BRPI0710654A2 - preparação de adesivo para pele/mucosa do tipo gel, pulverizável, e sistema de administração usando a preparação - Google Patents
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Abstract
<B>PREPARAçãO DE ADESIVO PARA PELE/MUCOSA DO TIPO GEL, PULVERIZáVEL, E SISTEMA DE ADMINISTRAçãO USANDO A PREPARAçãO.<D> A presente invenção refere-se a uma preparação adesiva para pele/mucosa do tipo gel, pulverizável, que compreende uma formulação de gel, que contém um ingrediente farmacêutico ativo em um material de base de gel, que compreende um agente adesivo para pele/mucosa, e um sistema de administração, que compreende a preparação.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PREPARA-ÇÃO DE ADESIVO PARA PELeMUCOSA DO TIPO GEL, PULVERIZÁ-VEL, E SISTEMA DE ADMINISTRAÇÃO USANDO A PREPARAÇÃO".
ÁREA TÉCNICA
A presente invenção refere-se a uma preparação de adesivo pa-ra pele/mucosa do tipo gel, que compreende um ingrediente farmacêuticoativo, e a um sistema de administração da preparação de adesivo para pe-le/mucosa do tipo gel, viscosa, que compreende um ingrediente farmacêuti-co ativo, usando um recipiente de pulverização para uma formulação de gel(recipiente de pulverização do tipo sem ar, de liberação sob pressão superi-or), sendo que a direção de administração do recipiente de pulverização po-de ser ajustada opcionalmente. Especialmente, a presente invenção refere-se a uma preparação para gotas nasais,e a um sistema de administração dapreparação usando um pulverizador nasal, sendo que a preparação pode serpulverizada intranasalmente, opcionalmente ajustando a direção de adminis-tração do recipiente de pulverização, a fim de dispersar e reter a preparaçãode gel em uma área ampla da cavidade nasal
TÉCNICA ANTERIOR
Atualmente, como método para administrar um medicamento,freqüentemente usa-se pulverizar uma droga líquida, que contém uma pre-paração colocada em um recipiente de pulverização, a uma mucosa e pelede um lúmen e superfície do corpo. Especialmente, freqüentemente é usadauma preparação de droga para administração intranasal. Os medicamentosusados para esse fim têm sido limitados a um uso regional, tal como um tra-tamento de rinite. Mas, no presente, essa administração está recebendo a-tenção para o fim de ação sistêmica. Medicamentos de baixa molecularidadepara ação sistêmica, tais como butorfanol e sumatriptano, e medicamentospeptídicos, tais como calcitonina e desmopressina já foram vendidos nomercado como uma preparação de droga para administração intranasal, e,além disso, muitas aplicações novas por meio de administração intranasaltêm sido testadas para obter algum aperfeiçoamento de absorção ou açãorápida.As vantagens de uma preparação de droga para administraçãopor pulverização à mucosa, especialmente, uma preparação de droga paraadministração intranasal incluem (1) ação rápida de uma droga é esperada,devido à sua rápida absorção, (2) é possível evitar a decomposição de umadroga, devido à passagem inicial no fígado, (3) é possível evitar a decompo-sição de uma droga, devido ao ácido gástrico ou enzima gastrintestinal notrato gastrintestinal, (4) é possível reduzir a dose de uma droga, devido àsua alta biodisponibilidade, (5) é uma administração não invasiva, em com-paração com injeção, (6) o paciente pode tratar-se sozinho, (7) uma drogapode chegar à circulação do sangue ou sistema nervoso central etc., quandoas desvantagens de uma preparação de droga para administração intranasalincluem o fato de que (1) a dose de uma droga que pode ser administrada àcavidade nasal é limitada a 25 - 200 μΙ por uma operação, (2) um compostocom um alto peso molecular de 1 kD ou mais é difícil de ser absorvido poressa via, (3) a absorção de uma droga pode ser afetada pelo estado patoló-gico da cavidade nasal, (4) o estado da cavidade nasal é variado entre osindivíduos, (5) o sistema de eliminação por liberação mucociliar pode afetara absorção de uma droga, (6) existe uma barreia de enzima intranasal, (7) amucosa nasal pode ser irritada por uma droga etc.
A cavidade nasal é um local que primeiramente entra em contatocom o exterior, bem como a cavidade oral, que têm um caráter muito excep-cional sobre a remoção de material estranho e profilaxia. A ativação anormaldessas ações ou a falha das mesmas pode causar rinite, alergia nasal etc.Especialmente polinose (febre do feno) está se tornando um grave problemasocial. Para a finalidade do tratamento dessas doenças localizadas no nariz,muitas preparações de pulverização nasal que contêm um agente vasocons-tritor, uma droga antialérica, um esteróide etc. têm sido colocadas no merca-do.
Recentemente, algumas preparações do tipo de absorção nasal,que contêm um peptídio bioativo ou um peptídio solúvel em água, com umpeso molecular de 1000 - 3000 têm sido colocadas no mercado. Esses me-dicamentos d alta molecularidade, solúveis em água, são ineficazes pormeio de administração oral, mas eficazes apenas por meio de injeção. Mas,a administração nasal pode atingir uma alta biodisponibilidade de diversos %a diversos 10%. Acredita-se que razão principal para isso seja a permeabili-dade da camada epitelial na mucosa nasal, que é um caminho de absorçãopara medicamentos de alta molecularidade, solúveis em água, é até mesmomais alta do que a do trato gastrintestinal ou outras mucosas. Desse modo,acredita-se que uma preparação do tipo de absorção nasal, que contém ummedicamento de alta molecularidade, solúvel em água, que se espera comouma formulação sistemicamente eficiente, é muito útil como um tipo de for-mulação não invasiva, em vez de uma formulação de injeção.
Recentemente, uma preparação do tipo de absorção nasal, daqual pode-se esperar que atenue uma dor água, foi pesquisa-da/desenvolvida como um analgésico narcótico e uma droga contra enxa-queca, na base do fato de que a permeabilidade da camada epitelial na mu-cosa nasal é superior à de outras mucosas. Uma preparação do tipo de ab-sorção nasal, que contém um medicamento com efeito sobre o sistema ner-voso central pode contribuir acentuadamente para a melhora de um QQL deum paciente, porque espera-se que exerça a ação farmacológica mais rapi-damente do que uma preparação para administração oral e pode ser admi-nistrada pelo próprio paciente. Uma cavidade nasal tem um NALT (tecidolinfóide associado nasal), que é similar a um tecido linfóide. No presente,algumas preparações de droga para administração intranasal, que compre-endem vacina contra gripe, vacina contra diferia etc., têm sido pesquisa-das/desenvolvidas como uma via de administração de vacinas contra vírusinfecciosos transportados pelo ar, porque a imuno-receptividade nasal é alta.Portanto, deve-se esperar que uma preparação de droga para administraçãointranasal seja desenvolvida na base da propriedade anatômica/fisiológicada cavidade nasal. Porém, para elaboração da droga para esse fim, é ne-cessário entender a propriedade anatômica/fisiológica da cavidade nasal edo tecido circundante da mesma.
Uma preparação de droga para administração intranasal neces-sidade de estratégias criativas, porque a liberação pela cavidade nasal éalta. Os tios de preparação para cavidade nasal que foram desenvolvidosincluem uma preparação de ungüento, uma preparação em gotas, uma pre-paração do tipo pulverização, uma preparação em pó etc. Essas prepara-ções são projetadas/desenvolvidas de modo que um medicamento ativopossa exercer, efetivamente, seu efeito na cavidade nasal ou ser absorvidopor meio da cavidade nasal, i.e., a dispersibilidade intranasal das prepara-ções deve ser aumentada ou a retenção intranasal (propriedade adesiva)deve ser aumentada, para que o tempo de contato entre um medicamentoativo e a mucosa nasal possa ser prolongado (JP-B-2011069).
Uma preparação de ungüento para a cavidade nasal não é muitohigiênica, porque, normalmente, é aplicada com um dedo, e, além disso, édifícil administrar uma quantidade predeterminada de um medicamento ativo,porque é impossível deixar o medicamento chegar à mucosa da cavidadenasal profunda com um dedo.
Uma preparação em gotas tem sido a preparação mais simplespara a cavidade nasal, mas é difícil aplicar precisamente uma quantidadepredeterminada da mesma e, além disso, o medicamento aplicado é removi-do da cavidade nasal para a faringe através da liberação mucociliar.
Uma preparação do tipo pulverização é mais dispersível do queuma preparação dm gotas, porque uma preparação líquida pode ser bombe-ada, nebulizada e pulverizada intranasalmente.
Uma preparação em pó é útil por ocasião de ser usado um me-dicamento decomponível em uma solução ou quando a retenção na cavida-de nasal deve ser mantida. Porém, a administração itnranasal de uma prepa-ração em pó algumas vezes pode produzir sensações desconfortáveis e dis-túrbios da mucosa, e é difícil elaborar uma preparação com partículas uni-formes.
Entre essas preparações de drogas para administração intran-sal, uma preparação do tipo pulverização é o tipo de preparação mais co-mum, devido à sua simplicidade e sensaçãod e conforto. Em uma prepara-ção do tipo pulverização, têm sido realizados alguns testes para aumentar aeficácia e a absorção de um medicamento, ampliando a área de contato en-tre o medicamento e a mucosa nasal, e prolongando o tempo de contato domesmo, i.e., aperfeiçoadando a retenção de um medicamento.
Em preparações do tipo pulverização convencionais, é reco-mendável aspirar ar do nariz no momento da operaçãod e pulverização, afim de evitar a retençãode um medicamento no vestíbulo nasal ou evitar quea preparação pulverizada pingue da cavidade nasal. Porém, acredit-se que otecido ela'stico da válvula nasal é estreitado pela aspriação de ar e, depois,quase toda a preparação é levada do nariz para a boca e, finalmente, engo-lida.
O dispositivo de pulverização de líquido, que tem sido normal-mente usado no passado, é feito para uma preparação do tipo pulverizaçãopara uma formulação líquida, sendo que uma formulação líquida é bombeadatavés d um tubo, que geralmente é usado a um ângulo entre 0 - 25° (vejafig. 3). Para esse dispositivo, é ncessário colocar a ponta do tubo no líquidoe, desse modo, o ângulod e pulverização do recipiente de pulverizçaão paraadministração precisa ser ajustado em cerca de 0o e um paciente precisarinclinar sua cabeça para a frente, razão pela qual o ângulo é ajustado entrecerca de 0 - 25°. Porém, usando esse sistema de administração, uma formu-lação líquida normal, que não tem viscosidade nem aderência, ou é de baixaviscosidade, imediatamente corre para a narina. Por outro lado, usando essesistema de administração, quando um paciente inclina sua cabeça para tráse o ângulo do recipiente de pulverização para administração é ajustado emcerca de 65 - 90°, uma preparação de líquido do tipo pulverização pulveriza-da atinge a parede intranasal, tal como a concha nasal e o septo nasal, edepois escoado para o meato inferior do nariz, devido à sua não-aderência,e a maior parte acaba sendo levada para a boca e engolida. Em parte, épossível evitar que o líquido corra para o meato inferior do nariz adicionandoum polímero adesivo, cito posteriormente, como um substrato da formula-ção. Porém, quando um polímero adesivo é usado na mesma, acredita-seque o tamanho de partículas da formulação pulverizada fica maior; o líquidonão pode ser dispersado amplamente, uma vez que o ângulo de dispersãode pulverização do recipiente de pulverização fica menor; as partículas coli-dem umas com as outras em um nariz, para formar partículas maiores, queatingem a parede; e grande parte da formulação acaba sendo levada para aboca e engolida. Além disso, espera-se que o líquido possa ser dispersadoem uma área ampla da concha nasal pulverizando o mesmo com um ângulode pulverização maior, mas, desse modo, torna-se impossível colocar a pon-ta do tubo no líquido, par bombeamento, no caso de uma preparação do tipopulverização convencional. Portanto, havia algumas limitações para adminis-trar uma formulação líquida, quando um paciente inclina sua cabeça paratrás e o ângulo de pulverização do recipiente de pulverização para adminis-tração é ajustado a um ângulo desejado.
Além disso, o dispositivo de pulverização acima mencionado pa-ra líquido é um sistema que absorve ar externo e, desse modo, é necessáriousar uma determinada quantidade de um agente antisséptico ou outro agen-te.
