KR20210022009A - B형 간염 백신 경비 투여 시스템 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 B형 간염의 예방 및 치료에 사용되기 위하며, B형 간염 백신 조성물의 비강 점막 투여에 사용하기 위한 의료용 노즐 디바이스와 조합된 경비 투여 시스템에 관하며, 상기 B형 간염 백신 조성물은 비강 점막 스프레이로 투여되는 것을 의도한다.
Description
본 발명은 B형 간염을 예방 및 치료를 위하여 비강 점막에 B형 간염 백신 조성물을 투여하기 위한 의료용 노즐 장치와 조합되어 사용되는 경비접종 시스템에 관한다.
B형 간염이란, B형 간염 바이러스(HBV)에 감염되는 것에 의해 발병하는 간염으로서, HBV는 혈액이나 체액을 통하여 감염된다. HBV의 간세포에 대한 지속감염은 만성 간염, 간경변, 간세포암을 일으킨다.
B형 만성 간염(CHB)의 치료에는 현재, 인터페론 제제(IFN)과 핵산 아날로그 제제(NA)가 주로 사용되고 있다. IFN에서, 면역을 강화하여 바이러스의 증식 억제를 효과적으로 지속시키는 몇몇 유효예가 보고되어 왔으나, 일반적으로 HBV 배제율이 낮고, 또한 그 강한 부작용도 큰 문제였다. 한편, NA는 약 95%의 높은 HBV 배제율을 나타내지만, 근본적 치료가 되지 않는다. 따라서 평생 복용할 필요가 있다. 이에 따라, 컴플라이언스(compliance), 의료경제 상의 큰 문제가 남고, 또한 장기에 걸친 사용으로 내성을 갖는 바이러스의 출현 가능성 문제도 보고되어 있다. 이 때문에 CHB에 대한 새로운 치료방법의 개발이 요구되어 왔다.
일본에서 인가된 B형 간염 백신은 오로지 B형 간염 바이러스의 HBs 항원(B형 간염 표면 항원)을 피하 또는 근육내 투여하는 방법 뿐이며, 이는 HBV 캐리어의 대폭 감소에 소정의 성과를 나타낸다. CHB 치료를 위하여 HBV 백신을 이용한 면역요법 또한 과거에 시도되었으나, 치료에 충분히 성공적이지 않아왔다.
B형 간염 백신접종의 상기 문제를 위하여, 현재까지 널리 다양한 시도가 이루어지고 있으며, 신규한 B형 간염 백신접종으로서 경비 투여용 백신이 주목 받고 있다. 그러나, 현재 임상에서 널리 사용되고 있는 피하 및 근육내 백신접종용 백신을 실험 동물 또는 인간에 직접 비강 투여한다 하여도 B형 간염 바이러스에 대한 높은 면역 반응을 유도하고 충분한 치료적 효과를 도출할 수 없다는 것이 보고되어 왔다.
그런 와중에, 쿠바 유전공학 및 생명공학 연구소(Center for Genetic Engineering and Biotechnology, CIGB)는 2 종의 항원, HBs 항원 및 HBc 항원을 포함하는 B형 간염 치료용 비강 백신을 개발하고, 방글라데시에서 임상 시험 후 HeberNasvac 이라는 상표명으로 상품화에 성공하였다(비특허문헌 1). 그러나 투여 방법에 있어서, 충분한 면역 반응을 얻기 위해서 비강 점막 투여용 완전 백신이 아닌, 피하 접종과 병용하는 2주기 접종이 요구된다.
상술한 바와 같이, 종래의 피하 또는 근육 내 투여용 B형 간염 백신을 대신할 수 있는 차세대 B형 간염 백신접종으로서 비강 투여용 B형 간염 백신의 개발 및 실용화가 기대되고 있다. 그러나, 효과적인 비강 투여용 B형 간염 백신이 발견되지 않아왔다. 즉, 실용화를 위해서는 다양한 문제점이 존재한다.
본 발명의 일 목적은 투여 장치와 조합하여 사용되는 B형 간염 백신을 투여하기 위한 시스템을 제공하는 것이며, B형 간염의 완전한 치유가 기대된다.
본 발명자들은 상기 문제에 대하여 예의 검토하여, (i) 분무 성능을 부가하기 위하여 외부 전단력을 가하여 처리된 카르복시비닐 폴리머를 포함하는 비강 점막에 대한 스프레이 투여용 겔 기제(물질) 및 (ii) HBs 항원 및 HBc 항원, 의 조합이 애쥬번트 없이 인간에서 면역 유도를 증진할 수 있음을 발견하였으며; 또한 상기 조합을 최적화된 노즐 형상/구조를 가지는 정량 주사기형 분출기에 설치하여 B형 간염 바이러스 항체 역가를 증가시켜 B형 간염을 위한 우수한 치료 효과를 부여할 수 있는 투여 시스템을 만들었다. 이러한 새로운 발견에 기초하여, 본 발명이 달성되었다. 본 발명은 이하의 구현예를 제공할 수 있다.
[1] (i) B형 간염 표면 항원(HBs 항원) 및/또는 B형 간염 뉴클레오캡시드 항원(HBc 항원), 및 (ii) 분무 성능을 부가하기 위하여 외부 전단력을 가하여 처리되는 카르복시비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제 물질을 포함하는, B형 간염 백신 조성물이 충진된 주사기형 분출기를 포함하는 B형 간염 백신 경비접종 시스템.
[2] [1]에 따른 B형 간염 백신 경비접종 시스템에 있어서,
상기 주사기형 분출기는
노즐 분사공이 형성된 선단부를 가지는 중공 노즐 본체,
상기 노즐 본체 내에 배치된 중실 패킹 로드, 및
상기 패킹 로드와 노즐 본체 사이에 형성되어 선단 개구부와 노즐 분사공 사이를 유체 연통하게 하는 노즐 챔버를 포함하고,
상기 노즐 분사공은 0.25 mm 내지 0.30 mm 범위 내의 직경을 갖는,
비강 스프레이 노즐이 구비된 주사기 배럴과 유체 연통하는 선단 개구부를 가지는 의료용 주사기인, B형 간염 백신 경비접종 시스템.
[3] [1] 또는 [2]에 따른 B형 간염 백신 경비접종 시스템에 있어서,
상기 (i)의 B형 간염 백신의 양이 각 항원 당 0.01 - 10 mg/mL 인, B형 간염 백신 경비접종 시스템.
[4] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 따른 B형 간염 백신 경비접종 시스템에 있어서,
상기 B형 간염 백신 조성물이 0.1 w/v% 내지 1.0 w/v%의 카르복시비닐 폴리머를 포함하는, B형 간염 백신 경비접종 시스템.
