WO2019235466A1 - Ｂ型肝炎ワクチン経鼻投与システム - Google Patents

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WO2019235466A1
WO2019235466A1 PCT/JP2019/022136 JP2019022136W WO2019235466A1 WO 2019235466 A1 WO2019235466 A1 WO 2019235466A1 JP 2019022136 W JP2019022136 W JP 2019022136W WO 2019235466 A1 WO2019235466 A1 WO 2019235466A1
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hepatitis
vaccine
spray
nozzle
nasal
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泰造 上下
隆 宮崎
陽一 日浅
シャイフ・モハマド・ファズレ・アクバル
吉田　理
アギラル・ルビド・フリオ・セサル
ギリェン・ニエト・ヘラルド・エンリケ
ペントン・アリアス・エドゥアルド
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東興薬品工業株式会社
国立大学法人愛媛大学
セントロ デ インジエニエリア ジエネテイカ イ バイオテクノロジア
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    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein

Definitions

  • the present invention relates to a nasal administration system combined with a medical nozzle device for administering a hepatitis B vaccine composition for nasal mucosal spray administration to the nasal mucosa for use in the prevention and treatment of hepatitis B.
  • Hepatitis B is hepatitis that develops by infection with hepatitis B virus (HBV), and HBV is transmitted through blood and body fluids. Persistent infection of HBV into hepatocytes causes chronic hepatitis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma.
  • HBV hepatitis B virus
  • interferon preparations IFN
  • nucleic acid analog preparations NA
  • IFN interferon preparations
  • NA nucleic acid analog preparations
  • hepatitis B virus HBs antigen hepatitis B surface antigen
  • certain results have been achieved with a significant decrease in HBV carriers.
  • CHB hepatitis B surface antigen
  • trials of immunotherapy with an HBV vaccine have been performed, but a sufficient therapeutic effect has not yet been achieved.
  • many attempts have been made from various aspects to date, and nasal administration vaccines have attracted attention as new B-type vaccination methods.
  • the present invention aims to develop an effective administration system of a hepatitis B vaccine including an administration device, and an object thereof is to expect the cure of hepatitis B.
  • a nasal mucosal spray administration gel base comprising a carboxyvinyl polymer treated by applying a shearing force from the outside in order to add spray performance and HBs antigen. It has been found that by combining with HBc antigen, the ability to induce immunity to humans can be enhanced without the need for an adjuvant, and this is applied to a metered syringe type ejector having an optimized nasal spray nozzle.
  • a therapeutic system using an incorporated administration method can provide an excellent antibody titer to hepatitis B virus and an excellent therapeutic effect on hepatitis B. It came. That is, the present invention is as follows.
  • Hepatitis B vaccine nasal filled with a hepatitis B vaccine composition for nasal mucosal spray administration containing a gel base containing a carboxyvinyl polymer treated in the above, into a syringe-type ejector having a nasal spray nozzle Dosing system.
  • Syringe-type ejector A hollow nozzle body having a tip formed with a nozzle ejection hole; A solid filling rod disposed in the nozzle body, A nozzle chamber formed between the filling rod and the nozzle body, and in fluid communication between the tip opening and the nozzle ejection hole; [1] A medical syringe having a tip opening portion in fluid communication with a syringe barrel, having a nasal spray nozzle characterized in that the nozzle ejection hole has a diameter of 0.25 mm to 0.30 mm.
  • the nasal administration system of hepatitis B vaccine as described.
  • the formulation average particle size is in the range of 30 ⁇ m to 80 ⁇ m, and the particle size distribution is in the range of 10 ⁇ m to 100 ⁇ m.
  • the spray density is a uniform full cone with no bias, and (3) Manufactured using a gel base with added spray performance with the spray angle controlled in the range of 30 ° to 70 ° [1]
  • the nasal administration system for hepatitis B vaccine according to any of [6].
  • At least a part of the inner wall of the nozzle body is formed in a cylindrical shape, and at least a part of the outer wall of the filling rod is formed in a cylindrical shape including a plurality of grooves provided in the circumferential direction.
  • the nozzle chamber is formed between at least a part of the inner wall of the nozzle body and at least a groove of the outer wall of the filling rod,
  • the nasal administration system for hepatitis B vaccine according to any one of [2] to [10], wherein the filling rod has a swirl forming portion facing the tip of the nozzle body.
  • At least a part of the inner wall of the nozzle body is formed such that a cross section in a plane substantially perpendicular to the ejection direction becomes smaller continuously or stepwise toward the ejection direction [
  • a hepatitis B vaccine composition is administered to a patient in need of prevention and / or treatment by the nasal administration system for hepatitis B vaccine according to any of [1] to [13] , A method for preventing and / or treating hepatitis B.
  • hepatitis B surface antigen HBs antigen
  • hepatitis B nucleocapsid antigen HBc antigen
  • an effective immune response is induced with a smaller amount of antigen without requiring an adjuvant.
  • an adjuvant since it is not necessary to use an adjuvant, it is possible to provide a nasal vaccine composition for hepatitis B vaccine with less side effects, and a quantitative syringe type ejector having an optimized nasal spray nozzle By using the method of administration, it is possible to accurately cope with the purpose of treatment and prevention of hepatitis B.
  • the hepatitis B vaccine composition for nasal mucosal spray administration of the present invention contains a gel base composed of a carboxyvinyl polymer treated by applying an external shearing force in order to add spray performance. By spreading and staying for a long time, an effective immune response can be induced with a smaller amount of antigen. Hepatitis B is prevented by using the system of the present invention in which a hepatitis B vaccine composition for nasal mucosal spray administration is filled in a metered syringe type ejector having an optimized nasal spray nozzle. The effect can be expected not only for treatment.
  • FIG. 5 is a horizontal sectional view when viewed from the line CC, line DD, and line DD.
  • (A) And (b) is an expanded sectional view of the front-end
  • the formulation of Example 4 is filled in the syringe-type ejector of the present invention, and the results of measuring the particle size distribution using a laser diffraction particle size distribution measuring device are shown.
  • the formulation of Example 4 was filled in the syringe-type ejector of the present invention, and the results of measuring the spray angle from the nozzle tip using a high speed microscope are shown. The spray angle sprayed was 52.27 °.
  • the formulation of Example 4 was filled in the syringe-type ejector of the present invention, and the results confirmed using spray pattern test paper are shown. It was confirmed to be a full cone homogeneous circle.
  • the present invention comprises a gel base comprising a carboxyvinyl polymer treated with an external shearing force to add spraying performance, a hepatitis B surface antigen (HBs antigen) and a hepatitis B nucleocapsid antigen (HBc antigen).
  • a hepatitis B vaccine composition for nasal mucosal spray administration characterized in that it does not require an adjuvant, and a hollow nozzle body having a tip portion in which a nozzle ejection hole is formed, and in the nozzle body A solid filling rod disposed; and a nozzle chamber formed between the filling rod and the nozzle main body, and in fluid communication between the tip opening and the nozzle ejection hole.
  • the nasal administration system for hepatitis B vaccine means that the vaccine composition of the present invention filled with the hepatitis B vaccine composition of the present invention is integrated with the syringe. Say something.
  • the “gel base containing a carboxyvinyl polymer treated by applying an external shearing force to add spray performance” used in the present invention refers to, for example, “skin / mucosal adhesive agent disclosed in WO2007 / 123193.
  • the term “containing gel base” means a base containing a carboxyvinyl polymer, containing gellan gum as appropriate, and adjusting the viscosity by applying a shearing force from the outside.