Além disso, o tamanho de partículas pulverizadas do dispositivode pulverização na cavidade nasal também é um dos fatores a ser conside-rado a fim de aperfeiçoar a liberação de um medicamento. Isto quer dizer, acavidade nasal de um humano tem uma área de cerca de 150 - 180 cm2, adistância da narina para a nasofaringe é de 12 -14 cm como uma linha reta,que é muito longa, a cavidade nasal tem uma estrutura geométrica otimiza-da, estreita e complicada, para proteger o trato respiratório inferior, e a fendaestreita da válvula nasal causa cerca da metade da resistência ao ar total nacavidade nasal. Além disso, há alguns espaços divididos em uma divisãosemelhante a fenda com a concha nasal no lado posterior da válvula nasal,onde a velocidade das partículas da formulação diminui e as partículas po-dem ser postas em contato com a mucosa nasal e dispersadas. Mas, nessacavidade intranasal complicada e sinuosa, as partículas da formulação pul-verizadas devem atingir facilmente a parede intranasal para serem apanha-das e depositadas. Portanto, a maior parte das partículas da formulação pul-verizada na cavidade nasal, cujo tamanho de partícula é de 5 μm ou mais,deve ser apanhada pela cavidade nasal, depois as partículas da formulaçãoque atingiram a mucosa da concha nasal intranasal, para serem apanhadase depositadas, deve ser carregada para trás por meio do movimento ciliar decélulas ciliadas que cobrem a mucosa e, finalmente, por meio da cavidadenasal posterior e faringe, drenadas para a boca ou engolidas. A contra-medida para a liberação de um medicamento ativo, que é considerado comoum material estranho pelos cílios e pelo muco (liberação mucociliar) é o fatormais importante na elaboração de uma preparação de droga para adminis-tração intranasal. A eficácia e a absorção de um medicamento na mucosanasal podem ser decididas, principalmente, com base na retenção de ummedicamento (propriedade adesiva de uma formulação) e a permeabilidadede um medicamento na parte de captura da mucosa nasal. Um medicamentoadministrado para a parte de captura efetiva da mucosa nasal deve desapa-recer da parte de captura como uma reação simultânea, principalmente, pormeio da remoção em direção ao esôfago e trato respiratório, devido à libera-ção mucociliar e a absorção na célula de mucosa nasal por meio da mucosanasal. Quando a remoção em direção ao esôfago e trato respiratório da patêde captura efetiva é rápida, a liberação para a absorção na célula da mucosanasal deve ser reduzida e a biodisponibilidade do mesmo é reduzida. Ou aárea intranasal alcançada pela formulação pode ser aperfeiçoada para ex-pandir-se quando o tamanho de partícula da formulação pulverizada é redu-zido, mas, desse modo, aumenta o risco de que a formulação possa chegaraos pulmões. Portanto, entende-se que alguém versado na técnica conside-re o equilíbrio do tamanho das partículas. Consequentemente, a fim de au-mentar a liberação para a absorção na mucosa nasal e aperfeiçoar a absor-ção, é importante otimizar o tamanho de partícula da formulação pulveriza-da, para pulverizar em um ângulo de dispersão de pulverização apropriado euma dispersão uniforme da pulverização e, ainda, adicionar a retenção deum medicamento, i.e., a propriedade adesiva de uma formulação para a mu-cosa nasal e, desse modo, foi necessário adicionar um polímero adesivocomo material de base pára a formulação, para aperfeiçoar a propriedade.
Em teoria, é possível pulverizar uma formulação para o nariz,para levar a formulação para o lado posterior da válvula nasal, controlando otamanho das partículas da formulação pulverizada em um tamanho de nãomais do que 50 µm, usando um nebulizador e inalando as partículas pulveri-zadas no momento da pulverização. Mas1 usando partículas em um tamanhode não mais do que 50 µm, metade ou mais das partículas devem alcançaros brônquios ou o pulmão, e, desse modo, um medicamento a ser retido naintra-cavidade, desaparece e, adicionalmente, pode ocorrer um efeito colate-ral indesejável. Além disso, o dispositivo para a operação de pulverização,tal como um nebulizador, é caro, e não existia nenhum sistema barato esimples para dispersar uma formação com um tamanho de partícula eficienteem uma cavidade intranasal como um todo.
A fim de aperfeiçoar a retenção de uma preparação do tipo pul-verização na cavidade intranasal, os presentes inventores inventaram ummaterial de base de gel para administração de pulverização à mucosa ou àpele, e já descreveram um material de base de gel pulverizável e uma prepa-ração de gel pulverizável, que compreende o referido material de base e ummedicamento ativo, que pode ser aplicado à cavidade nasal que é um localde mucosa e é possível usar como uma preparação do tipo pulverização dealta dispersão para o nariz (JP-B-2011069).
Mas, já é conhecido como um problema grave que a viscosidadedever ser reduzida através da operação de pulverização, mesmo quando épulverizada uma preparação de gel pulverizável altamente viscosa.
Além disso, algumas vezes é difícil manter uma quantidadeconstante de uma dose de pulverização, quando o ângulo de pulverizaçãopara administração é mudado rapidamente etc., porque a preparação do tipogel pulverizável adere na parede lateral do recipiente de pulverização ao serusada como uma preparação do tipo pulverização, devido à sua alta viscosi-dade, a quantidade residual que indica uma formulação não pulverizada,retida no recipiente, é alta, em comparação com uma formulação líquidaconvencional, e a preparação não pode correr facilmente e rapidamente norecipiente de pulverização. Além disso, também é um problema que as partí-cuias da formulação pulverizadas dificilmente chegam à cavidade nasal pro-funda, devido à distribuição de seu tamanho de partícula, e é difícil ajustar oângulo de dispersão de pulverização e pulverizar em uma dispersão de pul-verização uniforme.
Em uma preparação para administração de pulverização à pele,também existem alguns problemas similares à preparação acima menciona-da, usando uma pulverização nasal, tal como a retenção da preparação e oângulo de pulverização do recipiente de pulverização para administração.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Problemas a ser solucionados pela invenção
Tal como mencionado acima, com relação a uma preparação dedroga para administração por pulverização à mucosa, tal como cavidade na-sal, olho, ouvido, cavidade oral, reto, vagina e uretra, especialmente, umapreparação do tipo pulverização para o nariz, a mesma foi aperfeiçoada atéum certo ponto, no caso de ser usado um material de base de gel pulverizá-vel como um líquido para formulação, a fim de aperfeiçoar a retenção do Ii-quido. Mas, quando é usado um dispositivo de pulverização convencionalpara o nariz, os problemas acima mencionados, tais como quantidade resi-dual alta e quantidade de pulverização não constante, podem continuar, de-vido à sua retenção e também existe o problema de que viscosidade de umlíquido para formulação é diminuída por operação de pulverização, e, portan-to, foi necessário para melhorar esses problemas. Além disso, é necessáriousar uma determinada quantidade de um agente anti-séptico ou outro agen-te, porque um dispositivo de pulverização convencional para o nariz é umsistema que absorve ar externo e, desse modo, alguns aperfeiçoamentostêm sido necessários por razões de segurança e custo de produção.
Além disso, do ponto de vista da estrutura complicada da cavi-dade intranasal, um dos métodos úteis é que o ângulo de pulverização paraadministração é ajustado para a estrutura da cavidade intranasal, de modoque a formulação pulverizada pode ser dispersada para uma área ampla daconcha nasal, mas existe uma determinada limitação do ângulo de pulveri-zação para administração de uma formulação líquida usando uma prepara-ção do tipo pulverização convencional para o nariz. Portanto, desejava-sedesenvolver um novo sistema de administração, capaz de pulverizar a umângulo apropriado e dispersar uma formulação pulverização para uma áreaampla da concha nasal, e uma formulação nova para pulverização nasal,apta para esse sistema.
Além disso, também têm ocorrido problemas similares para aformulação acima mencionada para pulverização nasal em uma preparaçãode droga para administração por pulverização à pele, tal como mão, dedo,perna, corpo, virilha, escalpo, a área em torno do ânus e a área em torno dagenitália.
Meios para solucionar o problema
Os presentes inventores estudaram profundamente o problemaacima e descobriram um sistema de administração, que compreende umapreparação adesiva na pele/mucosa, do tipo gel pulverizável, que é colocadaem um recipiente de pulverização para uma formulação de gel (recipiente depulverização do tipo sem ar, de liberação com pressão superior), que é dife-rente de um recipiente de pulverização convencional para gotas nasais, queestá caracterizado pelo fato de que a direção de administração do recipientede pulverização pode ser ajustada opcionalmente, i.e., o material de base degel pode ser pulverizado a qualquer ângulo. Com base nas novas descober-tas, a presente invenção foi concluída com êxito. No detalhe, tornou-se pos-sível preparar a preparação acima, adesiva na pele/mucosa, do tipo gel, de-sejada, contendo uma determinada quantidade constante de polímero decarbóxi-vinil e/ou goma gelana no agente adesivo na pele/mucosa. Particu-larmente, os inventores descobriram que a adição de goma gelana pode evi-tar que a viscosidade da preparação baixe com a descarga nasal etc.
Além disso, os inventores descobriram que é possível ajustar aviscosidade da formulação acima adicionando uma força de cisalhamentoexterna à formulação, para preparar uma formulação com uma viscosidadecomparativamente alta (por exemplo, 10000 mPa.s a 50000 mPa.s), quepode tornar possível pulverizar uniformemente e evitar completamente que aviscosidade da formulação seja baixada por meio da operação de pulveriza-ção. Além disso, surpreendentemente, foi descoberto que a viscosidade daformulação pode ser ajsutda pela adição de um agente modulador de visco-sidade e uma força de cisalhamento externa, de modo que o ângulo de dis-persão da pulverização do recipiente de pulverização e a dispersão da pul-verização podem ser ajustados para atender o tratamento desejado. Istoquer dizer que os presentes inventores descobriram a seguinte tendência.Com relação a uma preparação de adesivo para a mucosa, do tipo gel, naqual a viscosidade é ajustada com uma força de cisalhamento, o ângulo dedispersão de pulverização pulverizada de um recipiente de pulverização ten-de a ser diminuído. Por outro lado, no caso de adicionar uma força de cisa-lhamento, junto com um agente modulador de viscosidade, o ângulo de dis-persão de pulverização pulverizada tende a ser ampliado. Usando esse prin-cípio, é possível ajustar o ângulo de dispersão da pulverização controlada-mente para atender a finalidade, sem usar uma pluralidade de recipientes depulverização. Além disso, a dispersão da pulverização pulverizada de umrecipiente de pulverização tende a ficar localizada na periferia ao suar umapreparação de adesivo para mucosa, do tipo gel, ajustada apenas com umagente modulador de viscosidade, sem qualquer força de cisalhamento.Mas, graças à descoberta de que é possível pulverizar uniformemente pelaadição de uma força de cisalhamento, é possível controlar a dispersão dapulverização para atender a finalidade, pelo uso desses fatores.
Além disso, embora essa preparação de adesivo para pe-le/mucosa, do tipo gel, seja difícil de ser pulverizada uniformemente, devidoà sua viscosidade e propriedade adesiva, e, adicionalmente, é difícil pulveri-zar a preparação para fora do recipiente, foi descoberto que um recipientede pulverização para uma formulação de gel (recipiente de pulverização, dotipo sem ar, de liberação de pressão superior) pode tornar possível que sejapulverizada uma quantidade constante e aperfeiçoar acentuadamente aquantidade residual no momento da pulverização.
Especialmente, a presente preparação para pulverização nasal,usando a formulação e o sistema pode tornar possível dispersar a formula-ção para uma área ampla da concha nasal, quando é pulverizada na cavida-de nasal, ajustando a posição do corpo para administração (o ângulo da ca-beça do paciente) e o recipiente de pulverização a um ângulo eficiente.
Na prática, a presente invenção põe à disposição uma prepara-ção adesiva para a pele/mucosa, do tipo gel, pulverizável, que compreendeuma formulação de gel, que contém um ingrediente farmacêutico ativo emum material de base de gel, que contém um agente adesivo para a pe-le/mucosa.
A presente invenção põe à disposição a preparação adesiva pa-ra a pele/mucosa, do tipo gel, pulverizável, sendo que a mucosa a ser apli-cada é uma mucosa da cavidade nasal, olho, ouvido, cavidade oral, reto,vagina ou uretra; ou a pele a ser aplicada é a pele de uma mão, dedo, perna,corpo, virilha, escalpo, a área em torno do ânus ou a área em torno da geni-tália. Especialmente, a presente invenção põe à disposição uma preparaçãoadesiva para a pele/mucosa, do tipo gel, para pulverização nasal, que com-preende uma formulação de gel que contém um ingrediente farmacêuticoativo em um material de base de gel, que compreende um agente adesivopara mucosa.
Além disso, a presente invenção põe à disposição a preparaçãoadesiva para a pele/mucosa, do tipo gel, pulverizável, acima mencionada, naqual o agente adesivo para a pele/mucosa compreende polímero de carbóxivinil e/ou goma gelana. Além disso, a presente invenção põe à disposição apreparação adesiva para a pele/mucosa, do tipo gel, pulverizável, acimamencionada, na qual o agente adesivo para pele/mucosa contém 0,1% (w/w)a 2,0% (w/w de polímero de carbóxi vinil ou goma gelana, ou contém políme-ro de carbóxi vinil e goma gelana em uma quantidade total de 0,2% (w/w) a4,0% (w/w).
Além disso, a presente invenção põe à disposição a preparaçãoadesiva para a pele/mucosa, do tipo gel, pulverizável, acima mencionada, naqual o agente adesivo para pele/mucosa contém 0,1% (w/w) a 2,0% (w/w depolímero de carbóxi vinil, e a viscosidade da mesma é ajustada por adiçãode uma força de cisalhamento externa. A viscosidade ajsutda é, em geral, de50 mPa.s a 5000 mPa.s, de preferência, 100 mPa.s a 4000 mPa.s, de modoparticularmente preferido, 500 mPa.s a 3000 mPa.s, de modo especialmentepreferido, 2000 mPa.s a 2500 mPa.s.
