BR112020022784A2 - sistema de administração transnasal de vacina contra hepatite b - Google Patents
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Abstract
SISTEMA DE ADMINISTRAÇÃO TRANSNASAL DE VACINA CONTRA HEPATITE B.
A presente invenção refere-se a um sistema de administração transnasal que pode ser usado para a prevenção e o tratamento de hepatite B e é combinado com um dispositivo de bico médico para uso na administração de uma composição de vacina contra hepatite B à mucosa da cavidade nasal, em que a composição de vacina contra hepatite B destina-se a ser administrada com uma bomba para borrifação na mucosa transnasal.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTE- MA DE ADMINISTRAÇÃO TRANSNASAL DE VACINA CONTRA HE- PATITE B". Campo Técnico
[0001] A presente invenção refere-se a um sistema de rinovacina- ção para administrar uma composição de vacina contra hepatite B à mucosa nasal para prevenir e tratar a hepatite B, o qual é usado em combinação com um dispositivo de bico médico. Técnica Anterior
[0002] A hepatite B é uma hepatite causada por infecção pelo vírus da hepatite B (HBV), que causa a infecção através do sangue ou de fluido corporal. A infecção persistente de HBV a hepatócitos pode cau- sar hepatite crônica, cirrose hepática, carcinoma hepatocelular.
[0003] O tratamento da hepatite B crônica (CHB) atualmente é feito principalmente com uma preparação de interferon (IFN) ou com uma preparação de análogo de nucleosídeo (NA) como terapia de primeira linha. Na terapia com IFN, já foram relatados alguns exemplos efetivos que aumentam a imunidade para sustentar a inibição do crescimento do vírus de forma eficaz, mas, em geral, a terapia com IFN tem baixa de depuração do HBV e efeitos colaterais fortes que têm sido um gran- de problema. Por outro lado, a terapia com NA apresenta alta taxa de depuração do HBV de cerca de 95%, mas o efeito terapêutico é tempo- rário e não consegue levar à cura total. Portanto, é necessário aceitar a administração durante a vida toda. Por conseguinte, a terapia com NA também apresenta grandes problemas de colaboração e economia médica, e o surgimento de vírus resistentes a fármacos depois de uso prolongado tem sido reportado. Portanto, faz-se necessária uma nova terapia para a CHB.
[0004] A vacina contra hepatite B aprovada no Japão é apenas uma forma de o antígeno HBs (antígeno de superfície da hepatite B) do vírus da hepatite B ser administrado por via subcutânea ou intramuscu- lar, que atingiu alguns bons resultados na redução significativa de por- tadores de HBV. Para o tratamento de CHB, também já se tentou no passado a imunoterapia com vacina contra HBV, mas esta não obteve sucesso suficiente no tratamento.
[0005] Para o problema acima de vacinação contra hepatite B, já foi feita até o momento uma ampla variedade de ensaios, em que uma vacina para administração nasal recebeu atenção como uma nova va- cinação contra hepatite B. No entanto, já foi relatado que é impossível induzir uma resposta imunológica alta para o vírus da hepatite B e apresentar um efeito terapêutico suficiente, apesar de a vacina para vacinação subcutânea ou intramuscular que vem sendo amplamente usada na prática clínica atual ser administrada por via nasal a animais experimentais ou diretamente a seres humanos.
[0006] Com o passar do tempo, o Centro de Engenharia Genética e Biotecnologia (CIGB) em Cuba desenvolveu uma vacina nasal para o tratamento de hepatite B que compreende dois tipos de antígenos, o antígeno HBs e o antígeno HBc, e então passou a comercializar com sucesso o produto sob o nome: HeberNasvac (Referência não Patentá- ria 1), depois de testes clínicos realizados em Bangladesh. No método de administração da mesma, no entanto, ela deve ser usada em con- junto com vacinação subcutânea para que se obtenha uma resposta imunológica suficiente, i.e., ela é uma vacinação em dois ciclos, e não uma vacina completa para administração à mucosa nasal.
[0007] Como mencionado acima, é desejável o desenvolvimento de uma vacina contra hepatite B para administração nasal como uma vacinação contra hepatite B de nova geração e colocar a mesma em uso prático, que possa substituir uma vacina contra hepatite B conven- cional de administração subcutânea ou intramuscular. No entanto, uma vacinação contra hepatite B eficaz para administração nasal ainda não foi descoberta. Isto é, existem vários problemas para o uso prático. Técnica Anterior
[0008] Referência Patentária 1º WO 2010/114169
[0009] Referência Patentária 2 WO 2007/012319 Sumário da Invenção Problema Técnico
[0010] Um dos objetivos da presente invenção é apresentar um sistema para administrar uma vacina contra hepatite B que seja usada em combinação com um dispositivo de administração, a qual se espera curar totalmente a hepatite B. Solução para o Problema
[0011] Os presentes inventores estudaram extensivamente o pro- blema acima e então descobriram que uma combinação de (i) uma ba- se gel (material) para administração spray à mucosa nasal compreen- dendo um polímero carbóxi vinílico que é tratado por adição de uma força de cisalhamento externa para conferir desempenho de borrifação e (ii) o antígeno HBs e o antígeno HBc, pode melhorar a indução imu- nológica em seres humanos sem a necessidade de um adjuvante; e produziram um sistema de administração introduzindo a combinação acima em uma pistola tipo seringa de dose regulada apresentando um formato/configuração otimizada do bico, que pode aumentar o título de anticorpos para o vírus da hepatite B para proporcionar um efeito tera- pêutico excelente para hepatite B. Com base nas novas descobertas, a presente invenção foi concluída. A presente invenção pode apresentar as seguintes modalidades.
[1] Um sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B, compreendendo uma pistola tipo seringa preenchida com uma com- posição de vacina contra hepatite B que compreende (i) o antígeno de superfície da hepatite B (antígeno HBs) e/ou o antígeno de nucleocap- sídeo da hepatite B (antígeno HBc), e (ii) um material base gel com-
preendendo um polímero carbóxi vinílico que é tratado por adição de uma força de cisalhamento externa para conferir desempenho de borri- fação.
[2] O sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B de acordo com o item [1], onde a pistola tipo seringa é uma seringa médica tendo uma abertura na ponta em comunicação de fluido com um tambor da seringa, que é equipado com um bico para borrifação nasal compreendendo um corpo do bico oco tendo uma porção de ponta definindo um orifício do bico, uma haste de retenção sólida disposta dentro do corpo do bico, e uma câmara de bico definida entre a haste de retenção e o corpo do bico para possibilitar uma comunicação de fluido entre a abertura na ponta e o orifício do bico, em que o orifício do bico tem um diâmetro na faixa entre 0,25 mm e 0,30 mm.
