RU2773357C2 - Назальная вакцинная композиция против гепатита b и способ ее получения - Google Patents
Назальная вакцинная композиция против гепатита b и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2773357C2 RU2773357C2 RU2020115051A RU2020115051A RU2773357C2 RU 2773357 C2 RU2773357 C2 RU 2773357C2 RU 2020115051 A RU2020115051 A RU 2020115051A RU 2020115051 A RU2020115051 A RU 2020115051A RU 2773357 C2 RU2773357 C2 RU 2773357C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- spray
- hepatitis
- vaccine composition
- base material
- application
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 title claims abstract description 59
- 208000006454 Hepatitis Diseases 0.000 title description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims abstract description 90
- 208000002672 Hepatitis B Diseases 0.000 claims abstract description 69
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 claims abstract description 35
- 210000002850 Nasal Mucosa Anatomy 0.000 claims abstract description 32
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 49
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 claims description 49
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 claims description 49
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 44
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 25
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 6
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 claims description 5
- 238000005086 pumping Methods 0.000 claims description 5
- 229940097496 Nasal Spray Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 claims description 4
- 101700029313 bag Proteins 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 18
- 230000035492 administration Effects 0.000 description 15
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 10
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 10
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 10
- 108010061543 Neutralizing Antibodies Proteins 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 7
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 7
- 230000001804 emulsifying Effects 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 101710043203 P23p89 Proteins 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 6
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 6
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 4
- 102100019404 CDSN Human genes 0.000 description 4
- 101700062689 CDSN Proteins 0.000 description 4
- 101710005864 HI_0216 Proteins 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 101710005865 MPN_201 Proteins 0.000 description 4
- 101710005862 MPN_285 Proteins 0.000 description 4
- 101710005861 MPN_289 Proteins 0.000 description 4
- 101710005860 MPN_290 Proteins 0.000 description 4
- 101710029070 MPN_343 Proteins 0.000 description 4
- 101710005841 MPN_365 Proteins 0.000 description 4
- 101710005863 MPN_615 Proteins 0.000 description 4
- 101710005859 MPN_638 Proteins 0.000 description 4
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 4
- 101710026800 lyc Proteins 0.000 description 4
- 101700083974 prrB Proteins 0.000 description 4
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 4
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 3
- 101710004211 VTN Proteins 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000035700 Clearance Rate Effects 0.000 description 2
- 210000003494 Hepatocytes Anatomy 0.000 description 2
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 2
- 210000003928 Nasal Cavity Anatomy 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000001124 Body Fluids Anatomy 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 206010019641 Hepatic cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940041676 Mucosal Spray Drugs 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 229940033663 Thimerosal Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L Thiomersal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000288669 Tupaia Species 0.000 description 1
- 241001503487 Tupaia belangeri Species 0.000 description 1
- 101700055524 VME1 Proteins 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940057277 disodium edetate hydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000012489 doughnuts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 201000004044 liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive Effects 0.000 description 1
- 101700045377 mvp1 Proteins 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Настоящее изобретение относится к биотехнологии, в частности, вакцинной композиции против гепатита B для нанесения в форме спрея на слизистую оболочку носа для профилактики и лечения гепатита B, которая включает антиген гепатита B и карбоксивиниловый полимер. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 1 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
[0001]
Настоящее изобретение относится к вакцинной композиции против гепатита B для нанесения в форме спрея на слизистую оболочку носа для профилактики и лечения гепатита B, и к способу ее получения.
Предпосылки к созданию изобретения
[0002]
Гепатит B представляет собой гепатит, вызываемый инфекцией вируса гепатита B (HBV), которым заражаются через кровь или жидкость организма. Персистирующая инфекция вируса HBV в гепатоцитах может вызывать хронический гепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярную карциному.
[0003]
Лечение хронического гепатита B (CHB) в настоящее время осуществляют в основном с использованием препаратов интерферона (IFN) или препаратов нуклеозидных аналогов (NA) в качестве терапии первой линии. Что касается IFN терапии, были описаны некоторые эффективные примеры, которые повышают иммунитет для эффективного поддержания ингибирования роста вируса, но в целом IFN терапия имеет низкий уровень клиренса HBV и сильный побочный эффект, что является большой проблемой. С другой стороны, NA терапия имеет высокий уровень клиренса HBV, около 95%, но терапевтический эффект является временным и не может привести к полному излечению. Таким образом, необходимо принимать это средство в течение всей жизни. Соответственно, NA терапия также имеет большие проблемы комплаентности и экономические проблемы, связанные с лечением, и также сообщалось о появлении лекарственно-резистентного вируса после длительного применения. Поэтому желательна новая терапия CHB.
[0004]
Что касается профилактики HBV инфекции в Японии, люди, которые имеют высокий риск инфицирования (например, члены семьи переносчика HBV, медицинские работники), получают вакцинацию, которая достигла некоторых хороших результатов, значительно уменьшив количество носителей HBV. В прошлом для лечения CHB также была опробована иммунотерапия вакциной против HBV, но она не была достаточно успешной в лечении.