Adicionalmente, a presente invenção põe à disposição a prepa-ração adesiva para pele/mucosa do tipo gel, acima mencionada, para pulve-rização nasal, que compreende 0,1% (w/w) a 2.0% (w/w) de polímero decarbóxi vinil como agente adesivo para pele/mucosa, na qual pela adição dum agente modulador de viscosidade e uma força de cisalhamento externa,a viscosidade da mesma é ajustada para produzir uma preparação compara-tivamente altamente viscosa (por exemplo, a viscosidade de 10000 mPa.s a50000 mPa.s), e o ângulo de dispersão de pulverização do recipiente de pul-verização e a dispersão de pulverização pode ser opcionalmente ajustadapara atender o tratamento desejado. O inventor descobriu que o ângulo dedispersão da pulverização tende a diminuir se a formulação de gel for sub-metida à força de cisalhamento externa. O ângulo de dispersão de pulveri-zação diminuído pode ser ampliado adicionando um agente modulador deviscosidade, e, desse modo, o ângulo de dispersão de pulverização pode sercontrolado através dos dois fatores, para atender o tratamento desejado.Além disso, a força de cisalhamento externa pode fazer com que a dispersãode pulverização (que está localizada na periferia, por ajuste, apenas, comum agente modulador de viscosidade) seja uniformizada. Portanto, do pontode vista dessa vantagem, a força de cisalhamento é útil para controlar a dis-persão de pulverização desejada.
O agente modulador de viscosidade da invenção é selecionado,de preferência, de um grupo que consiste em cloreto de sódio, cloreto depotássio e cloreto de cálcio. A viscosidade controlador é, em geral, de 50mPa.s a 5000 mPa.s, de preferência, 100 mPa.s a 4000 mPa.s, de modoparticularmente preferido, 500 mPa.s a 3000 mPa.s, e, de modo especial-mente preferido, 2000 mPa;s a 2500 mPa.s.
Além disso, a presente invenção põe à disposição a preparaçãoadesiva para pele/mucosa do tipo gel, pulverizável, acima mencionada, quecompreende um espessante para o polímero de carbóxi vinil, que é selecio-nado de aminoácidos neutros ou básicos, solúveis em água, e está contidono âmbito de peso de 1:0,5 a 1:3 (de preferência, 1:1 a 1:2) contra polímerode carbóxi vinil. Além disso, o espessante para polímero decarbóxi vinil é, depreferência, arginina, Iisina e/ou ornitina.Além disso, a presente invenção põe à disposição a preparaçãoadesiva para pele/mucosa do tipo gel, pulverizável, acima mencionada, naqual a formulação de gel contém um ingrediente farmacêutico ativo, em umaquantidade de 0,001 -10% (w/w) na formulação de gel.
Além disso, a presente invenção põe à disposição a preparaçãoadesiva para pele/mucosa do tipo gel, pulverizável, acima mencionada, naqual o ingrediente farmacêutico ativo está em um estado dissolvido, suspen-so ou emulsificado.
A presente invenção põe à disposição a preparação adesiva pa-ra pele/mucosa do tipo gel, pulverizável, acima mencionada, que é colocadaem um recipiente de pulverização para uma formulação de gel (recipiente depulverização do tipo sem ar, de liberação de pressão superior), que está ca-racterizada pelo fato de que a direção de administração do recipiente de pul-verização pode ser ajustada opcionalmente, a fim de pulverizar a preparaçãosobre uma parte afetada para o tratamento, i.e., o material de base de gelpode ser pulverizado a qualquer ângulo. Especialmente, a presente invençãopõe à disposição um sistema de administração que compreende a prepara-ção adesiva para pele/mucosa do tipo gel, pulverizável, que é colocada emum recipiente de pulverização para uma formulação de gel (recipiente depulverização do tipo sem ar, de liberação de pressão superior), sendo que apreparação pode ser pulverizada intranasalmente, opcionalmente ajustandoo ângulo de dispersão da pulverização do recipiente de pulverização, a fimde dispersar e reter a preparação de gel em uma área ampla da cavidadenasal.
A presente invenção põe à disposição o sistema de administra-ção acima mencionado, no qual a viscosidade da formulação de gel está noâmbito entre 50 mPa.s e 5000 mPa.s (de preferência, 100 mPa.s e 4000mPa.s) e a partícula da formulação pulverizada por meio da operação depulverização tem uma razão de retenção de viscosidade de 50% ou mais.
A presente invenção põe à disposição o sistema de administra-ção acima mencionado, no qual a viscosidade da formulação de gel é ajus-tada no âmbito entre 50 mPa.s e 5000 mPa.s por adição de uma força decisalhamento externa, e a partícula da formulação pulverizada por meio daoperação de pulverização tem uma razão de retenção de viscosidade de90% ou mais.
A presente invenção põe à disposição o sistema de administra-ção acima mencionado, no qual o tamanho de partícula médio da formulaçãopulvrizada estás no âmbito de entre 10 μm e 100 μm (de preferência, entre50 μm e 100 μm).
A presente invenção põe à disposição o sistema de administra-ção acima mencionado, no qual pela adição de uma força de cisalhamentoexterna (opcionalmente adicionando um agente modulador de viscosidade),a viscosidade da formulação de gel é ajustada no âmbito entre 50 mPa.s e5000 mPa.s, o ângulo de dispersão de pulverização do recipiente de pulveri-zação é ajustado no âmbito de entre 10o e 70°, e a dispersão de pulveriza-ção é ajustada uniformemente em toda a periferia, a fim de atender o trata-mento desejado.
A presente invenção põe à disposição o sistema de administra-ção acima mencionado, caracterizado pelo fato de que a razão de retençãoda formulação de gel no recipiente de pulverização não é de mais de 20%(de preferência, não mais de 15%, de modo particularmente preferido, nãomais de 10%), quando a operação de pulverização foi totalmente impossívelatravés do uso, e a quantidade da formulação de gel pulverizada no âmbitoda quantidade pré-fixada de ± 10% não é menor do que 70% (de preferên-cia, não menor do que 80%).
A presente invenção põe à disposição o sistema de administra-ção acima mencionado, no qual o ângulo de pulverização do recipiente depulverização pode ser ajustado para administração em qualquer um ou emtodos os ângulos entre 0o e 360°. Além disso, a presente invenção põe àdisposição o sistema de administração acima mencionado para pulverizaçãonasal, sendo que o ângulo de pulverização do recipiente de pulverizaçãopode ser ajustado para administração em qualquer um ou em todos os ângu-los entre 45° e 180°.
A presente invenção põe à disposição o sistema de administra-ção acima mencionado, caracterizado pelo fato de que a adição de um agen-te anti-séptico ou um conservante é omitida, ou o referido aditivo a ser adi-cionado à formulação é reduzido para 50% ou menos do nível de quantidadeusual.
A presente invenção também põe à disposição o sistema deadministração acima mencionado,no qual um anel para reduzir espaço inútilé colocado em um recipiente de pulverização para uma formulação de gel(recipiente de pulverização do tipo sem ar, de liberação de pressão superi-or), o corpo da válvula corrediça tem um ângulo de inclinação de 5-30° (depreferência, 15-25°) e o anel também tem o mesmo ângulo de inclinação.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS
A fig. 1 mostra um recipiente de pulverização para uma formula-ção de gel (recipiente de pulverização do tipo sem ar, de liberação de pres-são superior) usado no presente. O plano da metade direita do desenhomostra uma vista em corte transversal, para mostrar uma estrutura interna. .
A fig. 2 mostra uma figura ampliada da parte principal na vistaem corte transversal da fig. 1 do recipiente de pulverização para uma formu-lação de gel (recipiente de pulverização do tipo sem ar, de liberação depressão superior). O plano da metade direita mostra um recipiente, no qual ocorpo da válvula corrediça tem um determinado ângulo de inclinação (comoexemplo, 20° no desenho), que é uma característica da presente invenção,enquanto o plano da metade esquerda mostra um recipiente de pulverizaçãodo tipo sem ar, de liberação de pressão superior convencional.
A fig. 3 mostra alguns estados, nos quais a presente preparaçãopara pulverização nasal é inserido na concha nasal humana (meato nasal)em diversos ângulos e administrada. Está definido como um ângulo de 0°quando a preparação de pulverização é colocada verticalmente. As figurasmostras 7 exemplos administrados em 25°j, 45°, 65°, 90°, 135° e 180°.
A fig. 4 mostra a estabilidade com relação à quantidade pulveri-zada de cada recipiente de pulverização, sob a condição da viscosidade:1000 mPa.s (ângulo de pulverização para administração: 0°).
A fig. 5 mostra a estabilidade com relação à quantidade pulveri-zada de cada recipiente de pulverização, sob a condição da viscosidade:2000 mPa.s (ângulo de pulverização para administração: 0o).
A fig. 6 mostra a estabilidade com relação à quantidade pulveri-zada de cada recipiente de pulverização, sob a condição da viscosidade:3600 mPa.s (ângulo de pulverização para administração: 0o).
A fig. 7 mostra a estabilidade com relação à quantidade pulveri-zada de cada recipiente de pulverização, sob a condição de ângulo de pulve-rização para administração: 45° (viscosidade: 2000 mPa.s).
A fig. 8 mostra a estabilidade com relação à quantidade pulveri-zada de cada recipiente de pulverização, sob a condição de ângulo de pulve-rização para administração: 65° (viscosidade: 2000 mPa.s).
A fig. 9 mostra a estabilidade com relação à quantidade pulveri-zada de cada recipiente de pulverização, sob a condição de ângulo de pulve-rização para administração: 90° (viscosidade: 2000 mPa.s).
A fig. 10 mostra a figura da dispersão de pulverização que é ob-servada no exemplo 5, no qual a viscosidade é ajustada para 2500 mPa.spela adição de 0% de cloreto de sódio e uma força de cisalhamento externa.
A fig. 11 mostra a figura da dispersão de pulverização que é ob-servada no exemplo 6, no qual a viscosidade é ajustada para 2500 mPa.spela adição de 0,125% de cloreto de sódio e uma força de cisalhamento ex-terna.
A fig. 12 mostra a figura da dispersão de pulverização que é ob-servada no exemplo 7, no qual a viscosidade é ajustada para 2500 mPa.spela adição de 0,25% de cloreto de sódio e uma força de cisalhamento ex-terna.
A fig. 13 mostra a figura da dispersão de pulverização que é ob-servada no exemplo 8, no qual a viscosidade é ajustada para 2500 mPa.spela adição de 0,50% de cloreto de sódio, sem uma força de cisalhamentoexterna.
A figura 14 mostra a variação na viscosidade do Exemplo 4 -Exemplo 10 e do exemplo comparativo pela adição de uma descarga nasalpreparada.MELHOR MODO PARA EXECUTAR A INVENÇÃO
O material de base de gel do presente apresenta um material debase que compreende um composto polimérico, solúvel em água, como a-gente adesivo para a mucosa, e água e/ou álcool(álcoois), que tem proprie-dade viscosa. O material de base de gel pode incluir um agente anti-séptico,um conservante, um agente isotônico, um regulador de pH, um agente co-rante etc., que são convencionalmente usados em produtos farmacêuticos.
O composto polimérico solúvel em água, que é usado como a-gente adesivo para a pele/mucosa (polímero adesivo) na presente invençãoinclui goma arábica, alginato de sódio, alginato de propilenoglicol, polímerode carbóxi vinil, carmelose sódio, goma xantana, goma gelana, gelatina, hi-droetil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, álcool poli-vinílico, metilcelulose etc. É possível usar uma gente adesivo ara mucosapreparado por combinação de 2 ou mais dos ingredientes acima menciona-dos. Além disso, a fim de (1) fazer com a presente formulação possua ade-rência para a pele/mucosa, (2) fazer com que a viscosidade do mesmo sejamentida ou pouco modificada pela operação de pulverização, (3) fazer comque a presente formulação chegue um local de alvo (intranasal, no caso deuso nasal), mantendo a alta viscosidade, e (4) fazer com que a presenteformulação seja pulverizada, simultaneamente, em um tamanho de partículamédio de 10 - 100 μιτι (de preferência, 50 - 100 μιη), que é suficientementefino; um material de base de gel, que compreende polímero de carbóxi vinilou goma gelana, ou uma combinação de polímero de carbóxi vinil e gomagelana, é usado, de preferência, como polímero adesivo. Como o material debase que compreende polímero de carbóxi vinil, pode ser usada a base degel descrita no documento JP-B-20011069 "Spray Gel base and spray gelpreparation using thereof", cujo inventor é o mesmo como o presente inven-tor.
Além disso, o material de base de gel pode ser controlado por(1) ajuste da viscosidade da formulação pela adição de uma força de cisa-Ihamento externa ao polímero de carbóxi vinil, ou (2) ajuste da viscosidadeda formulação pela adição de um agente modulador de viscosidade e umaforça de cisalhamento externa ao polímero de carbóxi vinil, de modo que oângulo de dispersão de pulverização do recipiente de pulverização e a dis-persão da pulverização podem ser ajustados para atender o tratamento de-sejado.