[3] O sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B de acordo com o item [1] ou [2], onde a quantidade de (i) vacina contra hepatite B varia de 0,01 - 10 mg/ml por cada antígeno.
[4] O sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B de acordo com qualquer um dos itens [1] a [3], onde a composição de vacina contra hepatite B compreende 0,1% p/v a 1,0% p/v de polímero carbóxi vinílico.
[5] O sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B de acordo com qualquer um dos itens [1] a [4], onde o desempenho de borrifação é controlar (1) a distribuição de tamanhos de partícula da composição borrifada, (2) a uniformidade da densidade de borrifação, e/ou (3) o ângulo de borrifação.
[6] O sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B de acordo com qualquer um dos itens [1] a [3], onde a composição de vacina contra hepatite B é preparada por tratamento de um material base gel compreendendo 0,5% p/v a 2,0% p/v de polímero carbóxi vinílico por adição de uma força de cisalhamento externa para controlar (1) a distri- buição de tamanhos de partícula da composição borrifada, (2) a uniformi- dade da densidade de borrifação, e/ou (3) o ângulo de borrifação, como desempenho de borrifação, para dar um material base gel, e então misturar o material base gel resultante com uma solução de estoque de vírus compreendendo o antígeno de superfície da hepatite B (antígeno HBs) e/ou o antígeno de nucleocapsídeo da hepatite B (antíge- no HBc) homogeneamente por um curto período de tempo sem estresse.
[7] O sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B de acordo com qualquer um dos itens [1] a [6], onde a composição de vacina contra hepatite B é preparada com um material base gel com- preendendo um polímero carbóxi vinílico que é tratado por adição de uma força de cisalhamento externa para conferir desempenho de borri- fação que tem a finalidade de controlar que (1) no que diz respeito à distribuição de tamanhos de partícula da composição borrifada, que o tamanho de partícula médio varie na faixa de 30 um a 80 um, e que a distribuição de partículas entre 10 um e 100 um seja de 80% ou mais, (2) a densidade de borrifação seja uniforme para formar uma configuração de núcleo cheio, e (3) o ângulo de borrifação esteja ajustado na faixa de 30º a 70º.
[8] O sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B de acordo com qualquer um dos itens [1] a [6], onde a composição de vacina contra hepatite B é preparada com um material base gel com- preendendo um polímero carbóxi vinílico que é tratado por adição de uma força de cisalhamento externa para conferir desempenho de borri- fação que tem a finalidade de controlar que (1) no que diz respeito à distribuição de tamanhos de partícula da composição borrifada, que o tamanho de partícula médio varie na faixa de 40 um a 70 um, e que a distribuição de partículas entre 10 um e 100 um seja de 90% ou mais, (2) a densidade de borrifação seja uniforme para formar uma configuração de núcleo cheio, e (3) o ângulo de borrifação esteja ajustado na faixa de 40º a 60º.
[9] O sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B de acordo com qualquer um dos itens [2] a [8], onde o orifício do bico substancialmente não inclui porções curvas.
[10] O sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B de acordo com qualquer um dos itens [2] a [9], onde a porção de ponta definindo o orifício do bico tem uma espessura ao longo de uma direção de injeção da formulação que varia na faixa entre 0,20 mm e 0,380 mm.
[11] O sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B de acordo com qualquer um dos itens [2] a [10], em que o corpo do bico inclui uma parede interna tendo pe- lo menos uma porção formada em um formato cilíndrico e a haste de retenção inclui uma parede externa com pelo menos uma porção da mesma formada em um formato cilíndrico tendo uma pluralidade de estrias circunferencialmente espaçadas, em que a câmara de bico é definida entre a pelo menos uma porção da parede interna do corpo do bico e a pelo menos uma porção da parede externa da haste de retenção, e em que a haste de retenção inclui um membro gerador de vazão vórtice oposto à porção de ponta do corpo do bico.
[12] O sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B de acordo com o item [11], onde o membro gerador de vazão vórtice é formado de forma que a direção de vazão da formulação a partir das estrias da haste de retenção seja desviada para um eixo central, ge-
rando assim uma vazão vórtice da formulação.
[13] O sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B de acordo com o item [11] ou [12], onde a pelo menos uma porção da parede interna do corpo do bico é formada de modo a ter uma seção transversal substancialmente perpendicular à direção de injeção que é reduzida de forma contínua ou escalonada em direção à direção de injeção.
[14] O sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B de acordo com qualquer um dos itens [1] a [13], para a prevenção e/ou o tratamento de hepatite B.
[15] Um método para a prevenção e/ou o tratamento de he- patite B, compreendendo administrar a composição de vacina contra hepatite B a um paciente com necessidade da mesma por meio do sis- tema de rinovacinação de vacina contra hepatite B de acordo com qualquer um dos itens [1] a [13].
[16] O sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B de acordo com qualquer um dos itens [1] a [13], para uso na prevenção e/ou no tratamento de hepatite B.
Efeito da Invenção
[0012] A presente invenção possibilitou a apresentação de uma composição de vacina nasal contra hepatite B compreendendo o antí- geno de superfície da hepatite B (antígeno HBs) e o antígeno de nucle- ocapsídeo da hepatite B (antígeno HBc) como princípio ativo, porém sem precisar de adjuvante, que induz uma resposta imunológica ele- vada apesar do baixo nível de antígenos, e poucos efeitos colaterais uma vez que a composição não compreende adjuvantes. Ao usar um sistema de administração equipado com uma pistola tipo seringa tendo um bico para borrifação nasal de formato otimizado, espera-se que a composição de vacina contra hepatite B seja aplicada de forma ade- quada para o tratamento e a prevenção de hepatite B.
[0013] A composição de vacina contra hepatite B para administra- ção nasal da presente invenção pode ser amplamente espalhada, prender-se, e ficar retida por um longo tempo na mucosa nasal porque a compreende um material base gel compreendendo um polímero car- bóxi vinílico que é tratado por adição de uma força de cisalhamento externa para conferir desempenho de borrifação, e assim a composi- ção de vacina contra hepatite B da presente invenção pode induzir uma resposta imunológica elevada apesar de um baixo nível de antígenos.
[0014] Espera-se que a composição de vacina contra hepatite B para da presente invenção não apenas previna, mas também trate, a hepatite B mediante o uso de um sistema de administração equipado com uma pistola tipo seringa de dose regulada tendo um bico para bor- rifação nasal de formato otimizado. Breve Descrição dos Desenhos
[0015] A Fig. 1 é uma vista lateral parcialmente fragmentada de uma estrutura geral de uma seringa médica compreendendo um bico para borrifação nasal de uma modalidade de acordo com a presente invenção.