  • the specific external shearing force described in WO2007 / 123193 is not simply stirring or shaking, but is performed by a device that gives a shearing force known to those skilled in the art.
  • An emulsifying device a colloid mill type emulsifying device, a high pressure emulsifying device, a roll mill type emulsifying device, an ultrasonic emulsifying device, and a membrane emulsifying device can be used.
  • homomixer type, comb-type and intermittent jet flow generation type high-speed rotation type emulsifiers are preferable.
  • Such a base is characterized in that it can be adjusted to various viscosities by applying a shearing force from the outside and can be controlled so that the spray angle and spray density from the spray container or the like are suitable for the purpose.
  • the metered syringe type ejector having the nasal spray nozzle of the optimized form of the present invention is similar to a pump type sprayer such as an airless sprayer as disclosed in WO2007 / 123193.
  • the spray compatibility of the preparation spray dispersibility, uniformity of the preparation particle size, etc. becomes possible, and the spreadability of the hepatitis B antigen particles on the nasal mucosa is improved over a wide range over a long period of time. The nature is improved.
  • the carboxyvinyl polymer used as a raw material for the gel base of the present invention is a hydrophilic polymer obtained by polymerizing acrylic acid as a main component, and uses pharmaceutical additives normally used for preparing an aqueous gel without limitation. can do.
  • the content of the gel base containing the carboxyvinyl polymer treated by applying an external shearing force to add spraying performance is 0.1 to 1.0 w / v% in terms of the content of carboxyvinyl polymer. Yes, preferably 0.3 to 0.7 w / v%.
  • the vaccine of the present invention is characterized by containing hepatitis B surface antigen (HBs antigen) and hepatitis B nucleocapsid antigen (HBc antigen) as antigens.
  • HBs antigen hepatitis B surface antigen
  • HBc antigen hepatitis B nucleocapsid antigen
  • the hepatitis B virus antigen used in the present invention refers to hepatitis B surface antigen and hepatitis B nucleocapsid antigen produced by yeast by applying recombinant DNA technology.
  • the hepatitis B virus antigen uses a virus stock solution purified or concentrated for mixing with a nasal mucosal spray administration gel base.
  • the concentration of hepatitis B virus antigen is preferably 0.01 to 10 mg / mL, more preferably 0.05 to 5 mg / mL, per vaccine antigen.
  • Hepatitis B surface antigen has a particle shape (diameter: about 50 to 60 nm) presenting many antigenic proteins on a lipid membrane.
  • the presented antigen protein is originally a protein composed of three domains (S, Pre-S1, Pre-S2), and an antigen having all three domains is an L-type antigen (HBsAg L-protein). ), Those lacking Pre-S1 are distinguished from M-type antigens, and those lacking both Pre-S1 and Pre-S2 are distinguished from S-type antigens (HBsAg S-protein). In either case, the production of the antigen is carried out using genetically modified yeast.
  • Adjuvant is a general term for substances that have regulatory activities such as enhancement and suppression of immune response, and is an immunopotentiator added to vaccines to enhance the immunogenicity of antigens. Many substances have been studied so far Has been. On the other hand, the use of an adjuvant improves the immune effect of the vaccine, but also has a drawback that side effects such as inflammation may occur. Of course, there are several candidates for nasal vaccine adjuvants. However, there are no adjuvants that have been widely recognized as safe, so there are no adjuvants that have established efficacy and safety. No nasal vaccine has yet been approved.
  • the inventor of the present invention uses a nasal mucosal spray administration gel base having an excellent spray performance as described above and a high nasal mucosa spread rate for the hepatitis B child vaccine, thereby allowing other administration such as subcutaneous administration.
  • a vaccine that does not require concomitant administration by administration route is effective with a smaller antigen amount and with fewer side effects without using an adjuvant, and is sprayed by combining it with a device that can spray even a highly viscous gel base.
  • the injection angle from the device is in the range of 30 ° to 70 ° (preferably) so that it can be administered to a required site in the nasal cavity.
  • the present invention has been accomplished by discovering a production method and a prevention method and a treatment method using the production method.
  • a “full cone” representing a uniform spray density with no bias in the spray density is one of spray pattern shapes, meaning a uniform circular whole area, and the opposite term is a donut localized only in the periphery. It is a type of “holocon”.
  • the vaccine of the present invention may further contain a pharmaceutically acceptable carrier in addition to the hepatitis B virus antigen and nasal mucosal spray administration gel base.
  • a pharmaceutically acceptable carrier in addition to the hepatitis B virus antigen and nasal mucosal spray administration gel base.
  • carriers commonly used in the production of vaccines and intranasal preparations can be used. Specifically, saline, buffered saline, dextrose, water, glycerin, isotonic aqueous buffer And combinations thereof.
  • preservatives eg, thimerosal
  • tonicity agents eg, pH adjusters, surfactants, stabilizers (eg, sodium edetate hydrate) and inactivators (eg, formalin) are appropriately added. Blended.
  • the vaccine of the present invention is sprayed into the nasal cavity.
  • Hepatitis B can be prevented or treated using the vaccine of the present invention.
  • the nasal spray nozzle of the optimized form of the present invention can be applied to one or both nostrils and used as a disposable device.
  • the dose is determined in consideration of the age, sex, weight, etc. of the subject, but the concentration of hepatitis B virus antigen is preferably 0.01-10 mg / mL per one vaccine antigen, 0.05 ⁇ 5 mg / mL is more preferred.
  • the amount of antigen to be administered is preferably 0.1 to 5 mg, more preferably 0.5 to 2 mg per vaccine antigen.
  • FIG. 1 is a partially broken side view showing a schematic configuration of an entire medical syringe 1 including a nasal spray nozzle 10 according to an embodiment of the present invention.
  • the medical syringe 1 is roughly a syringe body 4 made of a synthetic resin or glass having a syringe barrel 3 that can be filled with the preparation 2, and a plunger inserted into the syringe barrel 3 of the syringe body 4.
  • a rod 5 and a fixed portion 5 a provided at the distal end of the plunger rod 5 are attached and slid into the syringe barrel 3 to transfer the preparation in the syringe barrel 3 to the distal end opening on the distal side of the syringe body 4.
  • a piston 7 for delivering from the proximal end of the syringe body 4 and a plunger 8 that transmits a force applied from a finger of a practitioner such as a doctor to the plunger rod 5.
  • the medical syringe 1 shown in FIG. 1 is the same as the metered syringe type ejector described in WO2013 / 145789.
  • the nasal spray nozzle 10 according to the present invention is applicable to the medical syringe 1 having an arbitrary form in which the preparation contained in the syringe barrel 3 is extruded by the plunger rod 5 (and the piston 7).
  • the description regarding the detailed structure of the medical syringe (quantitative syringe type sprayer for nose) 1 is abbreviate
  • the entire contents of WO2013 / 145789 are integrated here as a reference.
  • FIGS. 2A and 2B are partially exploded exploded perspective views showing a schematic configuration of a nasal spray nozzle 10 according to an embodiment of the present invention.
  • the nasal spray nozzle 10 is roughly composed of a hollow nozzle body 20 having a distal end portion 22 in which a nozzle ejection hole 21 is formed, and a solid filling disposed in the nozzle body 20.
  • Rod (filling rod) 30 is shown in the figure.
  • FIGS. 2A and 2B show the state before and after the filling rod 30 is disposed or inserted into the nozzle body 20.