A operação de introduzir a força de cisalhamento pode ser reali-zada por meio de um método conhecido de alguém versado na técnica, noqual podem ser usados, por exemplo, um dispositivo de emulsificação dotipo giratório a alta velocidade, um dispositivo de emulsificação do tipo moi-nho coloidal, um dispositivo de emulsificação de alta pressão, um dispositivode emulsificação do tipo moinho de rolos, um dispositivo de emulsificação dotipo ultrassônico e um dispositivo de emulsificação do tipo membrana, comoum dispositivo para dar força de cisalhamento. Especialmente, são preferi-dos dispositivos do tipo homo-misturador, do tipo comb, do tipo gerador decorrente de jato intermitente, de emulsificação do tipo giratório a alta veloci-dade.
A viscosidade a ser ajustada, nesse caso, normalmente é de 50mPa.s a 5000 mPa.s, de preferência, de 100 mPa.s a 4000 mPa.s, de modoparticularmente preferido, 500 mPa.s a 3000 mPa.s, e, de modo especial-mente preferido, 2000 mPa.s a 2500 mPa.s
E o ângulo de dispersão de pulverização usado, nesse caso, édefinido como 0°, quando a formulação de gel é pulverizada em uma linhareta do bocal de pulverização; e significa um ângulod e dispersão do ângulo0° do qual aformulação de gel é pulverizada. E a dispersão de pulverizaçãosignifica um índice que indica uniformidade da dispersão da formulação degel pulverizada. Por exmeplo, é deisgnado como ,,pulverizado uniformemen-te", ,,localizado na periferia" etc. Essa avaliação da dispersão de pulveriza-ção foi realizada por observação visual da formulação de gel que foi pulveri-zada em uma tábua do bocal de pulverização e depois aderida à tábua.
O polímero de carbóxi vinil que é usado como um polímero ade-sivo na prsente invenção significa um polímero solúvel em água, obtido pelapolimerizaçaõ com um ácido acrílico usado como ingrediente principal, e in-clui um polímero convencional, por exemplo, Carbopol® (Noveon, USA) etc.A concentração do plímero de carbóxi vinil usado na rpesente invenção é,em geral, de cerca de 0,1 - 2,0% (w/w). Goma gelana, que é um polissacarí-deo produzido por um microorganismo, Spingomonas elodea, é usado, emgeral, em pluralidade de alimentos etc. Especialmente, goma gelana de ace-tila baixa, cujo nome comercial é Gelrite® e assim por diante, são usadas depreferência. A concentração de goma gelana usada na presente invenção é,em geral, de cerca de 0,1 - 2,0% (w/w). Quando polímero de carbóxi vinil egoma gelana são usados simultaneamente e a formulação que contém osdois ingredientes é pulverizada e posta em contato com uma descarga nasal(muco nasal), a sensibilidade da descarga nasal (muco nasal) contra o íonda formulação é inverso, desse modo, a viscosidade da mesma é reduzidainicialmente e a formulação dispersa-se em uma ampla área da cavidadenasal, e depois a viscosidade é mantida (aumentada), para tornar possíveluma lona permanência em uma cavidade nasal, o que um perfil ideal. A con-centração dotal de polímero de carbóxi vinil e goma gelana usada na presen-te invenção é, em geral de 0,2 - 4,0% (w/w), e a relação de ambos é ajusta-da em resposta à mudança de viscosidade na ocasião em que a formulação,que inclui um medicamento ativo, é posta em contato com a descarga nasal(muco nasal).
O espessante que é usado para espessar o polímero de carbóxivinil significa um material básico solúvel em água, que pode neutralizar-se edepois ionizar um polímero de carbóxi vinil ácido e, desse modo, ampliarestruturalmente o polímero de carbóxi vinil, para espessar o polímero devcarbóxi vinil; e inclui, por exemplo, uma base inorgânica, tal como hidróxidode sódio e hidróxido de potássio; e uma base orgânica, tal como uma amina(por exemplo, diisopropanolamina, trietanolamina e tripropanolamina), umaminoácido (por exemplo, arginina, lisina, e ornitina); e, de preferência, argi-nina, lisina e ornitina. O espessante que pertence ao aminoácido acima estácontido, em geral, no âmbito de peso de 1:0,5 a 1:3, de preferência, 1:1 a 1:2contra polímero de carbóxi vinil. O pH do material básico solúvel em água,mencionado acima, pode ser ajustado para o âmbito desejado por neutrali-zação do polímero de carbóxi vinil. O espessante pode ser usado em combi-nação com dois ou mais dos materiais acima.
O "ingrediente farmacêutico ativo" dissolvido no material de basede gel significa, nesse caso, um agente farmacêutico que é administrado, emgeral, à área de pele e/ou mucosa, por exemplo, um agente farmacêuticopara tratar topicamente inflamação, alergia etc., e um agente farmacêuticodo qual se espera que aja sobre todo o corpo através de absorção da muco-sa, sendo exemplificados absorção percutânea e absorção nasal, mas nãoestão limitados aos mesmos. O ingrediente farmacêutico ativo da presenteinvenção, que pode ser administrado à área da pele e/ou mucosa, inclui, porexemplo, um vsoconstritor local, tal como nitrato de nafazoliná, hidrocloretode tetrahidrozolina, hidrocloreto de oximetazolina e hidrocloreto de tamazoli-na; um esteróide, tal como hidrocortisona, prednisolona, acetonida de triam-cinolona, fosfato de dexametsona, fluisolida, fosfato de betme*asona, dipro-pionato de beclometasona de sódio, propionato de fluticasona, furoato demometasona, furoato de fluticasona, budesonida, ciclosonida, propionato debutirato de betametasona e valerato de diflucortolona; uma droga anti-inflamtória não esteroidal, tal como aspirina, ácido mefenâmico, piconol deibuprofeno, suprofeno, bufexamac, bendazac, ufenamato, diclofenac sódio,indomtacina, felbinac, cetoprofeno, flurobiprofeno, naproxeno, pranoprofeno,Ioxoprofeno sódio, alminorpofeno, zaltoprofeno, piroxicam, meloxicam, Ior-noxicam, celecoxib e rofecoxib; um anti-histamínico, tal comodifenhdiramina,fumarato de lemastina, hidrocloreto de triprolidina, hidrocloreto de isotifendil,tartrato de alimemazina, maleato de clorfeniramina e hidrocloreto de prome-tazina; um agente anti-alérgico, tal como cromolina sódio, tranilast, fumaratode cetotifeno, amlexanox, hidroclroeto de azelastina, oxatomida, hidrocloretode levocabastina, hidrocloreto de fexofenadina, hidrocloreto de epinastina,ebatina, hidrocloreto de cetirizina, besilatod e bepotastina, hidrocloreto deolopatadina, loratadina, hidrocloreto de ozagrel, sertrosdast, hidrato de pran-lucast, zafirlucast, montelucast sódio e tosilato de suplatast; um agente anti-microbiano, tal como nadifloxacina, fosfato de clindamicina, levofloxacina,hidrato de hidrocloreto de de pivoxil de cefcapeno, caritromicina, povoxil dedefditoreno, hidrocloreto de de vancomicina, hidrato de meropenemo, forno-xef sódio, hidrocloreto de de hexetil de cefotiamo, e orbifloxacina; uma drogaanti-vírus de herpes, tal como ciclovir, hidrocloreto de valaciclovir e vidarabi-na; um agente anti-citomegalovírus, tal como ganciclovir e hdirado de sódiode foscarnet; um agente anti-vírus de gripe, tal como fosfato de oseltamivir ehidrato de anamivir; um agente antifúngico, tal como anfotericina B. flucona-zol, itraconazol, micafungin sódio, hidrocloreto de terbinafina, hidrocloreto deneticonazol, lanoconazol, luliconazol, liranaftato, hidrocloreto de butenafina ehidrocloreto de amorolfina; um agente anti-séptico, tal como pivodona-iodo,cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, e gluconato de corexidina; umanestésico local, tal como lidocaína e dibucaína; um agente imunossupres-sor, tal como ciclosporina e hidrato de tacrolimus; uma droga de vitamina D3ativa, tal como tacalcitol, calcipotriol, alfacalcidol, calcitriol e maxacalcitol;uma droga para tratar alopecia, tal como minoxidil e cloreto de carprônio;uma droga para tratar úlcera da pele, tal como alantoinato de cloidróxi dealumínio, tocoferil de tretinoína, bucladesina sódio, alfadex de alprostadil etrafermina; uma droga de vitamina B12, tal como cianocobalamina e meco-balamina; uma droga de vitamina K, tal como fitonadiona e menatetrenona;um antiplasmínico, tal como ácido ipsilon-aminocapróico e ácido tranexâmi-co; uma droga anti-epilética, tal como clonazepam, carbamazepina e zoni-samida; um hipnótico, tal como triazolam, brotizolam, tartratod e zolpidem,quasepam, ntirazepam e diazepam; um antidepressivo, tal como hidrato dehidrocloreto de paroxetina, etizolam, maleato de fluvoxamina, hidrocloreto demilcipran e hidrocloreto de imipramina; um agente anti-psicótico, tal comolanzapina, risperidona e fumarato de quetiapina; uma droga para tratar de-mência, tal como hidrocloreto de de donepezil e necergolina; uma droga pa-ra tratar mald e Parkinson, tal como apomorfina, cabergolina, mesilato depergolida, mesilato de bromocriptina, hidrocloreto de amantadina e drroxido-pa; uma droga cerebroprotetora, tal como edaravona; um analgésico, tal co-mo morfina, oxicodona, fentanil, hidrocloreto de buprenorfina e tartrato debutorfanol; um auxiliar para parar de fumar, tal como nicotina; uma drogapara tratar enxaqueca, tal como tartrato de ergotamina, sumatriptano, zolmi-triptano, hidrobrometo de eletriptano, benzoato de rizatriptano, naratríptano,frovatriptano, almotriptano e avitriptano; uma vitamina, tal como cianocoba-lamina e mecobalamina; um hormônio esteróide sexual, tal como estradiol,estriol, progesterona e testosterona; um agente de desintoxicação de metal,tal como mesilato de deferoxamina; um antitússico/droga antitússica, tal co-mo fosfato de codeína e hidrocloreto de isoproterenol; um antiemético, talcomo hidrocloreto de ondansetrona, hidrocloreto de ramosetrona, hidroclore-to de tropisetrona, hidrocloreto de granisetrona, metoclopramida, domperi-dona e citratod e mosaprida; um agente anti-câncer, tal como acetato de go-serelina, bicalutamida, tegafur, paclitaxel, citratod e tamoxifeno, hidrocloretode gencitbina, doxifluridina, capecitabina, mesilato de imatinib, rituximag,gefitinib, trastuzumab, hidrato de paclitaxel e decetaxel; um agente ani-hipertensivo, tal como celexetil de candesaratana, valsartana, losartana po-tássio, telmisartana, olesartana medoxomil, besilato de anlodipina, nifedipi-na, hidrocloreto de benidipina, hidrocloreto de nicardipina, nilvadipina, azel-nidipina, hidrocloreto de manidipina, hidrocloreto de diltiazem, maleato denalapril, hidrocloreto de imidapril, hidrocloreto de temocapril, erbumina deperindopril, carvedilol, fumarato de bisoprolol, hidrocloreto de propanolol, eatenolol; uma droga para tratar disúria, tal como hidrocloreto de tamsulosinae naftpidil; uma droga anti-úlcera, tal como cimetidina, hidrocloreto de raniti-dina, famotidina nizatidina; um agente cardiotônico, tal como hidrocloreto dedopamina e hidrocloreto de dobutamina; um broncodilatador, tal como hidro-brometo de fenoterol, brometo de ipratrópio e brometo de oxitrópio; um a-gente anti-obesidade, tal como mazindol e peptídeo YY; um agente autonô-mico, tal como metilsulfato de neostigmina; uma droga para tratar angina, talcomo ntiroglicerina, dinitrato de isosorbida e nicrorandil; um agente antipla-queta, tal como hidrocloreto de ticlopidina, cilostazol, hidrocloreto de sarpo-grelato e beraprost sódio; uma droga antidiabética, tal como voglibose, acar-bose, glimepirida, nateglinida, hidrocloreto de metformin, hidrocloreto de pio-glitazona e gliclazida; uma droga redutora de lipídios, tal como pravatatinasódio, sinvastatina, fluvastatina sódio, hidrato de cálcio de atorvastatina, pta-vastatina cálcio, rosuvastatina cálcio e bezafibrato; uma droga anti-arrítmica,tal como hidrocloreto de pilsicainida, hidrocloreto de mexiletina e fosfato dedisopiramida; um relaxante muscular, tal como baclofeno, piracetmo, hidro-cloreto de epiorisona e hidrocloreto de tizanidina; uma droga anti-reumática,tal como bucilamina, metotrexato, infliximab, fernesilatod e prednisolona eactrita, além disso, um LHRH (hormônio Iiberador de hormônio luteinizante)como droga de peptídeo/proteinácea; um fator Iiberador de hormônio decrescimento; um derivado de somatostatina, um hormônio pituitário posterior,tal como vaspressin e acetato de desmopressin; uma oxitocina; um derivadode hiriudina; uma encefalina; um derivado de ACTH (hormônio adrenocorto-cotrópico); um derivado de bradicinina; uma insulina; um derivado de gluca-gônio; um hormônio de crescimento; um hormônio Iiberador de hormôniod ecrescimento; um hormônio luteinizante; um fator de crescimento semelhantea insulina; um peptídeo relacionado ao gene de calciotonina; um derivado depeptpídeo natriurético atrial; uma interferona; uma itnerleucina; uma eritro-poietina; um fator estimulador de colônias de grnulócitos; um fator estimulat-ne de colônias de macrófagos; um hormônio paratireóide; um hormônio Iibe-rador de hormônio paratireóide; uma prolactina; um hormônio Iiberador detirotropina; uma angiotensina; uma calcitonina; um derivado de Gn-RH (hor-mônio Iiberador de gonadotropina), tal como acetato de leuprorelina, aceta-tod e buserelina e acetto de nfarelina; uma droga trombolítica, tal como tiso-quinase, Iteplase, monteplas, palmiteplase e nasaruplase; uma vacina, talcomo vacina HA contra gripe, vacina pneumocóccica, vacina contra hepatiteB adsorvida recombinante. O ingrediente farmacêutico ativo pode estar con-tido em 0,001 - 10% (w/w), mas o teor do mesmo não está limitado. Aeaformulação de gel pode conter uma pluralidade de ingredientes farmacêuti-cos.