[0016] As Figs. 2(a) e 2(b) são vistas em perspectiva parcialmente fragmentadas da estrutura geral do bico para borrifação nasal de uma modalidade de acordo com a presente invenção, mostrando as confi- gurações antes e depois de a haste de retenção ser inserida no corpo do bico, respectivamente.
[0017] A Fig. 3(a) é uma vista transversal vertical do bico para bor- rifação nasal da Fig. 2(b), e as Figs. 3(b), 3(c) e 3(d) são vistas trans- versais horizontais do bico para borrifação nasal tomadas ao longo da linha B-B, da linha C-C e da linha D-D da Fig. 3(a), respectivamente.
[0018] As Figs. 4(a) e 4 (b) são vistas transversais ampliadas da porção de ponta do corpo do bico, nas quais a porção de ponta é apre- sentada com a porção curva na Fig. 4(a), mas não na Fig. 4(b).
[0019] A Fig. 5 mostra um resultado de que a distribuição de tama- nhos de partícula da formulação do Exemplo 4 foi medida com um ana- lisador de tamanho de partícula de difração a laser, que foi borrifada com a pistola tipo seringa da presente invenção.
[0020] A Fig. 6 mostra um resultado de que o ângulo de borrifação da formulação do Exemplo foi medido com um microscópio de alta ve- locidade, que foi borrifada a partir da extremidade do bico na pistola tipo seringa da presente invenção. O ângulo de borrifação da formula- ção borrifada foi de 52,27”.
[0021] A Fig. 7 mostra um resultado de que o comportamento de borrifação da formulação do Exemplo foi medido com uma folha de tes- te de padrão de borrifação, que foi borrifada com a pistola tipo seringa da presente invenção. Ele se apresentou como um círculo de cone completo uniforme. Descrição das Modalidades
[0022] A presente invenção apresenta um sistema de rinovacina- ção da vacina contra hepatite B, compreendendo uma seringa médica tendo uma abertura na ponta em co- municação de fluido com um tambor da seringa, que é equipado com um bico para borrifação nasal compreendendo um corpo do bico oco tendo uma porção de ponta disposta dentro do corpo do bico, e uma câmara de bico definida entre a haste de retenção e o corpo do bico para possibilitar uma comunicação de fluido entre a abertura na ponta e o orifício do bico, onde o orifício do bico tem um diâmetro na faixa entre 0,25 mm e 0,30 mm, que é preenchido com uma composição de vacina contra hepatite B que compreende (i) um material base gel compreendendo um polímero carbóxi vinílico que é tratado por adição de uma força de cisalhamento externa para conferir desempenho de borrifação, e (ii) o antígeno de superfície da hepatite B (antígeno HBs) e o atígeno de nu-
cleocapsídeo da hepatite B (antígeno HBc), que é caracterizada pelo fato de que não precisa de adjuvantes.
[0023] A expressão "sistema de rinovacinação da vacina contra hepatite B", conforme usada neste pedido, significa uma combinação de uma composição de vacina e um dispositivo de administração, isto é, a presente pistola tipo seringa preenchida com a presente composi- ção de vacina contra hepatite B.
[0024] A expressão "material base gel compreendendo um políme- ro carbóxi vinílico que é tratado por adição de uma força de cisalhamento externa para conferir desempenho de borrifação" usada neste pedido sig- nífica, por exemplo, "um material base gel compreendendo um agente pe- le/mucosa adesivo" revelado no documento WO 2007/123193, o qual é um material base compreendendo um polímero carbóxi vinílico e com- preendendo opcionalmente goma gelana, cuja viscosidade é ajustada pela adição de uma força de cisalhamento externa. A força de cisalha- mento externa efetiva revelada no documento WO 2007/123193 não é uma simples agitação ou sacudida, i.e., a operação que transmite a força de cisalhamento neste contexto pode ser realizada com um disposi- tivo conhecido pelo especialista na técnica, por exemplo, um dispositivo de emulsificação do tipo centrífuga de alta velocidade, um dispositivo de emulsificação do tipo moinho coloidal, um dispositivo de emulsificação de alta pressão, um dispositivo de emulsificação do tipo moinho de rolo, um dispositivo de emulsificação do tipo ultrassônico e um dispositivo de emulsificação do tipo membrana, pode ser usado como o dispositivo para transmitir força de cisalhamento., São especialmente preferidos dispositi- vos de emulsificação do tipo homo misturador, do tipo pente, e do tipo ge- rador de jato-corrente intermitente, e do tipo centrífuga de alta velocidade. O material base é caracterizado pelo fato de que sua viscosidade pode ser ajustada em diversos valores pela adição de uma força de cisalha- mento externa, e o ângulo de espalhamento da borrifação do recipiente borrifador e a densidade de borrifação podem ser controlados para satis- fazer a finalidade. Além disso, o uso do presente sistema de rinovacina- ção equipado com uma pistola tipo seringa de dose regulada tendo um bico para borrifação nasal de formato otimizado pode obter uma boa ade- quabilidade de borrifação de uma formulação (dispersibilidade da borrifa- ção, uniformidade do tamanho de partícula da formulação etc.), como é o caso com o dispositivo de borrifação do tipo bomba tal como um dispositi- vo de borrifação sem ar revelado no documento WO 2007/123193, e des- sa forma seu uso pode efetuar o espalhamento das partículas de antíge- no da hepatite B na mucosa nasal de forma ampla e por um período de tempo longo para aumentar a imunogenicidade da vacina.
[0025] O polímero carbóxi vinílico que é um material ingrediente do material base gel na presente invenção é um polímero hidrofílico prepara- do por polimerização de ácido acrílico como ingrediente principal. Quais- quer ingredientes que possam ser adicionados ao material base gel po- dem ser selecionados, sem qualquer limitação, dentre aditivos farmacêu- ticos que geralmente são usados para preparar um agente gel aquoso.
[0026] O teor do material base gel compreendendo um polímero carbóxi vinílico que é tratado por adição de uma força de cisalhamento externa para conferir desempenho de borrifação é de 0,1 - 1,0% p/v, de preferência 0,3 - 0,7% p/v como o teor de polímero carbóxi vinílico.
[0027] A vacina da presente invenção é caracterizada por compre- ender o antígeno de superfície da hepatite B (antígeno HBs) e o antí- geno de nucleocapsídeo da hepatite B (antígeno HBc). O termo antíge- no da hepatite B usado neste pedido significa o antígeno de superfície da hepatite B e o antígeno de nucleocapsídeo da hepatite B que são preparados em levedura pela tecnologia de DNA recombinante.