[5] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 따른 B형 간염 백신 경비접종 시스템에 있어서,
상기 분무 성능은 (1) 분무된 조성물의 입자 크기 분포, (2) 분무 밀도의 균일성, 및/또는 (3) 분사 각도, 를 제어하기 위한 것인, B형 간염 백신 경비접종 시스템.
[6] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 따른 B형 간염 백신 경비접종 시스템에 있어서,
상기 B형 간염 백신 조성물은,
0.5 w/v % 내지 2.0 w/v % 카르복시비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제 물질을 분무 성능으로서, (1) 분무된 조성물의 입자 크기 분포, (2) 분무 밀도의 균일성, 및/또는 (3) 분사 각도를 제어하기 위하여 외부 전단력을 가하여 처리하고, 그리고 나서
얻어진 겔 기제 물질을 B형 간염 표면 항원(HBs 항원) 및/또는 B형 간염 뉴클레오캡시드 항원(HBc 항원)을 포함하는 바이러스 스톡(stock) 용액과 스트레스 없이 단시간에 균질하게 혼합하여 제조되는, B형 간염 백신 경비접종 시스템.
[7] [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 따른 B형 간염 백신 경비접종 시스템에 있어서,
상기 B형 간염 백신 조성물은,
(1) 분무된 조성물의 입자 크기 분포에 있어서, 상기 평균 입자 크기는 30 μm 내지 80 μm의 범위 내이고, 10 μm 내지 100 μm의 입자 분포가 80% 이상이고,
(2) 상기 분무 밀도가 균일하여 균등한 풀콘(full-cone) 형상을 형성하고, 그리고
(3) 상기 분사 각도가 30˚ 내지 70˚ 범위 내로 조정되도록 제어하는 분무 성능을 부가하기 위하여 외부 전단력을 가하여 처리되는 카르복시비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제 물질로 제조되는, B형 간염 백신 경비접종 시스템.
[8] [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 따른 B형 간염 백신 경비접종 시스템에 있어서,
상기 B형 간염 백신 조성물은,
(1) 분무된 조성물의 입자 크기 분포에 있어서, 상기 평균 입자 크기는 40 μm 내지 70 μm의 범위 내이고, 10 μm 내지 100 μm의 입자 분포가 90% 이상이고,
(2) 상기 분무 밀도가 균일하여 균등한 풀콘(full-cone) 형상을 형성하고, 그리고
(3) 상기 분사 각도가 40˚ 내지 60˚ 범위 내로 조정되도록 제어하는 분무 성능을 부가하기 위하여 외부 전단력을 가하여 처리되는 카르복시비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제 물질로 제조되는, B형 간염 백신 경비접종 시스템.
[9] [2] 내지 [6] 중 어느 하나에 따른 B형 간염 백신 경비접종 시스템에 있어서,
상기 노즐 분사공은 실질적으로 만곡부를 포함하지 않는, B형 간염 백신 경비접종 시스템.
[10] [2] 내지 [9] 중 어느 하나에 따른 B형 간염 백신 경비접종 시스템에 있어서,
상기 노즐 분사공이 형성된 선단부는, 제제의 주입 방향을 따라 0.20 mm 내지 0.30 mm 범위의 두께를 가지는, B형 간염 백신 경비접종 시스템.
[11] [2] 내지 [10] 중 어느 하나에 따른 B형 간염 백신 경비접종 시스템에 있어서,
상기 노즐 본체는 원통형 형상으로 형성된 적어도 일부분을 가지는 내벽을 포함하고, 상기 패킹 로드는 적어도 일부분이 원주 방향으로 이격된 복수의 홈을 가지는 원통형 형상으로 형성된 외벽을 포함하고,
상기 노즐 챔버는 상기 노즐 본체의 내벽의 적어도 일부와 상기 패킹 로드의 외벽의 적어도 일부 사이에 형성되고, 그리고
상기 패킹 로드는 상기 노즐 본체의 선단부에 대향하는 와류 형성부를 포함하는, B형 간염 백신 경비접종 시스템.
[12] [11]에 따른 B형 간염 백신 경비접종 시스템에 있어서,
상기 와류 형성부는 상기 패킹 로드의 홈으로부터의 제제의 흐름 방향이 중심축에서 편위되도록 하여, 제제의 와류를 형성하는, B형 간염 백신 경비접종 시스템.
[13] [11] 또는 [12]에 따른 B형 간염 백신 경비접종 시스템에 있어서,
상기 노즐 본체의 내벽의 적어도 일부는 주입 방향에 대한 실질적 수직 단면이 주입 방향을 향해 연속적으로 또는 단계적으로 감소하도록 형성되는, B형 간염 백신 경비접종 시스템.
[14] [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 따른 B형 간염 백신 경비접종 시스템에 있어서,
B형 간염의 예방 및/또는 치료를 위한 것인, B형 간염 백신 경비접종 시스템.
[15] B형 간염 백신 조성물을 [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 따른 B형 간염 백신 경비접종 시스템으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, B형 간염을 예방 및/또는 치료하는 방법.
[16] [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 따른 B형 간염 백신 경비접종 시스템에 있어서,
B형 간염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 것인, B형 간염 백신 경비접종 시스템.
본 발명은 유효성분으로서 B형 간염 표면 항원(HBs 항원) 및 B형 간염 뉴클레오캡시드 항원(HBc 항원)을 포함하되 애쥬번트를 필요로 하지 않는 비강 B형 간염 백신 조성물을 제공할 수 있으며, 상기 조성물은 적은 항원 수준에도 불구하고 높은 면역 반응을 유도하며, 조성물이 애쥬번트를 포함하지 않기 때문에 부작용이 낮다. 최적화 형상의 비강 스프레이 노즐을 가지는 정량 주사기형 분출기를 구비하는 투여 시스템을 사용하는 것에 의하여, B형 간염 백신 조성물은 B형 간염의 치료 및 예방에 적절하게 적용될 것으로 예상된다.
본 발명의 비강 투여용 B형 간염 백신 조성물은 조성물이 분무성능을 부가하기 위하여 외부 전단력을 가하여 처리된 카르복시비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제 물질을 포함하기 때문에 비강 점막 내에 광범위하게 살포되고, 부착되며, 장시간 유지될 수 있으므로, 본 발명의 B형 간염 백신 조성물은 적은 항원 수준에도 불구하고 높은 면역 반응을 유도할 수 있다.