  • the tip portion 22 of the nozzle body 20 has a substantially circular shape, and the nozzle ejection hole 21 is formed at the center of the tip portion 22.
  • FIG. 3A is a vertical sectional view of the nasal spray nozzle 10 shown in FIG. 2B when viewed from a vertical plane passing through the nozzle ejection holes 21.
  • FIGS. 3B to 3D are horizontal sectional views when viewed from the BB line, the CC line, and the DD line in FIG. 3A, respectively.
  • the hollow nozzle body 20 has an inner wall 24 with an inner wall 23 having a substantially cylindrical shape.
  • the inner space 24 is formed of a hollow nozzle body 20 as shown in FIGS. 3 (c) and 3 (d).
  • a nozzle shoulder 27 formed so as to be continuously or gradually reduced.
  • the solid filling rod 30 to be inserted into the nozzle body 20 has an outer shape whose outer wall 33 is substantially complementary to the inner wall 23 (inner space 24) of the nozzle body 20, and FIG. As shown in FIGS. 3C and 3D, the diameters of the rod large diameter portion 36 and the rod small diameter portion 35 decrease continuously or stepwise from the rod large diameter portion 36 toward the rod small diameter portion 35. And a rod shoulder portion 37 formed on the surface.
  • the inner wall 23 of the nozzle body 20 is provided with a protrusion 23a
  • the outer wall 33 of the filling rod 30 is provided with a recess 33a for receiving the protrusion 23a.
  • the filling rod 30 is spaced apart in the circumferential direction at the rod small diameter portion 35 and the rod large diameter portion 36. It has the some groove part 38 and 39 arrange
  • the filling rod 30 is inserted into the nozzle body 20 so that a gap 40 (FIG. 3A) is formed between the nozzle shoulder 27 and the rod shoulder 37. Therefore, the nasal spray nozzle 10 assembled as shown in FIG. 2B is formed with a nozzle chamber 42 that can be in fluid communication by the grooves 38 and 39 and the gap 40, and is delivered from the distal end opening 6 of the syringe body 4.
  • the prepared preparation 2 can be guided to the tip 22 of the nasal spray nozzle 10 through the nozzle chamber 42.
  • the filling rod 30 has a vortex forming portion 44 facing the tip portion 22 of the nasal spray nozzle 10.
  • the vortex flow forming portion 44 is configured to form a vortex flow before the preparation 2 flowing in from each groove portion 38 of the rod small diameter portion 35 is jetted from the nozzle ejection hole 21 of the nozzle main body portion 20.
  • the end portion of the rod small diameter portion 35 constituting the vortex forming portion 44 is formed so as to extend in a direction displaced from the vertical center axis of the nozzle ejection hole 21.
  • the groove portion 38 of the rod small diameter portion 35 is designed to be smaller than the groove portion 39 of the rod large diameter portion 36 before being ejected from the nozzle ejection hole 21. It is preferable to increase the pressure of the preparation in the eddy current forming portion 44 of the liquid.
  • the diameter of the rod large diameter portion 36 and the rod small diameter portion 35 is designed so as to decrease continuously or stepwise from the rod large diameter portion 36 toward the rod small diameter portion 35, it is inserted deeply into the nasal cavity of a patient or the like. Therefore, it is possible to facilitate the spraying of the preparation in the vicinity of the lower turbinates and the deep part of the patient. That is, it is preferable that the diameter of the rod small-diameter portion 35 is sufficiently smaller than the nostril of the patient or the like without giving fear to the patient or the like.
  • a gel base for spray administration and a hepatitis B virus stock solution were respectively prepared by the following method, and both were mixed as follows to prepare a hepatitis B vaccine composition for nasal mucosal spray administration.
  • the hepatitis B vaccine nasal inoculation preparation of Example 2 manufactured using a gel base prepared by applying a shearing force from the outside, a hollow nozzle body having a tip portion in which a nozzle ejection hole is formed And a solid filling rod disposed in the nozzle body, and a nozzle chamber formed between the filling rod and the nozzle body and in fluid communication between the tip opening and the nozzle ejection hole.
  • the nasal spray nozzle is characterized in that the nozzle ejection hole has a diameter of 0.25 mm to 0.30 mm, and is used by filling a medical syringe having a tip opening in fluid communication with the syringe barrel.
  • the preparation average particle size is in the range of 30 ⁇ m to 80 ⁇ m [59.7 ⁇ m], and the particle size distribution is in the range of 10 ⁇ m to 100 ⁇ m, which is 80% or more [88.8%], (2) It was confirmed that the spray density was a uniform full cone with no bias, and (3) a hepatitis B vaccine nasal inoculation system in which the spray angle was controlled in the range of 30 ° to 70 ° [55 °].
  • the hepatitis B vaccine composition for nasal mucosal spray administration prepared in Example 2 was passed through a syringe-type ejector having a nasal spray nozzle in a total of 1.0 mL for each nose. A nasal spray was administered.
  • the hepatitis B vaccine composition for nasal mucosal spray administration prepared in Example 2 was passed through a syringe-type ejector having a nasal spray nozzle in a total of 1.0 mL for each nose. A nasal spray was administered.
  • HBV patients undergoing NA treatment Twenty-nine NAB-treated CHB patients received 10 nasal doses of vaccine. Six months after the final administration, the amount of HBV-DNA, the change rate of the HBs antigen amount, and the HBs antibody positive rate were evaluated. Because of NA treatment, HBV-DNA was below detection sensitivity before treatment in all cases, and HBV-DNA remained below detection sensitivity 6 months after treatment. The amount of HBs antigen was 79.3% when the pretreatment was taken as 100, and 11 out of 29 cases of HBs antibody were overturned, and the seroconversion rate was 37.9% (Table 5).
  • SYMBOLS 1 Medical syringe, 2 ... Formulation, 3 ... Syringe barrel, 4 ... Syringe main body, 5 ... Plunger rod, 5a ... Fixed part, 6 ... Tip opening part, 7 ... Piston, 8 ... Finger hook part, 9 ... Plunger operation part DESCRIPTION OF SYMBOLS 10 ... Spray nozzle for nose, 20 ... Nozzle main body part, 21 ... Nozzle ejection hole, 22 ... Tip part, 23 ... Inner wall of nozzle main body part, 23a ... Projection part, 24 ... Internal space, 25 ... Nozzle small diameter part, 26 ... Nozzle large diameter portion, 27 ... Nozzle shoulder portion, 30 ...
  • Filling rod (filling rod), 33 ... Outer wall of filling rod, 33a ... Recess, 35 ... Rod small diameter portion, 36 ... Rod large diameter portion, 37 ... Rod shoulder Part, 38, 39 ... groove part, 40 ... gap, 42 ... nozzle chamber, 44 ... vortex forming part, 4 6 ... curved portion, 50 ... protective cap.