[0028] Como o antígeno da hepatite B mencionado acima, neste pedido é usada uma solução de estoque de vírus do mesmo, a qual é purificada ou concentrada para ser misturada com o material base gel para administração por borrifação à mucosa nasal. No que diz respeito à vacina da presente invenção, a concentração de cada antígeno do vírus da hepatite B é de preferência de 0,01 - 10 mg/ml, mais preferi- velmente 0,05 - 5 mg/ml.
[0029] O antígeno de superfície da hepatite B (antígeno HBs) as- sume uma forma de partícula (diâmetro: cerca de 50 - 60 nm) em que há muitas proteínas antigênicas na membrana lipídica. As proteínas antigênicas são originalmente compostas de três domínios (S, Pre-S1, Pre-S2). As proteínas antigênicas são distinguidas da seguinte manei- ra: o antígeno tendo todos os três domínios é a proteína HBsAg L, o antígeno no qual falta o Pre-S1 é a proteína HBsAg M, e o antígeno no qual falta o Pre-S2 é a proteína HBsAg S. Todos os antígenos podem ser preparados com o uso de levedura recombinante.
[0030] Adjuvante é um termo genérico para substâncias que pos- suem atividade moduladora da resposta imunológica tal como aumento e supressão, e é usado como agente imunopotencializador para ser adicionado a uma vacina para aumentar a imunogenicidade de um an- tígeno. Até o momento, muitos adjuvantes já foram estudados. O uso de um adjuvante aumenta o efeito imunológico de uma vacina, mas apresen- ta desvantagens como efeitos colaterais tal como inflamação. Alguns ad- juvantes podem ser selecionados como candidatos a serem usados em uma vacina para administração nasal, mas ainda não existe uma vacina aprovada para administração nasal compreendendo adjuvante porque não existe qualquer adjuvante que apresente segurança total.
[0031] Os presentes inventores descobriram que é possível prepa- rar uma vacina tendo alta eficácia e poucos efeitos colaterais apesar de não conter adjuvantes e ter um mais baixo nível de antígenos, que não precisa necessariamente ser conjunta com outra administração tal como vacinação subcutânea, quando o material base gel que tem o desempenho de borrifação útil mencionado acima tal como proprieda-
de de alta adesão à mucosa nasal é usado com a vacina contra hepati- te B mencionada acima.
[0032] Além disso, os presentes inventores também descobriram que com o uso de um dispositivo que consegue borrifar até mesmo um material base gel de alta viscosidade, a composição de vacina contra hepatite B pode ser borrifada à mucosa nasal, onde o tamanho de par- tícula médio da composição borrifada varia em uma faixa adequada de 50 um a 120 um (de preferência em uma faixa de 70 um a 100 um), a distribuição de tamanhos de partícula entre 10 um e 100 um sendo de 50% ou mais (de preferência, 60% ou mais), o ângulo de borrifação a partir do dispositivo sendo configurado em uma faixa de 30º a 70º (de preferência, em uma faixa de 40º a 60º) para que a composição possa ser administrada ao sítio desejado na cavidade nasal, e a densidade de borrifação seja uniforme para formar um formato de cone completo homogêneo. Os presentes inventores também descobriram ainda seu processo e um método para a prevenção e o tratamento de hepatite B usando a composição. Com base nas novas descobertas, a presente invenção foi concluída.
[0033] O termo "formato de cone completo" que é usado para ex- pressar a densidade de borrifação imparcial e uniforme é um dos pa- drões de formato borrifados, e formato de cone completo significa um círculo completo e homogêneo. A palavra posta é "cone oco" que tem o formato de uma rosca.
[0034] A vacina da presente invenção pode compreender um car- reador (ou carreadores) farmaceuticamente aceitável adicional além dos antígenos do vírus da hepatite B e um material base gel para ad- ministração por borrifação à mucosa nasal. O carreador usado neste pedido pode ser um carreador que seja geralmente na preparação de uma vacina ou de uma formulação para administração à cavidade na- sal, que inclui, por exemplo, solução salina, solução salina tamponada,
dextrose, água, glicerina, solução tampão aquosa isotônica, e uma combinação destes. Ainda, a vacina da presente invenção pode incluir opcionalmente um conservante (por exemplo, thimerosal), um agente isotônico, um regulador de pH, um tensoativo, um agente estabilizante (por exemplo, edetato dissódico hidratado), e um agente inativante (por exemplo, formalina).
[0035] A vacina da presente invenção é usada para administração por borrifação na cavidade nasal.
[0036] A vacina da presente invenção pode prevenir ou tratar a he- patite B.
[0037] Para administração da vacina, a borrifação é feita em uma ou ambas as narinas com um bico para borrifação nasal otimizada da presente invenção, que pode ser usado como dispositivo descartável.
[0038] A dosagem da vacina deve ser decidida levando em conta a idade, o sexo e o peso do paciente ou outros fatores, e a concentração de cada antígeno do vírus da hepatite B varia de preferência de 0,01 - mg/ml, mais preferivelmente 0,05 - 5 mg/ml. A quantidade de cada antígeno a ser administrado varia de preferência de 0,1 - 5 mg/ml, mais preferivelmente 0,5 - 2 mg/ml.
[0039] Com referência aos desenhos em anexo, modalidades de um bico para borrifação nasal usado para uma pistola tipo seringa de dose regulada tendo o bico para borrifação nasal de acordo com a pre- sente invenção serão descritas a seguir. Na descrição a seguir, termos direcionais tais como "frente", "traseira", "proximal" e "distal" são con- venientemente usados para melhorar a compreensão, no entanto, es- ses termos não se destinam a limitar o escopo da presente invenção. Ainda, componentes iguais são indicados por sinais de referência iguais em todos os desenhos anexos. Seringa Médica
[0040] A Fig. 1 é uma vista lateral parcialmente fragmentada de uma seringa médica 1 compreendendo um bico para borrifação nasal de uma modalidade de acordo com a presente invenção. Como ilus- trado na Fig. 1, a seringa médica 1 geralmente compreende um corpo da seringa 4 feito de resina sintética ou vidro tendo um tambor da se- ringa 3 capaz de armazenar uma formulação farmacêutica, e uma has- te do êmbolo 5 inserida no tambor da seringa 3 do corpo da seringa 4. A seringa médica 1 também compreende um pistão 7 tendo um mem- bro de fixação 5a apresentado na extremidade distal do haste do êm- bolo 5 e que desliza no tambor de cilindro 3 para bombear a formula- ção no tambor da seringa 3 para fora da abertura na ponta distal 6 do corpo da seringa 4, um flange de dedo 8 apresentado em volta da ex- tremidade distal do corpo da seringa 4, e um membro de extremidade do êmbolo 9 que transmite a força aplicada à haste do êmbolo 5 por um profissional tal como um médico. A seringa médica 1 pode ser se- melhante à pistola tipo seringa de dose regulada revelada no docu- mento WO 2013/145789.