[0005]
Чтобы попробовать иммунотерапию, авторы настоящего изобретения отметили тот факт, что в HBV имеется несколько антигенов, и из этих нескольких антигенов HBV они обратили внимание на антиген HBs (поверхностный антиген гепатита B), который может индуцировать нейтрализующее антитело. Кроме того, с недавним развитием технических исследований стало очевидно, что приобретенный иммунитет к антигену HBc (нуклеокапсидный антиген гепатита B) может способствовать ингибированию роста HBV и устранению HBV.
По прошествии некоторого времени Центр государственного контроля лекарственных средств, оборудования и медицинских приборов (CECMED) на Кубе разработал назальную вакцину для лечения гепатита B, которая включает два вида антигенов, HBs антиген и HBc антиген, а затем удалось коммерциализировать продукт под торговым названием: HeberNasvacTM (непатентная литература 1) после клинических испытаний в Бангладеш. Однако в способе введения ее необходимо использовать в сочетании с подкожной вакцинацией для получения достаточного иммунного ответа, т.е. это двухцикловая вакцинация, а не полная вакцина для введения через слизистую оболочку носа.
[0006]
Как указано выше, в качестве вакцины против гепатита В следующего поколения желательна назальная вакцинная композиция широкого применения, которая представляет собой вакцину для лечения и профилактики HBV, но она еще не полностью создана.
Предшествующий уровень техники
[Патентная литература]
[0007]
[Патентная литература 1] WO2007/123193
[Непатентная литература]
[0008]
[Непатентная литература 1] HeberNasvac package insert
Сущность изобретения
[0009]
(Техническая задача)
Одной из целей настоящего изобретения является получение удобной для использования вакцинной композиции против гепатита B для нанесения в форме спрея на слизистую оболочку носа, которая не требует никакого параллельного введения, такого как подкожное введение, и не включает никаких вспомогательных ингредиентов, вызывающих токсичность, таких как адъювант; способа ее получения; и способа для лечения и профилактики гепатита B.
[0010]
(Решение задачи)
Авторы настоящего изобретения всесторонне изучили указанную выше задачу и обнаружили, что комбинация (i) гелевой основы (материала) для введения посредством спрея на слизистую оболочку носа, включающей карбоксивиниловый полимер, которую обрабатывают путем приложения внешнего сдвигового усилия для повышения рабочих характеристик спрея, и (ii) 2 видов антигенов, HBs антигена и HBc антигена, может усиливать индукцию иммунного ответа у человека с использованием только назального введения без адъюванта. На основании этих новых открытий было создано настоящее изобретение. Настоящее изобретение может обеспечить следующие варианты осуществления.
[0011]
[1] Вакцинная композиция против гепатита B для нанесения в форме спрея на слизистую оболочку носа, включающая (i) поверхностный антиген вируса гепатита B (HBs антиген) и/или нуклеокапсидный антиген вируса гепатита B (HBc антиген) и (ii) гелевый материал-основу, включающий карбоксивиниловый полимер, который обрабатывают путем приложения внешнего сдвигового усилия для повышения рабочих характеристик спрея.
[0012]
[2] Вакцинная композиция против гепатита B для нанесения в форме спрея на слизистую оболочку носа в соответствии с [1], где количество (i) вакцины против гепатита B составляет 0,01-10 мг/мл на каждый антиген.
[0013]
[3] Вакцинная композиция против гепатита B для нанесения в форме спрея на слизистую оболочку носа в соответствии с [1] или [2], которая включает от 0,1% масс/об до 1,0% масс/об карбоксивинилового полимера.
[0014]
[4] Вакцинная композиция против гепатита B для нанесения в форме спрея на слизистую оболочку носа в соответствии с любым из пунктов [1] - [3], где рабочие характеристики спрея включают контроль (1) распределения по размерам частиц наносимой в виде спрея композиции, (2) однородности плотности распыления и/или (3) угла распыления.
[0015]
[5] Вакцинная композиция против гепатита B для нанесения в форме спрея на слизистую оболочку носа в соответствии с любым из пунктов [1] - [4], где вакцинную композицию против гепатита B получают обработкой гелевого материала-основы, включающего от 0,5% масс/об до 2,0% масс/об карбоксивинилового полимера, путем приложения внешнего сдвигового усилия для контроля (1) распределения по размерам частиц наносимой в виде спрея композиции, (2) однородности плотности распыления и/или (3) угла распыления, как рабочих характеристик спрея, с получением гелевого материала-основы, и затем
смешиванием полученного гелевого материала-основы с исходным раствором вируса, включающим HBs антиген и/или HBc антиген, гомогенно, быстро, без стресса.
[0016]
[6] Вакцинная композиция против гепатита B для нанесения в форме спрея на слизистую оболочку носа в соответствии с любым из пунктов [1] - [5], которую получают с использованием гелевого материала-основы, включающего карбоксивиниловый полимер, который обрабатывают путем приложения внешнего сдвигового усилия для повышения рабочих характеристик спрея для контроля, чтобы (1) что касается распределения по размерам частиц наносимой в виде спрея композиции, средний размер частиц находился в пределах от 50 мкм до 120 мкм, и распределение частиц между 10 мкм и 100 мкм составляло 50% или больше,
(2) плотность распыления была однородной с образованием формы однородного сплошного конуса, и
(3) угол распыления был отрегулирован в диапазоне от 30° до 70°.