본 발명의 비강 투여용 B형 간염 백신 조성물은 최적화 형상의 비강 스프레이 노즐을 가지는 정량 주사기형 분출기를 구비하는 투여 시스템을 사용하는 것에 의하여 B형 간염을 예방뿐 아니라 치료할 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명에 따른 일 구현예의 비강 스프레이 노즐을 포함하는 의료용 주사기의 일반적 구조의 부분 파단 측면도이다.
도 2(a) 및 도 2(b)는 본 발명에 따른 일 구현예의 비강 스프레이 노즐의 부분 파단 사시도로서, 각각 패킹 로드가 노즐 본체 내에 삽입되기 전 및 후의 구성을 나타낸다.
도 3(a)는 도 2(b)의 비강 스프레이 노즐의 수직 단면도이고, 도 3(b), 3(c) 및 3(d)는 각각 도 3(a)의 비강 스프레이 노즐의 B-B 라인, C-C 라인 및 D-D 라인에서의 수평 단면도이다.
도 4(a) 및 4(b)는 노즐 본체의 선단부의 확대 단면도이고, 선단부는 도 4(a)에는 만곡부가 있으나, 도 4(b)는 만곡부가 없다.
도 5는 실시예 4의 제제를 본 발명의 주사기형 분출기로 분사하여 레이저 회절 입도 분석기로 측정된 입자 크기 분포 결과를 나타낸다.
도 6은 실시예 4의 제제를 본 발명의 주사기형 분출기 내의 노즐의 선단으로부터 분사된 분사 각도를 고속 현미경으로 측정한 결과를 나타낸다. 분사된 제제의 분사 각도는 52.27˚ 이었다.
도 7은 실시예 4의 제제를 본 발명의 주사기형 분출기로 분사된 제제의 분사 거동을 분사 패턴 테스트 시트로 측정한 결과를 나타낸다. 균일한 풀콘 원형이었다.
도 2(a) 및 도 2(b)는 본 발명에 따른 일 구현예의 비강 스프레이 노즐의 부분 파단 사시도로서, 각각 패킹 로드가 노즐 본체 내에 삽입되기 전 및 후의 구성을 나타낸다.
도 3(a)는 도 2(b)의 비강 스프레이 노즐의 수직 단면도이고, 도 3(b), 3(c) 및 3(d)는 각각 도 3(a)의 비강 스프레이 노즐의 B-B 라인, C-C 라인 및 D-D 라인에서의 수평 단면도이다.
도 4(a) 및 4(b)는 노즐 본체의 선단부의 확대 단면도이고, 선단부는 도 4(a)에는 만곡부가 있으나, 도 4(b)는 만곡부가 없다.
도 5는 실시예 4의 제제를 본 발명의 주사기형 분출기로 분사하여 레이저 회절 입도 분석기로 측정된 입자 크기 분포 결과를 나타낸다.
도 6은 실시예 4의 제제를 본 발명의 주사기형 분출기 내의 노즐의 선단으로부터 분사된 분사 각도를 고속 현미경으로 측정한 결과를 나타낸다. 분사된 제제의 분사 각도는 52.27˚ 이었다.
도 7은 실시예 4의 제제를 본 발명의 주사기형 분출기로 분사된 제제의 분사 거동을 분사 패턴 테스트 시트로 측정한 결과를 나타낸다. 균일한 풀콘 원형이었다.
본 발명은,
(i) 분무 성능을 부가하기 위하여 외부 전단력을 가하여 처리된 카르복시비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제 물질, 및 (ii) B형 간염 표면 항원(HBs 항원) 및 B형 간염 뉴클레오캡시드 항원(HBc) 항원을 포함하고 애쥬번트를 필요로 하지 않는 것을 특징으로 하는 비강 B형 간염 백신 조성물이 충진된,
노즐 분사공이 형성된 선단부를 가지는 중공 노즐 본체, 노즐 본체 내에 배치된 중실 패킹 로드, 및 패킹 로드와 노즐 바디 사이에 형성되어 선단 개구부와 노즐 분사공 사이를 유체 연통하게 하는 노즐 챔버를 포함하고, 상기 노즐 분사공은 0.25 mm 내지 0.30 mm 범위의 직경을 가지는 비강 스프레이 노즐이 구비된, 주사기 배럴과 유체 연통하는 선단 개구부를 가지는 의료용 주사기를 포함하는 B형 간염 백신의 비강접종 시스템을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 “B형 간염 백신 비강접종 시스템”은 백신 조성물과 투여 장치의 조합, 즉, 본 발명의 B형 간염 백신 조성물이 충진된 본 발명의 주사기형 분출기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 “분무 성능을 부가하기 위하여 외부 전단력을 가하여 처리된 카르복시비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제 물질”은, 예컨대, WO 2007/123193에 개시된 외부 전단력을 가하여 점도가 조정된 카르복시비닐 폴리머 및 선택적으로 젤란검을 포함하는 기제 물질인 “피부/점막 점착성 제제를 포함하는 겔 기제 물질”을 의미한다. WO 2007/123193에 개시된 실제 외부 전단력은 단순 교반 또는 진탕이 아니며, 즉, 본 명세서에서의 전단력을 부여하는 작업은 당업자에 알려진 장치로 수행될 수 있으며, 예컨대, 콜로이드밀형 유화 장치, 고압 유화 장치, 롤밀형 유화 장치, 초음파형 유화 장치 및 멤브레인형 유화 장치를 전단력 부여 장치로 사용할 수 있다. 특히, 호모믹서형, 빗형, 및 간헐적 제트류 형성형, 고속 스핀형 유화 장치가 바람직하다. 기제 물질은 외부 전단력을 가하여 그 점도를 다양하게 조정할 수 있으며, 목적에 맞게 분무 용기로부터의 분사 살포 각도 및 분무 밀도가 제어될 수 있는 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명의 최적화 형상 비강 스프레이 노즐을 갖는 정량 주사기형 분출기가 장착된 경비접종 시스템을 사용하여 WO 2007/123193에 개시된 에어리스형 분사 장치와 같은 펌프형 분사 장치의 경우와 같이 우수한 제제 분사 적합성(분사 분산성, 제제 입자 크기 균일성 등)을 달성할 수 있으며, 따라서 B형 간염 항원 입자의 전착이 비강 점막 내에 광범위하고 장시간이 되게 하여 백신의 면역원성을 증진시킬 수 있다.
본 발명의 겔 기제 물질의 재료 성분인 카르복시비닐 폴리머는 주성분으로서 아크릴산을 중합하여 제조되는 친수성 폴리머이다. 겔 기제 물질에는, 수성 겔화제를 제조하기 위하여 일반적으로 사용되는 약학적 부형제로부터 선택되는 임의의 성분을 제한 없이 추가할 수 있다.