[0041] Cabe observar que o bico para borrifação nasal 10 da pre- sente invenção deve ser aplicável a qualquer seringa médica 1 que bombeie a formulação no tambor da seringa 3 forçando a haste do êmbolo 5 (e o pistão 7), e, assim, a presente invenção não se limita às configurações de seringa médica conhecidas. Portanto, a presente in- venção dispensa uma descrição adicional da estrutura detalhada de seringa médica (ou pistola tipo seringa de dose regulada) 1, e discute detalhadamente a estrutura e a função do bico para borrifação nasal 10 usado para a seringa médica. Cabe observar que a descrição do do- cumento WO 2013/145789 está incorporada ao presente pedido a títu- lo de referência.
Bico para borrifação nasal
[0042] Como mostrado na Fig. 1, a seringa médica 1 compreende ainda um bico para borrifação nasal 10 oposto à abertura na ponta 6 do corpo da seringa 4, e uma tampa de proteção 5 para proteger a porção de ponta 22 esterilizada do bico para borrifação nasal 10 contra contaminantes e impacto mecânico. As Figs. 2(a) e 2(b) são vistas em perspectiva parcialmente fragmentadas, mostrando a estrutura geral do bico para borrifação nasal 10 de uma modalidade da presente inven- ção. Como mostrado, o bico para borrifação nasal 10 em geral com- preende um corpo do bico oco 20 tendo uma porção de ponta 22 com um orifício do bico 21 e uma haste de retenção (barra de contenção) sólida 30 disposta dentro do corpo do bico 20. As Figs. 2(a) e 2(b) mostram o bico para borrifação nasal 10 antes e depois de a haste de retenção 30 ser disposta ou inserida no corpo do bico 20, respectiva- mente. A porção de ponta 22 do corpo do bico 20 tem um formato cir- cular e é dotada de um orifício do bico 21 em seu centro.
[0043] A Fig. 3(a) é uma vista transversal vertical do bico para bor- rifação nasal 10 da Fig. 2(b). As Figs. 3(b), 3(c) e 3(d) são vistas trans- versais horizontais do bico para borrifação nasal 10 tomadas ao longo da linha B-B, da linha C-C e da linha D-D da Fig. 3(a), respectivamente. O corpo do bico oco 20 define um espaço interno 24 de um formato subs- tancialmente cilíndrico. Como mostrado nas Figs. 3(c) e 3(d), o espaço interno 24 inclui uma porção de pequeno diâmetro do bico 25 mais próxi- ma do orifício do bico 21 do corpo do bico oco 20, uma porção de grande diâmetro do bico 26 oposta à abertura na ponta 6 do corpo da seringa 4, e um ressalto do bico 27 que é projetado para ter um diâmetro que diminui de forma contínua ou escalonada da porção de grande diâmetro do bico 26 para a porção de pequeno diâmetro do bico 25.
[0044] Por outro lado, a haste de retenção sólida 30 a ser inserida no corpo do bico 20 tem uma parede externa 33 tendo uma configura- ção substancialmente complementar à parede interna 23 do corpo do bico 20 (espaço interno 24). Como mostrado nas Figs. 2(a), 3(c) e 3(d), uma porção de pequeno diâmetro da haste 35 e uma porção de grande diâmetro da haste incluem o ressalto de haste 37 que é projetado para ter um diâmetro que diminui de forma contínua ou escalonada da por- ção de grande diâmetro da haste 36 para a porção de pequeno diâme- tro da haste 35.
[0045] De preferência, como ilustrado na Fig. 3(a), a parede inter- na 23 do corpo do bico 20 é dotada de uma protrusão 23a, ao passo que a parede externa da haste de retenção 30 é dotada de um recesso 33a para receber a protrusão 23a. Quando a haste de retenção está totalmente inserida no espaço interno 24 do corpo do bico 20, a protru- são 23a deve se ajustar exatamente ao recesso 33a para garantir a conexão entre a haste de retenção 30 e o corpo do bico 20.
[0046] Também como ilustrado nas Figs. 2(a)-2(b) e 3(a)-3(d), a haste de retenção inclui uma pluralidade de estrias 38 e 39 circunfe- rencialmente afastadas uma da outra tanto na porção de pequeno diâà- metro da haste 35 como na porção de grande diâmetro da haste 36. Ainda, a haste de retenção é inserida no corpo do bico 20 de forma a definir um vão 40 entre o ressalto do bico 27 e o ressalto de haste 37 (Fig. 3(a)). Dessa forma, o bico para borrifação nasal 10 montado da maneira ilustrada na Fig. 2(b) tem uma câmara de bico 42 definida pe- las estrias 38, 39 e pelo vão 40, o que permite a comunicação de fluido da formulação 2 distribuída a partir da abertura na ponta 6 do corpo da seringa 4 através da câmara de bico 42 para a porção de ponta 22 do bico para borrifação nasal 10.
[0047] Além disso, como mostrado na Fig. 3(b), a haste de reten- ção 30 inclui um membro gerador de vazão vórtice 44 oposto à porção de ponta 22 do bico para borrifação nasal 10. O membro gerador de vazão vórtice 44 é configurado de forma a gerar uma vazão vórtice da formulação 2 que é distribuída a partir de cada estria 38 da porção de pequeno diâmetro da haste 35 antes de ser injetada no orifício do bico 21 do corpo do bico 20. Mais particularmente, as porções de extremi-
dade da porção de pequeno diâmetro da haste 35 que define o mem- bro gerador de vazão vórtice 44 são formadas de maneira a estende- rem desviadas do eixo central vertical do orifício do bico 21. Graças à geração de vazão vórtice da formulação 2 antes de ser injetada a partir do orifício do bico 21, o ângulo de borrifação da formulação 2 pode ser ampliado para borrifar a mesma de forma mais uniforme.
[0048] Como ilustrado nas Figs. 3(c)-3(d), é preferível projetar as estrias 38 da porção de pequeno diâmetro da haste 35 para serem menores que as estrias 39 da porção de grande diâmetro da haste 36 de forma a aumentar a pressão da formulação 2 do membro gerador de vazão vórtice 44 antes de ela ser injetada a partir do orifício do bico
21. Ainda, graças aos diâmetros da porção de grande diâmetro da has- te 36 e da porção de pequeno diâmetro da haste 35 que são projeta- dos para serem reduzidos de forma contínua ou escalonada do primei- ro para o último, é mais fácil inserir o bico para borrifação nasal 10 bem fundo na cavidade nasal e borrifar a formulação em direção à concha nasal inferior e ainda em partes mais profundas do paciente. Assim sendo, de preferência, o diâmetro da porção de pequeno diâme- tro da haste 35 é suficientemente menor que o diâmetro da abertura da cavidade nasal do paciente sem minimizar o medo do paciente. Exemplos
[0049] A seguir, a invenção será ilustrada com base em exemplos, mas não está limitada aos mesmos.