Abstract

本発明は、Ｂ型肝炎の予防および治療に用いるための、経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物を、鼻腔粘膜に投与するための医療用ノズルデバイスと組み合わせた経鼻投与システムに関する。

Description

Ｂ型肝炎ワクチン経鼻投与システム
　本発明は、Ｂ型肝炎の予防および治療に用いるための、経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物を、鼻腔粘膜に投与するための医療用ノズルデバイスと組み合わせた経鼻投与システムに関する。
　Ｂ型肝炎とは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に感染することによって発症する肝炎であり、ＨＢＶは血液や体液を介して感染する。ＨＢＶの肝細胞への持続感染は、慢性肝炎、肝硬変、肝細胞癌を引き起こす。
　Ｂ型慢性肝炎（ＣＨＢ）の治療には現在、第一選択としてインターフェロン製剤（ＩＦＮ）と核酸アナログ製剤（ＮＡ）が主に使用されているが、ＩＦＮは免疫を強めてウイルスの増殖抑制を効果的に持続させる有効例もあるが、一般的にＨＢＶ排除率が低く、またその強い副作用も大きな問題であった。一方、ＮＡは、約９５％の高いＨＢＶ排除率を示すが、治療効果が一時的であり、根治はしないため生涯の服用が必要となり、コンプライアンス、医療経済上の大きな問題が残り、また長期にわたる使用で耐性をもったウイルスの出現の可能性の問題も報告されている。そのため、ＣＨＢに対する新しい治療方法が求められていた。
　Ｂ型肝炎ワクチンは、日本においては、Ｂ型肝炎ウイルスのＨＢｓ抗原（Ｂ型肝炎表面抗原）を皮下もしくは筋肉内に接種するもののみが認可されており、ＨＢＶキャリアの大幅な減少に一定の成果を上げてきている。一方、ＣＨＢの治療としても、ＨＢＶワクチンによる免疫治療の試行が行われてきたが、十分な治療効果が得られるまでには至っていない。
　このような問題点から現在までに多種多様な側面から多くの試みがなされており、新たなＢ型ワクチン接種方法として、経鼻投与型ワクチンが着目されている。しかしながら、現在汎用されている皮下および筋肉内接種ワクチンをそのまま経鼻投与した場合においては、Ｂ型肝炎ウイルスに対する良好な免疫応答を誘導できず、治療効果が十分でないことが実験動物およびヒトで報告されている。
　そのような中、キューバ生体工学研究所（ＣＩＧＢ）はＨＢｓ抗原とＨＢｃ抗原の２種類の抗原を含む経鼻用治療ワクチンを開発し、バングラデシュにて臨床試験が行われ、ＨｅｂｅｒＮａｓｖａｃ（登録商標、非特許文献１）として商品化に成功している。しかしながら、その投与方法は、経鼻投与だけで免疫応答が不十分なため、皮下投与も併用する２サイクルの接種が必要とされ、経鼻用として完全な粘膜ワクチンとはなっていない。
　以上のように、皮下や筋肉内等へ接種する従来のＢ型肝炎ワクチンから、次世代Ｂ型肝炎ワクチンとしての経鼻投与型ワクチンの開発と実用化が期待されてはいるが、十分な効果が得られるには至っておらず、実用化に向けては種々課題があった。
ＷＯ２０１０／１１４１６９ ＷＯ２００７／０１２３１９
　本発明は、投与装置を含めたＢ型肝炎ワクチンの効果的な投与システムを開発することを目的とし、且つその効果がＢ型肝炎の根治を期待できることを目的とする。
　本発明者らは、上記問題点に鑑み、鋭意検討した結果、噴霧性能を付加するために外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーからなる経鼻粘膜スプレー投与ゲル基剤をＨＢｓ抗原とＨＢｃ抗原と組合せることにより、アジュバントを特に必要とせず、ヒトに対して免疫誘導能を高められることを見出し、これを最適化された形態の点鼻用噴霧ノズルを有する定量シリンジ型噴出器に組み込んだ投与法を用いた治療システムとすることで、優れたＢ型肝炎ウイルスへの抗体価が得られ、且つ優れたＢ型肝炎の治療効果が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本願発明は、以下に示す通りである。
［１］（ｉ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓ抗原）とＢ型肝炎ヌクレオキャプシド抗原（ＨＢｃ抗原）の両方またはどちらか一方、および
（ii）噴霧性能を付加するために外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーを含有するゲル基剤
を含む、経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物を、点鼻用噴霧ノズルを有するシリンジ型噴出器に充填した、Ｂ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
［２］シリンジ型噴出器が、
　ノズル噴出孔が形成された先端部を有する中空のノズル本体部と、
　ノズル本体部内に配設される中実の充填ロッドと、
　充填ロッドとノズル本体部との間に形成され、先端開口部とノズル噴出孔との間で流体連通するノズルチャンバとを備え、
　ノズル噴出孔が０．２５ｍｍ～０．３０ｍｍの径を有することを特徴とする点鼻用噴霧ノズルを備えた、シリンジバレルに流体連通する先端開口部を有する医療用シリンジである、［１］に記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
［３］（ｉ）のＢ型肝炎ワクチンが１種の抗原当り０．０１～１０ｍｇ／ｍＬである［１］または［２］に記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
［４］組成物中０．１ｗ／ｖ％から１．０ｗ／ｖ％のカルボキシビニルポリマーを含有する、［１］～［３］のいずれかに記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
［５］噴霧性能としての、（１）製剤粒度分布範囲、（２）噴霧密度均一性、および／または（３）噴射角度制御を付加するために、外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーを含有するゲル基剤を用いた［１］～［４］のいずれかに記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
［６］ゲル基剤中０．５ｗ／ｖ％から２．０ｗ／ｖ％のカルボキシビニルポリマーを含有するゲル基剤を用い、噴霧性能としての、（１）製剤粒度分布範囲、（２）噴霧密度均一性、および／または（３）噴射角度制御を付加するために外部からせん断力を与えて処理し、ゲル基剤を得た後、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓ抗原）とＢ型肝炎ヌクレオキャプシド抗原（ＨＢｃ抗原）を含むウイルス原液とストレスを与えることなく短時間で均一に混和して得られる、［１］～［３］のいずれかに記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与治療システム。
［７］カルボキシビニルポリマーを含有する基剤に外部からせん断力を与えて、（１）製剤粒度分布において製剤平均粒子径が３０μｍから８０μｍの範囲、粒度分布が１０μｍから１００μｍの範囲に８０％以上であり、（２）噴霧密度が偏りのない均等なフルコーンとなり、（３）噴射角度が３０°から７０°の範囲に制御した噴霧性能を付加されたゲル基剤を用いて製造する［１］～［６］のいずれかに記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
［８］カルボキシビニルポリマーを含有する基剤に外部からせん断力を与えて、（１）製剤粒度分布において製剤平均粒子径が４０μｍから７０μｍの範囲、粒度分布が１０μｍから１００μｍの範囲に９０％以上であり、（２）噴霧密度が偏りのない均等なフルコーンとなり、（３）噴射角度が４０°から６０°の範囲に制御した噴霧性能を付加されたゲル基剤を用いて製造する［１］～［６］のいずれかに記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
［９］ノズル噴出孔が実質的に湾曲部を有さないことを特徴とする［２］～［８］のいずれかに記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