분무 성능을 부가하기 위하여 외부 전단력을 가하여 처리된 카르복시비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제 물질의 함량은 카르복시비닐 폴리머 함량으로 환산하여 0.1 ~ 1.0 w/v%, 바람직하게 0.3 ~ 0.7 w/v%이다.
본 발명의 백신은 항원으로서 B형 간염 표면 항원(HBs 항원) 및 B형 간염 뉴클레오캡시드 항원(HBc 항원)을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 명세서에서 사용되는 B형 간염 항원은 재조합 DNA 기술에 의해 효모 내에서 제조된 B형 간염 표면 항원 및 B형 간염 뉴클레오캡시드 항원을 의미한다.
상술한 B형 간염 항원으로서, 비강 점막에 대한 분사 투여용 겔 기제 물질과 혼합되기 위해 정제 또는 농축된 바이러스 스톡(stock) 용액이 사용된다. 본 발명의 백신에 관하여, 각 B형 간염 항원 농도는 바람직하게 0.01 ~ 10 mg/mL, 보다 바람직하게 0.05 ~ 5 mg/mL이다.
B형 간염 표면 항원(HBs 항원)은 입자 형태(직경 약 50~60 nm)를 취하며 지질막 상에 많은 항원 단백질이 존재한다. 항원 단백질은 본래 3개 도메인(S, Pre-S1, Pre-S2)으로 구성된다. 항원 단백질은 아래와 같이 구분된다: 3개 도메인을 모두 가진 항원은 HBsAg L-단백질, Pre-S1이 결여된 항원은 HBsAg M-단백질, 그리고 Pre-S1 및 Pre-S2를 결여한 항원은 HBsAg S-단백질이다. 모든 항원은 재조합 효모를 이용하여 제조될 수 있다.
애쥬번트는 면역 반응의 증진 및 저해와 같은 조절 활성을 갖는 물질의 일반적 용어이며, 백신에 첨가되어 항원의 면역원성을 증진하는 면역강화제로서 사용된다. 현재까지 많은 애쥬번트가 연구되어 있다. 애쥬번트의 사용은 백신의 면역 효과를 증진시키지만 감염과 같은 부작용의 단점도 있다. 비강 투여용 백신에서 사용되는 후보로 몇몇 애쥬번트들이 선택될 수 있으나, 보편적 안전성을 갖는 애쥬번트가 없기 때문에 애쥬번트를 포함하는 승인된 비강 투여용 백신은 아직 없다.
본 발명자들은 비강 점막에 대한 높은 부착성과 같은 상술한 유용한 분사 성능 겔을 갖는 기제 물질이 상술한 B형 간염 백신에 사용되면, 피하 백신접종과 같은 다른 투여와 결합할 필요 없이, 비-애쥬번트 및 낮은 항원 수준에도 불구하고 높은 효능 및 낮은 부작용을 갖는 백신을 제조할 수 있음을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 고점도를 갖는 겔 기제 물질도 분사할 수 있는 장치를 사용하여, B형 간염 백신 조성물을 빅아 점막에 분사할 수 있으며, 분사된 조성물의 평균 입자 크기가 50 μm 내지 120 μm 의 적합한 범위(바람직하게 70 μm 내지 100 μm)이고, 10 μm 내지 100 μm 의 입자 크기 분포는 50% 이상(바람직하게, 60% 이상), 장치로부터의 분사 각도는 30˚ 내지 70˚ 범위(바람직하게 40˚ 내지 60˚ 범위)로 설정되어 조성물이 비강 내에 원하는 위치에 투여되고, 분무 밀도가 균일하여 균질한 풀콘 형상을 형성하도록 할 수 있다. 나아가, 본 발명자들은 또한 상기 조성물을 사용하여 B형 간염을 예방 또는 치료하는 공정 및 방법을 발견하였다. 새로운 발견에 기초하여 본 발명이 달성되었다.
편향 없이 균일한 분무 밀도를 표현하는 “풀콘(full-cone) 형상”은 분사 형상 패턴의 하나로, 풀콘 형상은 균질한 원형전역(円形全域)을 의미하고, 반대 용어는 주변 둘레만이 존재하는 도너츠형의 “할로우콘(hollow cone)”이다.
본 발명의 백신은 B형 간염 바이러스 항원 및 비강 점막에 대한 분사 투여용 겔 베이스 물질 외에 부가적인 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 담체는 비강 내 투여용 백신 또는 제제의 제조에 일반적으로 사용되는 담체일 수 있으며, 예컨대, 식염수, 완충 식염수, 덱스트로스, 물, 글리세린, 등장 수성 완충액, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 백신은 선택적으로 보존제(예컨대, 티메로살), 등장화제, pH 조절제, 계면활성제, 안정화제(예컨대, 에데트산나트륨 수화물), 및 불활성화제(예컨대, 포르말린)을 포함할 수 있다.
본 발명의 백신은 비강 내 분사 투여를 위해 사용된다.
본 발명의 백신은 B형 간염을 예방 또는 치료할 수 있다.
백신의 투여를 위하여, 한쪽 또는 양쪽 콧구멍에 본 발명의 최적화된 비(nose) 스프레이 노즐로 분사될 수 있으며, 일회용 장치로서 사용될 수 있다.
백신 투여량은 환자의 연령, 성별 및 체중 또는 기타 인자를 고려하여 결정되어야 하며, 각 B형 간염 바이러스 항원의 농도는 바람직하게 0.01 ~ 10 mg/mL, 보다 바람직하게 0.05 ~ 5 mg/mL이다. 투여되는 각 항원의 양은 바람직하게 0.1 ~ 5 mg/mL, 보다 바람직하게 0.1 ~ 2 mg/mL이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명에 따른 비강 스프레이 노즐을 갖는 정량 주사기형 분출기에 사용되는 점 코에 분무 노즐의 구현예를 설명한다. 다음의 설명에서 이해를 쉽게 하기 위해 “앞(front)”, “뒤(rear)”, “근위(proximal)” 및 “원위(distal)”과 같은 방향을 나타내는 용어가 통상적으로 사용되지만, 이러한 용어는 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 또한 각 첨부된 도면에서 동일한 구성 요소는 동일한 참조 부호를 사용하여 도시된다.