Quando é usado um medicamento ativo insolúvel em água, umaformulação que contém o medicamento pode ficar turva. Mas, o medicamen-to ativo não está precipitado e, portanto, não há problema em usar o mesmopor meio de uma operação de pulverização normal. Pelo contrário, é preferí-vel usar um solubilizante na formulação ou preparar a formulação com omedicamento ativo, que está previamente dissolvido em um solvente orgâni-co solúvel em água, quando um medicamento ativo solúvel em uma formula-ção pode ser melhor absorvido em um local de alvo (mucosa nasal no casode uma pulverização nasal). O solvente orgânico solúvel em água inclui umálcool baixo, tal como etanol e isopropanol; um glicol, tal como propilenogli-col, 1,3-butilenoglicol e polietilenoglicol com um peso molecular de 300 -500. Além disso, o solubilizante usado nesse caso pode ser selecionado deuma pluralidade de tensoativos, dependendo da solubilidade do medicamen-to ativo.
Além disso, é útil suspender um medicamento ativo por adiçãode um agente de suspensão apropriado. O agente de suspensão inclui, porexemplo, uma pluralidade de tensoativos, tais como éster de ácido graxo desacarina, estearato de polioxil 40, polioxietileno (60), polioxietileno de óleode mamona hidrogenado, polissorbato 80, monoestearato de glierila, mono-estearato de sorbitano e monopalmitato de sorbitano.
Além disso, também é útil emulsificar o material de base de gel por adiçãod e um agente de emulsificação aprorpaido e, depois, adicionarum medicamento ativo ao mesmo; ou emulsificar o próprio medicamentoativo. O agente de emulsificação usado no presente pode ser selecionado deuma pluralidade de tensoativos.
O termo "mucosa", tal como usado no presente, refere-se a umacamada epitelial originada de ectoderma, coberta em uma célula epitelial;como exemplo da mesma, são exemplificados a cavidade nasal, olho, ouvidocavidade oral, reto, vagina, genitália, uretra, ânus etc. O termo "pele", usadono presente, refere-se a uma camada que cobre a superfície do corpo; e oexemplo da mesma inclui uma camada da mão, dedo, perna, corpo, virilha,escalpo, a área em torno do ânus, a área em torno da genitália etc.
O termo "pele/mucosa", usado no presente, significa "pele e/oumucosa", que é usado a fim de abranger um local de alvo que tem tanto pelecomo mucosa, tal como a área em torno do ânus ou a área em torno da ge-nitália.
A viscosidade definida no presente pode ser medida, por exem-plo, pela medição de viscosidade por viscômetro de tubo capilar, a mediçãode viscosidade por viscômetro rotativo etc., que estão descritos na Determi-nação de Viscosidade na Farmacopéia Japonesa (capítulo dos Testes Ge-rais).
A viscosidade da formulação de gel usada no rpesente é, emgeral de 50 mPa.s a 5000 mPa.s, de preferência, 100 mPa.s a 4000 mPa.s, de modo particularmente preferido, 500 mPa.s a 3000 mPa.s, e, de modoespecialmente preferido, 2000 mPa.s a 2500 mPa.s.
O termo "razão de retenção de viscosidade", definido no presen-te, refere-se a uma quantidade da viscosidade da partícula da formulaçãoque acabou de ser pulverizada contra a formulação de gel pulverizada previ- amente.
Na presente invenção, a razão de retenção de viscosidade dapartícula da formulação pulverizada por meio da presente operação de pul-verização é, de preferência, de 50% ou mais.
O tamanho de partícula médio da mesma na presente invenção está, de preferência, no âmbito de 10 μηι a 100 μηη, e, de modo particular-mente preferido, no âmbito de 50 μιτι a 100 μηι.
A "razão residual" definida no presente refere-se uma razão daquantidade da formulação de gel que permanece no recipiente de pulveriza-ção para uma formulação de gel (recipiente de pulverização do tipo sem ar, de liberação de pressão superior) no momento em que a preparação adesivapara a mucosa, do tipo gel, para gotas nasais é pulverizada e a operação depulverização não pode ser realizada, pela quantidade total antes do uso.
A razão residual da presente invenção é, em geral, de 20% oumenos, de preferência, 15% ou menos, e de modo particularmente preferido, 10% ou menos.
A "quantidade prefixada" definida no presente refere-se a umaquantidade ou âmbito de quantidade da formulação que é pulverizada atra-vés de uma dose da pulverização nasal, que está fixada previamente. Porexemplo, quando está definido que cerca de 100 mg da formulação são pul- verizados através de uma dose da operação de pulverização, a quantidadeprefixada é de 100 mg.
Na presente invenção, é preferível que a formulação pulverizadana quantidade prefixada ± 10% é de 70% ou mais, e, de modo particular-mente preferido, 80% ou mais.
O agente anti-séptico definido no presente inclui, mas não estálimitado a, cloreto de benzalcônio e cloreto de benzetônio. O conservanteinclui, mas não está limitado a, parabeno, tal como metilparabeno e propilpa-rabeno. No presente, a quantidade usual de um aditivo significa uma quanti-dade de aditivo que é permitida, por exemplo, como aprovação farmacêutica,que é facilmente avaliada com a quantidade de um produto farmacêuticoaprovado, uma estrutura do mesmo etc. por alguém versado na técnica.O recipiente de pulverização para uma formulação de gel ((reci-piente de pulverização do tipo sem ar, de liberação de pressão superior),usado no presente, inclui um recipiente, tal como exemplificado na figura 1dos desenhos anexos.
O recipiente de pulverização é um recipiente de bomba sem ar,que é operado do seguinte modo:
remover a tampa do recipiente; e
empurrar para baixo o flange anular da bomba, que está ligadona cabeça do recipiente
pulverizar da saída de pulverização o conteúdo na câmara desucção da bomba, que já foi aspirado pelo interior do recipiente, e, simulta-neamente,
deslizar o corpo da válvula corrediça para cima, relacionando aabsorção ao esvaziamento do interior do recipiente, sendo que a circunfe-rência do corpo da válvula corrediça é preparada de tal modo que a superfí-cie externa anular do corpo pode mover-se tal como uma vedação, entrandoem contato íntimo com a superfície interna do recipiente.
Um recipiente de pulverização com o mecanismo acima mencio-nado já foi publicado como recipiente de bomba sem ar, sendo que não foimencionado o uso para pulverização nasal (JP-A-2003-212262); porém, de-sejava-se reduzir espaço inútil, que não contribui em extensão máxima paraa operação de pulverização, e para tornar possível substituir o ar uniforme-mente na câmara de sucção com uma formulação, ao carregar a câmara desucção, como um recipiente de pulverização (do tipo sem ar, de liberação depressão superior) para a formulação do tipo gel, tal da presente invenção.Especialmente, esperava-se que a quantidade residual no recipiente,m nomomento em que a formulação do tipo gel, não fluida, da presente invençãoera pulverizada, seria maior do que a de uma formulação convencional, de-vido à sua retenção deficiente. Desse modo, os inventores aperfeiçoaramadicionalmente o recipiente de pulverização sem ar, convencional, i.e., colo-cando um anel para reduzir espaço inútil, tal como mostrado no plano dametade direita da figura 2, e ainda, com um determinado ângulo de inclina-ção no corpo da válvula corrediça, que, normalmente, é uma superfície pla-na. Através dos aperfeiçoamentos, os inventores descobriram que é possívelremover facilmente o ar no recipiente e, ainda, praticamente remover com-pletamente o volume morto, colocando um anel com o mesmo ângulo deinclinação, para ajustar, quase completamente, as superfície entre o corpoda válvula corrediça e o anel no momento da pulverização. Desse modo, ospresentes inventores descobriram um sistema, no qual a quantidade residualpode ser muito pequena, no momento da pulverização. Além disso, o recipi-ente de pulverização para uma formulação de gel ((recipiente de pulveriza-ção do tipo sem ar, de liberação de pressão superior), que é usado na pre-sente invenção e tem as propriedades acima, tal como mostrado nas figuras1 e 2, pode fornecer uma quantidade de pulverização precisa, tal como umproduto farmacêutico comum. Quando o determinado ângulo de inclinaçãodo corpo da válvula corrediça é pequeno, pode ficar mantido um espaço dear na parte do ressalto do corpo do recipiente; enquanto, quando o ângulo égrande, pode ficar mantido um espaço de ar na parte inferior da válvula cor-rediça; ambos são inconvenientes. O ângulo é, de preferência, de 5 - 30°, demodo particularmente preferido, 15 - 25°.
Além disso, o recipiente de pulverização para uma formulaçãode gel ((recipiente de pulverização do tipo sem ar, de liberação de pressãosuperior), usado no presente, não é um sistema que absorve ar externo e,desse modo, tem uma propriedade muito útil como uma preparação farma-cêutica, que é a de dificilmente sofrer contaminação por microorganismospelo ar externo. Portanto, o recipiente de pulverização é um sistema de ad-ministração muito útil para pulverização nasal, do ponto de vista de seguran-ça e custo de produção, porque não é necessário usar nenhum agente anti-séptico ou conservante excessivo.
O ângulo de pulverização do recipiente de pulverização paraadministração na invenção pode ser usado ajustando qualquer um ou todosos ângulos entre 0o e 360°. Por exemplo, a preparação pulverizável acimamencionada para pulverização nasal pode ser usada de tal modo que a po-sição do corpo para administração (o ângulo da cabeça do paciente) e o ân-guio de pulverização do recipiente de pulverização para administração po-dem ser variados, tal como mostrado na figura 3 dos desenhos anexos. Istoquer dizer que a presente preparação pode ser pulverizada em qualquer umdos ângulos: i.e., em torno de 0°, que é um ângulo disponível em uma pulve-rização nasal convencional, 45° - 60°, que é difícil de ser pulverizado, e180°, que é impossível de ser pulverizado.
Na presente invenção, ao inclinar a cabeça do paciente para tráse usar o recipiente de pulverização em um ângulo de 65 - 180°, acredita-seque a concha nasal (meato nasal) mude de uma direção paralela para a di-reção vertical, de modo que a formulação pode ser dispersada e aderida,primeiramente, na ponta da concha nasal. E depois, a formulação captura-da/aderida na concha nasal é levada para trás por meio da gravidade e mo-vimento ciliar das células ciliadas que cobrem a mucosa, para dispersar-seem uma área ampla na concha nasal.
Portanto, o ângulo entre a posição do corpo para administraçãoe o ângulo de pulverização do recipiente de pulverização para administraçãopodem ser ajustados em qualquer ângulo de 0o - 180°, de preferência, 45° -180°, de modo particularmente preferido, 65° - 180°, de modo especialmentepreferido, em torno de 135°, no qual a concha nasal (meato nasal) é postoem uma direção vertical, e é especialmente vantajoso dispersar em uma á-rea ampla da concha nasal. A posição do corpo pode ser selecionada daposição em pé, posição sentada, posição deitada sobre as costas, deitadasobre o lado etc., i.e., qualquer posição está disponível. A preparação parapulverização nasal da invenção pode ser usada em qualquer ângulo de pul-verização para administração.
EXEMPLO
Doravante, a invenção é ilustrada com base em exemplos e ex-periências, mas não está limitada aos mesmos. Algumas preparações dapresente invenção, que foram formuladas com um ingrediente farmacêuticoativo efetivo, foram mostradas na parte final do presente como exemplos depreparação, enquanto para alguns testes fisioquímicos, foram preparados osseguintes 9 tipos de preparações adesivas para pele/mucosa do tipo gel,cada qual com uma viscosidade diferente, com alguns ingredientes mencio-nados abaixo, sem qualquer ingrediente farmacêutico ativo, e submetidasaos seguintes testes fisioquímicos.
Nos exemplos e experiências abaixo, cada viscosidade foi medi-da a 20°C com um viscômetro do tipo C.
Os exemplos 1 - 3 são formulações de gel que são preparadaspor adição da mesma quantidade de cloreto de sódio como agente modula-dor de viscosidade a cada formulação, sem usar uma força de cisalhamento,que têm viscosidades, em cada caso, de 1000, 2000 e 3000 mPa.s. (As vis-cosidades dos exemplos 1 - 3, que são preparados em adicionar cloreto desódio como um agente modulador de viscosidade são, em cada caso, de31000 mPa.s, 35000 mPa.s, e 36000 mPa.s.)