［１０］ノズル噴出孔が形成された先端部において、製剤の噴出方向における厚みが０．２０ｍｍ～０．３０ｍｍであることを特徴とする［２］～［９］のいずれかに記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
［１１］ノズル本体部の内壁の少なくとも一部が円筒形状に形成され、充填ロッドの外壁の少なくとも一部が周方向に設けられた複数の溝部を含む円筒形状に形成され、
　ノズルチャンバは、ノズル本体部の内壁の少なくとも一部と充填ロッドの外壁の少なくとも一部の溝部との間に形成され、
　充填ロッドは、ノズル本体部の先端部に対向する渦流形成部を有することを特徴とする［２］～［１０］のいずれかに記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
［１２］渦流形成部において、製剤が充填ロッドの溝部から流入する方向が中心軸から位置ずれし、製剤の渦流を形成することを特徴とする［１１］に記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
［１３］ノズル本体部の内壁の少なくとも一部が、噴出方向に実質的に垂直な平面における断面が噴出方向に向かって連続的または段階的に小さくなるように形成されたことを特徴とする［１１］または［１２］に記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
［１４］Ｂ型肝炎を予防および／または治療するための、［１］～［１３］のいずれかに記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
［１５］予防および／または治療が必要な患者に、［１］～［１３］のいずれかに記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システムでＢ型肝炎ワクチン組成物を投与することを特徴とする、Ｂ型肝炎の予防および／または治療方法。
［１６］Ｂ型肝炎の予防および／または治療に用いる、［１］～［１３］のいずれかに記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
　本発明によると、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓ抗原）とＢ型肝炎ヌクレオキャプシド抗原（ＨＢｃ抗原）を有効成分とし、アジュバントを特に必要とすることなく、より少ない抗原量で有効な免疫応答を誘導し、かつ、アジュバントを用いる必要がないことから副作用の少ないＢ型肝炎ワクチン経鼻ワクチン組成物を提供することが可能となり、最適化された形態の点鼻用噴霧ノズルを有する定量シリンジ型噴出器を用いた投与方法とすることで、Ｂ型肝炎の治療および予防目的に的確に対処することができる。
　本発明の経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物は、噴霧性能を付加するために外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーからなるゲル基剤を含有するため、鼻腔粘膜に広く長く展着・滞留することにより、より少ない抗原量で有効な免疫応答を誘導可能とする。
　経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物を、最適化された形態の点鼻用噴霧ノズルを有する定量シリンジ型噴出器に充填した本発明のシステムを用いることで、Ｂ型肝炎を予防するだけでなく、治療にもその効果が期待できる。
本発明の一実施形態に係る点鼻用噴霧ノズルを備えた医療用シリンジ全体の概略的構成を示す部分破断側面図である。 （ａ）および（ｂ）は、本発明の一実施形態に係る点鼻用噴霧ノズルの概略的構成を示す分解斜視図であって、充填ロッドがノズル本体部に挿入される前後の状態を示すものである。 （ａ）は、図２（ｂ）に示す点鼻用噴霧ノズルを垂直面で見たときの垂直断面図であり、（ｂ）～（ｄ）は、図３（ａ）のＢ－Ｂ線、Ｃ－Ｃ線、およびＤ－Ｄ線から見たときの水平断面図である。 （ａ）および（ｂ）は、ノズル本体部の先端部の拡大断面図であり、（ａ）は湾曲部を設けた先端部を示し、図４（ｂ）は湾曲部を設けない先端部を示す。 実施例４の製剤を本発明のシリンジ型噴出器に充填し、粒度分布についてレーザー回析式粒度分布測定装置を用いて測定した結果を示す。 実施例４の製剤を本発明のシリンジ型噴出器に充填し、ハイスピードマイクロスコープを用いてノズル先端からの噴射角度を測定した結果を示す。噴霧された噴射角度は52.27°であった。 実施例４の製剤を本発明のシリンジ型噴出器に充填し、噴霧パターンテスト紙を用いて確認した結果を示す。フルコーン均質円形であることを確認した。
　本発明は、噴霧性能を付加するために外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーからなるゲル基剤とＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓ抗原）とＢ型肝炎ヌクレオキャプシド抗原（ＨＢｃ抗原）を含有し、アジュバントを特に必要としないことを特徴とする経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物を、ノズル噴出孔が形成された先端部を有する中空のノズル本体部と、ノズル本体部内に配設される中実の充填ロッドと、充填ロッドとノズル本体部との間に形成され、先端開口部とノズル噴出孔との間で流体連通するノズルチャンバとを備え、ノズル噴出孔が０．２５ｍｍ～０．３０ｍｍの径を有することを特徴とする点鼻用噴霧ノズルを備えた、シリンジバレルに流体連通する先端開口部を有する医療用シリンジ型の噴出器に充填した、Ｂ型肝炎ワクチン経鼻投与システムを提供する。
　なお、本発明において、Ｂ型肝炎ワクチン経鼻投与システムとは、本発明のＢ型肝炎ワクチン組成物を、本発明のシリンジ型噴出器に充填した、ワクチン組成物とその投与器が一体となったものをいう。
　本発明で用いる「噴霧性能を付加するために外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーを含有するゲル基剤」とは、例えばＷＯ２００７／１２３１９３に開示されている「皮膚・粘膜付着剤を含有するゲル基剤」を意味し、カルボキシビニルポリマーを含有し、ジェランガムを適宜含有し、外部からせん断力を与えて粘度を調整した基剤である。ＷＯ２００７／１２３１９３に記載されている具体的な外部からのせん断力とは、単なる撹拌や振とうなどでなく、当業者に公知のせん断力を与える装置で行われ、具体的には、高速回転型乳化装置、コロイドミル型乳化装置、高圧乳化装置、ロールミル型乳化装置、超音波式乳化装置および膜式乳化装置を用いることができる。特にホモミキサー型、櫛歯型および断続ジェット流発生型の高速回転型乳化装置が好ましい。かかる基剤は外部からせん断力を与えることで種々粘度に調整でき、噴霧容器などからの噴射角度、噴射密度を目的に適するように管理できることを特徴とする。また、本発明の最適化された形態の点鼻用噴霧ノズルを有する定量シリンジ型噴出器を用いることにより、ＷＯ２００７／１２３１９３で開示されているようなエアレス式噴霧器のようなポンプ式噴霧器と同様の製剤の噴霧適合性（噴霧分散性および製剤粒子径の均一性等）が可能となり、Ｂ型肝炎抗原粒子の鼻腔粘膜での展着性が広範囲に長時間、向上することにより、ワクチンの免疫原性が高められるものである。
　本発明のゲル基剤の原料となるカルボキシビニルポリマーは、アクリル酸を主成分として重合して得られる親水性ポリマーであり、水性ゲル剤を調製するために通常用いられる医薬品添加物を限定なく使用することができる。
　噴霧性能を付加するために外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーを含有するゲル基剤の含量は、カルボキシビニルポリマーの含量に換算して、０．１～１．０ｗ／ｖ％であり、好ましくは０．３～０．７ｗ／ｖ％である。
　本発明のワクチンは、抗原としてＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓ抗原）とＢ型肝炎ヌクレオキャプシド抗原（ＨＢｃ抗原）を含有することを特徴とする。本発明において用いられるＢ型肝炎ウイルス抗原とは、組換えＤＮＡ技術を応用して、酵母により産生されたＢ型肝炎表面抗原並びにＢ型肝炎ヌクレオキャプシド抗原をいう。