(의료용 주사기)
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 비강 스프레이 노즐(10)을 포함하는 의료용 주사기(1)의 부분 파단 측면도이다. 도 1에 도시된 바와 같이, 의료용 주사기(1)은 내부에 약학적 제제를 저장할 수 있는 주사기 배럴(3)을 갖는 합성 수지 또는 유리로 이루어진 주사기 본체(4), 및 주사기 본체(4)의 주사기 배럴(3) 내에 삽입된 플런저(plunger) 로드(5)를 일반적으로 포함한다. 의료용 주사기(1)는 또한 플런저 로드(5)의 원위 단부에 제공된 고정 부재(5a)를 가져 주사기 배럴(3) 내로 슬라이딩하여 주사기 배럴(3) 내의 제제가 주사기 본체(4)의 원위 선단 개구부(6) 외부로 송출하도록 하는 피스톤(7), 주사기 본체(4)의 근위 단부 주위에 제공된 핑거 플랜지(finger flange)(8), 및 의사 등의 시술자에 의하여 적용된 힘을 플런저 로드(5)로 전달하는 플런저 단부 부재(9)를 포함한다. 의료용 주사기(1)는 WO 2013/145789에 개시된 정량 주사기형 분출기와 유사할 수 있다.
본 발명의 비강 스프레이 노즐(10)은 플런저 로드(5)(및 피스톤(7))을 눌러 주사기 배럴(3) 내의 제제를 펌핑하는 임의의 의료용 주사기(1) 종류에 적용될 수 있으며, 따라서 본 발명은 의료용 주사기의 알려진 구조에 한정되지 않을것이다. 그러므로, 본 명세서는 의료용 주사기(또는 정량 주사기형 분출기)(1)의 구체적 구조에 대한 추가적 설명을 생략하고, 의료용 주사기에 사용되는 비강 스프레이 노즐(10)의 구조 및 기능에 관하여 보다 구체적으로 설명한다. WO 2013/145789의 기재 내용은 본 명세서에 참조로서 통합된다.
(비강 스프레이 노즐)
도 1에 나타나는 바와 같이, 의료용 주사기(1)는 주사기 본체(4)의 선단 개구부(6)에 대향하여 배치되는 비강 스프레이 노즐(10), 및 비강 스프레이 노즐(10)의 멸균된 선단부(22)를 오염 및 기계적 충격으로부터 보호하기 위한 보호 캡(50)을 더 포함한다. 도 2(a) 및 도 2(b)는 본 발명 일구현예에 따른 비강 스프레이 노즐(10)의 일반적인 구성을 나타내는 부분 파단 사시도이다. 그림과 같이 비강 스프레이 노즐(10)은 노즐 분사공(21)이 형성된 선단부(22)를 갖는 중공 노즐 본체(20)와 및 노즐 본체(20) 내에 배치되는 중실 패킹 로드(패킹 바)(30)를 포함한다. 도 2(a) 및 도 2(b)는 각각 패킹 로드(30)가 노즐 본체(20) 내에 설치 또는 삽입되기 전후의 비강 스프레이 노즐(10)을 나타낸다. 노즐 본체(20)의 선단부(22)는 원형 형상을 가지며, 노즐 분사공(21)이 그 중심에 형성되어있다.
도 3(a)는 도 2(b)의 비강 스프레이 노즐(10)의 수직 단면도이다. 도 3(b), 3(c), 및 3(d)는 각각 도 3(a)의 B-B선, C-C선 및 D-D선에서 보았을 때의 수평 단면도이다. 중공 노즐 본체(20)는 실질적으로 원통 형상인 내부 공간(24)를 형성한다. 도 3(c) alc 도 3(d)에 나타나는 바와 같이, 내부 공간(24)은 중공 노즐 본체부(20)의 노즐 분사공(21)에 인접한 노즐 소경부(25), 주사기 본체(4)의 선단 개구부(6)에 대향하는 노즐 대경부(26), 및 지름이 노즐 대경부(26)로부터 노즐 소경부(25)를 향해 연속적 또는 단계적으로 감소하도록 설계된 노즐 어깨부(27)를 가진다.
한편, 노즐 본체부(20) 내에 삽입되는 중실 패킹 로드(30)은 노즐 본체(20)의 내벽(23)(내부 공간(24))과 실질적으로 상보적인 외형 형상을 가지는 외벽(33)을 가진다. 도 2(a), 도 3(c) 및 도 3(d)에 나타나는 바와 같이, 로드 소경부(35) 및 로드 대경부(36)는 직경이 로드 대경부(36)로부터 로드 소경부(35)를 향해 연속적 또는 단계적으로 감소하도록 설계된 로드 어깨부(37)를 포함한다.
바람직하게, 도 3(a)에 나타나는 바와 같이, 노즐 본체(20)의 내벽(23)에는 돌기부(23a)가 형성되고 패킹 로드(3)의 외벽(33)에는 돌기부(23a)를 수용하는 오목부(33a)가 형성된다. 충전 로드(30)가 노즐 본체(20)의 내부 공간(24) 내에 완전히 삽입될 때, 돌기부(23a)와 오목부(33a)는 패킹 로드(30)과 노즐 본체(20) 간의 연결을 보정하기 위해 밀접하게 끼워질 수 있다.
또한 도 2(a)-2(b) 및 도 3(a)-3(d)에 도시된 바와 같이, 패킹 로드(30)는 로드 소경부(35) 및 로드 대경부(36) 모두에 원주방향으로 서로 이격된 복수의 홈부(38 및 39)를 가진다. 또한, 패킹 로드(30)는 노즐 어깨부(27)과 로드 어깨부(37) 사이에 간극 (40)이 형성되도록 노즐 본체(20) 내에 삽입된다(도 3(a)). 따라서, 도 2(b)에 도시된 바와 같이 조립된 비강 스프레이 노즐(10)은 홈 부(38, 39) 및 간극(40)이 형성된 노즐 챔버(42)를 가지며, 노즐 챔버(42)는 주사기 본체(4)의 선단 개구부(6)로부터 송출된 제제(2)를 노즐 챔버(42)를 통해 비강 스프레이 노즐(10)의 선단부(22)로 전달할 수 있도록 유체 연통 가능하다.
나아가, 도 3(b)에 나타나는 바와 같이, 패킹 로드(30)은 비강 스프레이 노즐(10)의 선단부(22)에 대향하는 와류 형성부(44)를 포함한다. 와류 형성부(44)는 로드 소경부(35)의 각 홈부(38)로부터 유입된 제제(2)가 노즐 본체(20)의 노즐 분사공(21)으로부터 주입되기 전에 와류를 형성하도록 구성되어 있다. 보다 구체적으로는 와류 형성부(44)를 형성하는 로드 소경부(35)의 선단부가 노즐 분사공(21)의 수직 중심축에서 편위되도록 형성되어 있다. 제제(2)가 노즐 분사공(21)로부터 주입되기 전의 와류 덕분에, 제제의 분사 각도가 확대되어 제제를 보다 균일하게 분무할 수 있다.