Os exemplos 4 - 7 são formulações de gel que são preparadascom uma força de cisalhamento. Aos exemplos 6 e 7 é adicionado, ainda,cloreto de sódio como um agente modulador de viscosidade, junto com umaforça de cisalhamento. Cada viscosidade dos exemplos 4 - 7 é ajustada para2500 mPa.s. (A viscosidade do exemplo 4, que é preparado sem usar qual-quer força de cisalhamento é de 23000 mPa.s. A viscosidade do exemplo 5é preparada sem usado de qualquer força de cisalhamento e as viscosida-des do exemplo 6 e exemplo 7, que são preparadas sem usar cloreto de só-dio como um agente modulador de viscosidade e nenhuma força de cisa-lhamento são todas de 34000 mPa;S.)
O exemplo 8 é uma formulação com a mesma composição dosexemplos 4 - 7, sendo que a viscosidade é ajustada para 2500 mPa.s, comum agente modulador de viscosidade, sem qualquer força de cisalhamento.(A viscosidade do exemplo 8, que é preparado sem adição de cloreto de só-dio como um agente modulador de viscosidade, é de 34000 mPa.s.)
Um exemplo comparativo de como uma formulação de controledos exemplos 4 - 8 foi preparada sem usar qualquer agente modulador deviscosidade nem qualquer força de cisalhamento externa, sendo que a vis-cosidade era de 2500 mPa.s.
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Os recipientes usados para os testes são os seguintes recipien-tes de pulverização, que podem pulverizar cerca de 100 mg em uma opera-ção.
Recipiente da presente invenção: um recipiente de pulverizaçãopara uma formulação de gel ((recipiente de pulverização do tipo sem ar, deliberação de pressão superior) (bomba para pulverizar 100 mg, quantidadecarregada: 5 g).
Recipiente de controle (1): um recipiente de pulverização de umapreparação comercial, que tem uma estrutura dupla, sendo que a estruturainterna está na forma de um pilão, caracterizado por minimizar a quantidaderemanescente no recipiente (bomba de 100 mg, quantidade carregada: 5 g).
Recipiente de controle (2): um recipiente de pulverização con-vencional (bomba de 100 mg, quantidade carregada: 5 g).
Testes para a quantidade remanescente no recipiente, quantidade pulveri-zada dentro de um âmbito prefixado e freqüência de pulverização
Cerca de 5,0 g de cada formulação do Exemplo 1 - Exemplo 8foram pesados exatamente e carregados nos três tipos de recipientes depulverização: recipiente da invenção, recipiente de controle (1) e recipientede controle (2), que foram pesados previamente no estado vazio. Os recipi-entes foram inclinados a um ângulo entre 0°-180° mostrado nas tabelas 1 e2. A quantidade de pulverização de cada ativação da operação de pulveriza-ção foi medida calculando a diferença de peso entre antes e depois da ativa-ção, e a medição foi repetida até a formulação ter sido descarregada quasecompletamente. A Tabela 1 mostra o resultado usando o recipiente da in-venção, e a Tabela 2 mostra o mesmo usando os recipientes de controle.
Além disso, como uma distribuição (%) da formulação carregadano recipiente, depois da pulverização, foram calculados
o remanescente (%) no recipiente, no momento em que a opera-ção de pulverização com a bomba se torna impossível,
"formulação (%) pulverizada dentro de 100 ± 10 mg", que signifi-ca a razão da quantidade cumulativa da formulação pulverizada no âmbitoda quantidade prefixada (100 mg) ± 10 %, pela quantidade total da formula-ção, e"formulação (%) pulverizada fora de 100 ± 10 mg", que significaa razão da formulação pulverizada fora do âmbito,
usando as seguintes fórmulas. Os resultados também são mostrados nasTabelas 1 e 2.
Remanescente no recipiente (%) = remanescente no recipiente(g) / quantidade de carga inicial (g) χ 100)
Formulação (%) pulverizada dentro de 100 ± 10 mg = A quanti-dade cumulativa (g) da formulação pulverizada no âmbito de 100 ± 10 mg /quantidade de carga inicial (g) χ 100
Formulação (%) pulverizada fora de 100 ± 10 mg = A quantidadecumulativa (g) da formulação pulverizada fora do âmbito de 100 ± 10 mg /quantidade de carga inicial (g) χ 100
Além disso, é mostrada nas mesmas a freqüência das ativações,que podem ser pulverizadas no âmbito de 100 ± 10 mg.Tabela 1: Resultadosde teste unsando o recipiente da invencao
<table>table see original document page 35</column></row><table>Continuacao
<table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table>Quando é usado o presente sistema usando o recipiente da pre-sente invenção, a razão de distribuição (%) da formulação carregada no re-cipiente, depois da pulverização, pode ser quase constante, mesmo se aformulação for altamente viscosa, i.e., é quase constante, sem ser afetadapela viscosidade ou pelo ângulo de pulverização para administração. Os re-sultados mostraram que a quantidade remanescente no recipiente era baixa(cerca de 7,1%), e a quantidade de formulação pulverizada dentro do âmbitoprefixado era alta (cerca de 87,7%). Por outro lado, ao usar o recipiente decontrole (1) e o recipiente de controle (2), a razão de distribuição foi afetadapela viscosidade, tal como mostrado na tabela 2 abaixo, i.e., a quantidaderemanescente nos recipientes aumentar e a quantidade de formulação pul-verizada dentro do âmbito prefixado diminui, à medida que a viscosidadeaumentava.
A seguir, os resultados mostrados na Tabela 1 e Tabela 2 acimaforam reconstituídos classificando os resultados na base do ângulo de pulve-rização para administração e do tipo das preparações, e os resultados re-constituídos são mostrados na Tabela 3 - Tabela 8.
Os resultados quando o ângulo de pulverização para administra-ção é 0o, estão resumidos na tabela 3, Tabela 4 e Tabela 5, que estão clas-sificados na base de cada viscosidade e cada recipiente de pulverização. Osresultados mostraram que o presente sistema, usando o recipiente da inven-ção, é muito útil. Além disso, a Figura 4, Figura 5 e Figura 6 mostram gráfi-cos na base dos resultados na Tabela 3 - Tabela 5, mostram a relação entrea viscosidade e a estabilidade com relação à quantidade pulverização, com-parando entre cada recipiente de pulverização. Esses gráficos também mos-tram que o presente sistema é útil.Tabela 3
<table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table>Tabela
<table>table see original document page 42</column></row><table>Além disso, os resultados da distribuição (%) da formulação car-regada no recipiente, depois da pulverização, sendo que o Exemplo 2 ou oExemplo 7 é selecionado como um conteúdo da preparação, estão resumi-dos na Tabela 6 - Tabela 11, que são classificados na base de cada ângulode pulverização para administração e cada recipiente de pulverização. Osresultados mostraram que o presente sistema, usando o recipiente da inven-ção, tem uma quantidade residual baixa e possibilita uma pulverização muitoestável, em qualquer ângulo de pulverização. Além disso, a Figura 7 - Figura9 , que apresentam gráficos na base dos resultados na Tabela 6 - Tabela 8,mostram a relação entre o ângulo de pulverização para administração e aestabilidade com referência à quantidade pulverizada, comparando entrecada recipiente de pulverização. Esses gráficos mostram que apenas o sis-tema da presente invenção é capaz de ser usado em um ângulo de pulveri-zação de 65° ou 90°.Tabela 6: Razao de distribuicao (%) da formulacao depois da pulverizacao, com uma viscosidade (2000 mPa.s) e um angulo depulverizacao (45°) em cada recipeinte de pulverizacao
<table>table see original document page 44</column></row><table>Tabela 7
<table>table see original document page 45</column></row><table>Tabela 8
<table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table>Comparação do tamanho de partícula médio
Cada tamanho de partícula médio das preparações adesivaspara pele/mucosa do tipo gel da presente invenção e outras preparaçõescom um analisador de tamanho de partícula (Tabela 12). Os recipientes u-sados no presente eram todos o mesmo recipiente de pulverização parauma formulação de gel ((recipiente de pulverização do tipo sem ar, de libera-ção de pressão superior).
Foi constatado que a preparação adesiva para pele/mucosa dotipo gel pulverizada da presente invenção tem um tamanho de partícula pe-queno, especialmente, um tamanho de partícula ideal (50 - 100 μm) comouma preparação de droga para administração intranasal, embora seja alta-mente viscosa.
Tabela 12: comparação do tamanho de partícula médio de cada formulação
<table>table see original document page 50</column></row><table>
Comparação de viscosidade rtida através da operação de pulverização
Cada viscosidade da preparação adesiva para pele/mucosa totipo gel da presente invenção da presente invenção e outra preparação ade-siva para pele/mucosa do tipo gel, antes/depois do momento de pulveriza-ção, foi media e a variação devido à pulverização foi comparada uma com aoutra (Tabela 13). Os recipientes usados no presente eram todos o mesmorecipiente de pulverização para uma formulação de gel ((recipiente de pulve-rização do tipo sem ar, de liberação de pressão superior). Foi constatadoque apenas a preparação adesiva para pele/mucosa do tipo gel da presenteinvenção apresenta uma taxa de retenção de viscosidade muito alta. Espe-cialmente, nos Exemplos 4 - 7, que foram preparados por adição de umaforça de cisalhamento, para ajustar a viscosidade, não houve variação daviscosidade antes/depois do momento de pulverização, e era uma taxa deretenção de viscosidade muito alta.
Tabela 13: Comparação da viscosidade retida através da operação de pulve-rização
<table>table see original document page 51</column></row><table>
Comparação do ângulo de dispersão de pulverização e dispersão de pulveri-zação através da operação de pulverização
Usando cada uma das preparações adesivas para pele/mucosado tipo gel preparadas acima, que têm viscosidades diferentes e são prepa-radas por meio de processos diferentes, foram medidos o ângulo de disper-são e a dispersão de pulverização das mesmas e compradas uma com aoutra (Tabela 14). Os recipientes usados no presente são todos o mesmorecipiente de pulverização para uma formulação de gel ((recipiente de pulve-rização do tipo sem ar, de liberação de pressão superior).
Cada ângulo de dispersão de pulverização não foi afetado peladiferença de cada viscosidade (veja, por exemplo, a comparação entre osExemplos 1 - 3). Nos Exemplos 4 - 7, que eram preparações adesivas parapele/mucosa do tipo gel, preparadas por adição de uma força de cisalha-mento para ajustar a viscosidade, cada ângulo de dispersão de pulverizaçãoapresentou tendência a estreitar-se. Entre esses exemplos, o Exemplo 6 e oExemplo 7, que compreendem cloreto de sódio como um agente moduladorde viscosidade, apresentaram tendência para apresentar um ângulo de dis-persão de pulverização maior, comparado com o Exemplo 5, que não com-preendeu cloreto de sódio.
Além disso, cada dispersão de pulverização também foi afetadapela adição de uma força de cisalhamento. Isto quer dizer, foi constatadoque nos Exemplos 1 - 3 e Exemplo 8, ao quais não foi adicionada uma forçade cisalhamento, cada dispersão de pulverização foi localizada na periferia,enquanto nos Exemplos 4 - 7, aos quais foi adicionada uma força de cisa-lhamento, cada dispersão de pulverização era uniforme (veja Figuras 10 -13).
Dessas descobertas, a preparação adesiva para pele/mucosa dotipo gel da presente invenção pode ser controlada por ajuste da viscosidadeadicionando um agente modulador de viscosidade e uma força de cisalha-mento externa, de modo que o ângulo de dispersão de pulverização de umrecipiente de pulverização, e a dispersão de pulverização podem atenderuma finalidade. Por exemplo, quando o ingrediente farmacêutico ativo é umcomposto tônico e está em um estado de solução, é possível ajustar o ângu-lo de dispersão de pulverização de um recipiente de pulverização e uniformi-zar a dispersão de pulverização adicionando apenas uma força de cisalha-mento externa, uma vez que o ingrediente funciona como um agente modu-Iador de viscosidade.
Tabela 14: Comparação do ângulo de dispersão de pulverização e dispersão
<table>table see original document page 53</column></row><table>
Comparação da viscosidade da formulação variada com descarga nasalpreparada
Usando os seguintes ingredientes, foram preparadas prepara-ções adesivas para pele/mucosa do tipo gel, compreendendo goma gelana.As preparações acima, Exemplo 5 - Exemplo 8, e o exemplo comparativoforam submetidas a um teste de comparação sobre a variação de viscosida-de usando uma descarga nasal preparada (a composição é mostrada abai-xo).
A descarga nasal preparada é uma preparação líquida, quecompreende íons similares e concentração similar à descarga nasal huma-na. A descarga nasal preparada foi adicionada a cada uma das preparaçõese a mistura foi feita para ser uniformizada. Depois de cerca de 5 minutos,cada viscosidade foi medida, (quantidade da descarga nasal preparada adi-cionada foi mostrada como uma quantidade adicionada a 10 g de cada pre-paração).<table>table see original document page 54</column></row><table>
[Composição da descrga nasal preparada]
<table>table see original document page 54</column></row><table>
A "descarga nasal preparada" acima é preparada com base nacomposição descrita no documento Japanese Society for Public Health (Mo-rto SABURI, et al., Vol. 39, No. 6 P341 -346, 1992).