　前記Ｂ型肝炎ウイルス抗原は、経鼻粘膜スプレー投与ゲル基剤との混合のために精製または濃縮されたウイルス原液を使用する。本発明のワクチンは、Ｂ型肝炎ウイルス抗原の濃度が１種のワクチン抗原当り０．０１～１０ｍｇ／ｍＬであることが好ましく、０．０５～５ｍｇ／ｍＬがより好ましい。
　Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓ抗原）は、脂質膜上に多くの抗原タンパク質を提示した粒子形（径約５０～６０ｎｍ）を取っている。提示されている抗原タンパク質は、本来は３つのドメイン（Ｓ、Ｐｒｅ－Ｓ１、Ｐｒｅ－Ｓ２）から構成されるタンパク質で、３つのドメイン全てを保有している抗原はＬ型抗原（ＨＢｓＡｇ Ｌ－ｐｒｏｔｅｉｎ）で、Ｐｒｅ－Ｓ１を欠くものがＭ型抗原、Ｐｒｅ－Ｓ１とＰｒｅ－Ｓ２両者を欠くものが、Ｓ型抗原（ＨＢｓＡｇ Ｓ－ｐｒｏｔｅｉｎ）と区別されている。いずれも遺伝子組換え酵母を用いて、抗原の製造が行われる。
　アジュバントとは、免疫応答の強化や抑制等の調節活性を有する物質の総称であり、抗原の免疫原性を高めるためにワクチンに添加される免疫増強剤であり、これまでに多くの物質が検討されている。一方、アジュバントを用いることでワクチンの免疫効果は向上する反面、炎症等の副作用が生じる得る欠点もある。当然、経鼻投与型ワクチンのアジュバントとしても、いくつかの候補が上げられるが、広く安全性が認められているアジュバントがないために、有効性・安全性が確立されているアジュバントを含有する経鼻投与型ワクチンは未だ認可されていない。
　本発明者は、前記のように優れた噴霧性能を有する鼻腔粘膜展着率の高い経鼻粘膜スプレー投与ゲル基剤を、前記Ｂ型肝炎子ワクチンに対して用いることにより、皮下投与など他の投与経路による併用を必要とせず、アジュバントを用いることなくより少ない抗原量で有効かつ副作用の少ないワクチンが得られ、粘稠性の高いゲル基剤でも噴霧可能とするデバイスと組み合わせることにより、噴霧された製剤平均粒子径が５０μｍから１２０μｍの範囲（好ましくは、７０μｍから１００μｍの範囲）の適切な範囲、製剤粒度分布が１０μｍから１００μｍの範囲に５０％以上（好ましくは、１０μｍから１００μｍの範囲に６０％以上）であり、鼻腔内の必要な部位に投与できるようにデバイスからの噴射角度を３０°から７０°の範囲（好ましくは、４０°から６０°の範囲）にし、噴射密度をフルコーン均等に鼻腔内に噴霧投与を可能にした経鼻粘膜スプレー投与用経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物を見出し、その製法並びにそれを用いた予防方法並びに治療方法を発見することにより本発明に至った。
　本発明において、噴霧密度に偏りのない均等な噴霧密度を表す「フルコーン」とは、噴霧パターン形状の一つで、均質の円形全域を意味し、反対の用語は周囲のみに局在化したドーナツ型の「ホロコーン」である。
　本発明のワクチンは、Ｂ型肝炎ウイルス抗原及び経鼻粘膜スプレー投与ゲル基剤以外に、さらに医薬品として許容されうる担体を含んでいてもよい。前記担体としては、ワクチンおよび鼻腔内投与型製剤の製造に通常用いられる担体を使用することができ、具体的には、食塩水、緩衝化食塩水、デキストロース、水、グリセリン、等張水性緩衝液およびそれらの組合せが挙げられる。また、これに保存剤（例、チメロサール）、等張化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤（例、エデト酸ナトリウム水和物）および不活化剤（例、ホルマリン）等が適宜配合される。
　本発明のワクチンは、鼻腔内へ噴霧投与するものである。
　本発明のワクチンを用いて、Ｂ型肝炎を予防または治療することができる。
　ワクチンの投与方法としては、本発明の最適化された形態の点鼻用噴霧ノズルを片鼻孔または両鼻孔に対して行い、使い捨てデバイスとして用いることができる。
　投与量は、対象の年齢、性別、体重等を考慮して決められるが、Ｂ型肝炎ウイルス抗原の濃度が１種のワクチン抗原当り０．０１～１０ｍｇ／ｍＬであることが好ましく、０．０５～５ｍｇ／ｍＬがより好ましい。投与される抗原量は１種のワクチン抗原当り０．１～５ｍｇであることが好ましく、０．５～２ｍｇがより好ましい。
　以下、添付図面を参照して本発明の点鼻用噴霧ノズルを有する定量シリンジ型噴出器に用いられる点鼻用噴霧ノズルの実施形態を説明する。以下の実施形態の説明において、理解を容易にするために方向を表す用語（たとえば「前方」、「後方」、「近位」、および「遠位」など）を適宜用いるが、これらは説明のためのものであって、これらの用語は本発明を限定するものでない。また、各添付図面において、同様の構成部品は同様の参照符号を用いて図示されている。
［医療用シリンジ］
　図１は、本発明の一実施形態に係る点鼻用噴霧ノズル１０を備えた医療用シリンジ１全体の概略的構成を示す部分破断側面図である。医療用シリンジ１は、図１に示すように、概略、製剤２を充填可能なシリンジバレル３を有する合成樹脂またはガラスからなるシリンジ本体４と、シリンジ本体４のシリンジバレル３内に挿通されるプランジャロッド５と、プランジャロッド５の遠位端に設けた固定部５ａを介して取り付けられ、シリンジバレル３内に摺動してシリンジバレル３内の製剤をシリンジ本体４の遠位側の先端開口部６から送出するためのピストン７と、シリンジ本体４の近位端の周りに配設された指掛け部８と、医者等の施術者の指から加わった力をプランジャロッド５に伝えるプランジャ操作部９を有する。図１に示す医療用シリンジ１は、ＷＯ２０１３／１４５７８９に記載の定量シリンジ型噴出器と同様のものである。
　なお、本発明に係る点鼻用噴霧ノズル１０は、シリンジバレル３内に収容された製剤をプランジャロッド５（およびピストン７）により押出される任意の形態を有する医療用シリンジ１に適用可能であり、本発明に係る特許請求の範囲を限定するものではない。したがって、本願明細書においては、医療用シリンジ（点鼻用定量シリンジ型噴出器）１の詳細な構成に関する説明を省略し、これに用いられる点鼻用噴霧ノズル１０の構成・作用についてより詳細に説明する。なおＷＯ２０１３／１４５７８９は、その記載内容の全体が参考としてここに一体にものとして統合される。
［点鼻用噴霧ノズル］
　また医療用シリンジ１は、図１に示すように、シリンジ本体４の先端開口部６に対向して配置される点鼻用噴霧ノズル１０と、その殺菌処理された先端部２２を汚染物質および機械的衝撃から保護するための保護キャップ５０とをさらに有する。図２（ａ）および（ｂ）は、本発明の一実施形態に係る点鼻用噴霧ノズル１０の概略的構成を示す部分破断分解斜視図である。図示のように、点鼻用噴霧ノズル１０は、概略、ノズル噴出孔２１が形成された先端部２２を有する中空のノズル本体部２０と、ノズル本体部２０内に配設される中実の充填ロッド（充填棒）３０とを有する。図２（ａ）および（ｂ）は、充填ロッド３０がノズル本体部２０に配設または挿入される前後の状態を示すものである。ノズル本体部２０の先端部２２は実質的な円形形状を有し、ノズル噴出孔２１は先端部２２の中心に形成されている。
　図３（ａ）は、図２（ｂ）に示す点鼻用噴霧ノズル１０を、ノズル噴出孔２１を通る垂直面で見たときの垂直断面図である。図３（ｂ）～（ｄ）はそれぞれ、図３（ａ）のＢ－Ｂ線、Ｃ－Ｃ線、およびＤ－Ｄ線から見たときの水平断面図である。中空のノズル本体部２０は、その内壁２３が略円筒形状の内部空間２４を形成し、内部空間２４は、図３（ｃ）および図３（ｄ）に示すように、中空のノズル本体部２０のノズル噴出孔２１により近いノズル小径部２５と、シリンジ本体４の先端開口部６が挿入されるノズル大径部２６と、内部空間２４の径がノズル大径部２６からノズル小径部２５に向かって連続的または段階的に小さくなるように形成されたノズル肩部２７とを有する。
　一方、ノズル本体部２０に挿入される中実の充填ロッド３０は、その外壁３３がノズル本体部２０の内壁２３（内部空間２４）とほぼ相補的な外形形状を有し、図２（ａ）、図３（ｃ）および（ｄ）に示すように、ロッド大径部３６およびロッド小径部３５の径がロッド大径部３６からロッド小径部３５に向かって連続的または段階的に小さくなるように形成されたロッド肩部３７とを有する。