도 3(c) 및 도 3(d)에 도시된 바와 같이, 로드 소경부(35)의 홈부(38)를 로드 대경부(36)의 홈부(39) 보다 작게 설계하여 노즐 분사공(21)에서 분사되기 전의 와류 형성부(44) 내의 제제 압력을 증가시키는 것이 바람직하다. 또한, 로드 대경부(36) 및 로드 소경부(35)의 지름이 로드 대경부(36)로부터 로드 소경부(35)를 향해 연속적 또는 단계적으로 감소하도록 설계하였기 때문에, 환자의 비강 스프레이 노즐(10)을 비강 내로 깊이 삽입하기 쉽게 하고 환자 등의 하비갑개 및 보다 심부에 대한 제제의 분무를 용이하게 할 수 있다. 따라서 바람직하게는, 로드 소경부(35)의 직경은 환자에게 공포감 최소화하면서 환자의 비강보다 충분히 작은 직경이어야 한다.
실시예
이하, 실시예에 따라 본 발명을 상세하게 설명하고자 하지만, 이에 의하여 한정되는 것은 아니다.
다음과 같은 방법으로 스프레이 투여용 겔 기제 물질 및 B형 간염 바이러스 스톡(stock) 용액을 각각 조제하고, 이하에 나타나는 각 겔 기제 물질 및 각 바이러스 스톡(stock) 용액을 혼합하여 비강 점막 투여용 B형 간염 백신 조성물을 제조하였다.
<겔 기제 물질의 제조>
스프레이 투여용 겔 기재 물질 예(1)
스프레이 투여용 겔 기제 물질 예(2)
<B형 간염 바이러스 항원을 포함하는 바이러스 스톡 용액의 제조>
바이러스 스톡 용액 예(1)
바이러스 스톡 용액 예(2)
<겔 기제 물질과 바이러스 스톡 용액의 혼합물>
상기 겔 기제 물질 예(1)과 바이러스 스톡 용액 예(1) 을 1:1 비율로 교반 하에 혼합하여 균질한 비강 점막 투여용 B형 간염 백신 조성물을 얻었다(실시예 1). 마찬가지로 상기 겔 기제 물질 예(2)와 바이러스 스톡 용액 예(2)를 2:8 비율로 교반 하에 혼합하여 균질한 비강 점막 투여용 B형 간염 백신 조성물을 얻었다(실시예 2). 상기 교반 하의 혼합은 B형 간염 백신 항원에 열이나 압력과 같은 스트레스를 부여하지 않고 온화하게 단시간에 완료할 수 있다. 얻어진 비강 점막 투여용 B형 간염 백신 조성물 내의 각 성분의 분량, 그 물성, 및 분무 성능은, 적합한 장치로 조성물을 분무하는 것에 의하여 부여되며 또한 아래에 나타난다.
실시예 1
실시예 2
따라서, 노즐 분사공이 형성된 선단부를 갖는 중공 노즐 본체, 노즐 본체 내부에 배치된 중실 패킹 로드, 및 패킹 로드와 노즐 본체 사이에 형성되어 선단부와 노즐 개구부 간의 유체 연통을 가능하게 하는 노즐 챔버를 포함하는 비강 스프레이 노즐이 구비된 주사기 배럴과 유체 연통하는 선단 개구부를 가지며, 상기 노즐 개구부가 0.25 mm 내지 0.30 mm 범위의 직경을 가지는, 의료용 주사기를,
외부 전단력을 부가하여 제조된 겔 기제 물질로 제조된 실시예 2의 B형 간염 백신 비강 투여용 제제로 충전하여,
(1) 분무된 조성물의 입자 크기 분포에 있어서, 상기 평균 입자 크기는 30 μm 내지 80 μm 의 범위 내[59.7 μm]이고, 10 μm 내지 100 μm 범위 입자 분포가 80% 이상[88.8 %]이고, (2) 분무 밀도가 균일하여 균등한 풀콘(full-cone) 형상을 형성하고, 그리고 (3) 상기 분사 각도가 30˚ 내지 70˚ 범위 내[55˚]로 조정되도록 제어된 분무 성능을 갖는 B형 간염 백신 경비접종 시스템이 제조될 수 있었다.
인간 임상 시험에서의 예방 및 치료 효능
(대상체)
예방 효능의 평가를 위하여, 대상체는 사전에 피하 및 근육 내 접종 백신으로 면역 반응 시험을 실시하여 다음의 3 그룹으로 분류하였다: (1) 항체 유도되지 않는 백신 무반응자, (2) 항체 유도된 백신 반응자, 및 (3) 대조군으로서 백신 미접종자. 치료 효능의 평가를 위하여, 대상체를 다음 2 그룹으로 분류하였다: (4) HBV 혈증이 있으나 간염이 발병하지 않은 무증상 보균자, 및 (5) NA 치료 중인 CHB 환자.
<예방 효능 평가>
실시예 2에서 제조된 비강 점막 투여용 B형 간염 백신 조성물을 각 그룹 대상체에 한쪽 콧구멍에 0.5 mL(양쪽 콧구멍에 총 1.0 mL)의 양으로 비강 스프레이 노즐이 구비된 주사기형 분출기로 경비 분무 투여하였다. (1) 백신 무반응자, (2) 백신 반응자, 및 (3) 백신 미접종자에 2주에 한번, 총 3회 비강 투여하였다.
(피하 및 근육 내 접종 백신 무반응자에 대한 효능)
피하 및 근육 내 접종 백신에 대한 면역 반응이 없었던 13명의 백신 무반응자에게 백신을 3회 비강 투여하였다. 최종 투여 1개월 후, HBs 항체 역가 및 HBc 항체 역가를 측정하였다. 13명 모두에서 HBs 및 HBc 항체 수준이 증가하였다 (표 1).