A variação na viscosidade de cada preparação adesiva para pe-le/mucosa do tipo gel da presente invenção peã adição de uma descarganasal preparada é mostrada na figura 14. Todos os recipientes usados noteste eram o mesmo recipiente de pulverização para uma formulação de gel((recipiente de pulverização do tipo sem ar, de liberação de pressão superi-or). No Exemplo comparativo, no qual a viscosidade não foi ajustada por a-dição de um agente modulador de viscosidade ou de uma força de cisalha-mento externa, foi observado que a viscosidade foi acentuadamente diminu-ída pela adição da descarga nasal preparada. Por outro lado, nos Exemplos4-10, nos quais a viscosidde foi ajustada com um dos tratamentos acimamencionados, a redução da viscosidade pôde ser cessada em um alto grau.Especialmente, deve ser observado que os Exemplos 9 e 10, que contêmgoma gelana, eram mais resistentes a ser afetados pela mudança de visco-sidade, aumentando a descarga nasal preparada, adicionada, do que os ou-tros Exemplos, que não contêm goma gelana.Comparação de estabilidade contra microorganismos
0,2% de solução de goma gelana foram esterilizados por calor,para ser um componente da preparação. O recipiente de pulverização parauma formulação de gel ((recipiente de pulverização do tipo sem ar, de libera-ção de pressão superior) e o recipiente de controle (2), que foram esteriliza-dos por EOG1 foram carregados com 5 g do conteúdo. 2,5 g do conteúdoforam pulverizados de cada recipiente, até que a quantidade remanescentedo conteúdo em cada recipiente fosse de 50%, e cada recipiente foi armaze-nado em uma incubadora a 37°C ou à temperatura ambiente. Cada quanti-dade de microorganismos foi observada ao longo do tempo e a estabilidadede cada recipiente contra microorganismos foi comparada uma com a outra(Tabela 15). Foi constatado que a estabilidade contra microorganismos u-sando o recipiente de pulverização para uma formulação de gel da presenteinvenção é superior à do recipiente convencional para pulverização nasal.
Tabela 15: Comparacao da estabilidade contra microorganismos
<table>table see original document page 55</column></row><table>
Comparação de retenção intranasal usando preparação de sacarina
A preparação preparada por adição de sódio de sacarina (comsabor doce) à formulação do Exemplo 2, sendo que a concentração de sódiode sacarina é de 0,5%, e solução de sódio de sacarina de 0,5% foi adminis-trada nasalmente (uma ativação em cada uma das duas narinas, total 200mg) a três indivíduos (3 indivíduos: A, B, C) em uma pluralidade de ângulos,usando o recipiente de pulverização nasal para uma formulação de gel (reci-piente de pulverização do tipo sem ar, de liberação de pressão superior, e-quipada com uma bomba, que pode ser pulverizada em 100 mg por umaativação. A um determinado período depois da administração, a cabeça decada indivíduo foi colocada em posição vertical. O tempo necessário da ad-ministração até o tempo em que o indivíduo começa a sentir o sabor doceem cad este foi registrado e um comparado com o outro (Tabela 16 - Tabela19). Em todos os casos, a preparação adesiva para pele/mucosa do tipo geldo Exemplo 2 necessitou de até mesmo mais tempo do que a solução dotipo não-gel normal para que cada indivíduo começasse a sentir o sabor do-ce, portanto, foi constatado que a retenção da preparação do tipo gel erasuficientemente alta.
Tabela 16: Comparação de retenção intranasal usando preparação de saca-rina
(Caso em que a cabeça foi colocada em uma direção vertical, imediatamenteapós a administração)
<table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table> Tabela 17: Comparação de retenção intranasal usando preparação de saca-rina
(Caso em que a cabeça foi colocada em uma direção vertical, 15 segundos
<table>table see original document page 57</column></row><table>Tabela 18: Comparação de retenção intranasal usando preparação de saca-rina
(Caso em que a cabeça foi colocada em uma direção vertical, 30 segundos
<table>table see original document page 58</column></row><table>
Tabela 19: Comparação de retenção intranasal usando preparação de saca-rina
(Caso da administração em posição deitada sobre as costas (135°) e man-endo a posição por 5 minutos)
<formula>formula see original document page 58</formula>Exemplo de preparação 01 (Exemplo 11): Formulação de droga aplicável àcavidade nasal, compreendendo oximetazolina
Ingredientes Quantidade (% (w/w)
hidrocloreto de oximetazolina 0,05
polímero de carbóxi vinil 0,40
L-arginina 0,30
cloreto de benzalcônio 0,01
água purificada 99,24
Total 100%
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 1000 mPa.s usando forçade cisalhamento, i.e., girando a formulação a 15.000 rpm, sob refrigeração,em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velocidade, do tipogerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Exemplo de preparação 02 (Exemplo 12): Formulação de droga aplicável àcavidade nasal, compreendendo tetrahidrozolina
Ingredientes Quantidade (% (w/w)
hidrocloreto de tetrahidrozolina 0,10
maleato de clorofeniramina 0,50
lidocaína 0,30
glicirrizinato dipotássico 0,20
cloreto de benzentônio 0,01
polímero de carbóxi vinil 0,55
L-arginina 0,35
hidróxido de sódio 0,05
macrogol 400 3,00
água purificada 94,94_
Total 100%
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 2000 mPa.s usando forçade cisalhamento, i.e., girando a formulação a 20.000 rpm, sob refrigeração,em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velocidade, do tipogerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).Exemplo de preparação 03 (Exemplo 13): Formulação de droga aplicável àcavidade nasal, compreendendo propionato de fluticasona
<table>table see original document page 60</column></row><table>
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 2200 mPa.s usando forçade cisalhamento, i.e., girando a formulação a 15.000 rpm, sob refrigeração,em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velocidade, do tipogerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Exemplo de preparação 04 (Exemplo 14): Formulação de droga aplicável àcavidade nasal, compreendendo propionato de fluticasona
<table>table see original document page 60</column></row><table>
Exemplo de preparação 05 (Exemplo 15): Formulação de droga aplicável àcavidade nasal, compreendendo furoato de mometasona
<table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table>
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 2500 mPa.s usando forçade cisalhamento, i.e., girando a formulação a 15.000 rpm, sob refrigeração,em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velocidade, do tipo gerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Exemplo de preparação 06 (Exemplo 16): Formulação de droga aplicável àcavidade nasal, compreendendo insulina
<table>table see original document page 61</column></row><table>
A insulina é misturada em 10 partes de água purificada em peso.Enquanto isso, os outros ingredientes são misturados e a viscosidade damistura é ajsutda pelo meio tal como mencionado abaixo, e depois a soluçãode insulina é adicionada à mistura e a mistura resultante é agitada para ficaruniforme.
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 750 mPa.s u-sando força de cisalhamento, i.e., girando a formulação a 15.000 rpm, sobrefrigeração, em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velo-cidade, do tipo gerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).Exemplo de preparação 07 (Exemplo 17): Formulação de droga aplicável àcavidade nasal, compreendendo Ievocabastina
<table>table see original document page 62</column></row><table>
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 2700 mPa.s usando forçade cisalhamento, i.e., girando a formulação a 20.000 rpm, sob refrigeração,em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velocidade, do tipogerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Exemplo de preparação 08 (Exemplo 18): Formulação de droga aplicável àcavidade nasal, compreendendo cromolina sódio
<table>table see original document page 62</column></row><table>
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 2000 mPa.s usando forçade cisalhamento, i.e., girando a formulação a 15.000 rpm, sob refrigeração,em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velocidade, do tipogerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).Exemplo de preparação 09 (Exemplo 19): Formulação de droga aplicável àcavidade nasal, compreendendo fentanila
<table>table see original document page 63</column></row><table>
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 2500 mPa.s usando forçade cisalhamento, i.e., girando a formulação a 15.000 rpm, sob refrigeração,em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velocidade, do tipogerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).Exemplo de preparação 10 (Exemplo 20): Formulação de droga aplicável àcavidade nasal, compreendendo fentanila
<table>table see original document page 63</column></row><table>
Exemplo de preparação 11 (Exemplo 21): Formulação de droga aplicável àcavidade nasal, compreendendo fentanila<table>table see original document page 64</column></row><table>
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 2500 mPa.s usando forçade cisalhamento, i.e., girando a formulação a 15.000 rpm, sob refrigeração,em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velocidade, do tipogerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Exemplo de preparação 12 (Exemplo 22): Formulação de droga aplicável àcavidade nasal, compreendendo sumatriptano
<table>table see original document page 64</column></row><table>
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 2500 mPa.s usando forçade cisalhamento, i.e., girando a formulação a 15.000 rpm, sob refrigeração,em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velocidade, do tipogerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Exemplo de preparação 13 (Exemplo 23): Formulação de droga aplicável àcavidade nasal, compreendendo buserelina<table>table see original document page 65</column></row><table>
Acetato de buserelina é misturado em 10 partes de água purifi-cada em peso. Enquanto isso, os outros ingredientes são misturados e aviscosidade da mistura é ajustada pelo meio tal como mencionado abaixo, edepois a solução de acetato de buserelina é adicionada à mistura e a mistu-ra resultante é agitada para ficar uniforme.
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 1500 mPa.susando força de cisalhamento, i.e., girando a formulação a 15.000 rpm, sobrefrigeração, em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velo-cidade, do tipo gerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Exemplo de preparação 14 (Exemplo 24): Formulação de droga aplicável àcavidade nasal, compreendendo desmopressina
<table>table see original document page 65</column></row><table>
Acetato de desmopressina é misturado em 10 partes de águapurificada em peso. Enquanto isso, os outros ingredientes são misturados ea viscosidade da mistura é ajustada pelo meio tal como mencionado abaixo,e depois a solução de acetato de desmopressina é adicionada à mistura e amistura resultante é agitada para ficar uniforme.