[0017]
[7] Вакцинная композиция против гепатита B для нанесения в форме спрея на слизистую оболочку носа в соответствии с любым из пунктов [1] - [5], которую получают с использованием гелевого материала-основы, включающего карбоксивиниловый полимер, который обрабатывают путем приложения внешнего сдвигового усилия для повышения рабочих характеристик спрея для контроля, чтобы (1) что касается распределения по размерам частиц наносимой в виде спрея композиции, средний размер частиц находился в пределах от 70 мкм до 100 мкм, и распределение частиц между 10 мкм и 100 мкм составляло 60% или более,
(2) плотность распыления была однородной с образованием формы однородного сплошного конуса, и
(3) угол распыления был отрегулирован в диапазоне от 40° до 60°.
[0018]
[8] Вакцинная композиция против гепатита B для нанесения в форме спрея на слизистую оболочку носа в соответствии с любым из пунктов [1] - [7], которая включает гелевый материал-основу для введения в форме спрея, включающий карбоксивиниловый полимер, который обрабатывают путем приложения внешнего сдвигового усилия для контроля (1) распределения по размерам частиц наносимой в виде спрея композиции, (2) однородности плотности распыления и (3) угла распыления, чтобы можно было использовать распыляющее устройство без функции накачивания для осуществления введения посредством спрея.
[0019]
[9] Способ профилактики и/или лечения гепатита B, включающий введение вакцинной композиции против гепатита B для нанесения в форме спрея на слизистую оболочку носа в соответствии с любым из пунктов [1] - [8] субъекту, нуждающемуся в использовании устройства, которое может распылять вязкую композицию от ноздри до слизистой оболочки носа.
[0020]
[10] Применение вакцинной композиции против гепатита B для нанесения в форме спрея на слизистую оболочку носа в соответствии с любым из пунктов [1] - [8] для лечения и/или профилактики гепатита B.
[0021]
(Эффект изобретения)
Настоящее изобретение может индуцировать эффективный иммунный ответ при небольшом количестве антигена в вакцинной композиции, включающей HBs антиген и HBc антиген в качестве активных ингредиентов, таким образом, настоящее изобретение может сделать возможным обеспечение вакцинной композиции против гепатита B для нанесения в форме спрея на слизистую оболочку носа, которая не требует никакого параллельного введения, такого как подкожное введение, и не требует никакого адъюванта. Кроме того, настоящее изобретение можно вводить удобным для использования способом, оно имеет низкий побочный эффект и может вызывать достаточный иммунный ответ, таким образом, настоящее изобретение можно использовать не только для профилактики гепатита B, но также для лечения гепатита B, в частности, есть надежда, что оно может полностью вылечить CHB путем постоянного введения вакцинной композиции, обладающей такой сильной активностью.
Краткое описание чертежей
[0022]
Фиг. 1 показывает результаты иммунного ответа, т.е. результаты титра нейтрализующих антител, который был измерен через неделю после конечной инокуляции. На графиках п/к означает подкожную инокуляцию, а и/н означает назальную инокуляцию. Материал-основа показывает CVP, который обрабатывают путем приложения внешнего сдвигового усилия, где (-) означает материал-основу, который не включает CVP, и (+) означает материал-основу, который включает CVP.
Фиг. 2 показывает результаты иммунного ответа, т.е. результаты титра IgA антител, который был измерен через неделю после конечной инокуляции. На графиках п/к означает подкожную инокуляцию, а и/н означает назальную инокуляцию. Материал-основа показывает CVP, который обрабатывают путем приложения внешнего сдвигового усилия, где (-) означает материал-основу, который не включает CVP, и (+) означает материал-основу, который включает CVP.
Описание вариантов осуществления
[0023]
Настоящее изобретение обеспечивает вакцинную композицию против гепатита B для нанесения в форме спрея на слизистую оболочку носа, включающую гелевый материал-основу, включающий карбоксивиниловый полимер, который обрабатывают путем приложения внешнего сдвигового усилия для повышения рабочих характеристик спрея, и антиген гепатита B.