| 표 1. 피하 및 근육 내 접종 백신 무반응자에 대한 효능 | ||||
| HBs 항체 수준 (mIU/mL) | HBc 항체 수준 (S/CO) | |||
| 대상체 | 접종 전 | 접종 후 | 접종 전 | 접종 후 |
| 백신 무반응자 1 | 0 | ≥500* | 0.2 | 15.8 |
| 백신 무반응자 2 | 0 | ≥500* | 0.1 | 1.8 |
| 백신 무반응자 3 | 0 | ≥500* | 0.1 | 11.2 |
| 백신 무반응자 4 | 0 | 141 | 0.1 | 22.9 |
| 백신 무반응자 5 | 0 | 263 | 0.1 | 33.7 |
| 백신 무반응자 6 | 4.4 | ≥500* | 0.1 | 7.7 |
| 백신 무반응자 7 | 3.2 | 39.7 | 0.1 | 2.4 |
| 백신 무반응자 8 | 6.1 | ≥500 | 0.1 | 4.5 |
| 백신 무반응자 9 | 0 | 27.3 | 0.1 | 0.2 |
| 백신 무반응자 10 | 3.1 | 308 | 0.1 | 25.3 |
| 백신 무반응자 11 | 0 | 25.2 | 0.1 | 0.9 |
| 백신 무반응자 12 | 0 | ≥500* | 0.1 | 12.6 |
| 백신 무반응자 13 | 8 | ≥500* | 0.1 | 16.8 |
| ≥500*: 측정 상한 이상 | ||||
(피하 및 근육 내 접종 백신 반응자에 대한 효능)
19명의 백신 반응자에게 백신을 3회 비강 투여하였다. 최종 투여 1개월 후, HBs 항체 역가 및 HBc 항체 역가를 측정하였다. 19명 모두에서 HBs 항체 수준이 즉정 감도를 초과하였고(즉, 측정 상한 이상), HBc 항체 수준이 증가하였다(표 2).
| 표 2. 피하 및 근육 내 접종 백신 반응자에 대한 효능 | ||||
| HBs 항체 수준 (mIU/mL) | HBc 항체 수준 (S/CO) | |||
| 대상체 | 접종 전 | 접종 후 | 접종 전 | 접종 후 |
| 백신 반응자 1 | 62.4 | ≥500* | 0.2 | 15 |
| 백신 반응자 2 | 110.0 | ≥500* | 0.1 | 2.5 |
| 백신 반응자 3 | 62 | ≥500* | 0.1 | 4 |
| 백신 반응자 4 | 11.6 | ≥500* | 0.2 | 14.2 |
| 백신 반응자 5 | 14.1 | ≥500* | 0.1 | 1.1 |
| 백신 반응자 6 | 42 | ≥500* | 0.1 | 19.2 |
| 백신 반응자 7 | 61.7 | ≥500* | 0.1 | 3.1 |
| 백신 반응자 8 | 35.5 | ≥500* | 0.1 | 10.1 |
| 백신 반응자 9 | 10.9 | ≥500* | 0.1 | 13.1 |
| 백신 반응자 10 | 57.9 | ≥500* | 0.1 | 1.4 |
| 백신 반응자 11 | 36.9 | ≥500* | 0.1 | 59 |
| 백신 반응자 12 | 44.1 | ≥500* | 0.1 | 7.4 |
| 백신 반응자 13 | 53.3 | ≥500* | 0.1 | 21 |
| 백신 반응자 14 | 17.1 | ≥500* | 0.1 | 15.7 |
| 백신 반응자 15 | 30 | ≥500* | 0.1 | 2.7 |
| 백신 반응자 16 | 52.1 | ≥500* | 0.1 | 41.9 |
| 백신 반응자 17 | 37.2 | ≥500* | 0.1 | 34.5 |
| 백신 반응자 18 | 22.3 | ≥500* | 0.1 | 28 |
| 백신 반응자 19 | 15 | ≥500* | 0.1 | 38.4 |
| ≥500*: 측정 상한 이상 | ||||
(백신 미접종자에 대한 효능)7명의 백신 미접종자에게 백신을 3회 비강 투여하였다. 최종 투여 1개월 후, HBs 항체 역가 및 HBc 항체 역가를 측정하였다. 6명에서 HBs 및 HBc 항체 수준이 증가하였다(표 3).
| 표 3. 백신 미접종자에 대한 효능 | ||||
| HBs 항체 수준 (mIU/mL) | HBc 항체 수준 (S/CO) | |||
| 대상체 | 접종 전 | 접종 후 | 접종 전 | 접종 후 |
| 백신 미접종자 1 | 0 | 157 | 0.1 | 14.8 |
| 백신 미접종자 2 | 0 | 332 | 0.1 | 0.8 |
| 백신 미접종자 3 | 0 | 19.1 | 0.1 | 6.5 |
| 백신 미접종자 4 | 0 | 0 | 0.1 | 2.8 |
| 백신 미접종자 5 | 0 | 4.6 | 0.1 | 0.1 |
| 백신 미접종자 6 | 0 | 12.7 | 0.1 | 10.9 |
| 백신 미접종자 7 | 0 | 51.9 | 0.1 | 121 |
<치료적 효능 평가>
실시예 2에서 제조된 비강 점막 투여용 B형 간염 백신 조성물을 각 그룹 대상체에 한쪽 콧구멍에 0.5 mL(양쪽 콧구멍에 총 1.0 mL)의 양으로 비강 스프레이 노즐이 구비된 주사기형 분출기로 경비 분무 투여하였다. (4) 무증상 보균자 및 (5) N 치료 중인 CHB 환자에 2주에 한번, 총 10회 비강 투여하였다.
(무증상 보균자에 대한 효능)
41명의 무증상 보균자에게 백신을 10회 비강 투여했다. 투여 전과 최종 투여 6개월 후 HBV-DNA 수준, HBs 항원 수준 변화율, 및 HBs 항체 양성 전환율을 평가했다. 최종 투여 6개월 후, HBV-DNA 양은 뚜렷하게 변화하지는 않았으나, HBs 항원 수준은 투여 전 100%로부터 78.6%로 감소하였다. 총 41명 중 20개 예에서 HBs 항체가 증가하여, 양성 전환율은 48.8% 였다(표 4).
| 표 4. 무증상 보균자에 대한 효능 평가 | |||
| HBV-DNA 수준의 잔존율 (%) |
HBs 항원 수준의 잔존율 (%) |
HBs 항체의 양성 전환율 (%) |
|
| 무증상 보균자 | 명확한 변화 없음 | 78.6 | 48.8 |
(NA 치료 중인 CHB 환자)
NA 치료 중인 CHB 환자 29명에게 백신을 10회 비강 투여했다. 최종 투여 6개월 후 HBV-DNA 수준, HBs 항원 수준 변화율, 및 HBs 항체 양성 전환율을 평가했다.
