KR101488025B1 - 스프레이용 겔 타입 피부/점막-부착형 제제 및 이를 이용한투여 시스템 - Google Patents
스프레이용 겔 타입 피부/점막-부착형 제제 및 이를 이용한투여 시스템 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명에서는, 피부·점막 부착제를 함유하는 겔 기재 중에 의약 활성물질을 함유하는 겔 제제로 이루어진, 스프레이용 겔 타입 피부·점막 부착형 제제 및 이를 이용한 투여 시스템을 제공한다.
피부·점막 부착제, 스프레이, 분무, 카르복시 비닐 폴리머, 젤란 검, 전단력
Description
본 발명은 의약 활성물질을 함유한 겔 타입 피부·점막 부착 제제, 및 의약 활성물질을 함유한 점성 겔 타입 피부·점막 부착 제제를, 겔 제제용 분무용기(상방 배압 에어리스식 분무용기)를 이용해서, 분무용기의 투여 방향을 임의로 설정해서 사용할 수 있는 투여 시스템에 관한 것이다. 특히 점비용(点鼻用)으로서, 점비 스프레이 용기를 이용해서 당해 제제를, 분무용기의 투여 방향을 임의로 설정해서 비강 내에 분무하여, 겔 기제(基劑)를 비강 내에 광범위하게 분포시켜 체류시킬 수 있는 제제 및 당해 제제를 이용한 투여 시스템에 관한 것이다.
종래부터 약물의 투여 수단으로서, 액제를 분무용기에 충진(充塡)해서, 내강(內腔) 및 체(體) 표면상의 점막 및 피부에 분무해서 투여하는 방법은 널리 이용되고 있다. 특히, 비강 내 투여형 제제는 널리 이용되고 있다. 여기서 쓰이고 있는 약물은 비염 치료 등의 국소 작용을 기대하는 것에 한정되고 있었지만, 최근에는 전신 작용을 목적으로 한 약물의 투여 경로로서도 주목되고 있다. 이미, 전신 작용을 기대한 브톨페놀이나 스마트립탄 등의 저분자 약물 및 칼시토닌이나 데스모프레 신 등의 펩티드성 약물의 비강 내 투여형 제제가 시판되어 있고, 또한 흡수 개선이나 속효성을 기대한 약물의 경비투여 응용이 많이 시도되고 있다.
점막에의 분무 투여형 제제, 특히 비강 내 투여형 제제의 장점으로는, (1) 빠른 흡수에 의해 즉효성을 기대할 수 있는 점, (2) 간장의 첫번째 통과에 기인하는 약물의 분해를 피할 수가 있는 점, (3) 위산이나 소화관 효소 등의 소화관 중에서의 약물 분해를 피할 수가 있는 점, (4) 높은 생물학적 이용률에 의해 약물의 저용량화가 가능하도록 된 점, (5) 주사와 비교해서 비침습적 투여 루트인 점, (6) 스스로 치료할 수 있는 점, (7) 약물을 직접 혈액 순환 또는 중추신경계에 도달시킬 수 있는 점 등을 들 수 있고, 한편, 비강 내 투여형 제제의 단점으로는 (1) 비강에 투여할 수 있는 투여량은 1회에 25 ~ 200μL에 한정되는 점, (2) 1kD 이상의 고분자량의 화합물은 이 루트에서의 흡수가 곤란한 점, (3) 비강의 병리 상태에 따라 흡수에 영향을 미치는 점, (4) 비강의 상태는 개체 차이가 있는 점, (5) 점액섬모 제거(mucociliary clearance)의 이물 배제 시스템이 약물 흡수에 영향을 미치는 점, (6) 비강 내 효소 장애가 존재하는 점 (7) 약물에 의해 비점막에의 자극이 있는 점 등을 들 수가 있다.
비강은 구강과 함께 외부와 접하는 최초의 부위로서, 매우 뛰어난 이물제거능과 감염방어능을 갖고 있다. 이들 기능의 비정상인 활성화나 이에 따른 파탄(破綻)은 비염, 코 알레르기 등의 원인이 된다. 특히 꽃가루 알레르기는 심각한 사회문제가 되고 있다. 이들 코 국소 질환의 치료를 목적으로, 혈관 수축제, 항 알레르기제, 스테로이드제 등이 함유된 점비약이 다수 시판되고 있다.
한편, 분자량 1000 ~ 3000의 생리활성 펩티드나 수용성 펩티드가 함유된 경비 흡수형 제제가 시판되게 되었다. 이들 수용성 고분자 약물은 경구투여에서는 효과가 없고, 주사제로만 유효한 투여방법이었으나, 경비투여에서는 수 %에서 수십 % 정도의 높은 생물학적 이용률이 얻어지고 있다. 그 큰 이유는, 수용성 고분자 약물의 흡수 경로인 비점막(鼻粘膜) 상피층의 투과성이 소화관이나 다른 점막의 투과성보다 극히 높은 것에 의한다. 이와 같이 전신작용을 기대하는 수용성 고분자 약물의 경비 흡수형 제제는 주사제에 대신하는 비침습적 투여제형으로서 매우 유용하다.
근래에는, 비점막 상피층의 투과성이 다른 부위의 점막 투과성보다도 양호한 점을 이용해서, 마약성 진통약이나 편두통약과 같은 급격한 통증의 완화를 기대한 경비 흡수형 제제가 설계·개발되어 있다. 이와 같은 중추신경 작용형 약물을 함유한 경비 흡수 제제는, 경구투여제보다도 신속하게 그 약리 효과가 기대될 수 있고, 또한 자기투여가 가능하기 때문에, 환자의 QOL의 향상에 현저히 공헌하고 있다. 비강은 임파계 조직 유사한 NALT(비인두 관련 임파 조직)이 존재한다. 현재, 코의 면역 응답성이 높은 점을 이용한 인플루엔자 백신이나 디프테리아 백신 등을 공기 감염하는 것과 같은 바이러스에 대한 백신 투여경로로서 비공내 투여형 제제가 설계·개발되어 있다. 이와 같이 비강의 해부 생리학적 특징을 살린 비강 내 투여형 제제의 개발에는 큰 기대가 모아지고 있으나, 이를 설계·개발하기 위해서는, 비점막과 그 주변 조직의 해부 생리학적 특징을 이해하고 제제 설계를 실행해야만 한다.
비강 내 투여형 제제에는, 비강으로부터의 제거율이 크기 때문에, 다양한 연 구가 필요하다. 개발되어 있는 제제 제형으로는, 비강 연고형 제제, 액적(액적)형 제제, 스프레이형 제제, 파우더형 제제 등이 포함된다. 이들 제제는, 비강 내에서의 분산성을 높이고 활성 약물과 비점막과의 접촉시간의 증대를 꾀함으로써, 또는 체류성(부착성)을 높여 활성 약물과 비점막과의 접촉시간의 증대를 꾀함으로서, 활성 약물을 효율적으로 비강에서 효과를 발현시켜, 비강으로부터 흡수시키는 것을 목적으로 설계·개발되어 있다(특허문헌 1).
비강 연고형 제제는 통상적으로 손가락으로 도포하기 때문에 위생적이지 못하고, 또 손가락으로 도포하는 것만으로는 비강 심부의 점막까지 도달하지 않아 일정량의 활성 약물을 투여하는 것이 곤란하다.
드롭렛(droplet)형 제제는, 과거에 가장 심플하고 간편한 방법이었으나, 정확한 량을 투여하는 것이 어려울 뿐만 아니라, 점액섬모 제거에 의해 빠르게 비강으로부터 인두(咽頭) 쪽으로 제거되어 버린다.
스프레이형 제제는 약액 제제를 펌프로 빨아올려 안개상으로 해서 비강 내에 분무하기 때문에, 드롭렛(液滴)형 제제보다 분산성이 양호하다.
파우더(분말)형 제제는, 용액 중에서 분해하기 쉬운 약물이나 비강 내에서의 체류성을 확보하고 싶은 경우에 이용된다. 그러나, 코에 투여했을 때의 위화감이나 점막 장해성을 보이는 일도 있어, 입자계의 균일화 등 제제를 설계하기가 어렵다.
이들 비강 내 투여형 제제 중에서, 가장 일반적으로 쓰이고 있는 제형이 스프레이형 제제인데, 간편하고 사용감이 양호하기 때문이다. 스프레이형 제제에서도, 활성 약물과 비점막에의 접촉면적, 접촉시간을 길게 하는 것 즉 체류성(滯留 性)을 개선함으로써, 약효흡수성의 향상을 꾀하는 여러 가지 시도가 행해지고 있다.
통상적인 스프레이형 제제에서는 비전정(鼻前庭)에서 포착되어 버리는 것 또는 콧구멍에서 방울져 떨어지는 것을 피하기 위해, 분무조작할 때 코로 들이마시는 것을 널리 권유하고 있으나, 실제로는 코주변의 탄성 조직이 더 좁혀져, 대부분이 코로부터 입으로 옮겨져 삼켜버리게 된다고 생각된다.
여기서 통상 쓰이고 있는 액체 스프레이 장치는 펌프에 의해 내용 약액을 튜브로 빨아올리는 액제 스프레이형 제제이고, 이들의 사용은 통상 각도가 약 0 ~ 25°인 범위에서 사용되는 것이 많다(도 3 참조). 이는 용기 중에 장착되어 있는 액을 빨아올리기 위한 튜브의 선단을 항상 약액과 접촉시킬 필요가 있기 때문에, 머리를 앞으로 기울여 분무용기의 투여 각도를 0°에 가깝게 해서 사용하는 투여로 되기 때문이다. 그러나, 이 투여방법에서는 점도가 없고, 부착성을 갖지 않은 통상적인 액제 또는 저 점도의 액제에서는 바로 바깥 콧구멍으로 방울져 떨어지게 되고, 반면 머리를 뒤쪽으로 기울여 분무용기의 투여 각도를 약 65 ~ 90°로 해서 사용한 경우에는, 통상적인 액제 스프레이형 제제에서는 비강 내의 비갑개(鼻甲介)나 비중격(鼻中隔)이라고 하는 벽에 약액이 충돌해서, 부착성이 없기 때문에 하비도(下鼻道)로 방울져 떨어져, 대부분이 입으로 옮겨져 삼켜버리게 된다. 이 하비도에 방울져 떨어지는 것은, 뒤에 설명되는 부착성 고분자를 제제 기재로 첨가함으로써 어느 정도 개선을 꾀할 수 있지만, 부착성 고분자를 쓰게 됨으로써, 분무 제제 입자의 입경이 커지게 되는 점과, 분무용기로부터의 분사각도가 좁아지게 됨에 따라 넓은 범위로 분산되지 않게 되어, 비강 내에서의 입자끼리의 충돌에 의해 더 큰 입자로 되고 벽에 충돌하여, 오히려 상당한 부분이 입으로 옮겨져, 삼켜져 버리게 된다고 생각된다. 또한, 투여 각도를 높여 분무함으로써, 비갑개의 넓은 범위로 퍼지도록 하는 것도 기대할 수 있으나, 통상적인 스프레이형 제제에서는 빨아올리기 위한 튜브의 선단이 약액과 접촉할 수 없게 되어, 머리를 기울여 투여 각도를 조정하는 데에는 일정한 한계가 있었다.
또힌, 상기한 액체 스프레이 장치는 외부 공기를 걷어들이는 시스템으로 되어 있기 때문에, 일정량의 방부제 등의 사용을 피할 수 없게 되어 있었다.