[0050] De acordo com os métodos mostrados abaixo, materiais base gel para administração por borrifação e soluções de estoque de vírus da hepatite B foram preparados, e cada material base gel e cada solução de estoque de vírus da hepatite B foram misturados da manei- ra mostrada abaixo para preparar composições de vacina contra hepa- tite B para administração à mucosa nasal.
Preparação do material base gel Exemplo de material base gel para administração por borrifação (1) Ingredientes Quantidade | Processo de Preparação Polímero carbó- | 11,0 mg Cada ingrediente mostrado na coluna da es- xi vinílico querda foi misturado na razão correspondente a 24,0 mg cada peso mostrado, e agitado até ficar homo- Glicerina — con- | 20,0 mg gêneo.
Em seguida, a mistura recebeu uma for- centrada ça de cisalhamento externa ao ser girada à alta Água purificada las — velocidade com um dispositivo de emulsificação Total 1,0m do tipo gerador de corrente de jato intermitente.
O material base resultante cuja viscosidade foi adequadamente ajustada com uma força de cisalhamento externa foi aquecido a 90ºC por minutos para dar um material base gel.
Aspecto: um material base gel transparente e incolor, quase inodoro. pH: 7,29 viscosidade: 3.800 mPa.s Exemplo de material base gel para administração por borrifação (2) Ingredientes Quantidade | Processo de Preparação Polímero carbó- | 30,0 mg Cada ingrediente mostrado na coluna da esquer- xi vinílico da foi misturado na razão correspondente a cada 55,0 mg peso mostrado, e agitado até ficar homogêneo.
Glicerina — con- | 50,0 mg Em seguida, a mistura recebeu uma força de centrada cisalhamento externa ao ser girada à alta veloci- Água purificada las dade com um dispositivo de emulsificação do Total 1,0 ml tipo gerador de corrente de jato intermitente.
O material base resultante cuja viscosidade foi adequadamente ajustada com uma força de cisa- lhamento externa foi aquecido a 90ºC por 20 minutos para dar um material base gel.
Aspecto: um material base gel transparente e incolor, quase inodoro. pH: 6,32 Viscosidade: 21.230 mPa.s
Preparação da solução de estoque de vírus compreendendo antígeno do vírus da hepatite B Exemplo de solução de estoque de vírus (1) Exemplo de solução de estoque de vírus (2) Mistura de material base gel e solução de estoque de vírus
[0051] O Exemplo de material base gel (1) e o Exemplo de solução de estoque de vírus (1) mencionados acima foram misturados à razão de 1:1 com agitação para dar uma composição homogênea de vacina contra hepatite B para administração à mucosa nasal (Exemplo 1). Da mesma forma, o Exemplo de material base gel (2) e o Exemplo de so- lução de estoque de vírus (2) mencionados acima foram misturados na razão de 2:8 com agitação para dar uma composição homogênea de vacina contra hepatite B para administração à mucosa nasal (Exemplo 2). A misturação com agitação pode ser terminada de forma suave e em um curto espaço de tempo sem causar estresse tal como calor e pressão ao antígeno da vacina contra hepatite B. As quantidades de cada ingrediente na composição de vacina contra hepatite B resultante para administração à mucosa nasal, suas propriedades físicas, e seus desempenhos de borrifação derivados por borrifação das composições com um dispositivo adequado também estão apresentados abaixo. Exemplo 1 Ingredientes Quantidade Propriedade física / desempenho de borrifação Antígeno HBs pH: 7,15 Antígeno HBc Viscosidade: 517 mPa.s Polímero carbóxi vinílico 5,50 mg Desempenho de borrifação na 12,00 mg borrifação de 250 ul da solução Glicerina concentrada 25,00 mg com um dispositivo de borrifação Cloreto de sódio 3,95 mg que não tem função de bomba: Hidrogenofosfato — dissódico | 0,56 mg : Tamanho de partícula médio da (Na2HPO;) formulação borrifada: 55,9 um Di-hidrogenofosfato de sódio | 0,625 mg ' pazão de tamanho E Paçena di-hidratado (Na2HPO4.2H20) An | eb pm sós acã Edetato dissódico hidratado | 1,115 mg ; Angu'o de porriação em relação À ificad ao dispositivo: 53 | Água purficada — = |qs ———— | Densidade de borrifação: círculo uniforme de cone completo Exemplo 2 Ingredientes Quantidade Propriedade física / desempenho de borrifação Antígeno HBs 0,08 mg pH: 6,39 Antígeno HBc 0,08 mg Viscosidade: 407 mPa.s Polímero carbóxi vinílico 6,00 mg Desempenho de borrifação na 11,00 mg borrifação de 250 ul da solução Glicerina concentrada 10,00 mg com um dispositivo de borrifação Cloreto de sódio 6,32 mg que não tem função de bomba: Hidrogenofosfato — dissódico | 0,896 mg ' Tamanho de partícula médio da (Na2HPO) formulação borrifada: 59,7 pm Di-hidrogenofosfato de sódio | 1,00 mg « Razão de tamanho e partícula di-hidratado (NaHPO+.2H20) emo " io ee pm: cao B Edetato dissódico hidratado | 1,784 mg Angu dê Dorriação em relação gua Pp . Densidade de borrifação: círculo Total 1,0 ml : uniforme de cone completo
[0052] Assim sendo, enchendo uma seringa médica tendo uma abertura na ponta em comunicação de fluido com um tambor da serin- ga, que é equipado com um bico para borrifação nasal compreendendo um corpo do bico oco tendo uma porção de ponta definindo um orifício do bico, uma haste de retenção sólida disposta dentro do corpo do bi- co, e uma câmara de bico definida entre a haste de retenção e o corpo do bico para possibilitar uma comunicação de fluido entre a abertura na ponta e o orifício do bico, onde o orifício do bico tem um diâmetro na faixa entre 0,25 mm e 0,380 mm com a formulação de vacina contra hepatite B de adminis- tração nasal do Exemplo 2 que foi preparada com um material base gel preparado pela adição de uma força de cisalhamento externa, um sistema de rinovacinação da vacina contra hepatite B apresentando desempenho de borrifação que tem a finalidade de con- trolar que (1) no que diz respeito à distribuição de tamanhos de partícu- la da composição borrifada, que o tamanho de partícula médio varie na faixa de 30 um a 80 um [59,7 um], e que a distribuição de partículas entre 10 um e 100 um seja de 80% ou mais [88,8%], (2) a densidade de borrifação seja uniforme para formar uma configuração de cone completo, e (3) o ângulo de borrifação esteja ajustado na faixa de 30º a 70º [55º] também pudesse ser preparada. Eficácia de prevenção e tratamento em ensaio clínico humano (Indiví- duo)