투여 전 평가된 HBV-DNA 수준은 환자들이 NA 치료 중이므로 모든 환자에서 검출 수준보다 낮았으며, 최종 투여 6개월 후에 평가된 수준 역시 검출 수준 보다 낮게 유지되었다. HBs 항원 수준은 투여 전 100%에 대해 79.3%였다. 29명 중 11개 예에서 HBs 항체가 증가하여, 양성 전환율은 37.9% 였다(표 5).
| 표 5. NA 치료 중인 CHB 환자에 대한 치료적 효능 평가 | |||
| HBV-DNA 수준의 잔존율 (%) |
HBs 항원 수준의 잔존율 (%) |
HBs 항체의 양성 전환율 (%) |
|
| NA 치료 중인 CHB 환자 |
검출 수준 미만이며 변화 없음 |
79.3 | 37.9 |
1: 의료용 주사기 2: 제제, 3: 주사기 배럴, 4: 주사기 본체, 5: 플런저 로드, 5a: 고정 부재, 6: 개구부, 7: 피스톤, 8: 핑거 플랜지, 9: 플런저 단부 부재, 10: 비강 스프레이 노즐, 20: 노즐 본체부, 21: 노즐 분사공, 22: 선단부 23: 내벽, 23a: 돌기부 24: 내부 공간, 25: 노즐 소경부, 26: 노즐 대경부, 27: 노즐 어깨부, 30: 패킹 로드, 33: 외벽, 33a: 오목부, 35: 로드 소경부, 36: 로드 대경부, 37: 로드 어깨부, 38, 39: 홈부, 40: 간극, 42: 노즐 챔버, 44: 와류 형성부, 46: 만곡부, 50: 보호 캡.
Claims (16)
- (i) B형 간염 표면 항원(HBs 항원) 및/또는 B형 간염 뉴클레오캡시드 항원(HBc 항원), 및 (ii) 분무 성능을 부가하기 위하여 외부 전단력을 가하여 처리되는 카르복시비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제 물질을 포함하는, B형 간염 백신 조성물이 충진된 주사기형 분출기를 포함하는 B형 간염 백신 경비접종 시스템.
- 제1항에 있어서,
상기 주사기형 분출기는
노즐 분사공이 형성된 선단부를 가지는 중공 노즐 본체,
상기 노즐 본체 내에 배치된 중실 패킹 로드, 및
상기 패킹 로드와 노즐 본체 사이에 형성되어 선단 개구부와 노즐 분사공 사이를 유체 연통하게 하는 노즐 챔버를 포함하고,
상기 노즐 분사공은 0.25 mm 내지 0.30 mm 범위 내의 직경을 갖는,
비강 스프레이 노즐이 구비된 주사기 배럴과 유체 연통하는 선단 개구부를 가지는 의료용 주사기인, B형 간염 백신 경비접종 시스템. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 (i)의 B형 간염 백신의 양이 각 항원 당 0.01 - 10 mg/mL 인, B형 간염 백신 경비접종 시스템. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 B형 간염 백신 조성물이 0.1 w/v% 내지 1.0 w/v%의 카르복시비닐 폴리머를 포함하는, B형 간염 백신 경비접종 시스템. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 분무 성능은 (1) 분무된 조성물의 입자 크기 분포, (2) 분무 밀도의 균일성, 및/또는 (3) 분사 각도, 를 제어하기 위한 것인, B형 간염 백신 경비접종 시스템. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 B형 간염 백신 조성물은,
0.5 w/v % 내지 2.0 w/v % 카르복시비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제 물질을 분무 성능으로서, (1) 분무된 조성물의 입자 크기 분포, (2) 분무 밀도의 균일성, 및/또는 (3) 분사 각도를 제어하기 위하여 외부 전단력을 가하여 처리하고, 그리고 나서
얻어진 겔 기제 물질을 B형 간염 표면 항원(HBs 항원) 및/또는 B형 간염 뉴클레오캡시드 항원(HBc 항원)을 포함하는 바이러스 스톡(stock) 용액과 스트레스 없이 단시간에 균질하게 혼합하여 제조되는, B형 간염 백신 경비접종 시스템. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 B형 간염 백신 조성물은,
(1) 분무된 조성물의 입자 크기 분포에 있어서, 상기 평균 입자 크기는 30 μm 내지 80 μm의 범위 내이고, 10 μm 내지 100 μm 내 입자 분포가 80% 이상이고,
(2) 상기 분무 밀도가 균일하여 균등한 풀콘(full-cone) 형상을 형성하고, 그리고
(3) 상기 분사 각도가 30˚ 내지 70˚ 범위 내로 조정되도록 제어하는 분무 성능을 부가하기 위하여 외부 전단력을 가하여 처리되는 카르복시비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제 물질로 제조되는, B형 간염 백신 경비접종 시스템. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 B형 간염 백신 조성물은,
(1) 분무된 조성물의 입자 크기 분포에 있어서, 상기 평균 입자 크기는 40 μm 내지 70 μm의 범위 내이고, 10 μm 내지 100 μm 내 입자 분포가 90% 이상이고,
(2) 상기 분무 밀도가 균일하여 균등한 풀콘(full-cone) 형상을 형성하고, 그리고
(3) 상기 분사 각도가 40˚ 내지 60˚ 범위 내로 조정되도록 제어하는 분무 성능을 부가하기 위하여 외부 전단력을 가하여 처리되는 카르복시비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제 물질로 제조되는, B형 간염 백신 경비접종 시스템. - 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 노즐 분사공은 실질적으로 만곡부를 포함하지 않는, B형 간염 백신 경비접종 시스템. - 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 노즐 분사공이 형성된 선단부는, 제제의 주입 방향을 따라 0.20 mm 내지 0.30 mm 범위의 두께를 가지는, B형 간염 백신 경비접종 시스템. - 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 노즐 본체는 원통형 형상으로 형성된 적어도 일부분을 가지는 내벽을 포함하고, 상기 패킹 로드는 적어도 일부분이 원주 방향으로 이격된 복수의 홈을 가지는 원통형 형상으로 형성된 외벽을 포함하고,
상기 노즐 챔버는 상기 노즐 본체의 내벽의 적어도 일부와 상기 패킹 로드의 외벽의 적어도 일부 사이에 형성되고, 그리고
상기 패킹 로드는 상기 노즐 본체의 선단부에 대향하는 와류 형성부를 포함하는, B형 간염 백신 경비접종 시스템. - 제11항에 있어서,
상기 와류 형성부는 상기 패킹 로드의 홈으로부터의 제제의 흐름 방향이 중심축에서 편위되도록 하여, 제제의 와류를 형성하는, B형 간염 백신 경비접종 시스템. - 제11항 또는 제12항에 있어서,
상기 노즐 본체의 내벽의 적어도 일부는 주입 방향에 대한 실질적 수직 단면이 주입 방향을 향해 연속적으로 또는 단계적으로 감소하도록 형성되는, B형 간염 백신 경비접종 시스템. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
B형 간염의 예방 및/또는 치료를 위한 것인, B형 간염 백신 경비접종 시스템. - B형 간염 백신 조성물을 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 B형 간염 백신 경비접종 시스템으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, B형 간염을 예방 및/또는 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
B형 간염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 것인, B형 간염 백신 경비접종 시스템.
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