또한, 점비 스프레이 장치에 의해 분무되는 제제의 입자 직경도 약물의 제거율 개선을 도모하는 데에 고려해야 할 요소의 한가지이다. 즉, 인간의 비강은, 대략 150 ~ 18Ocm2의 면적을 갖고 있고, 외비공(外鼻孔)으로부터 비인두까지의 거리는 직선적으로 측정해서 12 ~ 14cm로서, 비강의 하기도(下氣道)를 보호하기 위해, 최적화된 좁고 복잡한 기하학적 구조로 되어, 비강 내에서의 비변의 좁은 간극은 비강의 공기 저항 전체의 반에 상당한다. 또 비변의 뒷부분에는 비갑개에 의해 슬릿 형상으로 칸막이된 공간이 있고, 여기로 분무된 제제 입자는 속도가 떨어져 비점막과 접촉하여 분산된다. 그러나, 복잡하게 구부러져 있는 비강 내에서는, 분무된 제제 입자는 즉시 비강 내의 벽에 충돌해서 포착되어 침착(沈着)되어 버리게 된다. 즉, 비강 내에 제제가 분사되면, 입자 직경이 5㎛ 이상의 거의 모든 제제 입자는 비강에 포착되고, 또 비강 내의 비갑개 점막에 충돌하여 포착 침착된 제제 입자는, 점막을 덮고 있는 섬모 세포의 섬모 운동에 의해 후방으로 옮겨져, 후비강(後鼻腔), 인두를 거쳐 최종적으로 삼켜지거나 구강으로부터 배출되게 된다. 이 섬모와 점액에 의한 이물로서의 활성 약물의 제거(점액섬모 제거)에 대한 대책은, 비강 내 투여형 제제의 설계상 극히 중요한 포인트로서, 비점막에서의 약물의 효과·흡수성은 비점막의 포착 부위에서의 약물의 체류성(제제의 부착성)과 투과성에 의해 주로 결정된다. 비강 내의 유효 포착 부위에 투여된 약물은, 주로 점액섬모 제거에 의한 식도, 기도 방향으로의 제거와 비점막을 개입시키는 비점막 세포 측으로의 흡수 방향으로의 제거에 의해, 그들의 병발반응(倂發反應)으로서 투여 포착 부위로부터 소실된다. 유효 포착 부위로부터의 식도, 기도 방향으로의 제거 속도가 빠르면, 흡수 방향으로의 제거가 저하되어, 생물학적 이용률은 감소한다. 한편으로, 분무되는 제제의 입자직경을 작게 함으로써, 비강 내 도달 부위를 넓은 범위로 개선할 수 있으나, 폐에 도달하는 위험성이 높아지기 때문에, 그 균형을 고려할 필요가 있음은 당업자에게 알려져 있는 사실이기도 하다. 따라서, 흡수 방향으로의 제거를 증대시키기 위해서는, 최적으로 분무되는 제제의 입자 직경으로 적당한 분사각도로 균등한 밀도로 분무하고, 또한 약물의 체류성, 즉 제제의 비점막 부착성을 부가하는 것이 흡수를 개선하는 데에 중요하여, 부착성 고분자를 제제 기재로 첨가해서, 그 개선을 꾀할 필요가 있었다.
점비 제제의 분무에는 이론적으로는 네뷸라이저(nebulizer)를 이용해서 분무 제제 입자를 50㎛ 이하로 제어하고, 분무 흡입하면서 사용하여 비변의 뒷부분까지 송달하게 될 가능성이 있으나, 50㎛ 이하의 미립자를 이용하면, 반 이상이 기관지, 폐까지 도달하여, 비강 내에 포착되는 약물이 없어지게 되고, 동시에 바람직하지 않은 부작용도 나타날 수 있다. 더구나 네뷸라이저와 같은 기기는 값이 비싸서, 값이 싸고 간편하게 넓게 비강 내 전체에 제제를 골고루 미치게 하도록 한 입자 직경의 유효한 시스템은 없었다.
본 발명자들은 스프레이형 제제 약물의 비강 내에서의 체류성을 개선하기 위해, 점막 또는 피부에 적용하기 위한 분무 가능한 분무용 겔 기제를 발명하여, 점막 부위인 비강에 적용하고, 전착성(展着性)이 뛰어난 점비 스프레이형 제제로서 사용할 수 있는 분무용 겔 기제 및 당해 기제에 활성 약물을 혼합해서 이루어진 분무용 겔제를 이미 제안하고 있다(특허문헌 1).
그러나, 체류성을 높이기 위해 고점도의 분무용 겔제를 조제하여도, 분무 조작에 의해 그 점도의 저하가 있는 것도 이미 알려진 문제점이었다.
또, 당해 분무용 겔 제제는 고점도를 갖기 때문에, 스프레이형 제제로 이용하면 스프레이 용기 내부 측벽에 부착되어, 용기 밖으로 분사되지 않고 용기 내에 제제가 잔존하는 잔존율이 통상적인 액제와 비교해서 높고, 또 내용 제제의 액체가 스프레이 용기 내를 용이하게 재빠르게 유동하지 않기 때문에, 급격한 분사각도의 변경 등에 따라서는, 일정량의 안정된 분무량을 담보하는 것이 곤란한 경우가 있었다. 이에 더해, 그 입도 분포로부터 분무에 의해 제제 입자가 비강 심부에 도달하기 어려운 점 및 분사각도를 조정할 수가 없어, 균등한 밀도로 분무하기가 곤란하다는 결점도 있었다.
또, 피부에 분무하여 투여하는 제제에서도, 그 제제의 체류성, 분무용기의 투여 각도 등에 대한 상기 점비 제제와 유사한 문제점이 있었다.
특허문헌 1: 일본특허 제2011069호
발명이 해결하고자 하는 과제
상기와 같이, 비강, 눈, 귀, 구강, 직장, 질, 요도 등의 점막에의 분무 투여형 제제, 특히 점비 스프레이형 제제에 관해서는, 약액의 체류성을 개선하기 위해, 약액을 분무용 겔 기재로 함으로써 일정한 개선은 인정되었지만, 한편으로는 기존의 점비 스프레이를 이용하여 사용하여도, 그 체류성 때문에 용기로부터의 분무에 있어서 상기와 같은 높은 잔존율이나 불안정한 분무량이라는 장해를 수반하게 되고, 또 약액 자체에 대해서도 분무 조작에 의해 점도의 저하가 있어, 그 개선이 필요하였었다. 또, 기존의 점비 스프레이 장치는 외부 공기를 끌어들이는 시스템으로 되어 있기 때문에, 일정량의 방부제 등의 사용이 필요해서, 안전성이나 제조비용 등의 면에서 개선의 여지가 있었다.
그리고, 복잡한 비강 내의 구조에 대해, 비갑개의 넓은 범위에 분무 제제를 퍼지도록 하기에는, 스프레이의 투여 각도를 비강 내의 구조에 맞추어 투여하는 등의 수법이 유효하다고 생각되지만, 종전의 점비 스프레이형 제제에서는, 투여하는 각도에도 일정한 한계가 있어, 유효한 각도로 투여해서 비갑개의 넓은 범위에 분무 제제를 퍼지게 하는 투여 시스템 및 이를 가능하게 하는 점비 제제의 개발이 필요하게 되었다.
또, 손, 손가락, 발, 몸통, 대퇴부, 두피, 항문 주위, 성기 주위 등의 피부에의 분무 투여 제제에서도, 상기 점비 제제와 유사한 문제점이 있었다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 상기 상황을 감안하여, 다시 예의 연구를 거듭한 결과, 겔 타입 피부·점막 부착 제제를, 통상적인 점비 제제 등으로 쓰이는 분무용기와는 다른 겔 제제용 분무용기(상방 배압 에어리스식 분무용기)에 충진함으로써, 분무용기의 투여 방향을 임의로 설정해서 사용할 수 있는 투여 시스템을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 구체적으로는 피부·점막 부착제로서 일정량의 카르복시비닐폴리머 및/또는 젤란 검을 함유함으로서, 상기한 목적에 도달하는 겔 타입 피부·점막 부착 제제가 조제될 수 있었다. 특히 젤란 검을 가함으로써, 콧물 등에 의한 본 제제의 점도 저하를 현저히 개선할 수 있음을 알아내었다.
그리고, 상기 제제에 외부로부터 전단력(剪斷力)을 부여해서 비교적 고점도(예컨대 l000OmPa·s 내지 50000mPa·s)로 제제의 점도를 조정함으로써 균등한 분무가 가능해지고, 또 분무 조작에 의한 점도 저하도 완전히 억제할 수가 있음을 알아내었다. 게다가, 점도 조절제 및 외부로부터 전단력을 부여해서 점도를 조정함으로써, 놀랍게도 분무용기로부터의 분사각도, 분사밀도를 목적에 적합하도록 관리할 수 있음을 알아내었다. 즉, 전단력을 가해 점도를 조정한 겔 타입 점막 부착 제제에서는, 분무용기로부터의 분사각도가 좁아지는 경향이 있어서, 점도 조절제를 가해 전단력을 가하면 분사각도가 넓혀지는 경향이 있음을 알아내었다. 이 원리를 이용하면, 동일한 분무용임에도 불구하고 목적에 적합하도록 관리한 분무 각도가 조정될 수 있게 된다. 또 분무 밀도에 대해서도 전단력을 가하지 않은 점도 조절제만의 조정에 의한 겔 타입 점막 부착 제제에서는, 분무용기로부터의 분무가 외주로 치우치는 경향이 있었으나, 전단을 가함으로써, 균등한 분무가 가능하다는 것을 알아내었기 때문에, 이들 인자를 이용하면, 그 분사밀도도 목적에 적합하도록 관리할 수 있게 된다.
그리고, 이들 겔 타입 피부·점막 부착 제제는 점성·부착성이 있어서, 안정된 분무량으로 분무하기가 곤란하고, 더구나 용기 내의 제제를 다 사용하기가 곤란하였으나, 겔 제제용 분무용기(상방 배압 에어리스식 분무용기)를 이용함으로써, 안정된 분무량으로 사용 후의 잔존율이 대폭 개선되는 것을 발견하였다.
특히 이 제제 및 시스템을 이용한 점비 제제에서는, 투여 체위(두부의 각도)와 스프레이 용기를 유효한 각도로 세트해서 비강에 분무했을 때, 비갑개의 넓은 범위에 제제를 도달시킬 수 있게 된다.
구체적으로 본 발명에서는, 피부·점막 부착제를 함유하는 겔 기제 중 의약 활성물질을 함유한 겔 제제로 이루어진, 스프레이용 겔 타입 피부·점막 부착형 제제를 제공한다.
또한, 본 발명에서는, 적용하는 점막이 비강, 눈, 귀, 구강, 직장, 질, 또는 요도, 또는 적용하는 피부가 손, 손가락, 발, 몸통, 대퇴부, 두피, 항문 주위, 또는 성기 주위인 상기의 스프레이용 겔 타입 피부·점막 부착형 제제를 제공한다. 특히 본 발명에서는 점비용으로, 점막 부착제를 함유하는 겔 기제 중 의약 활성물질을 함유한 겔 제제로 된, 점비 스프레이용 겔 타입 점막 부착형 제제를 제공한다.
또한 본 발명에서는, 피부·점막 부착제로서 카르복시비닐폴리머 및/또는 젤란 검을 함유하는 상기의 스프레이용 겔 타입 피부·점막 부착형 제제를 제공한다. 그리고 본 발명에서는, 피부·점막 부착제인 카르복시비닐폴리머 또는 젤란 검을 함유하는 경우, 그 중량%가 0.1% 내지 2.0%이고, 카르복시비닐폴리머 및 젤란 검 모두를 함유하는 경우에는, 그 합계가 0.2% 내지 4.0%인 상기의 스프레이용 겔 타입 피부·점막 부착형 제제를 제공한다.
또 본 발명에서는, 피부·점막 부착제로서 0.1중량% 내지 2.0중량%의 카르복시비닐폴리머를 함유하여, 외부로부터 전단력을 부여해서 점도를 조정한 상기의 스프레이용 겔 타입 피부·점막 부착형 제제를 제공한다. 조정된 점도는 통상 50mPa·s 내지 5000mPa·s이고, 바람직하기는 100mPa·s 내지 4000mPa·s이고, 더 바람직하기는 500mPa·s 내지 3000mPa·s이고, 가장 바람직하기는 2000mPa·s 내지 2500mPa·s이다.
그리고 본 발명에서는, 피부·점막 부착제로서 0.1중량% 내지 2.0중량%의 카르복시비닐폴리머를 함유하고, 점도 조절제 및 외부로부터의 전단력을 부여하여 비교적 고점도로 되도록 제제(예컨대 10000mPa·s 내지 50000mPa·s)의 점도를 조정하고, 분무용기로부터의 분사각도, 분사밀도를 목적에 적합하도록 관리한 상기의 점비 스프레이용 겔 타입 피부·점막 부착형 제제를 제공한다. 외부로부터 전단력을 가함으로써, 분사각도가 좁아지는 경향이 있다. 이 좁혀진 분사각도는 점도 조절제를 가함으로써 넓혀지기 때문에, 이 2가지 인자를 조정함으로써 목적에 적합하도록 분사각도가 관리될 수 있다. 또, 외부로부터 전단력을 가함으로써, 점도 조절제 만의 조정에 의한 경우의 외주에 치우친 분무 밀도가 균등하게 분무되도록 하여, 이에 대해서도, 외부로부터의 전단력에 의해 목적에 적합하도록 분사밀도를 관리할 수 있다.