　なお、図３（ａ）に示すように、ノズル本体部２０の内壁２３には突起部２３ａを設け、充填ロッド３０の外壁３３には突起部２３ａを受容する凹部３３ａを設け、充填ロッド３０をノズル本体部２０の内部空間２４に挿入したとき、突起部２３ａと凹部３３ａとが嵌合して、確実に固定できるように構成することが好ましい。
　また、図２（ａ）、（ｂ）および図３（ａ）～（ｄ）から明らかなように、充填ロッド３０は、ロッド小径部３５およびロッド大径部３６において周方向に間隔を設けて配置された複数の溝部３８、３９を有する。また充填ロッド３０は、ノズル肩部２７とロッド肩部３７との間に隙間４０（図３（ａ））が形成されるようにノズル本体部２０に挿入される。したがって、図２（ｂ）のようにアセンブリされた点鼻用噴霧ノズル１０は、溝部３８、３９および隙間４０により流体連通可能なノズルチャンバ４２が形成され、シリンジ本体４の先端開口部６から送出された製剤２を、ノズルチャンバ４２を介して点鼻用噴霧ノズル１０の先端部２２まで案内することができる。
　さらに充填ロッド３０は、図３（ｂ）に示すように、点鼻用噴霧ノズル１０の先端部２２に対向する渦流形成部４４を有する。渦流形成部４４は、ロッド小径部３５の各溝部３８から流入した製剤２がノズル本体部２０のノズル噴出孔２１から噴射される前に渦流を形成するように構成されている。具体的には、渦流形成部４４を構成するロッド小径部３５の端部部分がノズル噴出孔２１の垂直中心軸から位置ずれした方向に延びるように形成されている。このように製剤２がノズル噴出孔２１から噴射される前に渦流を形成することにより、製剤の噴射角度を拡大させ、製剤をより均一に噴霧することができる。
　なお、図３（ｃ）および図３（ｄ）から明らかなように、ロッド小径部３５の溝部３８をロッド大径部３６の溝部３９より小さく設計して、ノズル噴出孔２１から噴射される前の渦流形成部４４内の製剤の圧力を増大させることが好ましい。またロッド大径部３６およびロッド小径部３５の径がロッド大径部３６からロッド小径部３５に向かって連続的または段階的に小さくなるように設計したことから、患者等の鼻腔内に深く挿入しやすくして、患者等の下鼻甲介付近およびその深部に対する製剤の噴霧を容易にすることができる。すなわちロッド小径部３５の径は、患者等に恐怖感を与えることなく、患者等の鼻孔より十分に小さいものであることが好ましい。
　以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
　以下に示す方法にて、スプレー投与用ゲル基剤およびＢ型肝炎ウイルス原液をそれぞれ調製し、両者を以下のように混合して、経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物を調製した。
〔ゲル基剤の製造〕
スプレー投与用ゲル基剤例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
スプレー投与用ゲル基剤例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
〔Ｂ型肝炎ウイルス抗原を含むウイルス原液〕
ウイルス原液例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
ウイルス原液例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
〔ゲル基剤とウイルス原液の混合〕
　上記のゲル基剤例１とウイルス原液例１を（１：１）の比率で混合撹拌し、均質な経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物を得た（実施例１）。同様に上記のゲル基剤例２とウイルス原液例２を（２：８）の比率で混合撹拌し、均質な経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物を得た（実施例２）。この混合撹拌はＢ型肝炎ワクチン抗原に熱・圧力等のストレスを与えることなく、緩やかな混合撹拌で短時間に達成できる。得られた経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物の成分分量及び物性値並びに適切なデバイスを用いて噴霧した場合の付加された噴霧性能を示す。
実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
実施例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
　よって、外部からせん断力を与えて調製されたゲル基剤を用いて製造された実施例２のＢ型肝炎ワクチン経鼻接種製剤を、ノズル噴出孔が形成された先端部を有する中空のノズル本体部と、ノズル本体部内に配設される中実の充填ロッドと、充填ロッドとノズル本体部との間に形成され、先端開口部とノズル噴出孔との間で流体連通するノズルチャンバとを備え、ノズル噴出孔が０．２５ｍｍ～０．３０ｍｍの径を有することを特徴とする点鼻用噴霧ノズルを備えた、シリンジバレルに流体連通する先端開口部を有する医療用シリンジに充填して使用した場合、（１）製剤粒度分布において製剤平均粒子径が３０μｍから８０μｍの範囲［５９．７μｍ］、粒度分布が１０μｍから１００μｍの範囲に８０％以上であり［８８．８％］、（２）噴霧密度が偏りのない均等なフルコーンとなり、（３）噴射角度が３０°から７０°の範囲［５５°］に制御されたＢ型肝炎ワクチン経鼻接種システムとなることが確認された。
ヒト臨床試験による予防および治療効果
（被験者）
　予防効果の検証は、皮下および筋肉内接種ワクチンにて事前に被験者の免疫応答試験を行い、（１）抗体誘導がみられなかったワクチン無反応者、（２）抗体誘導がみられたワクチン反応者、並びに（３）ワクチン未接種者に分類し、対象とした。治療効果の検証は、（４）ＨＢＶ血症があるも肝炎を発症していない無症候性キャリア、（５）ＮＡ治療中のＣＨＢ患者を対象とした。
〔予防効果の検証〕
　各症例とも実施例２で調製された経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物を、点鼻用噴霧ノズルを有するシリンジ型噴出器にて、片鼻０．５ｍＬずつ合計１．０ｍＬを経鼻噴霧投与した。（１）ワクチン無反応者、（２）ワクチン反応者、（３）ワクチン未接種者は２週おきに計３回経鼻投与を行った。
（皮下および筋肉内接種ワクチン無反応者に対する効果）
　皮下および筋肉内接種ワクチンにて免疫応答のなかった１３例のワクチン無反応者に３回のワクチンの経鼻投与を行い、最終投与の１か月後にＨＢｓ抗体価、ＨＢｃ抗体価の測定を行った。１３症例ともＨＢｓ抗体ならびにＨＢｃ抗体が陽転化した（表１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
（皮下および筋肉内接種ワクチン反応者に対する効果）
　１９例のワクチン反応者に３回のワクチンの経鼻投与を行い、最終投与の１か月後にＨＢｓ抗体価、ＨＢｃ抗体価の測定を行った。１９症例とも、ＨＢｓ抗体が測定限界上限以上となり、ＨＢｃ抗体が陽転化した（表２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
（ワクチン未接種者に対する効果）
　７例のワクチン未接種者に３回のワクチンの経鼻投与を行い、最終投与の１か月後にＨＢｓ抗体価、ＨＢｃ抗体価の測定を行った。１症例を除いて６症例でＨＢｓ抗体ならびにＨＢｃ抗体が陽転化した（表３）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
〔治療効果の検証〕
　各症例とも実施例２で調製された経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物を、点鼻用噴霧ノズルを有するシリンジ型噴出器にて、片鼻０．５ｍＬずつ合計１．０ｍＬを経鼻噴霧投与した。（４）無症候性キャリア、（５）ＮＡ治療中のＣＨＢ患者は２週おきに計１０回経鼻投与を行った。
（無症候性キャリアに対する効果）
　４１例の無症候性キャリアに１０回のワクチンの経鼻投与を行った。投与前、最終投与の６か月後のＨＢＶ－ＤＮＡ量、ＨＢｓ抗原量の変化率、ＨＢｓ抗体陽性率を評価した。投与終了６か月後のＨＢＶ－ＤＮＡ量は明確な変化を認めなかったが、ＨＢｓ抗原量は治療前を１００とした場合、７８．６％に低下した。ＨＢｓ抗体は４１例中２０例が陽転したことから、陽転率は４８．８％であった（表４）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