[0053] Quanto à avaliação da eficácia preventiva, os indivíduos participantes foram previamente testados quanto à resposta imunológi- ca com vacina de inoculação subcutânea e intramuscular e distribuídos nos três seguintes grupos: (1) não responsivos à vacina que não foram induzidos com anticorpos, (2) responsivos à vacina que foram induzi- dos com anticorpos, e (3) pessoas não vacinadas como controle. Quanto à avaliação da eficácia terapêutica, os indivíduos foram distri- buídos nos dois seguintes grupos: (4) portadores assintomáticos com
HBV-emia que não desenvolveram hepatite, e (5) pacientes com CHB em tratamento com NA. Avaliação da eficácia preventiva
[0054] A composição de vacina contra hepatite B para administra- ção à mucosa nasal que foi preparada no Exemplo 2 foi administrada a cada indivíduo do grupo por borrifação transnasal com uma pistola tipo seringa equipada com um bico para borrifação nasal em uma quanti- dade de 0,5 ml a uma narina (no total, 1,0 ml em ambas as narinas). Os não responsivos à vacina (1), os responsivos à vacina (2), e as pessoas não vacinadas (3) receberam a administração nasal uma vez a cada duas semanas, no total de três vezes. Eficácia para os não responsivos à vacina para inoculação subcutânea e intramuscular
[0055] Em 13 não responsivos à vacina que não apresentaram resposta imunológica à inoculação subcutânea e intramuscular, a ad- ministração nasal da vacina foi efetuada três vezes. Um mês depois da última administração, o título de anticorpos de HBs e o título de anti- corpos de HBc foram medidos. O nível de anticorpos de HBs e HBc em todas as 13 pessoas aumentou (Tabela 1). intramuscular o reeum Paa HBs (mIU/mI) HBc (S/CO) a e e 6 soe see Jo lesar Jar 1a [poema o er ar me soe sas Jo lesar ar 1a [porem ses o o a as psomenesaes Jo fa ar sz
Tabela 1. Eficácia para não responsivos à vacina para inoculação subcutânea e intramuscular Nível de anticorpo de | Nível de anticorpo de HBs (mIU/ml) HBc (S/CO) Fe a as 85 poemas fo as ar ar poema fo az ar as ease 5 e o er poema nene je er jar 1 > 500*: alto fora da escala Eficácia para os responsivos à vacina para inoculação subcutânea e intramuscular
[0056] Em 19 responsivos à vacina, a administração nasal da vaci- na foi efetuada três vezes. Um mês depois da última administração, o título de anticorpos de HBs e o título de anticorpos de HBc foram me- didos. Em todas as 19 pessoas, o nível de anticorpos de HBs ficou acima da sensibilidade de medição (i.e., alto fora da escala), e o nível de anticorpos de HBc aumentou (Tabela 2). Tabela 2. Eficácia para responsivos à vacina para inoculação subcutânea e in- tramuscular Nível de anticorpo de HBs | Nível de anticorpo de HBc (mIU/ml) (SICO) se TR a tramuscular E E | (mIU/mI) (S/CO) > 500*: alto fora da escala Eficácia para pessoas não vacinadas
[0057] Em 7 pessoas não vacinadas, a administração nasal da va- cina foi efetuada três vezes. Um mês depois da última administração, o título de anticorpos de HBs e o título de anticorpos de HBc foram me- didos. Em 6 pessoas, o nível de anticorpos de HBs e de HBc aumentou (Tabela 3). o seem MC teneco | HBs (mIU/ml) HBc (S/CO) e es ae 8 see do Tm e peniano a for as o Rem O Cesc HBs (mIU/ml) HBc (S/CO) e es dae 6 escanteio er for as [sento vans fo o ar as [ese vameiss fo as for Jor [sento veanes fo Tr far ns posar t Jo ss for e Avaliação da eficácia terapêutica
[0058] A composição de vacina contra hepatite B para administra- ção à mucosa nasal que foi preparada no Exemplo 2 foi administrada a cada indivíduo do grupo por borrifação transnasal com uma pistola tipo seringa equipada com um bico para borrifação nasal em uma quanti- dade de 0,5 ml a uma narina (no total, 1,0 ml em ambas as narinas). Os portadores assintomáticos (4) e paciente com CHB em tratamento com NA receberam a administração nasal uma vez a cada duas sema- nas, no total de dez vezes. Eficácia para portadores assintomáticos
[0059] Em 41 portadores assintomáticos, a administração nasal da vacina foi efetuada dez vezes. Antes da administração, e 6 meses de- pois da última administração, o nível de HBV-DNA, a taxa de alteração do nível de antígeno HBs, e razão de conversão positiva de anticorpo de HBs foram avaliados. Seis meses depois da última administração, o nível de HBV-DNA não alterou de forma perceptível, mas o nível de antígeno HBs caiu para 78,6% de 100% do nível antes da administra- ção. Em 20 do total de 41 exemplos, o anticorpo de HBs aumentou, e assim a razão de conversão positiva foi de 48,8% (Tabela 4).
Razão residual do | Razão residual | Razão de conversão em EE (%) geno HBs (%) de HBs (%) portadores nenhuma alteração | 78,6 48,8 (camaras gema o Pacientes com CHB em tratamento com NA
[0060] Em 29 pacientes com CHB em tratamento com NA, a admi- nistração nasal da vacina foi efetuada dez vezes. Seis meses depois da última administração, o nível de HBV-DNA, a taxa de alteração do nível de antígeno HBs, e a razão de conversão positiva do anticorpo de HBs foram avaliados.