여기서 점도 조절제는, 염화나트륨, 염화칼륨 및 염화칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택하는 것이 바람직하다. 조정된 점도는 통상 50mPa·s 내지 5000mPa·s이고, 바람직하기는 100mPa.s 내지 4000mPa·s이고, 더 바람직하기는 500mPa·s 내지 3000mPa·s이고, 가장 바람직하기는 2000mPa·s 내지 2500mPa·s이다.
또 본 발명에서는, 중성 또는 염기성의 수용성 아미노산으로부터 선택되는 카르복시비닐폴리머의 증점화제(增粘化劑)를, 카르복시비닐폴리머에 대한 중량비로 1:0.5 내지 1:3(바람직하기는 1:1 내지 1:2)의 범위로 함유하는 상기의 스프레이용 겔 타입 피부·점막 부착형 제제를 제공한다. 또 당해 카르복시비닐폴리머의 증점화제는 바람직하기는, 아르기닌, 리신, 및/또는 오르니틴이다.
또 본 발명에서는, 의약 활성물질이 0.001 ~ 10중량% 함유되는 겔 제제인, 상기의 스프레이용 겔 타입 피부·점막 부착형 제제를 제공한다.
또 본 발명에서는, 의약 활성물질이 용해 상태, 현탁 상태 또는 유화 상태로 있는, 상기 스프레이용 겔 타입 피부·점막 부착형 제제를 제공한다.
상기 스프레이용 겔 타입 피부·점막 부착형 제제를, 겔 제제용 분무용기(상방 배압 에어리스식 분무용기)에 충진해서, 분무용기의 투여 방향을 임의로 설정해서 처치할 환부에 분무하여, 겔 기제를 모든 각도로 분무할 수 있는 것을 특징으로 하는 투여 시스템을 제공한다. 특히 상기의 점비 스프레이용 겔 타입 점막 부착형 겔 제제에서는, 겔 제제용 분무용기(상방 배압 에어리스식 분무용기)에 충진하여, 분사각도를 임의로 설정해서 비강 내에 분무하여, 겔 기제를 비강 내의 넓은 범위로 분포시켜 체류시키는 것을 특징으로 하는 투여 시스템을 제공한다.
또 본 발명에서는, 겔 제제의 점도가 50mPa.s 내지 5000mPa. s(바람직하기는 100mPa·s 내지 4000mPa·s)의 범위이고, 분무 조작에 의해 얻어지게 되는 분무된 제제 입자의 점도 유지율이 50% 이상인 상기 투여 시스템을 제공한다.
또 본 발명에서는, 겔 제제의 점도가 외부로부터의 전단력에 의해 50mPa·s 내지 500OmPa·s의 범위로 조정된 겔 제제를 함유한, 분무 조작에 의해 얻어지게 되는 분무된 제제 입자의 점도 유지율이 90% 이상인 상기 투여 시스템을 제공한다.
또 본 발명에서는, 분무된 제제 입자의 평균 입자직경이 10㎛ 내지 100㎛(바람직하기는 50㎛ 내지 100㎛)의 범위인 상기 투여 시스템을 제공한다.
또 본 발명에서는, 겔 제제의 점도가 외부로부터의 전단력(적절히 점도 조절제를 가함)에 의해, 50mPa·s 내지 5000mPa·s의 범위로 조정된 겔 제제를 함유하고, 분무용기로부터의 분사각도를 10° 내지 70°의 범위로 하여, 분사밀도를 균등 내지 외주에 집중시켜, 사용목적에 적합하게 관리하도록 조정된 상기 투여 시스템을 제공한다.
또 본 발명에서는, 사용에 의해 완전히 분무되어 분무할 수 없게 된 시점에서의 용기 중의 겔 제제의 잔존율이 20% 이하(바람직하기는 15% 이하, 보다 바람직하기는 10% 이하)이고, 설정량의 ±10% 이내의 범위로 분무되는 비율이 70% 이상(바람직하기는 80% 이상)인 상기 투여 시스템을 제공한다.
또 본 발명에서는, 분무용기의 투여 각도가 0° 내지 360°의 어떤 각도 또는 각도의 범위인, 상기 투여 시스템을 제공한다. 또한 본 발명에서는, 투여 각도가 45° 내지 180°중 어느 것인 분무용기의 투여 각도 또는 각도의 범위인 상기 점비용 투여 시스템을 제공한다.
또 본 발명에서는, 방부제 또는 보존제를 배합하지 않거나 또는 통상 배합량의 50% 이하로 감량되어 있는 것을 특징으로 하는 상기 투여 시스템을 제공한다.
또 본 발명에서는, 겔 제제용 분무용기(상방 배압 에어리스식 분무용기)의 용기 내에서, 낭비되는 스페이스를 없애는 링을 장전하여, 슬라이드 이동 바닥 뚜껑 본체에 5 ~ 30°(바람직하기는 15 ~ 25°)의 각도를 갖게 하고, 당해 링도 같은 각도를 가지는 상기 투여 시스템을 제공한다.
도 1은 본 발명에서 사용되는 겔 제제용 분무용기(상방 배압 에어리스식 분무용기)를 나타낸다. 도면의 오른쪽 반면은 내부의 구조를 알 수 있도록 하는 단면도를 나타낸다.
도 2는 도 1에 나타내어진 겔 제제용 분무용기(상방 배압 에어리스식 분무용기) 단면도 요부의 확대도를 나타낸다. 단, 오른쪽 반면은 본 발명의 특징인 슬라이드 이동 바닥 뚜껑 본체에 일정한 각도(본 도면에서는 일례로서 20°)를 갖게 한 용기이고, 왼쪽 반면은 종전의 상방 배압 에어리스식 분무용기를 나타낸다.
도 3은 인간의 비갑개(비도)에 본 발명의 점비 스프레이 제제를 삽입해서 소정의 각도로 투여하는 모습을 나타낸다. 점비 스프레이 제제를 수직으로 한 상태를 0°로 하고, 25°, 45°, 65°, 90°, 135° 및 180°로 투여하는 7 태양을 나타낸다.
도 4는 점도 1000mPa·s(분사각도 0°)에서의 각 분무용기에 의한 분무량의 안정성을 나타낸다.
도 5는 점도 2000mPa·s(분사각도 0°)에서의 각 분무용기에 의한 분무량의 안정성을 나타낸다.
도 6은 점도 3600mPa·s(분사각도 0°)에서의 각 분무용기에 의한 분무량의 안정성을 나타낸다.
도 7은 분사각도 45°(점도 2000mPa·s)에서의 각 분무용기에 의한 분무량의 안정성을 나타낸다.
도 8은 분사각도 65°(점도 2000mPa·s)에서의 각 분무용기에 의한 분무량의 안정성을 나타낸다.
도 9는 분사각도 90°(점도 2000mPa·s)에서의 각 분무용기에 의한 분무량의 안정성을 나타낸다.
도 10은 실시예 5(염화나트륨 0%, 외부로부터의 전단력에 의해 점도를 2500mPa·s로 조정한 제제)의 분사밀도 분포도를 나타낸다.
도 11은 실시예 6(염화나트륨 0.125%, 외부로부터의 전단력에 의해 점도를 2500mPa·s로 조정한 제제)의 분사밀도 분포도를 나타낸다.
도 12는 실시예 7(염화나트륨 0.25%, 외부로부터의 전단력에 의해 점도를 2500mPa·s로 조정한 제제)의 분사밀도 분포도를 나타낸다.
도 13은 실시예 8(염화나트륨 0.50%, 외부로부터의 전단력에 의해 점도를 2500mPa·s로 조정한 제제)의 분사밀도 분포도를 나타낸다.
도 14는 실시예 4 ~ 실시예 10 및 비교예의 인공 콧물에 의한 점도 변화를 나타낸다.
본 발명에서 겔 기제라 함은, 점막 부착제인 수용성 고분자 화합물과, 물 및/또는 알코올류로 이루어진 점조성(粘稠性)을 가진 기제를 말한다. 겔 기제에는 의약품에 통상 쓰이는 방부제, 보존제, 등장화제, pH 조정제, 착색제 등을 추가로 함유하고 있어도 좋다.
본 발명에서 피부·점막 부착제(부착성 고분자)로 쓰이는 수용성 고분자 화합물에는, 아라비아 고무, 알긴산 나트륨, 알긴산 프로필렌글리콜에스테르, 카르복시비닐폴리머, 카멜로오스 나트륨, 키산탄 검, 젤란 검, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 메틸 셀룰로오스 등이 예시될 수 있다. 이들을 복수 조합시킨 점막 부착제를 이용하여도 좋다. 또 피부·점막 부착성을 갖고, 스프레이 조작에 의해 제제의 점도 변화가 적고, 고점도인 채로 처치되는 환부(점비용에서는 비강 내)에 도달하고, 분무 후 제제의 평균 입자 직경이 10 ~ 100㎛(바람직하기는 50 ~ 100㎛)로 충분히 미세함을 동시에 만족시키기 위해, 부착성 고분자로는 카르복시비닐폴리머 또는 젤란 검, 또는 카르복시비닐폴리머와 젤란 검을 동시에 사용한 겔 기제를 사용하는 것이 바람직하다. 카르복시비닐폴리머를 이용한 기재로는, 본 발명자가 별도 로 발명한 「분무용 겔 기제 및 이를 이용한 겔 제」(특허문헌 1)를 사용하여도 좋다.
또, 카르복시비닐폴리머에 외부로부터 전단력을 부여하여 점도를 조정하거나, 또는 카르복시비닐폴리머에 점도 조절제와 외부로부터 전단력을 부여하여 점도를 조정하여, 분무용기로부터의 분사각도, 분사밀도를 목적에 적합하도록 관리된 겔 기제로 조제하여도 좋다.
여기서, 행하는 전단력을 부여하는 조작에 대해서는, 당업자에게 공지된 방법으로 행해지는바, 구체적으로 전단력을 부여하는 장치는, 고속회전형 유화장치, 콜로이드 밀형 유화장치, 고압 유화장치, 롤 밀형 유화장치, 초음파식 유화장치 및 막식(膜式) 유화장치를 사용할 수 있다. 특히 호모 믹서형, 빗살 형 및 단속 제트류 발생형의 고속회전형 유화장치가 바람직하다.
여기서 조정된 점도는 통상 50mPa·s 내지 5000mPa·s이고, 바람직하기는 100mPa·s 내지 4000mPa·s이고, 더 바람직하기는 500mPa·s 내지 3000mPa·s이고, 가장 바람직하기는 2000mPa·s 내지 2500mPa·s이다.
또, 여기서 분사각도라 함은, 분사구로부터 직선적으로 바르게 분사되는 제제를 0°로 하고, 거기로부터 넓혀져 분사된 겔 제제의 각도를 말한다. 또 분사밀도는, 분사된 겔 제제가 퍼져나가는 중에서 균등함을 나타내는 지표를 말한다. 구체적으로는 균등하게 분무, 외주에 치우치게 되는 등으로 나타낸다. 한편 이 분사밀도의 평가는, 분사구로부터 판(板)을 향해 분무되어 그곳에 부착된 겔 제제를 눈으로 관찰해서 판단하였다.