[0024]
"Гелевый материал-основа, включающий карбоксивиниловый полимер, который обрабатывают путем приложения внешнего сдвигового усилия для повышения рабочих характеристик спрея", используемый в настоящем изобретении, означает, например, "гелевый материал-основу, включающий кожно/мукоадгезивный агент" раскрытый в WO 2007/123193, который представляет собой материал-основу, включающий карбоксивиниловый полимер и необязательно включающий геллановую камедь, вязкость которого регулируют путем приложения внешнего сдвигового усилия. Конкретное внешнее усилие сдвига, раскрытое в WO 2007/123193 - это не просто перемешивание или встряхивание, т.е. действие, сообщающее усилие сдвига, в данном случае можно осуществить с использованием устройства, известного специалистам в данной области, например, в качестве устройства, сообщающего усилие сдвига, можно использовать высокоскоростное вращающееся эмульгирующее устройство, эмульгирующее устройство по типу коллоидной мельницы, эмульгирующее устройство высокого давления, эмульгирующее устройство по типу роликовой мельницы, ультразвуковое эмульгирующее устройство и эмульгирующее устройство мембранного типа. Особенно предпочтительны высокоскоростные вращающиеся эмульгирующие устройства гомосмесительного типа, комбинированного типа и генерирующие прерывисто-струйный поток устройства. Материал-основа характеризуется тем, что его вязкость можно регулировать до различной степени путем приложения внешнего сдвигового усилия, и угол расходимости спрея из контейнера для распыления и плотность распыления можно контролировать в соответствии с конкретной целью.
[0025]
Устройство, используемое для введения в форме спрея, не должно ограничиваться, при условии, что устройство представляет собой обычно используемое устройство для назального спрея, и оно также может включать распылительное устройство без функции накачивания. Например, для этой цели в качестве многодозового контейнера для спрея можно использовать аэрозольный баллон безвоздушного типа со сбросом давления, раскрытый в WO 2007/123193 (см. Фиг. 1 и 2) и WO 2007/123207 (см. Фиг. 1-11), поскольку контейнер может быть установлен для распыления под любым углом или с любым диапазоном угла, и содержимое контейнера можно использовать без остатка, что подходит для инокуляции для многих людей в развивающихся странах. И в качестве устройства одноразового использования, которое будет использоваться только для одного человека, подлежащего вакцинации, можно использовать распылительную насадку для введения в нос, раскрытую в WO 2015/199130 (см. Фиг. 1-4). В настоящем изобретении антиген гепатита В, вводимый при помощи спреевого устройства, может широко распространяться на слизистой оболочке носа в течение длительного периода времени, благодаря чему может быть повышена иммуногенность вакцины.
[0026]
Карбоксивиниловый полимер, который является ингредиентом гелевого материала-основы в настоящем изобретении, представляет собой гидрофильный полимер, полученный полимеризацией акриловой кислоты в качестве основного ингредиента. К гелевому материалу-основе можно добавить любые ингредиенты, которые могут быть выбраны из фармацевтических добавок, которые обычно используются для получения водного гелевого агента, без каких-либо ограничений.
Содержание гелевого материала-основы, включающего карбоксивиниловый полимер, который обрабатывают путем приложения внешнего сдвигового усилия для повышения рабочих характеристик спрея, составляет 0,1-1,0% масс/об, предпочтительно 0,3-0,7% масс/об, в расчете на содержание карбоксивинилового полимера.
[0027]
Вакцина по настоящему изобретению характеризуется тем, что включает поверхностный тип и/или коровый тип антигена гепатита B (HBs антиген, HBc антиген, соответственно) в качестве антигена. Антиген гепатита B, используемый в настоящем изобретении, означает поверхностный антиген вируса гепатита B и нуклеокапсидный антиген вируса гепатита B, которые получены в дрожжах методом рекомбинантной ДНК.
В качестве указанного выше антигена гепатита B в настоящем изобретении используют исходный раствор его вируса, который очищают или концентрируют для смешивания с гелевым материалом-основой для нанесения в форме спрея на слизистую оболочку носа. Что касается вакцины по настоящему изобретению, концентрация каждого антигена вируса гепатита B предпочтительно составляет 0,01-10 мг/мл, более предпочтительно 0,05-5 мг/мл.
Поверхностный антиген вируса гепатита B (HBsAg) принимает форму частицы (диаметр: около 50-60 нм), где присутствует множество антигенных белков на липидной мембране. Антигенные белки состоят главным образом из трех доменов (S, Pre-S1, Pre-S2). Антигенные белки различаются следующим образом: антиген, имеющий все три домена, представляет собой L-белок HBsAg, антиген, не имеющий Pre-S1, представляет собой M-белок HBsAg, и антиген, не имеющий Pre-S1 и Pre-S2, представляет собой S-белок HBsAg. Все антигены можно получить с использованием рекомбинантных дрожжей.
[0028]
“Адъювант” является общим термином, обозначающим вещества, обладающие активностью, модулирующей, такой как усиливающей и подавляющей, иммунный ответ, и используемые в качестве иммуностимулирующего агента, добавляемого к вакцине для усиления иммуногенности антигена. К настоящему времени изучено множество адъювантов. Использование адъюванта усиливает иммунный эффект вакцины, но имеет недостатки, так как вызывает побочные эффекты, такие как воспаление. Некоторые адъюванты могут быть выбраны в качестве кандидата для использования в вакцине для назального введения, но до сих пор не было одобренной вакцины для назального введения, включающей адъювант, поскольку не было адъюванта, имеющего абсолютную безопасность.
[0029]
"Без стресса", как используется на стадии смешивания гелевого материала-основы с исходным раствором вируса, означает, что смешивание осуществляют без нагревания, давления и т.д. и без высокоскоростного перемешивания.