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 2000 mPa.susando força de cisalhamento, i.e., girando a formulação a 15.000 rpm, sobrefrigeração, em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velo-cidade, do tipo gerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Exemplo de preparação 15 (Exemplo 25): Formulação de droga aplicável àpele, compreendendo Ioxoprofeno sódio
Ingredientes Quantidade (% (w/w)
loxoprofeno sódio 1,134
polímero de carbóxi vinil 1,00
trietanolamina 1,30
etanol 20,00
1,3-butilenoglicol 5,00
água purificada 71,566
Total 100%
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 3500 mPa.s usando forçade cisalhamento, i.e., girando a formulação a 15.000 rpm, sob refrigeração,em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velocidade, do tipogerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Exemplo de preparação 16 (Exemplo 26): Formulação de droga aplicável àpele, compreendendo Ioxoprofeno sódio
Ingredientes Quantidade (% (w/w)
Ioxoprofeno sódio 1,134
N-metil-2-pirrolidona 2,50
polímero de carbóxi vinil 1,00
octildodecanol 1,00
estearato de polioxil 40 1,00
monoestearato de glicerila 1,00
hidróxido de sódio 0,40
1,3-butilenoglicol 5,00
água purificada 77,966Total 100%
Ajuste de viscosidade: ajustar a víscosidade para 3000 mPa.s usando forçade cisalhamento, i.e., girando a formulação a 15.000 rpm, sob refrigeração,em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velocidade, do tipogerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Exemplo de preparação 17 (Exemplo 27): Formulação de droga aplicável àpele, compreendendo maleato de clorofeniramina
Ingredientes Quantidade (% (w/w)
maleato de clorofeniramina 1,00
lidocaina 0,50
I-mentol 5,00
dl-cânfora 2,00
polímero de carbóxi vinil 1,20
trietanolamina 1,68
etanol 50,00
1,3-butilenoglicol 10,00
água purificada 28,62
Total 100%
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 5000 mPa.s usando forçade cisalhamento, i.e., girando a formulação a 15.000 rpm, sob refrigeração,em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velocidade, do tipogerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Exemplo de preparação 18 (Exemplo 28): Formulação de droga aplicável àpele, compreendendo aciclovir
Ingredientes Quantidade (% (w/w)
aciclovir 5,00
polissorbato 80 1,00
polímero de carbóxi vinil 1,20
octildodecanol 5,00
estearato de polioxil 40 0,50
monoestearato de glicerila 0,50
L-arginina 0,75<table>table see original document page 68</column></row><table>
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 2500 mPa.s usando forçade cisalhamento, i.e., girando a formulação a 20.000 rpm, sob refrigeração,em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velocidade, do tipogerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
<table>table see original document page 68</column></row><table>
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 3500 mPa.s usando forçade cisalhamento, i.e., girando a formulação a 15.000 rpm, sob refrigeração,em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velocidade, do tipogerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Exemplo de preparação 20 (Exemplo 30): Formulação de droga aplicável àpele, compreendendo terbinafina
<table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table>
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 3000 mPa.s usando forçade cisalhamento, i.e., girando a formulação a 15.000 rpm, sob refrigeração,em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velocidade, do tipogerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Exemplo de preparação 21 (Exemplo 31): Formulação de droga aplicável àpele, compreendendo Ianoconazol
<table>table see original document page 69</column></row><table>
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 3000 mPa.s usando forçade cisalhamento, i.e., girando a formulação a 10.000 rpm, sob refrigeração,em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velocidade, do tipogerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Exemplo de preparação 22 (Exemplo 32): Formulação de droga aplicável àpele, compreendendo Ianoconazol
<table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table>
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 3500 mPa.s usando forçade cisalhamento, i.e., girando a formulação a 15.000 rpm, sob refrigeração,em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velocidade, do tipogerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Exemplo de preparação 23 (Exemplo 33): Formulação de droga aplicável àpele, compreendendo propionato de butirato de betametasona
<table>table see original document page 70</column></row><table>
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 4500 mPa.s usando forçade cisalhamento, i.e., girando a formulação a 20.000 rpm, sob refrigeração,em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velocidade, do tipogerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Exemplo de preparação 24 (Exemplo 34): Formulação de droga aplicável àpele, compreendendo maxacalcitol
<table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table>
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 3000 mPa.s usando forçade cisalhamento, i.e., girando a formulação a 20.000 rpm, sob refrigeração,em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velocidade, do tipogerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Exemplo de preparação 25 (Exemplo 35): Formulação de droga aplicável àárea em torno do ânus, compreendendo prednisolona
<table>table see original document page 71</column></row><table>
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 4000 mPa.s usando forçade cisalhamento, i.e., girando a formulação a 15.000 rpm, sob refrigeração,em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velocidade, do tipogerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Exemplo de preparação 26 (Exemplo 36): Formulação de droga aplicável àárea em tomo do ânus, compreendendo valerato de diflucortolona<table>table see original document page 72</column></row><table>
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 3000 mPa.s usando forçade cisalhamento, i.e., girando a formulação a 15.000 rpm, sob refrigeração,em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velocidade, do tipo gerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Exemplo de preparação 27 (Exemplo 37): Formulação de droga aplicável aoescalpo, compreendendo minoxidil
<table>table see original document page 72</column></row><table>
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 4000 mPa.s usando forçade cisalhamento, i.e., girando a formulação a 20.000 rpm, sob refrigeração,em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velocidade, do tipogerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S). Exemplo de preparação 28 (Exemplo 38): Formulação de droga para aplica-ção oftálmica, compreendendo cetotifenoIngredientes Quantidade (% (w/w)
fumarato de cetotifeno 0,069
polissorbato 80 0,005
polímero de carbóxi vinil 0,25
L-arginina 0,20
glicerina concentrada 1,00
edetato dissódico 0,005
cloreto de benzalcônio 0,005
água purificada__98,466_
Total 100%
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 100 mPa.s usando forçade cisalhamento, i.e., girando a formulação a 15.000 rpm, sob refrigeração,em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velocidade, do tipogerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Exemplo de preparação 29 (Exemplo 39): Formulação de droga para aplica-ção oral, compreendendo acetonida de triamcinolona
Ingredientes Quantidade (% (w/w)acetonida de triamcinolona 0,025polissorbato 80 0,050polímero de carbóxi vinil 0,50L-arginina 0,45glicerina concentrada 1,00edetato dissódico 0,01cloreto de benzalcônio 0,01água purificada_97,955___Total 100%
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 4000 mPa.s usando forçade cisalhamento, i.e., girando a formulação a 20.000 rpm, sob refrigeração,em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velocidade, do tipogerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Exemplo de preparação 30 (Exemplo 40): Formulação de droga veterinária,aplicável ao corpo, compreendendo orbifloxacina<table>table see original document page 74</column></row><table>
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 5000 mPa.s usando forçade cisalhamento, i.e., girando a formulação a 20.000 rpm, sob refrigeração,em um dispositivo de emulsifícação do tipo girante à alta velocidade, do tipogerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Exemplo de preparação 31 (Exemplo 41): Formulação de droga veterinária.aplicável ao ouvido, compreendendo orbifloxacina
<table>table see original document page 74</column></row><table>Total 100%
Ajuste de viscosidade: ajustar a viscosidade para 500 mPa.s usando forçade cisalhamento, i.e., girando a formulação a 20.000 rpm, sob refrigeração,em um dispositivo de emulsificação do tipo girante à alta velocidade, do tipogerador de corrente de jato intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Tal como mencionado acima, a preparação adesiva para pe-le/mucosa do tipo gel, pulverizável, da invenção está aperfeiçoada na reten-ção, comparada com uma formulação líquida convencional, e, ainda, usandoum recipiente de pulverização do tipo sem ar, de liberação de pressão supe-rior, que é diferente de um recipiente convencional, no qual uma formulaçãolíquida é bombeada através de um tubo, e também tornou-se possível prepa-rar uma preparação apropriada par a formulação do tipo gel. Especialmente,ao usar a mesma em uma pulverização nasal, tornou-se possível realizaruma administração por meio de uma pulverização nasal em um ângulo de45° ou mais, no qual, até o presente, tem sido impossível realizar uma pulve-rização.
Além disso, em um recipiente de pulverização do tipo sem ar, deliberação de pressão superior, os presentes inventores aperfeiçoaram umcorpo de uma válvula corrediça no recipiente, para preparar um recipiente depulverização, caracterizado pelo fato de que a taxa residual é baixa, e aquantidade pulverizada é estável. Desse modo, tornou-se possível prepararuma preparação adesiva para pele/mucosa do tipo gel, pulverizável, que ésegura e econômica em custos.
Portanto, ao usar a preparação adesiva para pele/mucosa dotipo gel, pulverizável, da invenção e o sistema de administração que com-preende a preparação, a absorção e liberação no tratamento de rinite ou ou-tra doença foram aperfeiçoadas, e é possível pulverizar em um ângulo apro-priado para o uso, além disso, é possível praticamente esgotar [a prepara-ção], enquanto é mantida uma quantidade constante de uma ativação depulverização para o final. Portanto, a presente invenção possibilitou umapreparação mais eficiente e útil para pulverização nasal. Além disso, espera-se que a presente invenção venha a tornar-se um sistema de administraçãomuito útil na pesquisa e no desenvolvimento da preparação de droga paraadministração intranasal, que uma via de administração de droga para açãosistêmica.
Claims (24)
1. Preparação adesiva para pele/mucosa do tipo gel, pulverizá-vel, que compreende uma formulação de gel, que contém um ingredientefarmacêutico ativo em um material de base de gel, que compreende um a-gente adesivo para pele/mucosa.
2. Preparação adesiva para pele/mucosa do tipo gel, pulverizá-vel, de acordo com a reivindicação 1, sendo que a mucosa aplicada é umamucosa da cavidade nasal, olho, ouvido, cavidade oral, reto, vagina, ou ure-tra; ou a pele aplicada é uma pele da mão, dedo, perna, corpo, virilha, escal-po, a área em torno do ânus ou a área em torno da genitália.
3. Preparação adesiva para pele/mucosa do tipo gel, pulverizá-vel, de acordo com a reivindicação 1, sendo que a mucosa aplicada é umamucosa da cavidade nasal.
4. Preparação adesiva para pele/mucosa do tipo gel, pulverizá- vel, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, sendo que o agente adesi-vo para pele/mucosa compreende polímero de carbóxi vinil e/ou goma gela-na.
5. Preparação adesiva para pele/mucosa do tipo gel, pulverizá-vel, de acordo com a reivindicação 4, sendo que o agente adesivo para pe-le/mucosa contém 0,1% (em peso) a 2,0% (em peso) de polímero de carbóxivinil ou goma gelana.
6. Preparação adesiva para pele/mucosa do tipo gel, pulverizá-vel, de acordo com a reivindicação 4, sendo que o agente adesivo para pe-le/mucosa contém polímero de carbóxi vinil e goma gelana em uma quanti-dade total de 0,2% (em peso) a 4,0% (em peso.
7. Preparação adesiva para pele/mucosa do tipo gel, pulverizá-vel, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, sendo que o agente adesi-vo para pele/mucosa contém 0,1% (em peso) a 2,0% (em peso) de polímerode carbóxi vinil, e a viscosidade da mesma é ajustada por adição de umaforça de cisalhamento externa.
8. Preparação adesiva para pele/mucosa do tipo gel, pulverizá-vel, de acordo com a reivindicação 7, sendo que o agente adesivo para pe-le/mucosa contém 0,1% (em peso) a 2,0% (em peso) de polímero de carbóxivinil, e a viscosidade da mesma é ajustada para 50 mPa.s a 5000 mPa.s poradição de uma força de cisalhamento externa.
9. Preparação adesiva para pele/mucosa do tipo gel, pulverizá-vel, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, sendo que o agente adesi-vo para pele/mucosa contém 0,1% (em peso) a 2,0% (em peso) de polímerode carbóxi vinil, e a viscosidade da mesma é ajustada para 50 mPa.s a 5000mPa.s por adição de um agente modulador de viscosidade e uma força decisalhamento externa.
10. Preparação adesiva para pele/mucosa do tipo gel, pulverizá-vel, de acordo com a reivindicação 9, sendo que o agente modulador de vis-cosidade é selecionado de um grupo que consiste em cloreto de sódio, clo-reto de potássio e cloreto de cálcio.
11. Preparação adesiva para pele/mucosa do tipo gel, pulverizá-vel, de acordo com uma das reivindicações 4 a 10, que compreende, ainda,um espessante para polímero de carbóxi vinil, que é selecionado de aminoá-cidos neutros ou básicos, solúveis em água, e está contido na relação depeso de 1:0,5 a 1:3 em relação ao polímero de carbóxi vinil.
12. Preparação adesiva para pele/mucosa do tipo gel, pulverizá-vel, de acordo com a reivindicação 11, sendo que o espessante é arginina,lisina e/ou ornitina.
13. Preparação adesiva para pele/mucosa do tipo gel, pulverizá-vel, de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, sendo que a formulaçãode gel contém um ingrediente farmacêutico em uma quantidade de 0,001--10% (em peso) na formulação de gel.
14. Preparação adesiva para pele/mucosa do tipo gel, pulverizá-vel, de acordo com uma das reivindicações 1 a 13, sendo que o ingredientefarmacêutico ativo está em um estado dissolvido.
15. Preparação adesiva para pele/mucosa do tipo gel, pulverizá-vel, de acordo com uma das reivindicações 1 a 13, sendo que o ingredientefarmacêutico ativo está em um estado suspenso.
16. Preparação adesiva para pele/mucosa do tipo gel, pulverizá-vel, de acordo com uma das reivindicações 1 a 13, sendo que o ingredientefarmacêutico ativo está em um estado emulsificado.
17. Sistema de administração, que compreende a preparaçãoadesiva para pele/mucosa do tipo gel, pulverizável, de acordo com uma dasreivindicações 1 a 16, que é carregada em um recipiente de pulverizaçãopara uma formulação de gel ((recipiente de pulverização do tipo sem ar, deliberação de pressão superior), que está caracterizado pelo fato de que adireção de administração do recipiente de pulverização pode ser ajustada,opcionalmente, a fim de pulverizar a preparação para uma parte afetada pa-ra o tratamento, i.e., o material de base de gel pode ser pulverizado emqualquer ângulo.
18. Sistema de administração de acordo com a reivindicação 17,sendo que a viscosidade da formulação de gel está no âmbito de entre 50mPa.s e 5000 mPa.s, e a partícula da formulação pulverizada por meio daoperação de pulverização tem uma taxa de retenção de viscosidade de 50%ou mais.
19. Sistema de administração de acordo com a reivindicação 17,sendo que a viscosidade da formulação de gel está ajustada no âmbito deentre 50 mPa.s e 5000 mPa.s pela adição de uma força de cisalhamentoexterna, e a partícula da formulação pulverizada por meio da operação depulverização tem uma taxa de retenção de viscosidade de 90% ou mais.
20. Sistema de administração de acordo com uma das reivindi-cações 17 a 19, sendo que o tamanho de partícula médio da formulação pul-verizada está no âmbito entre 10 μηι e 100 μιη.
21. Sistema de administração de acordo com a reivindicação 17,sendo que por adição de uma força de cisalhamento externa, a viscosidadeda formulação de gel está ajustada no âmbito de entre 50 mPa.s e 5000mPa.s, o ângulo de dispersão de pulverização do recipiente de dispersãoestá ajustado no âmbito de entre 10° e 70°, e a dispersão de pulverizaçãoestá ajustada uniformemente sobre a periferia.
22. Sistema de administração de acordo com uma das reivindi-cações 17 a 21, caracterizado pelo fato de que a taxa da formulação de gelque permanece no recipiente de pulverização não é de mais de 20%, quan-do a operação de pulverização se tornou completamente impossível atravésdo uso, e a razão da formulação de gel pulverizada no âmbito da quantidadeprefixada ± 10% não é de menos de 70%.
23. Sistema de administração de acordo com uma das reivindi-cações 17 a 21, caracterizado pelo fato de que a taxa da formulação de gelque permanece no recipiente de pulverização não é de mais de 15%, quan-do a operação de pulverização se tornou completamente impossível atravésdo uso, e a razão da formulação de gel pulverizada no âmbito da quantidadeprefixada ± 10% não é de menos de 80%.
24. Sistema de administração de acordo com uma das reivindi-cações 17 a 23, sendo que o ângulo de pulverização do recipiente de pulve-rização para administração pode ser ajustado em qualquer um ou todos osângulos entre 0º e 360°.
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