본 발명의 부착성 고분자로 쓰이고 있는 카르복시비닐폴리머는, 아크릴산을 주성분으로 해서 중합하여 얻어지는 친수성 폴리머로서, 통상적인 것, 예컨대 미국 Noveon사에서 시판되고 있는 카보폴(등록상표) 등을 사용할 수가 있다. 카르복시비닐폴리머의 사용 농도는 통상 약 0.1 ~ 2.0중량%로 사용된다. 젤란 검은 Sphingomonas elodea 라는 미생물이 균체 외로 산출하는 다당류로서, 각종 식품 등에 폭넓게 이용되고 있다. 특히 저아세틸화형의 젤란 검인 상품명 젤라이트(Gelrite(등록상표))) 등이 적절히 쓰이고 있다. 젤란 검의 사용 농도는 통상 약 0.1 ~ 2.0중량%로 사용된다. 이 카르복시비닐폴리머와 젤란 검을 동시에 사용한 경우, 콧물(비 점액)과 접촉했을 때, 그 이온에 대한 감수성이 역행하고 있기 때문에, 이온 강도(이온 농도)에 의해 그 기제는 비강에 분무되는 데에 따라, 최초에는 점도가 저하되어 일단 기제가 비강에 넓게 골고루 미치거나, 그 후 점도가 유지(상승)됨으로써 비강에 오래 머물기에는 이상적인 프로파일을 나타내게 된다. 카르복시비닐폴리머와 젤란 검의 합계 사용 농도는, 통상 0.2 ~ 4.0중량%로 하여 이용하고, 그 배합 비율은 활성 약물을 함유한 제제가 콧물(비 점액)과 접촉했을 때의 점도 변화에 대응해서 조정되게 된다.
카르복시비닐폴리머를 증점시키기 위해 이용하는 증점화제라는 것은, 산성물질인 카르복시비닐폴리머를 중화시키는 것으로서, 카르복시비닐폴리머가 이온화하여 입체적으로 증대함으로써 증점화시키는 수용성 염기물질을 말하는바, 그 구체적인 예로는, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기; 디이소프로파놀아민, 트리에탄올아민, 트리프로파놀아민 등의 아민류, 아르기닌, 리신, 오르니틴 등의 아미노산 등의 유기염기를 들 수가 있고, 바람직하기는 아르기닌, 리신, 오르니틴이다. 여기서 포함되는 아미노산의 증점화제는, 카르복시비닐폴리머에 대해 통상 그 중량비가 1:0.5 내지 1:3의 범위이고, 바람직하기는 1:1 내지 1:2이다. 이들 수용성 염기 물질은 카르복시비닐폴리머를 중화해서 소망하는 pH 범위로 조정하는 것도 가능하게 한다. 증점화제는 상기의 물질을 복수 조합해서 이용하여도 좋다.
본 발명에서 겔 기제에 용해한 「의약 활성물질」이란, 피부 및/또는 점막 부위에 통상 쓰이는 의약품을 말하는바, 예컨대 염증, 알레르기를 국소 작용에 의해 처치하는 약물, 경피(經皮) 및 경비(經鼻) 등의 경점막(經粘膜) 흡수에 의해 전신작용이 기대될 수 있도록 한 약물을 들 수 있으나, 이들로 제한하지 않는다. 구체적으로 본 발명의 피부 및/또는 점막 부위에 투여할 수 있는 의약 활성물질의 예로는, 예컨대 초산 나파졸린, 염산 테트라히드로졸린, 염산 옥시메타졸린, 염산 토라마졸린 등의 국소 혈관 수축약; 히드로콜티존, 프레드니졸론, 트리암시놀론아세트니드, 인산 텍사메타존, 프르니소리드, 인산 베타메타존, 프로피온산 베크로메타존나트륨, 프로피온산 프루티카존, 프란카르본산 메타존, 프란카르본산 프루티카존, 브데소니드, 시크레소니드, 낙산 프로피온산 베타메타존, 길초산 디프루콜트론 등의 스테로이드 약; 아스피린, 메페남산, 이브푸로펜피코놀, 스프로펜, 브페키사마크, 벤다작크, 우페나마트, 디크로페낙 나트륨, 인드메타신, 펠비나크, 케토프로펜, 플루피프로펜, 나프록센, 프라노프로펜, 록소프로펜 나트륨, 알르미노프로펜, 잘트프로펜, 피록시캄, 메록시캄, 롤녹시캄, 세레콕시브, 로페콕시브 등의 비스테로이드계 진통소염약; 티펜히드라민, 후말산 쿠레마스틴, 염산 트리프로리딘, 염산 이소티벤질, 주석산 아리메마진, 말레인산 클로르페닐아민, 염산 프로메타진 등의 항히스타민약; 크로모그릭산 나트륨, 트라니라스트, 후말산 케트치펜, 안렉사녹스, 염산 아제라스틴, 옥사토미드, 염산 레보카바스틴, 염산 펙소페나진, 염산 에피나스틴, 에파스틴, 염산 세치리진, 베실산 베포타스틴, 염산 오로파타진, 로라다진, 염산 오자그렐, 세라트로다스트, 프란르카스트 수화물, 자필르카스트, 몬텔카스트나트륨, 트실산 스프라타스트 등의 항알레르기약; 나지브로키사신, 인산 크리다마이신, 레보브록사신, 세프카펜피복실 염산염 수화물, 크라리스로마이신, 세프디지토렌피콕실, 염산 반코마이신, 메로페넴 수화물, 브로목세프나트륨, 염산 세포티암헥세틸, 올비프록사신 등의 항균제; 아시크로빌, 염산 바라시크로빌, 피다라빈 등의 항 헤르페스바이러스 약; 간시크로빌, 호스컬넷트 나트륨 수화물 등의 항 사이토메가로바이러스 약; 인산 오셀타미빌, 자나미빌 수화물 등의 항 인플루엔자바이러스 약; 암호테리신 B, 프루코나졸, 이트라코나졸, 미카판긴나트륨, 염산 터비나핀, 염산 네치코나졸, 라노코나졸, 루리코나졸, 리라나프타트, 염산 브테나핀, 염산 아모롤핀 등의 항 진균약; 포비돈요드, 염화벤잘코늄, 염화 벤제토늄, 글루콘산 크롤헥신 등의 소독약; 리도카인, 디부카인 등의 국소마취약; 시클로스포린, 타크로림스 수화물 등의 면역 억제약; 타칼시톨, 칼시포트리올, 알파칼시돌, 칼시트리올, 막사칼시톨 등의 활성형 비타민 D3 제제; 미녹시딜, 염화 칼프로늄 등의 탈모 치료약; 알루미늄 클로로히드록시아란토이네이트, 트레치노인토코페릴, 북크라데신나트륨, 알프로스타질알파덱스, 트라펠민 등의 피부궤양치료약; 시아노코바라민, 메코바라민 등의 비타민 B12 제제; 피토나디온, 메나테토레논 등의 비타민 K 제제; 입시론-아미노카프론산, 트라넥삼산 등의 항프라스민약; 크로나제팜, 칼파마제핀, 조니사미드 등의 항 간질약; 트리아조람, 브로티조람, 주석산 솔비뎀, 구아제팜, 니트라제팜, 디아제팜 등의 최면 진정약; 염산 파로키세틴 수화물, 에치조람, 말레인산 프루복사민, 염산 밀나시프란, 염산 이미프라민 등의 항우울약; 오란자핀, 리스페리돈, 후말산쿠에치아핀 등의 통합실조증 치료약; 염산 도네페질, 니셀고린 등의 인지증(認知症) 치료약; 아포몰핀, 카벨고린, 메실산 베르고리드, 메실산 브로모크리푸틴, 염산아만타진, 드록시드파 등의 파킨슨병약; 에다보란 등의 뇌보호약; 몰핀, 옥시코돈, 펜타닐, 염산 브푸레놀핀, 주석산 브톨파놀 등의 진통약; 니코틴 등의 금연 보조약; 주석산 엘고타민, 스마트핍탄, 졸미트립탄, 취화수소산 엘레트립탄, 안식향산 리자트립탄, 나라트립탄, 브로노미트립탄, 알모트립탄, 아비트립탄 등의 편두통약; 시아노코바라민, 메코바라민 등의 비타민제; 에스트라디올, 에스트리올, 프로게스테론, 테스토스테론 등의 성 스테로이드 호르몬약; 메실산 디페록사민 등의 금속 해독약; 인산 코데인, 염산 이소프테레놀 등의 진해거담약; 염산 온단세트론, 염산 라모세트론, 염산 트로피세트론, 염산 그라니세트론, 메트크로프라미드, 돈페리돈, 구연산 모사프리드 등의 제토약(制吐藥); 초산 고세레린, 비칼타미드, 테가플, 파크리탁셀, 구연산 타모키시펜, 염산 겜시타빈, 독시플리진, 카페시타빈, 메실산이마치니브, 리트키시마브, 게피치니브, 트라스트즈마브, 파크리탁셀, 드세타키셀 수화물 등의 항암약; 칸데살탄시레키세틸, 발살탄, 로자탄칼륨, 텔 미살탄, 올메살탄메독소밀, 벤질산 암로디핀, 니페디핀, 염산 베니디핀, 염산 니킬디핀, 닐파디핀, 아젤니지핀, 염산 마니디핀, 염산 딜티아젬, 말레인산 에나라프릴, 염산 이미다프릴, 염산 테모카프릴, 페린드프릴엘부민, 컬페디롤, 후말산 비소프로롤, 염산 프로프로라노롤, 아테노롤 등의 강압약(降壓藥); 염산 탐스로신, 나프토피딜 등의 배뇨장해 치료약; 시메치진, 염산 라니티진, 파모티진, 니자티진 등의 항궤양약; 염산 도파민, 염산 도브타민 등의 강심약; 취화수소산 페노테롤, 취화 이프라트로피움, 취화 옥시트로피움 등의 기관지 확장약; 마진돌, 펩티드YY 등의 비만치료약; 메틸 황산 네오스티그민 등의 자율신경 작용 약; 니트로글리세린, 초산 이소솔비드, 니코란질 등의 협심증용 약; 염산 치클로피딘, 시로스타졸, 염산 살포그레라트, 베라프로스트나트륨 등의 혈소판응집 억제약; 보그리보스, 아칼보스, 그리메피리드, 나테그리니드, 염산 메트호르민, 염산 피오그리타존, 그리크라지드 등의 당뇨병약; 프라바스타틴나트륨, 신바스타틴, 프루파스타틴나트륨, 아톨파스타틴칼슘 수화물, 비타바스타틴칼슘, 로스바스타틴칼슘, 베자피브라트 등의 고지혈증치료약; 염산 필지카이니드, 염산 멕시레틴, 인산 디소피라미드 등의 부정맥용 약; 바크로펜, 피라세탐, 염산 에페리존, 염산 티자니진 등의 근이완약; 브시라민, 메트토렉사트, 인프릭시마브, 팔네실산 프레드니졸론, 아크타릿트 등의 항류머티즘약, 그리고 펩티드/단백질성 약물로서, LHRH(황체형성 호르몬 방출 호르몬)류; 성장호르몬 방출인자류; 소마토스타틴 유도체류; 바소프레신, 초산 데스모프레신 등의 하수체 후엽 호르몬; 옥시토신류; 힐진유도체 류; 엔케피린 류; ACTH(부신피질 자극 호르몬) 유도체 류; 브라티키닌 유도체 류; 인슐린 류; 글루카곤 유도체 류; 성장호르몬 류; 성장호르몬 방출 호르몬 류; 황체형성 호르몬 류; 인슐린 모양 성장인자 류; 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 류; 심방성 나트륨 이뇨 펩티드 유도체 류; 인터페론 류; 인터루킨 류; 에리스로토포이어틴 류; 과립구 콜로니 형성 자극 인자; 마크로파지 형성 자극 인자; 부갑상선 호르몬 류; 부갑상선 호르몬 방출 호르몬; 프로락틴; 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬 및; 안지오텐신 류 등; 칼시토닌 류; 초산 류프로레린, 초산 브세레린, 초산 나파레린 등의 Gn-RH(고나드로핀 방출 호르몬) 유도체 류; 치소키나제, 알테프라제, 몬테프라제, 파미테프라제, 나살프라제 등의 혈전용해약; 인플루엔자 HA 백신, 폐렴구균 백신, 조환침강 B형 간염 백신 등의 백신류를 들 수가 있다. 당해 의약 활성물질의 함량은 특별히히 제한되는 것은 아니나, 0.001 ~ 10중량% 함유된다. 또, 겔 제제 중에는 복수의 당해 의약 활성성분을 함유하고 있어도 좋다.
물에 불용성인 활성 약물을 사용하는 경우에는, 얻어지는 본 발명의 제제는 백탁(白濁)이지만, 활성 약물이 침강한다고 하는 것은 아니어서, 통상적인 투여에 지장은 없다. 그러나, 활성 약물이 용해되어 있는 쪽이 처치되는 환부(점비용에서는 비점막)의 흡수에 양호한 경우는, 용해제를 사용하던가, 또는 활성 약물을 미리 수용성 유기용매에 용해해서 제제화하는 것이 바람직하다. 이러한 수용성 유기용매로는, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 분자량 300 ~ 500의 폴리에틸렌글리콜 등의 글리콜류를 들 수 있다. 또, 용해제로는 활성 약물의 용해성에 대응해서 각종 계면활성제 등을 사용할 수가 있다.