[0030]
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что можно получить вакцину, имеющую высокую эффективность и низкие побочные эффекты несмотря на отсутствие адъюванта и более низкий уровень антигенов, которая не требует использования вместе с другим введением, таким как подкожная вакцинация, когда с указанной выше вакциной против гепатита B используют гелевый материал-основу, который имеет вышеуказанные полезные рабочие характеристики спрея, такие как высокоадгезивные свойства на слизистой оболочке носа. Кроме того, авторы настоящего изобретения также обнаружили, что с использованием устройства, которое может распылять даже гелевый материал-основу, имеющий высокую вязкость, вакцинную композицию против гепатита B можно распылять на слизистую оболочку носа, где средний размер частиц наносимой в виде спрея композиции находится в подходящем диапазоне от 50 мкм до 120 мкм (предпочтительно в диапазоне от 70 мкм до 100 мкм), распределение частиц по размерам между 10 мкм и 100 мкм составляет 50% или больше (предпочтительно, 60% или больше), угол распыления из устройства установлен в пределах от 30° до 70° (предпочтительно, пределах от 40° до 60°), чтобы композицию можно было вводить в желаемое место в назальной полости, и чтобы плотность распыления была однородной с образованием формы однородного сплошного конуса. Кроме того, авторы настоящего изобретения также нашли способ получения композиции и способ для профилактики и лечения гепатита B с использованием композиции. На основании этих открытий было создано настоящее изобретение.
[0031]
Термин "форма сплошного конуса", который используют для выражения несмещенной и однородной плотности распыления, означает один из примеров получаемой при распылении формы, и форма сплошного конуса означает однородный полный круг. Противоположным термином является "полый конус", который имеет форму баранки.
[0032]
Вакцина по настоящему изобретению может включать дополнительный фармацевтически приемлемый носитель(носители), помимо антигенов вируса гепатита В и гелевого материала-основы, для нанесения посредством спрея на слизистую оболочку носа. Используемый носитель может быть носителем, который обычно используется для получения вакцины или препарата для введения в носовую полость, который включает, например, физиологический раствор, забуференный солевой раствор, декстрозу, воду, глицерин, изотонический водный буферный раствор и их комбинацию. И вакцина по настоящему изобретению необязательно может включать консервант (например, тимеросал), изотонический агент, регулятор pH, поверхностно-активное вещество, стабилизатор (например, динатрийэдетат гидрат) и инактивирующий агент (например, формалин).
[0033]
Дозировка вакцины должна определяться с учетом возраста, пола и массы тела субъекта, и обычно ее можно вводить в дозе 0,1-100 мкг на один вид антигена, предпочтительно 0,5-10 мкг, один раз, два раза или больше. Предпочтительно вакцину вводят несколько раз. В этом случае интервал между введениями предпочтительно составляет от 1 до 4 недель.
ПРИМЕР
[0034]
Далее изобретение проиллюстрировано на основе примеров, но не должно этим ограничиваться.
[0035]
В соответствии со способами, показанными ниже, получали гелевые материалы-основы и исходные растворы вируса гепатита B и каждый гелевый материал-основу и каждый исходный раствор вируса смешивали, как показано ниже, с получением вакцинных композиций против гепатита B.
<Получение гелевого материала-основы>
Пример гелевого материала-основы (1)
| Ингредиенты | Количество | Способ получения |
| Карбоксивиниловый полимер | 11,0 мг | Каждый ингредиент, показанный в левой колонке, смешивали в количестве, соответствующем каждой указанной массе, и перемешивали до получения гомогенной смеси. Затем к смеси прилагали внешнее усилие сдвига путем высокоскоростного вращения с использованием высокоскоростного вращающегося эмульгирующего устройства, генерирующего прерывисто-струйный поток. Полученный материал-основу, вязкость которого была подходящим образом отрегулирована путем приложения внешнего усилия сдвига, нагревали при 90°C в течение 20 минут с получением гелевого материала-основы. Внешний вид: прозрачный и бесцветный гелевый материал-основа, почти без запаха. pH: 7,29 Вязкость: 3,800 мПа･сек |
| L-аргинин | 24,0 мг | |
| Концентрированный глицерин | 20,0 мг | |
| Очищенная вода | q.s. | |
| Всего | 1,0 мл |
[0036]
<Получение исходного раствора вируса, включающего антиген вируса гепатита B >
Пример исходного раствора вируса (1)
| Ингредиенты | Количество |
| HBsAg S-белок | 0,2 мг |
| HBcAg | 0,2 мг |
| Хлорид натрия | 8,0 мг |
| Хлорид калия | 0,2 мг |
| Динатрий гидрофосфат (безводный) | 1,15 мг |
| Дигидрофосфат натрия (безводный) | 0,2 мг |
| Очищенная вода | Всего 1 мл |
[0037]
Пример исходного раствора вируса (2)
| Ингредиенты | Количество |
| HBsAg L-белок | 0,2 мг |
| HBcAg | 0,2 мг |
| Хлорид натрия | 8,0 мг |
| Хлорид калия | 0,2 мг |
| Динатрий гидрофосфат (безводный) | 1,15 мг |
| Дигидрофосфат натрия (безводный) | 0,2 мг |
| Очищенная вода | Всего 1 мл |
[0038]
<Смесь гелевого материала-основы и исходного раствора вируса>
Пример исходного раствора вируса (1) или Пример исходного раствора вируса (2) и Пример гелевого материала-основы (1), указанные выше, смешивали в соотношении 1:1 при перемешивании с получением гомогенной назальной вакцинной композиции против гепатита B (Примера 1 или Примера 2). Смешивание при перемешивании можно осуществлять осторожно и за короткое время, без стресса, такого как нагревание и давление, для антигена вакцины против гепатита B. Количества каждого ингредиента в полученной вакцинной композиции против гепатита B, его физические свойства и рабочие характеристики спреев, получаемых при распылении композиций подходящим устройством, также показаны ниже.