[0061] O nível de HBV-DNA avaliado antes da administração foi mais baixo que o nível detectável em todos os pacientes porque os pa- cientes estavam em tratamento com NA, e o nível avaliado 6 meses depois da última administração ainda continuava mais baixo que o ní- vel detectável. O nível de antígeno HBs foi de 79,3% para 100% em relação àquele antes da administração. Em 11 do total de 29 exem- plos, o anticorpo de HBs aumentou, e assim a razão de conversão po- sitiva foi de 37,9% (Tabela 5). mento com NA [o esse ea nível de HBV-DNA | do nível de antí- | positiva de anticorpo (%) geno HBs (%) de HBs (%) CHB em trata- | nível detectável e mento com NA sem alteração Significado dos números de referência 1: seringa médica, 2: formulação farmacêutica, 3: tambor da seringa, 4: corpo da seringa, 5: haste do êmbolo, 5a: membro de fixa- ção, 6: abertura, 7: pistão, 8: flange de dedo, 9: membro de extremida-
de do êmbolo, 10: bico para borrifação nasal, 20: corpo do bico, 21: orifício do bico, 22: porção de ponta, 23: parede interna, 23a: protru- são, 24: espaço interno, 25: porção de pequeno diâmetro do bico, 26: porção de grande diâmetro do bico, 27: ressalto do bico; 30: haste de retenção, 33: parede externa, 33a: recesso, 35: porção de pequeno diâmetro da haste, 36: porção de grande diâmetro da haste, 37: ressal- to da haste, 38, 39: estria, 40: vão, 42: câmara do bico: 44: membro gerador de vazão vórtice, 46: porção curva, 50: tampa de proteção.
Claims (17)
1. Sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B, caracterizado por compreender uma pistola tipo seringa preenchida com uma composição de vacina contra hepatite B que compreende (i) o antígeno de superfície da hepatite B (antígeno HBs) e/ou o antígeno de nucleocapsídeo da hepatite B (antígeno HBc), e (ii) um material ba- se gel compreendendo um polímero carbóxi vinílico que é tratado por adição de uma força de cisalhamento externa para conferir desempe- nho de borrifação.
2. Sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a pistola tipo seringa é uma seringa médica tendo uma abertura na ponta em comunicação de fluido com um tambor da seringa, que é equipado com um bico para borrifação nasal compreendendo um corpo do bico oco tendo uma porção de ponta definindo um orifício do bico, uma haste de retenção sólida disposta dentro do corpo do bico, e uma câmara de bico definida entre a haste de retenção e o corpo do bico para possibilitar uma comunicação de fluido entre a abertura na ponta e o orifício do bico, em que o orifício do bico tem um diâmetro na faixa entre 0,25 mm e 0,30 mm.
3. Sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a quantidade de (i) vacina contra hepatite B varia de 0,01 - 10 mg/ml por cada antígeno.
4. Sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a composição de vacina contra hepatite B compreende
0,1% p/v a 1,0% p/v de polímero carbóxi vinílico.
5. Sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o desempenho de borrifação é controlar (1) a distribuição de tamanhos de partícula da composição borrifada, (2) a uniformidade da densidade de borrifação, e/ou (3) o ângulo de borrifação.
6. Sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a composição de vacina contra hepatite B é preparada por tratamento de um material base gel compreendendo 0,5% p/v a 2,0% p/v de polímero carbóxi vinílico por adição de uma força de cisalha- mento externa para controlar (1) a distribuição de tamanhos de partícu- la da composição borrifada, (2) a uniformidade da densidade de borri- fação, e/ou (3) o ângulo de borrifação, como desempenho de borrifa- ção, para dar um material base gel, e então misturar o material base gel resultante com uma solução de estoque de vírus compreendendo o antígeno de superfície da hepatite B (antígeno HBs) e/ou o antígeno de nucleocapsídeo da hepatite B (an- tígeno HBc) homogeneamente por um curto período de tempo sem es- tresse.
7. Sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a composição de vacina contra hepatite B é preparada com um material base gel compreendendo um polímero carbóxi vinílico que é tratado por adição de uma força de cisalhamento externa para confe- rir desempenho de borrifação que tem a finalidade de controlar que (1) no que diz respeito à distribuição de tamanhos de partícula da compo- sição borrifada, que o tamanho de partícula médio varie na faixa de 30 um a 80 um, e que a distribuição de partículas entre 10 um e 100 um seja de 80% ou mais,
(2) a densidade de borrifação seja uniforme para formar uma configuração de núcleo cheio, e (3) o ângulo de borrifação esteja ajustado na faixa de 30º a 70º.
8. Sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a composição de vacina contra hepatite B é preparada com um material base gel compreendendo um polímero carbóxi vinílico que é tratado por adição de uma força de cisalhamento externa para confe- rir desempenho de borrifação que tem a finalidade de controlar que (1) no que diz respeito à distribuição de tamanhos de partícula da compo- sição borrifada, que o tamanho de partícula médio varie na faixa de 40 um a 70 um, e que a distribuição de partículas entre 10 um e 100 um seja de 90% ou mais, (2) a densidade de borrifação seja uniforme para formar uma configuração de núcleo cheio, e (3) o ângulo de borrifação esteja ajustado na faixa de 40º a 60º.
9. Sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8, caracterizado pelo fato de que o orifício do bico substancialmente não inclui porções cur- vas.
10. Sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 9, caracterizado pelo fato de que a porção de ponta definindo o orifício do bico tem uma espessura ao longo de uma direção de injeção da formulação que varia na faixa entre 0,20 mm e 0,30 mm.
11. Sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 10, caracterizado pelo fato de que o corpo do bico inclui uma parede interna tendo pelo menos uma porção formada em um formato cilíndrico e a haste de re- tenção inclui uma parede externa com pelo menos uma porção da mesma formada em um formato cilíndrico tendo uma pluralidade de estrias circunferencialmente espaçadas, em que a câmara de bico é definida entre a pelo menos uma porção da parede interna do corpo do bico e a pelo menos uma porção da parede externa da haste de retenção, e em que a haste de retenção inclui um membro gerador de vazão vórtice oposto à porção de ponta do corpo do bico.
12. Sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o membro gerador de vazão vórtice é formado de forma que a direção de vazão da formulação a partir das estrias da haste de retenção seja desviada para um eixo central, gerando assim uma vazão vórtice da formulação.
13. Sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma porção da parede interna do corpo do bico é formada de modo a ter uma seção transversal substancialmente per- pendicular à direção de injeção que é reduzida de forma contínua ou escalonada em direção à direção de injeção.
14. Sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por ser para a prevenção e/ou o tratamento de hepatite B.
15. Uso de (i) o antígeno de superfície da hepatite B (antí- geno HBs) e/ou o antígeno de nucleocapsídeo da hepatite B (antígeno HBc), e (ii) um material base gel compreendendo um polímero carbóxi vinílico que é tratado por adição de uma força de cisalhamento externa para conferir desempenho de borrifação; ou de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pe-
lo fato de ser para preparação de uma composição, vacina, medica- mento ou produto para a prevenção e/ou o tratamento de hepatite B.
16. Sistema de rinovacinação de vacina contra hepatite B, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por ser para uso na prevenção e/ou no tratamento de hepatite B.
17. Invenção, em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, pro- duto ou processo ou uso, ou qualquer outro tipo de reivindicação en- globada pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no pedido de patente; Kit caracterizado pelo fato de que compreende o sistema como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14.
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