또, 적당한 현탁화제를 첨가해서 활성 약물을 현탁시킬 수도 있는데, 이러한 현탁화제로는 자당 지방산에스테르, 스테아린산 폴리옥실 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴리솔베이트 80, 모노스테아린산 글리세린, 모노스테아린산 솔비탄, 모노팔미틴산 솔비탄 같은 각종 계면활성제 등을 예시할 수 있다.
또, 적당한 유화제를 첨가해서 당해 겔 기제를 유화시키고 그곳에 활성 약물을 배합하는 것 및, 활성 약물 자체를 유화시킬 수도 있는 바, 이러한 유화제로는, 각종 계면활성제 등을 사용할 수가 있다.
본 발명에서 쓰이고 있는 용어 「점막」이란, 상피세포에 덮여진 외배엽 유래의 상피층을 말하는바, 구체적으로는 비강, 눈, 귀, 구강, 직장, 질, 성기, 요도, 항문 등을 들 수 있다. 또, 본 발명에서 쓰이고 있는 용어 「피부」란, 체표면을 덮고 있는 층을 말하는바, 구체적으로는 손, 손가락, 발, 몸통, 대퇴부, 두피, 항문 주위, 성기 주위 등의 층을 들 수 있다.
본 발명에서 쓰이는 「피부·점막」이란, 「피부 및/또는 점막」인 것을 의미하는바, 예컨대, 항문 주위나 성기 주위와 같이 피부와 점막이 공존하여 구별하기 어려운 환부도 포함할 수 있도록 표기하고자 하는 취지이다.
본 발명에서 규정하는 점도는, 예컨대, 일본약국방 일반 시험법의 점도측정법으로 들고 있는 모세관점도계법, 회전점도계법 등으로 측정할 수 있다.
본 발명의 겔 제제에서는 점도가 통상 50mPa·s 내지 5000mPa·s이고, 바람직하기는 100mPa·s 내지 4000mPa·s이고, 더 바람직하기는 500mPa·s 내지 3000mPa·s이고, 가장 바람직하기는 2000mPa·s 내지 2500mPa·s 이다.
본 발명에서 규정하는 점도 유지율이라 함은, 분무 전의 겔 제제의 점도에 대한, 분무 직후 분무된 입자의 점도의 비율을 말한다.
본 발명에서는, 분무 조작에 의해 얻어지게 되는 분무된 제제 입자의 점도 유지율이 50% 이상인 것이 바람직하다.
본 명세서에서 쓰이는 분무된 제제 입자의 평균 입자 직경은, 예컨대, 레이저광 산란 방식의 입자 직경 측정장치를 이용해서 측정할 수 있다.
여기서 평균 입자직경은 10㎛ 내지 100㎛의 범위가 바람직하고, 더 바람직하기는 50㎛ 내지 100㎛ 범위이다.
본 발명에서 규정하는 잔존율이라 함은, 겔 제제용 분무용기(상방 배압 에어리스식 분무용기)를 이용해서, 점비 스프레이용 겔 타입 점막 부착형 제제를 완전히 분무해서 분무가 될 수 없게 된 시점에서의 용기 중에 남겨져 있는 겔 제제의 량의, 사용 전의 전량에 대한 비율을 말한다.
본 발명에서는, 상기 잔존율이 통상 20% 이하이고, 바람직하기는 15% 이하이고, 보다 바람직하기로는 10% 이하이다.
본 발명에서 규정하는 설정치라 함은, 상기 점비 스프레이의 1회의 분무 조작으로 분무되는 내용 제제의 미리 정해져 있는 량의 값 또는 량의 범위를 말하는바, 구체적으로는 예컨대, 1회의 분무 조작으로 약 100mg의 내용 제제가 분무되도록 정해져 있으면, 100mg이 설정치이다.
본 발명에서는, 상기 설정치의 ±10% 이내의 범위에서 분무되는 율이 70% 이상인 것이 바람직하고, 보다 바람직하기는 80% 이상이다.
본 발명에서 규정하는 방부제의 구체적인 예로는, 이들로 제한되지는 않지 만, 염화 벤잘코늄, 염화 벤젠토늄 등을 들 수 있다. 또 보존제로는, 이들로 제한되지는 않지만, 메틸파라벤, 플로필파라벤 등의 파라벤류를 들 수 있다. 여기서 통상배합량이라 함은, 예컨대 의약품의 승인에서 인정되고 있는 첨가량을 말하고, 통상 당업자라면 기승인된 의약품에서의 첨가량과 화합물의 구조 등으로부터 용이하게 유추할 수 있는 값이다.
본 발명에서 쓰이고 있는 겔 제제용 분무용기(상방 배압 에어리스식 분무용기)라 함은, 첨부도면의 도 1에 나타나 있는 것과 같은 용기가 예시될 수 있다. 여기서 당해 분무용기는, 용기의 후드를 벗기고, 용기의 두부에 장착된 펌프의 환상 조작부를 아래로 누름으로써, 용기 내로부터 펌프의 흡인실로 흡인된 내용물을 분사구멍으로부터 외부로 토출시킴과 더불어, 용기 내의 에어를 배기하도록 흡인에 연동해서 위쪽으로 슬라이드 이동하는 슬라이드 바닥 뚜껑 본체를 갖추되, 그 슬라이드 바닥 뚜껑 본체의 주위에 용기의 내주면에 압접해서 밀봉상태로 이동하는 환상의 외주면부가 형성되어 있는 펌프 부착 에어리스 용기이다.
상기와 같은 메카니즘의 분무용기는, 용도가 특별히 점비용이라는 등의 명기는 되어 있지 않지만, 펌프 부착 에어리스 용기로서 이미 공개되어 있다(일본 특허공개2003-212262). 그러나, 본 발명과 같은 겔 제제용(상방 배압 에어리스식) 분무용기로는, 가능한 한 분무에 제공되지 않는 낭비되는 스페이스를 배제하고, 제제 충진 시에 용기 내의 공기와 제제를 부드럽게 치환시키는 것을 가능하게 할 필요가 있다. 특히 본 발명에서 쓰이는 체류성의 겔 제제에서는 유동성이 나빠, 사용 종료시에 잔존해 있는 겔 제제의 량이 통상적인 제제에 비해 많게 될 것이 예상되었다. 그리하여 본 발명에서는, 종전의 에어리스 분무용기에 다시 개량을 가해, 도 2의 오른쪽 반면에 도시된 것과 같이 낭비되는 스페이스를 없애기 위한 링을 장전하고, 다시 통상의 평평한 슬라이드 바닥 뚜껑 본체에 일정한 각도를 갖도록 함으로써, 용기 내의 공기가 빠지기 쉽게 하고, 다시 같은 각도를 링에도 붙여, 사용 종료시에는 슬라이드 바닥 뚜껑 본체와 링이 거의 완전히 부합하여 무용 부피(dead volume)를 거의 완전히 없앰으로써, 사용 종료시의 잔존량을 매우 적게 할 수 있음을 알아내었다. 그리고, 이들 특징을 가진 도 1 및 도 2에 예시하는 것과 같은 본 발명에 사용되는 겔 제제용 분무용기(상방 배압 에어리스식 분무용기)는, 통상적인 의약품으로의 분무량 정밀도가 담보되어 있다. 이 슬라이드 바닥 뚜껑 본체의 일정한 각도는, 작으면 제제 충진시 용기 본체의 상부 모서리 부분에 공극이 남고, 크면 슬라이드 바닥 뚜껑의 저변 부분에 공극이 남아 좋지 않다. 그 각도는 5 ~ 30°가 바람직하고, 더 바람직하기는 15 ~ 25°이다.
또, 본 발명에 사용되는 겔 제제용 분무용기(상방 배압 에어리스식 분무용기)는, 외부 공기를 끌어들이는 시스템이 아니기 때문에, 외부 공기에 의한 미생물 오염이 되기 어렵다는 의약 제제로서 극히 유용한 특성도 갖고 있어서, 필요 이상의 방부제나 보존제를 요하지 않는다고 하는 안전성이나 제조비용 면에서도 극히 뛰어난 경비 투여 시스템이다.
본 발명에서는, 분무용기의 투여 각도가 0° 내지 360°의 어느 각도 또는 각도 범위에서도 사용할 수가 있다. 예컨대 점비용인 경우, 상기의 스프레이형 점비 제제를, 투여 체위(두부의 각도)와 스프레이 용기와의 투여 각도를 첨부도면의 도 3과 같이 여러 가지로 변화시켜 사용할 수가 있다. 즉, 종전의 점비 스프레이더라도 분무 가능하였던 각도 0°부근에서부터, 분무가 곤란하였던 45 ~ 90°, 또는 분무가 불가능하였던 180°까지 분무가 가능하다.
여기서, 머리를 뒤쪽으로 넘겨 용기 투여 각도를 65 ~ 180°로 사용함으로써, 비갑개(鼻道)가 평행방향에서 수직방향으로 변화되어 감에 따라, 최초로 비갑개의 선단 부분에 확실하게 분산시켜 부착시킬 수 있다고 생각되고, 비갑개에 포착되어 침착된 제제는, 중력에 의한 흐름과 점막을 덮는 섬모 세포의 섬모 운동에 의해 후방으로 옮겨져, 비갑개의 넓은 범위로 제제가 골고루 미치게 된다.
따라서, 투여 체위와 스프레이 용기와의 투여 각도로는, 0 ~ 180°의 어느 각도라도 좋고, 바람직하기는 45 ~ 180°, 보다 바람직하기는 65 ~ 180°, 가장 바람직하기는 135°부근의 비갑개(비도)가 수직방향으로서, 비갑개의 넓은 범위로 제제를 널리 퍼지게 하는 각도가 가장 유리하고 바람직하다. 또 투여할 때의 자세는, 기립상태, 앉은 자세, 위를 보고 앉은 자세, 옆으로 누운 자세 등 어느 것이어도 좋고, 본 발명의 점비 제제는 어떤 투여 각도에서도 사용할 수가 있다.
실시예
다음에, 실시예 및 시험예에 기해 본 발명을 보다 상세히 설명하는바, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다. 실제로 의약 활성물질을 배합하는 본 발명의 제제에 대해서는, 제제예로서 실시예를 본 명세서의 후단에 나타내는바, 물성에 관한 각종 시험에 대해서는, 특히 물리화학적 성질에 영향이 없다고 생각되기 때문에 의약 활성물질을 배합하지 않고, 점도 등의 다른 하기의 9종류의 겔 타입 피부·점 막 부착 제제를 하기의 성분을 이용해서 작성해서, 각종 물성에 관한 시험에 제공하였다.
한편, 이하의 실시예 및 시험예에서, 점도는 C형 점도계를 이용해서 20℃에서 측정하였다.
실시예 1 ~ 3에 대해서는 전단을 가하지 않고 점도 조절제인 염화나트륨을 동일량을 가하여 조제한 겔 제제로, 각각 1000, 2000 및 3000mPa·s의 점도를 갖는다.(실시예 1 ~ 3에서 점도 조절제인 염화나트륨이 첨가되지 않은 경우, 그 점도는 실시예 1에서는 31000mPa·s, 실시예 2에서는 35000mPa. s, 실시예 3에서는 36000mPa·s이다.)
실시예 4 ~ 7에 대해서는 전단을 가해 조제한 겔 제제이고, 실시예 6 및 7은 다시 점도 조절제인 염화나트륨을 가해 전단력을 가한다. 모두 점도는 2500mPa·s로 조정한다.(실시예 4에서, 전단이 가해져 있지 않은 경우, 그 점도는 23000mPa·s이고, 실시예 5 ~ 7에서, 전단이 가해져 있지 않으나(실시예 5), 점도 조절제인 염화나트륨을 첨가하지 않고, 전단도 가하지 않은 경우(실시예 6, 실시예 7)의 점도는 34000mPa·s이다.)