[0039]
| Пример 1 | ||
| Ингредиенты | Количество | Физическое свойство/рабочие характеристики спрея |
| L-белок HBsAg | 0,10 мг | pH: 7,16 Вязкость: 505 мПа·сек Рабочие характеристики спрея при распылении 250 мкл раствора распыляющим устройством, которое не имеет функции накачивания: ·Средний размер частиц распыляемой композиции: 88,2 мкм ·Процент частиц размером между 10 мкм и 100 мкм: 66,3% ·Угол распыления из устройства: 55° ·Плотность распыления: однородная, сплошной конус-круг |
| HBcAg | 0,10 мг | |
| Карбоксивиниловый полимер | 5,50 мг | |
| L-аргинин | 12,00 мг | |
| Концентрированный глицерин | 10,00 мг | |
| Хлорид натрия | 4,00 мг | |
| Хлорид калия | 0,10 мг | |
| Динатрий гидрофосфат (безводный) | 5,75 мг | |
| Дигидрофосфат натрия (безводный) | 0,10 мг | |
| Очищенная вода | q.s. | |
| Всего | 1,0 мл | |
[0040]
| Пример 2 | ||
| Ингредиенты | Количество | Физическое свойство/рабочие характеристики спрея |
| S-белок HBsAg | 0,10 мг | pH: 7,16 Вязкость: 503 мПа·сек Рабочие характеристики спрея при распылении 250 мкл раствора распыляющим устройством, которое не имеет функции накачивания: ·Средний размер частиц распыляемой композиции: 84,5 мкм ·Процент частиц размером между 10 мкм и 100 мкм: 65,9% ·Угол распыления из устройства: 53° ·Плотность распыления: однородная, сплошной конус-круг |
| HBcAg | 0,10 мг | |
| Карбоксивиниловый полимер | 5,50 мг | |
| L-аргинин | 12,00 мг | |
| Концентрированный глицерин | 10,00 мг | |
| Хлорид натрия | 4,00 мг | |
| Хлорид калия | 0,10 мг | |
| Динатрий гидрофосфат (безводный) | 5,75 мг | |
| Дигидрофосфат натрия (безводный) | 0,10 мг | |
| Очищенная вода | q.s. | |
| Всего | 1,0 мл | |
[0041]
Назальные вакцинные композиции против гепатита B, которые не включают никакого гелевого материала-основы, получали в соответствии с таблицами, представленными ниже.
| Сравнительный пример 1 | |
| Ингредиенты | Количество |
| L-белок HBsAg | 0,10 мг |
| HBcAg | 0,10 мг |
| Хлорид натрия | 8,0 мг |
| Хлорид калия | 0,2 мг |
| Динатрий гидрофосфат (безводный) | 1,15 мг |
| Дигидрофосфат натрия (безводный) | 0,2 мг |
| Очищенная вода | q.s. |
| Всего | 1,0 мл |
[0042]
| Сравнительный Пример 2 | |
| Ингредиенты | Количество |
| S-белок HBsAg | 0,10 мг |
| HBcAg | 0,10 мг |
| Хлорид натрия | 8,0 мг |
| Хлорид калия | 0,2 мг |
| Динатрий гидрофосфат (безводный) | 1,15 мг |
| Дигидрофосфат натрия (безводный) | 0,2 мг |
| Очищенная вода | q.s. |
| Всего | 1,0 мл |
[0043]
Исследование иммунного ответа
Что касается назальных вакцинных композиций против гепатита B, которые были получены в Примерах 1 и 2 и Сравнительных примерах 1 и 2, способность кажой к индукции антител оценивали на экспериментальных животных, тупайеобразных, как показано ниже.
(Индукция антител к антителу)
Обыкновенных тупайев (Tupaia belangeri, приобретенных в Куньминском институте зоологии), используемых в качестве экспериментальных животных, случайным образом разделяли на 4 группы (2 группы по 4 животных и 2 группы по 3 животных). В двух группах из 4 животных осуществляли индукцию антител путем назального введения Примеров 1 и 2, а в двух группах из 3 животных осуществляли индукцию антител путем назального введения Сравнительных примеров 1 и 2. Введение назального спрея осуществляли от ноздри с использованием шприца высокого давления и устройства для распыления жидкости. Вакцинные композиции инокулировали каждой тупайе в количестве 0,05 мл на одну ноздрю (всего 10 мкг каждого антигена на обе ноздри). После первоначальной инокуляции инокуляцию осуществляли каждые 2 недели, всего 5 раз. И затем, после 4-недельного перерыва, инокуляцию осуществляли еще раз. Кровь собирали во время каждой инокуляции и через одну неделю после последней инокуляции, и титр нейтрализующих антител оценивали в каждом взятом образце крови.
