dazu eingerichtet ist, die mindestens eine Kammer zu durchstechen, so dass das unter Druck stehende Fluid von der mindestens einen Kammer zu der mindestens einen Phiole strömt, um das Topiramat mitzureißen.
Vorrichtung nach Anspruch 14, wobei das Nasenstück ein Dichtungselement aufweist, das dazu eingerichtet ist, das Volumen V_sub [ml] des Topiramats abzudichten und dessen Entweichen zu verhindern.
Vorrichtung nach Anspruch 43, wobei das Dichtungselement dazu eingerichtet ist, die Kammer, die das Volumen V_PF [ml] des unter Druck stehenden Gases enthält, bei einem vorgegebenen Druck abzudichten und ein Entweichen desselben zu verhindern.
Vorrichtung nach Anspruch 44, wobei das Dichtungselement das Nasenstück und die Kammer voneinander trennt.
Vorrichtung nach Anspruch 14, wobei die Basis zusätzlich einen mit dem Dichtungselement verbundenen Kolben aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 46, wobei das Dichtungselement ein O-Ring ist.
Vorrichtung nach Anspruch 47, wobei das Aktivieren der Basis durch lineares Bewegen des Kolbens erfolgt, so dass die Abdichtung des Dichtungselements aufgehoben wird.