실시예 8에 대해서는 실시예 4 ~ 7과 마찬가지 조성으로, 전단력을 가하지 않고, 점도 조절제만으로 점도를 2500mPa·s로 조정한 제제이다.(점도 조절제인 염화나트륨을 첨가하지 않은 경우, 그 점도는 34000mPa·s이다.)
또, 실시예 4 ~ 8의 대조로서, 점도 조절제도 외부로부터의 전단력에 의한 점도 조정도 실행하지 않은 점도가 2500mPa·s인 제제를 작성하고, 이를 비교예로 한다.
시험 용기로는 1회의 조작으로 약 100mg을 분무할 수 있는 펌프를 장전한 다음 분무용기를 사용하였다.
본 발명 용기: 겔 제제용 분무용기(상방 배압 에어리스식 분무용기)(100mg 펌프, 충진량 5g)
대조용기(1): 본체 용기를 2중 구조로 하고 안쪽이 주발형 형상을 하고, 용기 내 잔량에 대한 배려가 되어 있는 시판제품의 분무용기(100mg 펌프, 충진량 5g)
대조용기(2): 범용형 분무용기(100mg 펌프, 충진량 5g)
용기 내 잔량, 규정 범위 내 분무량 및 회수(回數)에 관한 시험
빈 중량을 측정한 본 발명의 용기, 대조용기(1) 및 대조용기(2)의 3 종류의 분무용기에, 실시예 1 ~ 실시예 8의 제제를 각각 정확하게 약 5.0g 충진하고, 표 1 및 표 2에 나타낸 것과 같이 투여 각도를 0°~ 180°까지 변화시켜, 1회 분무할 때마다, 전후의 질량 차이로부터 1회의 분무량을 구하고, 거의 완전히 내용물이 분무되기까지, 분무 조작을 반복해서 측정한 결과를, 본 발명 용기에 대해서는 표 1에, 대조용기에 대해서는 표 2에 나타내었다.
그때의 용기 내 충진제제의 사용 분포(%)로서, 펌프로부터 분무가 되지 않게 된 시점에서의 용기 내 잔량(%), 용기의 분무량으로서 규정된 설정량(100mg)의 범위 내(±10% 이내)에서 분무된 분무량 누계의 전량(5.0g)에 대한 비율을 나타내는 「100 ± 10mg 범위 내 량(%)」 및 설정량의 범위 외에서 분무된 마찬가지 비율을 나타내는 「100 ± 10mg 범위 외 량(%)」을 이하의 식에 의해 구하고, 각각의 값도 표 1 및 표 2에 나타내었다.
용기 내 잔량(%) = 용기 내 잔량(g)/초기 충진량(g) × 100
100 ± 10mg 범위 내(%) = 100 ± 10mg 범위 내 분무량 누계(g)/초기 충진량(g) × 100
100 ± 10mg 범위 외(%) = l00 ± 10mg 범위 외 분무량 누계(g)/초기 충진 량(g) × 100
그리고, 100 ± 10mg 범위 내에서 사용될 수 있었던 회수도 나타내었다.
[표 1]
본 발명 용기에서의 시험 결과
[표 2]
대조용기(1) 및 대조용기(2)에서의 시험결과
본 발명 용기를 이용한 본 발명의 시스템이라면, 고점도를 가진 제제라 하더라도, 그 점도에 관계없이, 또 분사각도에 관계없이 용기 내 충진제제의 사용 분포(%)는 거의 일정한 값이고, 용기 내 제제 잔량(%)은 낮은 값(약 7.1%)을 나타내 고, 설정치의 범위 내 량(%)도 높은 값(약 87.7%)을 나타내었다. 이에 대해 대조용기(1) 및 대조용기(2)에서는 위의 표 2와 같이 점도에 의존하여, 용기 내 제제 잔량(%)은 고점도로 될수록 증가하고, 규정 범위 내 량(%)은 감소하였다.
이하, 상기의 표 1 및 표 2의 결과를 기초로, 투여 각도 및 제제의 종류에 따라 분류하여, 바꿔 배열한 결과를, 표 3 ~ 표 8에 나타내었다.
먼저, 투여 각도를 0°로 하고, 각 점도의 제제를 이용한 각 분무용기에서의 사용 분포(%)를 표 3, 표 4 및 표 5로 정리하였다. 본 발명 용기를 이용한 본 발명의 시스템이 극히 우수하다는 것을 알 수 있었다. 또 각 분무용기마다 점도와 분무량의 안정성에 대해서도, 표 3 ~ 표 5의 결과를 각각 그래프로 나타낸 도 4, 도 5 및 도 6으로부터도 본 발명 시스템이 뛰어나다는 점이 분명함을 알 수 있었다.
[표 3]
점도(1000mPa·s) 별 각 분무용기의 용기내 충진제제의 사용분포(%)에 대하여
[표 4]
점도(2000mPa·s) 별 각 분무용기의 용기내 충진제제의 사용분포(%)에 대하여
[표 5]
점도(3600mPa·s) 별 각 분무용기의 용기내 충진제제의 사용분포(%)에 대하여
또한, 내용 제제를 실시예 2와 실시예 7의 제제를 선택하여, 분사각도를 여러 가지로 변화시킨, 각 분무용기에서의 사용 분포(%)를 표 6 ~ 표 11에 정리하였다. 어떤 분사각도에 있어서도 본 발명 용기를 이용한 본 발명의 시스템에서는 잔존율도 낮고, 극히 안정된 분무가 가능하다는 것을 알았다. 또한, 각 분무용기마다 분사각도와 분무량의 안정성에 있어서도, 표 6 ~ 표 8의 결과를 각각 그래프로 나타낸 도 7 ~ 도 9로부터 알 수 있듯이, 분사각도 65° 및 90°에서 사용할 수 있는 것은 본 발명 시스템만임이 밝혀졌다.
[표 6]
점도(2000mPa·s), 분사각도 45°에서의 각 분무용기의 용기내 충진제제의 사용분포(%)에 대하여
[표 7]
점도(2000mPa·s), 분사각도 65°에서의 각 분무용기의 용기내 충진제제의 사용분포(%)에 대하여
[표 8]
점도(2000mPa·s), 분사각도 90°에서의 각 분무용기의 용기내 충진제제의 사용분포(%)에 대하여
[표 9]
점도(2500mPa·s), 분사각도 45°에서의 각 분무용기의 용기내 충진제제의 사용분포(%)에 대하여
[표 10]
점도(2500mPa·s), 분사각도 65°에서의 각 분무용기의 용기내 충진제제의 사용분포(%)에 대하여
[표 11]
점도(2500mPa·s), 분사각도 90°에서의 각 분무용기의 용기내 충진제제의 사용분포(%)에 대하여
평균 입자 직경의 비교
본 발명의 겔 타입 피부·점막 부착 제제와 다른 겔 타입 피부·점막 부착 제제의 분무에 의한 평균 입자 직경을 레이저광 산란 방식에 의한 입자 직경 측정장치를 이용하여 측정해서 비교하였다(표 12). 용기는 모두 동일한 겔 제제용 분 무용기(상방 배압 에어리스식 분무용기)를 사용하였다. 본 발명의 겔 타입 피부·점막 부착 제제는, 고점도임에도 불구하고, 작은 입자 직경을 나타내고, 특히 비강 내 투여형 제제로서 이상적인 평균 입자 직경(50 ~ 100㎛)인 것을 알아내었다.
[표 12]
평균 입자 직경의 비교
분무에 의한 점도 유지의 비교
본 발명의 겔 타입 피부·점막 부착 제제와 다른 겔 타입 피부·점막 부착 제제의 분무에 의한 점도의 변화를 분무 전과 분무 직후를 측정함으로써 비교하였다(표 13). 용기는 모두 동일한 겔 제제용 분무용기(상방 배압 에어리스식 분무용기)를 사용하였다. 본 발명의 겔 타입 피부·점막 부착 제제만이, 극히 높은 점도 유지율을 갖고 있음을 알게 되었다. 특히, 전단력을 가해 점도를 조정한 제제인 실시예 4 ~ 7에서는, 분사 전후에서 점도의 변화가 전혀 없는, 극히 높은 점도 유 지율이었다.
[표 13]
분무에 의한 점도 유지의 비교
분무에 의한 분사각도와 분사밀도의 비교
상기에서 조제한 점도, 조제방법이 상이한 각 겔 타입 피부·점막 부착 제제의 분무에 의한 분사각도와 분사밀도를 측정하여 비교하였다(표 14). 용기는 모두 동일한 겔 제제용 분무용기(상방 배압 에어리스식 분무용기)를 사용하였다.
점도의 차이에 의해 분사각도가 영향을 받게 되는 일은 없었으나(예컨대, 실시예 1 ~ 3을 비교), 전단력을 가해 점도를 조정한 겔 타입 점막 부착 제제인 실시예 4 ~ 7에서는, 분사각도는 좁아지는 경향이 있고, 또한 이들 실시예의 제제 중에서도, 점도 조절제인 염화나트륨을 가한 실시예 6 및 실시예 7에서는, 이를 가하지 않은 동일 조성의 실시예 5와 비교하여 분사각도는 넓어지는 경향이었다.
또한, 분사밀도에 관해서도 전단력을 가함에 따라 영향을 받았다. 즉, 전단력을 가하지 않은 실시예 1 ~ 3 및 실시예 8의 제제에서는 외주에 치우쳐 분무되었으나, 전단력을 가한 실시예 4 ~ 7의 제제에서는 분사밀도가 균등하게 분무되는 것을 알게 되었다(도 10 ~ 13 참조).
이와 같은 사실을 인식함으로써, 본 발명의 겔 타입 피부·점막 부착 제제는, 겔 제제의 점도를 점도 조절제와 외부로부터의 전단력에 의하여, 분무용기로부터의 분사각도, 분사밀도를 목적에 적합하도록 조절하는 것이 가능하다고 할 수 있는데, 예컨대, 의약 활성물질이 이온성이고 용해상태인 경우, 점도 조절제와 같은 역할을 담당하기 때문에, 외부로부터의 전단력만에 의해, 분무용기로부터의 분사각도와 분사밀도를 균등해지도록 조정하는 것이 가능해진다.
[표 14]
분무에 의한 분사각도와 분사밀도의 비교
인공 콧물에 의한 제제의 점도 변화의 비교
하기의 성분을 이용해서 젤란 검을 배합한 겔 타입 피부·점막 부착 제제를 제조하여, 실시예 4 ~ 실시예 8 및 비교예의 제제와 함께 인공 콧물(조성은 하기와 같음)에 의한 제제의 점도 변화의 비교시험에 제공하였다.
인공 콧물은 인간의 콧물과 동일한 이온을 동일한 농도로 배합한 조제액으로서, 첨가 후 균일화하여, 약 5분 후에 점도를 측정하였다(인공 콧물의 첨가량은 제제 l0g에 대하여 첨가한 량(g)으로 나타내었다).
[인공 콧물의 조성]
상기, 인공 콧물은, 사부리 야스오(佐分利保雄 등 「콧물에 의한 삼나무 꽃가루의 파열](일본 공중위생지 1992년 제39권 제6호 P341 ~ 346)에 기재되어 있는 조성을 기초로 해서 조제된 것이다.
본 발명의 겔 타입 점막 부착 제제의 인공 콧물에 의한 제제의 점도 변화를 도 14에 나타내었다. 용기는 모두 동일한 겔 제제용 분무용기(상방 배압 에어리스식 분무용기)를 사용하였다. 즉, 점도 조절제에 의한 점도 조정 및 외부로부터의 전단력에 의한 점도 조정 중 어느 것도 실시하지 않은 비교예에서는 인공 콧물의 첨가에 의하여 현저히 점도의 저하가 관찰된 것에 대하여, 이러한 점도 조정 중 어느 것이던 실시한 실시예 4 ~ 10에서는, 점도의 저하가 상당히 억제되었다. 특히 주목할 점은, 젤란 검을 배합한 실시예 9 및 10에서는, 젤란 검을 배합하지 않은 다른 실시예보다도 인공 콧물의 첨가량 증가에 의하여, 점도 변화에 영향을 받기가 어렵다는 것을 인식하였다.