Отдельно были установлены новые 2 группы по 3 тупайи, и Сравнительные примеры 1 и 2 подкожно инокулировали в спину каждой тупайе в количестве 0,1 мл (10 мкг каждого антигена). Затем животных обрабатывали так же, как в вышеописанном испытании назального введения (включая непрерывное введение, сбор крови и оценку).
[0044]
(Определение титра нейтрализующих антител и сывороточных IgA антител)
Вирусосодержащую жидкость, используемую для измерения титра нейтрализующих антител, получали путем инфицирования первичного гепатоцита человека (клетка PXB, производства PhoenixBio Company) генотипом С вируса гепатита B (C_JPNAT) и затем культивирования его. Тест на нейтрализацию осуществляли с клетками HepG2-NTCP30, и титр нейтрализующих антител измеряли общепринятым способом.
Кроме того, сывороточные IgA антитело к каждому антигену измеряли методом ELISA.
[0045]
(Результаты)
Через неделю после последней инокуляции измеряли титр нейтрализующих антител и титр IgA-антител, и результаты показаны в Таблице 1 и на Фиг. 1 и 2. Результаты показывают, что способность к индуцированию антител при назальной инокуляции была выше, чем при подкожной инокуляции, а также показывают, что Примеры 1 и 2, включающие карбоксивиниловый полимер (CVP), который был обработан путем приложения внешнего сдвигового усилия, могут привести к значительно более высокой индукции антител, чем Сравнительные примеры 1 и 2, которые не содержат CVP.
| Таблица 1 | |||||
| Титр сывороточных нейтрализующих антител | Титр сывороточных IgA антител (OD значение) | ||||
| Путь введения | материал-основа | HBs-S+HBc | HBs-L+HBc | Анти-HBs-S IgA | Анти-HBs-L IgA |
| Подкожный | без CVP | 320 | 1280 | 0,062 | 0,133 |
| 640 | 640 | 0,052 | 0,061 | ||
| 80 | 160 | 0,067 | 0,082 | ||
| Назальный | без CVP | 2560 | 640 | 1,145 | 0,590 |
| 1280 | 1280 | 0,169 | 0,435 | ||
| 2560 | 640 | 0,417 | 0,515 | ||
| включающий CVP, который обрабатывают путем приложения внешнего сдвигового усилия | 5120 | 10240 | 1,171 | 1,430 | |
| 2560 | 5120 | 0,499 | 1,785 | ||
| 10240 | 10240 | 1,208 | 0,676 | ||
| 5120 | 10240 | 0,782 | 1,519 | ||
Claims (16)
1. Вакцинная композиция против гепатита B для нанесения в форме спрея на слизистую оболочку носа, включающая (i) поверхностный антиген гепатита B (HBs антиген) и/или нуклеокапсидный антиген гепатита B (HBc антиген) и (ii) гелевый материал-основу, включающий карбоксивиниловый полимер, который обрабатывают путем приложения внешнего сдвигового усилия для повышения рабочих характеристик спрея.
2. Вакцинная композиция против гепатита B для нанесения в форме спрея на слизистую оболочку носа по п. 1, в которой количество (i) вакцины против гепатита B составляет 0,01-10 мг/мл на каждый антиген.
3. Вакцинная композиция против гепатита B для нанесения в форме спрея на слизистую оболочку носа по п. 1 или 2, которая включает от 0,1% (масс./об.) до 1,0% (масс./об.) карбоксивинилового полимера.
4. Вакцинная композиция против гепатита B для нанесения в форме спрея на слизистую оболочку носа по любому из пп. 1-3, в которой рабочие характеристики спрея включают контроль (1) распределения по размерам частиц наносимой в виде спрея композиции, (2) однородности плотности распыления и/или (3) угла распыления.
5. Вакцинная композиция против гепатита B для нанесения в форме спрея на слизистую оболочку носа по любому из пп. 1-4, которую получают обработкой гелевого материала-основы, включающего от 0,5% (масс./об.) до 2,0% (масс./об.) карбоксивинилового полимера, путем приложения внешнего сдвигового усилия для контроля (1) распределения по размерам частиц наносимой в виде спрея композиции, (2) однородности плотности распыления и/или (3) угла распыления, как рабочих характеристик спрея, с получением гелевого материала-основы, а затем смешиванием полученного гелевого материала-основы с исходным раствором вируса, включающим HBs антиген и/или HBc антиген, гомогенно, быстро, без стресса.