（ＮＡ治療中のＣＨＢ患者）
　２９例のＮＡ治療中のＣＨＢ患者に１０回のワクチンの経鼻投与を行った。最終投与の６か月後のＨＢＶ－ＤＮＡ量、ＨＢｓ抗原量の変化率、ＨＢｓ抗体陽性率を評価した。
　ＮＡ治療のため、すべての症例で治療前からＨＢＶ－ＤＮＡは検出感度以下であり、治療６か月後もＨＢＶ－ＤＮＡは検出感度以下が持続していた。ＨＢｓ抗原量は治療前を１００とした場合の７９．３％となり、ＨＢｓ抗体は２９例中１１例が陽転したことから、陽転率は３７．９％であった(表５)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
１…医療用シリンジ、２…製剤、３…シリンジバレル、４…シリンジ本体、５…プランジャロッド、５ａ…固定部、６…先端開口部、７…ピストン、８…指掛け部、９…プランジャ操作部、１０…点鼻用噴霧ノズル、２０…ノズル本体部、２１…ノズル噴出孔、２２…先端部、２３…ノズル本体部の内壁、２３ａ…突起部、２４…内部空間、２５…ノズル小径部、２６…ノズル大径部、２７…ノズル肩部、３０…充填ロッド（充填棒）、３３…充填ロッドの外壁、３３ａ…凹部、３５…ロッド小径部、３６…ロッド大径部、３７…ロッド肩部、３８，３９…溝部、４０…隙間、４２…ノズルチャンバ、４４…渦流形成部、４
６…湾曲部、５０…保護キャップ。

Claims (16)

  1. 　（ｉ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓ抗原）とＢ型肝炎ヌクレオキャプシド抗原（ＨＢｃ抗原）の両方またはどちらか一方、および
    （ii）噴霧性能を付加するために外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーを含有するゲル基剤
    を含む、経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物を、点鼻用噴霧ノズルを有するシリンジ型噴出器に充填した、Ｂ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
  2. 　シリンジ型噴出器が、
    　ノズル噴出孔が形成された先端部を有する中空のノズル本体部と、
    　ノズル本体部内に配設される中実の充填ロッドと、
    　充填ロッドとノズル本体部との間に形成され、先端開口部とノズル噴出孔との間で流体連通するノズルチャンバとを備え、
    　ノズル噴出孔が０．２５ｍｍ～０．３０ｍｍの径を有することを特徴とする点鼻用噴霧ノズルを備えた、シリンジバレルに流体連通する先端開口部を有する医療用シリンジである、請求項１に記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
  3. 　（ｉ）のＢ型肝炎ワクチンが１種の抗原当り０．０１～１０ｍｇ／ｍＬである［１］または請求項２に記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
  4. 　組成物中０．１ｗ／ｖ％から１．０ｗ／ｖ％のカルボキシビニルポリマーを含有する、請求項１～３のいずれかに記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
  5. 　噴霧性能としての、（１）製剤粒度分布範囲、（２）噴霧密度均一性、および／または（３）噴射角度制御を付加するために、外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーを含有するゲル基剤を用いた請求項１～４のいずれかに記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
  6. 　ゲル基剤中０．５ｗ／ｖ％から２．０ｗ／ｖ％のカルボキシビニルポリマーを含有するゲル基剤を用い、噴霧性能としての、（１）製剤粒度分布範囲、（２）噴霧密度均一性、および／または（３）噴射角度制御を付加するために外部からせん断力を与えて処理し、ゲル基剤を得た後、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓ抗原）とＢ型肝炎ヌクレオキャプシド抗原（ＨＢｃ抗原）を含むウイルス原液とストレスを与えることなく短時間で均一に混和して得られる、請求項１～３のいずれかに記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与治療システム。
  7. 　カルボキシビニルポリマーを含有する基剤に外部からせん断力を与えて、（１）製剤粒度分布において製剤平均粒子径が３０μｍから８０μｍの範囲、粒度分布が１０μｍから１００μｍの範囲に８０％以上であり、（２）噴霧密度が偏りのない均等なフルコーンとなり、（３）噴射角度が３０°から７０°の範囲に制御した噴霧性能を付加されたゲル基剤を用いて製造する請求項１～６のいずれかに記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
  8. 　カルボキシビニルポリマーを含有する基剤に外部からせん断力を与えて、（１）製剤粒度分布において製剤平均粒子径が４０μｍから７０μｍの範囲、粒度分布が１０μｍから１００μｍの範囲に９０％以上であり、（２）噴霧密度が偏りのない均等なフルコーンとなり、（３）噴射角度が４０°から６０°の範囲に制御した噴霧性能を付加されたゲル基剤を用いて製造する請求項１～６のいずれかに記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
  9. 　ノズル噴出孔が実質的に湾曲部を有さないことを特徴とする請求項２～８のいずれかに記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
  10. 　ノズル噴出孔が形成された先端部において、製剤の噴出方向における厚みが０．２０ｍｍ～０．３０ｍｍであることを特徴とする請求項２～９のいずれかに記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
  11. 　ノズル本体部の内壁の少なくとも一部が円筒形状に形成され、充填ロッドの外壁の少なくとも一部が周方向に設けられた複数の溝部を含む円筒形状に形成され、
    　ノズルチャンバは、ノズル本体部の内壁の少なくとも一部と充填ロッドの外壁の少なくとも一部の溝部との間に形成され、
    　充填ロッドは、ノズル本体部の先端部に対向する渦流形成部を有することを特徴とする請求項２～１０のいずれかに記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
  12. 　渦流形成部において、製剤が充填ロッドの溝部から流入する方向が中心軸から位置ずれし、製剤の渦流を形成することを特徴とする請求項１１に記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
  13. 　ノズル本体部の内壁の少なくとも一部が、噴出方向に実質的に垂直な平面における断面が噴出方向に向かって連続的または段階的に小さくなるように形成されたことを特徴とする請求項１１または１２に記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
  14. 　Ｂ型肝炎を予防および／または治療するための、請求項１～１３のいずれかに記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
  15. 　予防および／または治療が必要な患者に、請求項１～１３のいずれかに記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システムでＢ型肝炎ワクチン組成物を投与することを特徴とする、Ｂ型肝炎の予防および／または治療方法。
  16. 　Ｂ型肝炎の予防および／または治療に用いる、請求項１～１３のいずれかに記載のＢ型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
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