미생물에 대한 안정성의 비교
0.2% 젤란 검 용액을 가열멸균하여 내용 제제로 하고, EOG 멸균 처리한 겔 제제용 분무용기(상방 배압 에어리스식 분무용기) 및 대조용기(2)에 제제 5g를 충진하고, 내용 제제량이 50%로 되기까지 2.5g 분무하고, 37℃의 항온기, 실온에 보존하여 경시적(經時的)으로 관찰하여 미생물에 대한 안정성을 비교하였다(표 15). 본 발명의 겔 제제용 분무용기 쪽이 종래의 점비용(点鼻用) 용기에 비하여, 미생물에 대한 안정성이 뛰어난 것으로 시사되었다.
[표 15]
미생물에 대한 안정성의 비교
사카린 제제를 이용한 비강 내 체류성의 비교
실시예 2의 제제에 0.5%의 농도가 되도록 단맛을 갖는 사카린 나트륨을 첨가한 제제와 0.5% 사카린 나트륨 수용액 100mg를 분무할 수 있는 펌프를 장전한 점비용 겔 제제용 분무용기(상방 배압 에어리스식 분무용기)를 이용하여 다양한 각도로 피험자(3명 :A, B, C)에게 점비 투여(양 콧구멍에 1회, 합계 200mg)하고, 투여 후 일정 시간 후에 머리 위치를 수직으로 하여, 투여 후 피험자가 단맛을 느낄 때까지의 시간을 다양하게 측정하여 비교하였다(표 16 ~ 표 19). 어떠한 경우에도, 실시예 2의 겔 타입 피부·점막 부착 제제의 쪽이, 겔 타입이 아닌 통상적인 수용액보다도 단맛을 감지하기까지 대폭적인 시간을 필요로 하는 점으로부터, 겔 타입에서는 비강 내에서의 체류성이 충분히 높다는 것으로 시사되었다.
[표 16]
사카린 제제를 이용한 비강내 체류성의 비교(투여직후에 머리 위치를 수직으로 한 경우)
[표 17]
사카린 제제를 이용한 비강내 체류성의 비교(투여 15초 후에 머리 위치를 수직으로 한 경우)
[표 18]
사카린 제제를 이용한 비강내 체류성의 비교(투여 30초 후에 머리 위치를 수직으로 한 경우)
[표 19]
사카린 제제를 이용한 비강내 체류성의 비교(반듯이 누은 위치(135°)에서 투여하고, 5분 동안 반듯이 누운 위치를 유지한 경우)
이하, 실제로 의약 활성물질을 함유하는 본 발명의 제제에 대하여, 제제예로서 실시예를 나타낸다. 단, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
[표 20]
제제예 01(실시예 11) : 옥시메타졸린 비강 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
염산 옥시메타졸린 카르복시 비닐 폴리머 L-아르기닌 염화벤잘코늄 정제수 |
0.05 0.40 0.30 0.01 99.24 |
합 계 | 100% |
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하여, 냉각하면서 15,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 1000mPa·s로 조정하였다.
[표 21]
제제예 02(실시예 12) : 테트라히드로졸린 비강 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
염산테트라히드로졸린 말레인산 콜로르페닐아민 리도카인 글리칠리친산 이칼륨 염화 벤제토늄 카르복시 비닐 폴리머 L-아르기닌 수산화나트륨 마크로골 400 정제수 |
0.10 0.50 0.30 0.20 0.01 0.55 0.35 0.05 3.00 94.94 |
합 계 | 100% |
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하여, 냉각하면서 20,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 2000mPa·s로 조정하였다.
[표 22]
제제예 03(실시예 13) : 프로피온산 프루티카존(propionic acid fluticasone) 비강 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
프로피온산 프루티카존 카르복시 비닐 폴리머 L-아르기닌 폴리솔베이트 80 농 글리세린 염화나트륨 정제수 |
0.51 0.53 0.95 0.10 2.00 0.125 95.785 |
합 계 | 100% |
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하여, 냉각하면서 15,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 2200mPa·s로 조정하였다.
[표 23]
제제예 04(실시예 14) : 프로피온산 프루티카존 비강 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
프로피온산 프루티카존 카르복시 비닐 폴리머 젤란검 L-아르기닌 폴리솔베이트 80 농 글리세린 염화나트륨 정제수 |
0.51 0.35 0.15 0.55 0.10 1.00 0.25 97.09 |
합 계 | 100% |
[표 24]
제제예 05(실시예 15) : 프란카르본산 모메타존 비강 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
프란카르본산 모메타존 카르복시 비닐 폴리머 L-아르기닌 폴리솔베이트 80 농 글리세린 염화나트륨 정제수 |
0.50 0.56 1.00 0.10 2.00 0.25 95.59 |
합 계 | 100% |
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하여, 냉각하면서 15,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 2500mPa.s로 조정하였다.
[표 25]
제제예 06(실시예 16) : 인슐린 비강 적용 제제 (50U/g)
성 분 | 배합량(중량%) |
인슐린 카르복시 비닐 폴리머 L-아르기닌 농 글리세린 염화나트륨 정제수 |
0.1887 0.30 0.55 1.00 0.125 97.8363 |
합 계 | 100% |
인슐린을 10 중량부의 정제수에 혼화해 놓고, 잔여 성분을 혼합교반하여, 하기의 요령으로 점도를 조정하고, 그 조제물에 인슐린액을 첨가하여 균일하게 제조한다.
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하여, 냉각하면서 15,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 750mPa·s로 조정하였다.
[표 26]
제제예 07(실시예 17) : 레보카바스틴 비강 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
염산 레보카바스틴 카르복시 비닐 폴리머 L-아르기닌 자당 지방산 에스테르 농 글리세린 염화나트륨 정제수 |
0.027 0.50 1.05 0.10 2.00 0.125 96.198 |
합 계 | 100% |
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하여, 냉각하면서 20,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 2700mPa·s로 조정하였다.
[표 27]
제제예 08(실시예 18) : 크로모그릭산 나트륨 비강 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
크로모그릭산 나트륨 말레인산 클로르페닐아민 염산 나파졸린 카르복시 비닐 폴리머 L-아르기닌 염화나트륨 에데트산 나트륨 염화 벤잘코늄 정제수 |
1.00 0.25 0.025 0.65 0.65 0.05 0.10 0.01 97.265 |
합 계 | 100% |
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하여, 냉각하면서 15,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 2000mPa.s로 조정하였다.
[표 28]
제제예 09(실시예 19) : 펜타닐 비강 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
구연산 펜타닐 카르복시 비닐 폴리머 L-아르기닌 폴리솔베이트 80 농 글리세린 염화 벤잘코늄 염화나트륨 정제수 |
0.157 0.55 0.50 0.10 1.00 0.01 0.125 97.558 |
합 계 | 100% |
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하여, 냉각하면서 15,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 2500mPa.s로 조정하였다.
[표 29]
제제예 10(실시예 20) : 펜타닐 비강 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
구연산 펜타닐 카르복시 비닐 폴리머 젤란 검 L-아르기닌 폴리솔베이트 80 농글리세린 염화 벤잘코늄 정제수 |
0.157 0.175 0.175 0.155 0.10 1.00 0.01 98.228 |
합 계 | 100% |
[표 30]
제제예 11(실시예 21) : 펜타닐 비강 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
구연산 펜타닐 카르복시 비닐 폴리머 L-아르기닌 폴리솔베이트 80 농 글리세린 염화 벤잘코늄 정제수 |
0.628 0.55 0.50 0.10 1.00 0.01 97.212 |
합 계 | 100% |
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하여, 냉각하면서 15,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 2500mPa·s로 조정하였다.
[표 31]
제제예 12(실시예 22) : 스마트립탄 비강 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
스마트립탄 카르복시 비닐 폴리머 L-아르기닌 폴리솔베이트 80 농 글리세린 염화 벤잘코늄 정제수 |
2.00 0.50 0.50 0.10 1.00 0.01 95.89 |
합 계 | 100% |
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하여, 냉각하면서 15,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 2500mPa·s로 조정 하였다.
[표 32]
제제예 13(실시예 23) : 브세레린 비강 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
초산 브세레린 카르복시 비닐 폴리머 L-아르기닌 염화나트륨 농 글리세린 염화 벤잘코늄 정제수 |
0.1575 0.50 0.45 0.25 1.50 0.01 97.1325 |
합 계 | 100% |
초산 브세레린을 10 중량부의 정제수에 혼화해 놓고, 잔여 성분을 혼합 교반하여, 하기의 요령으로 점도를 조정하고, 그 조제물에 초산 브세레린액을 첨가하여 균일하게 제조한다.
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하여, 냉각하면서 15,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 1500mPa·s로 조정하였다.
[표 33]
제제예 14(실시예 24) : 데스모프레신 비강 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
초산 데스모프레신 카르복시 비닐 폴리머 L-아르기닌 염화나트륨 농 글리세린 염화 벤잘코늄 정제수 |
0.01 0.50 0.40 0.125 1.50 0.01 97.455 |
합 계 | 100% |
초산 데스모프레신을 10 중량부의 정제수에 혼화해 놓고, 잔여 성분을 혼합 교반하여, 하기의 요령으로 점도를 조정하고, 그 조제물에 초산 데스모프레신액을 첨가하여 균일하게 제조한다.
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하여, 냉각하면서 15,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 2000mPa·s로 조정하였다.
[표 34]
제제예 15(실시예 25) : 록소프로펜 나트륨 피부 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
록소프로펜 나트륨 카르복시 비닐 폴리머 트리에탄올 아민 에탄올 1,3-부틸렌 글리콜 정제수 |
1.134 1.00 1.30 20.00 5.00 71.566 |
합 계 | 100% |
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하여, 냉각하면서 15,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 3500mPa·s로 조정하였다.
[표 35]
제제예 16(실시예 26) : 록소프로펜 나트륨 피부 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
록소프로펜 나트륨 N-메틸-2-피롤리돈 카르복시 비닐 폴리머 옥틸 도데카놀 스테아린산 폴리옥실 40 모노 스테아린산 글리세린 수산화나트륨 1,3-부틸렌 글리콜 정제수 |
1.134 2.50 1.00 10.00 1.00 1.00 0.40 5.00 77.966 |
합 계 | 100% |
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하 여, 냉각하면서 15,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 3000mPa·s로 조정하였다.
[표 36]
제제예 17(실시예 27) : 말레인산 클로르페닐아민 피부 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
말레인산 클로르페닐아민 리도카인 ℓ- 멘톨 ㎗ - 칸플 카르복시 비닐 폴리머 트리에탄올 아민 에탄올 1,3-부틸렌 글리콜 정제수 |
1.00 0.50 5.00 2.00 1.20 1.68 50.00 10.00 28.62 |
합 계 | 100% |
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하여, 냉각하면서 15,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 5000mPa·s로 조정하였다.
[표 37]
제제예 18(실시예 28) : 아시클로비르 피부 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
아시클로비르 폴리솔베이트 80 카르복시 비닐 폴리머 옥틸 도데카놀 스테아린산 폴리옥실 40 모노스테아린산 글리세린 L-아르기닌 1,3-부틸렌 글리콜 정제수 |
5.00 1.00 1.20 5.00 0.50 0.50 0.75 5.00 81.05 |
합 계 | 100% |
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하여, 냉각하면서 20,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 2500mPa·s로 조정 하였다.
[표 38]
제제예 19(실시예 29) : 리도카인 피부 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
리도카인 카르복시 비닐 폴리머 옥틸 도데카놀 스테아린산 폴리옥실 40 모노스테아린산 글리세린 수산화나트륨 1,3-부틸렌 글리콜 정제수 |
7.00 1.20 10.00 1.00 1.00 0.48 5.00 74.32 |
합 계 | 100% |
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의해, 냉각하면서 15,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 3500mPa·s로 조정하였다.
[표 39]
제제예 20(실시예 30) : 터비나핀 피부 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
염산 터비나핀 크로타미톤 카르복시 비닐 폴리머 옥틸 도데카놀 스테아린산 폴리옥실 40 모노스테아린산 글리세린 수산화나트륨 1,3-부틸렌 글리콜 정제수 |
1.00 5.00 0.60 5.00 0.50 0.50 0.40 5.00 82.00 |
합 계 | 100% |
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하여, 냉각하면서 15,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 3000mPa·s로 조정하였다.
[표 40]
제제예 21(실시예 31) : 라노코나졸 피부 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
라노코나졸 크로타미톤 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 40 카르복시 비닐 폴리머 트리에탄올 아민 에탄올 1,3-부틸렌 글리콜 정제수 |
1.0 5.0 1.0 1.0 1.0 55.0 10.0 26.0 |
합 계 | 100% |
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하여, 냉각하면서 10,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 3000mPa·s로 조정하였다.
[표 41]
제제예 22(실시예 32) : 라노코나졸 피부 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
라노코나졸 크로타미톤 카르복시 비닐 폴리머 옥틸 도데카놀 스테아린산 폴리옥실 40 모노스테아린산 글리세린 수산화나트륨 1,3-부틸렌 글리콜 정제수 |
1.00 5.00 1.00 10.00 0.50 0.50 0.40 5.00 76.60 |
합 계 | 100% |
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하여, 냉각하면서 15,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 3500mPa·s로 조정하였다.
[표 42]
제제예 23(실시예 33) : 낙산 프로피온산 베타메타존 피부 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
낙산 프로피온산 베타메타존 크로타미톤 카르복시 비닐 폴리머 옥틸 도데카놀 마크로골 400 스테아린산 폴리옥실 45 모노스테아린산 글리세린 수산화나트륨 에데트산나트륨 정제수 |
0.05 5.00 1.00 10.00 5.00 0.50 0.50 0.25 0.01 77.69 |
합 계 | 100% |
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하여, 냉각하면서 20,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 4500mPa·s로 조정하였다.
[표 43]
제제예 24(실시예 34) : 막사칼시톨 피부 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
막사칼시톨 카르복시 비닐 폴리머 옥틸 도데카놀 농 글리세린 스테아린산 폴리옥실 45 모노스테아린산 글리세린 수산화나트륨 에데트산나트륨 정제수 |
0.0025 0.85 10.00 5.00 0.50 0.50 0.25 0.005 82.8925 |
합 계 | 100% |
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하여, 냉각하면서 20,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 3000mPa·s로 조정하였다.
[표 44]
제제예 25(실시예 35) : 프레드니졸론 항문 주위 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
초산 프레드니졸론 디부카인 염화 벤잘코늄 ℓ- 멘톨 폴리솔베이트 80 카르복시 비닐 폴리머 L-아르기닌 에데트산 나트륨 정제수 |
0.10 0.50 0.10 0.10 1.00 0.95 0.35 0.05 96.85 |
합 계 | 100% |
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.SS)에 의하여, 냉각하면서 15,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 4000mPa·s로 조정하였다.
[표 45]
제제예 26(실시예 36) : 길초산 디프루콜트론 항문 주위 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
길초산 디프루콜트론 리도카인 카르복시 비닐 폴리머 L-아르기닌 옥틸 도데카놀 폴리솔베이트 80 스테아린산 폴리옥실 45 모노스테아린산 글리세린 정제수 |
0.01 2.00 0.85 0.55 5.00 1.00 1.00 1.00 88.59 |
합 계 | 100% |
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하여, 냉각하면서 15,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 3000mPa·s로 조정하였다.
[표 46]
제제예 27(실시예 37) : 미녹시딜 두피 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
미녹시딜 카르복시 비닐 폴리머 트리에탄올 아민 에탄올 1,3 - 부틸렌글리콜 정제수 |
1.00 0.50 0.50 55.00 10.00 33.00 |
합 계 | 100% |
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하여, 냉각하면서 20,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 4000mPa·s로 조정하였다.
[표 47]
제제예 28(실시예 38) : 케토티펜 눈 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
푸마르산 케토티펜 폴리솔베이트 80 카르복시 비닐 폴리머 L - 아르기닌 농 글리세린 에데트산 나트륨 염화벤잘코늄 정제수 |
0.069 0.005 0.25 0.20 1.00 0.005 0.005 98.466 |
합 계 | 100% |
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하여, 냉각하면서 15,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 100mPa·s로 조정하였다.
[표 48]
제제예 29(실시예 39) : 트리암시놀론 아세트니드 구강 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
트리암시놀론 아세트니드 폴리솔베이트 80 카르복시 비닐 폴리머 L - 아르기닌 농 글리세린 에데트산 나트륨 염화 벤잘코늄 정제수 |
0.025 0.050 0.50 0.45 1.00 0.01 0.01 97.955 |
합 계 | 100% |
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하여, 냉각하면서 20,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 4000mPa·s로 조정하였다.
[표 49]
제제예 30(실시예 40) : 동물용 올비프록사신 몸통 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
올비프록사신 질산 미코나졸 트리암시놀론 아세토니드 크로타미톤 농 글리세린 카르복시 비닐 폴리머 옥틸 도데카놀 스테아린산 폴리옥실 45 모노스테아린산 글리세린 수산화나트륨 에데트산 나트륨 정제수 |
1.00 1.00 0.10 5.00 5.00 0.64 10.00 0.50 0.50 0.10 0.005 76.155 |
합 계 | 100% |
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하여, 냉각하면서 20,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 5000mPa·s로 조정하였다.
[표 50]
제제예 31(실시예 41) : 동물용 올비프록사신 귀 적용 제제
성 분 | 배합량(중량%) |
올비프록사신 질산 미코나졸 크로타미톤 농 글리세린 카르복시 비닐 폴리머 옥틸 도데카놀 스테아린산 폴리옥실 45 모노스테아린산 글리세린 수산화나트륨 에데트산 나트륨 정제수 |
1.00 1.00 5.00 5.00 0.55 10.00 0.50 0.50 0.086 0.005 76.359 |
합 계 | 100% |
점도 조정: 단속 제트류 발생형 고속회전형 유화장치(형식 CLM-0.8S)에 의하여, 냉각하면서 20,000rpm의 회전수로 전단력을 가하여, 점도를 500mPa·s로 조정하였다.
이상과 같이, 본 발명의 스프레이용 겔 타입 피부·점막 부착형 제제는, 종래의 약액에 비해 체류성이 개선되고, 또한 용기에 있어서도 종래에 널리 사용되고 있는 튜브로 빨아올리는 형식의 스프레이 용기가 아니라, 상방 배압 에어리스식 분무용기를 사용함으로써, 본 발명의 겔 제제에도 적합한 스프레이 제제를 가능하게 하였다. 특히, 점비약에 적용함으로써 종래의 점비 제제에서는 곤란하고, 불가능하였던 45°이상에서의 점비 스프레이의 투여를 가능하게 하였다.
또한, 상방 배압 에어리스식 분무용기에 있어서도, 용기 내의 슬라이드이동 바닥 뚜껑 본체를 개량함으로써, 잔존율이 낮고, 더욱이 분무량이 안정되는 것을 가능하게 하는 분무용기를 고안하여, 안전하면서도 제조비용면에서도 경제적인 겔 타입 피부·점막 부착형 점비 스프레이 제제를 가능하게 하였다.
따라서, 본 발명의 점비 스프레이용 겔 타입 피부·점막 부착형 제제 및 이 를 이용한 투여 시스템을 이용함으로써, 종래의 비염 치료 등에서도 흡수나 클리어런스의 개선이 도모되고, 더욱이 사용시, 필요에 따른 각도로의 투여가 가능해지고, 또한 끝까지 안정된 분무량으로 거의 다를 사용할 수 있다고 하는 이점을 갖기 때문에, 보다 효과적이고 유용한 점비 제제 등을 가능하게 한다. 또한, 전신 작용을 목적으로 한 약물의 투여경로로서의 비강 내 투여형 제제의 개발에 있어서도, 크게 유용한 투여 시스템으로 얻어질 수 있는 것이다.
Claims (24)
- 피부 또는 점막 부착제를 함유하는 겔 기제 중 의약 활성물질을 함유하는 겔 제제로 이루어지는, 스프레이용 겔 타입 피부 또는 점막 부착형 제제로,피부 또는 점막 부착제로서 카르복시비닐폴리머를 함유하고 젤란 검을 함유하거나 함유하지 않으며, 외부로부터 전단력을 부여하여 점도를 조정한, 스프레이용 겔 타입 피부 또는 점막 부착형 제제.
- 제1항에 있어서, 적용하는 점막이 비강, 눈, 귀, 구강, 직장, 질 또는 요도, 또는 적용하는 피부가 손, 손가락, 발, 몸통, 대퇴부, 두피, 항문 주위, 또는 성기 주위인, 스프레이용 겔 타입 피부 또는 점막 부착형 제제.
- 제1항에 있어서, 적용하는 점막이 비강인, 스프레이용 겔 타입 피부 또는 점막 부착형 제제.
- 삭제
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 또는 점막 부착제로서 0.1중량% 내지 2.0중량%의 카르복시비닐폴리머를 함유하는, 스프레이용 겔 타입 피부 또는 점막 부착형 제제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 또는 점막 부착제로서 그 합계가 0.2중량% 내지 4.0중량%의 카르복시비닐폴리머 및 젤란 검을 함유하는, 스프레이용 겔 타입 피부 또는 점막 부착형 제제.
- 삭제
- 제5항에 있어서, 외부로부터 전단력을 부여하여 점도를 50mPa·s 내지 5000mPa·s로 조정한, 스프레이용 겔 타입 피부 또는 점막 부착형 제제.
- 제5항에 있어서, 점도 조절제 그리고 외부로부터의 전단력을 부여하여 점도를 50mPa·s 내지 5000mPa·s로 조정한, 스프레이용 겔 타입 피부 또는 점막 부착형 제제.
- 제9항에 있어서, 점도 조절제가 염화나트륨, 염화칼륨 및 염화칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 스프레이용 겔 타입 피부 또는 점막 부착형 제제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 중성 또는 염기성의 수용성 아미노산으로부터 선택되는 카르복시비닐폴리머의 증점화제를, 카르복시비닐폴리머에 대한 중량비로 1:0.5 내지 1:3의 범위로 함유하는, 스프레이용 겔 타입 피부 또는 점막 부착형 제제.
- 제11항에 있어서, 증점화제가 아르기닌, 리신, 및 오르니틴으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 스프레이용 겔 타입 피부 또는 점막 부착형 제제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 활성물질이 0.001 ~ 10중량% 함유되는 겔 제제인, 스프레이용 겔 타입 피부 또는 점막 부착형 제제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 활성물질이 용해상태인, 스프레이용 겔 타입 피부 또는 점막 부착형 제제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 활성물질이 현탁상태인, 스프레이용 겔 타입 피부 또는 점막 부착형 제제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 활성물질이 유화상태인, 스프레이용 겔 타입 피부 또는 점막 부착형 제제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 스프레이용 겔 타입 피부 또는 점막 부착형 제제를 겔 제제용 분무용기(상방 배압 에어리스식 분무용기)에 충진하여, 분무용기의 투여 방향을 임의로 설정하여 처치할 환부에 분무하고, 겔 기제를 모든 각도로 분무할 수 있는 것을 특징으로 하는 투여 기구.
- 제17항에 있어서, 겔 제제의 점도가 50mPa·s 내지 5000mPa·s의 범위이고, 분무 조작에 의해 얻어지는 분무된 제제 입자의 점도 유지율이 50% 이상인 투여 기구.
- 제17항에 있어서, 점도가 50mPa·s 내지 5000mPa·s의 범위로 조정된 겔 제제를 함유하고, 분무 조작에 의해 얻어지는 분무된 제제 입자의 점도 유지율이 90% 이상인 투여 기구.
- 제17항에 있어서, 분무된 제제 입자의 평균 입자 직경이 10㎛ 내지 100㎛의 범위인 투여 기구.
- 제17항에 있어서, 점도가 50mPa·s 내지 5000mPa·s의 범위로 조정된 겔 제제를 함유하고, 분무용기로부터의 분사각도를 10° 내지 70°의 범위로 하고, 분사 밀도를 균등 내지 외주에 집중시킨 투여 기구.
- 제17항에 있어서, 사용에 의해 완전히 분무되고 분무할 수 없게 된 시점에서의 용기 중 겔 제제의 잔존율이 20% 이하이고, 설정량의 ±10% 이내의 범위에서 분무되는 비율이 70% 이상인 투여 기구.
- 제17항에 있어서, 사용에 의해 완전히 분무되고 분무할 수 없게 된 시점에서의 용기 중 겔 제제의 잔존율이 15% 이하이고, 설정량의 ±10% 이내의 범위에서 분무되는 비율이 80% 이상인 투여 기구.
- 제17항에 있어서, 분무용기의 투여 각도가 0° 내지 360°의 어느 각도 또는 각도 범위인 투여 기구.
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