6. Вакцинная композиция против гепатита B для нанесения в форме спрея на слизистую оболочку носа по любому из пп. 1-5, которую получают с использованием гелевого материала-основы, включающего карбоксивиниловый полимер, который обрабатывают путем приложения внешнего сдвигового усилия для повышения рабочих характеристик спрея для контроля, чтобы:
(1) что касается распределения по размерам частиц наносимой в виде спрея композиции, средний размер частиц находился в пределах от 50 мкм до 120 мкм, и распределение частиц между 10 мкм и 100 мкм составляло 50% или больше,
(2) плотность распыления была однородной с образованием формы однородного сплошного конуса, и
(3) угол распыления был отрегулирован в диапазоне от 30° до 70°.
7. Вакцинная композиция против гепатита B для нанесения в форме спрея на слизистую оболочку носа по любому из пп. 1-5, которую получают с использованием гелевого материала-основы, включающего карбоксивиниловый полимер, который обрабатывают путем приложения внешнего сдвигового усилия для повышения рабочих характеристик спрея для контроля, чтобы:
(1) что касается распределения по размерам частиц наносимой в виде спрея композиции, средний размер частиц находился в пределах от 70 мкм до 100 мкм, и распределение частиц между 10 мкм и 100 мкм составляло 60% или больше,
(2) плотность распыления была однородной с образованием формы однородного сплошного конуса, и
(3) угол распыления был отрегулирован в диапазоне от 40° до 60°.
8. Вакцинная композиция против гепатита B для нанесения в форме спрея на слизистую оболочку носа по любому из пп. 1-7, которая включает гелевый материал-основу для введения в форме спрея, включающий карбоксивиниловый полимер, который обрабатывают путем приложения внешнего сдвигового усилия для контроля (1) распределения по размерам частиц наносимой в виде спрея композиции, (2) однородности плотности распыления и (3) угла распыления, чтобы можно было использовать распыляющее устройство без функции накачивания для осуществления введения посредством спрея.
9. Способ профилактики и/или лечения гепатита B, включающий введение вакцинной композиции против гепатита B для нанесения в форме спрея на слизистую оболочку носа по любому из пп. 1-8 субъекту, нуждающемуся в использовании устройства, которое может распылять вязкую композицию от ноздри до слизистой оболочки носа.
10. Применение вакцинной композиции против гепатита B для нанесения в форме спрея на слизистую оболочку носа по любому из пп. 1-8 для лечения и/или профилактики гепатита B.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017195262 | 2017-10-05 | ||
| JP2017-195262 | 2017-10-05 | ||
| PCT/JP2018/037172 WO2019070019A1 (ja) | 2017-10-05 | 2018-10-04 | 経鼻ｂ型肝炎ワクチン組成物およびその製造方法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020115051A RU2020115051A (ru) | 2021-11-08 |
| RU2020115051A3 RU2020115051A3 (ru) | 2021-11-18 |
| RU2773357C2 true RU2773357C2 (ru) | 2022-06-02 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007123193A1 (ja) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | スプレー用ゲルタイプ皮膚・粘膜付着型製剤およびそれを用いた投与システム |
| RU2362586C2 (ru) * | 2003-10-20 | 2009-07-27 | Сентро Де Инженьериа Генетика И Биотекнологиа | Фармацевтические композиции для терапевтического применения |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2362586C2 (ru) * | 2003-10-20 | 2009-07-27 | Сентро Де Инженьериа Генетика И Биотекнологиа | Фармацевтические композиции для терапевтического применения |
| WO2007123193A1 (ja) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | スプレー用ゲルタイプ皮膚・粘膜付着型製剤およびそれを用いた投与システム |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Pandey R. S., Dixit V. K. Evaluation of ISCOM vaccines for mucosal immunization against hepatitis B, Journal of drug targeting, 2010, Т. 18, No. 4, pp. 282-291. Al-Mahtab M. et al. Therapeutic potential of a combined hepatitis B virus surface and core antigen vaccine in patients with chronic hepatitis B, Hepatology international, 2013, Т. 7, No. 4, pp. 981-989. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI624280B (zh) | 經鼻流感疫苗組成物 | |
| Mato | Nasal route for vaccine and drug delivery: Features and current opportunities | |
| RU2028146C1 (ru) | Способ получения гелевой основы аэрозоля и способ получения аэрозоля | |
| Tian et al. | Intradermal administration of influenza vaccine with trehalose and pullulan-based dissolving microneedle arrays | |
| JP2023012539A (ja) | 経鼻ｂ型肝炎ワクチン組成物およびその製造方法 | |
| Meenakshi et al. | Nasal vaccine as a booster shot: a viable solution to restrict pandemic? | |
| TWI721949B (zh) | 流行性感冒疫苗經鼻接種系統 | |
| RU2773357C2 (ru) | Назальная вакцинная композиция против гепатита b и способ ее получения | |
| US20130183340A1 (en) | Intradermal influenza vaccine | |
| KR102673991B1 (ko) | 경비 b형 간염 백신 조성물 및 그 제조방법 | |
| WO2024048570A1 (ja) | 経鼻投与用ｂ型肝炎ワクチン組成物および該ワクチン組成物の経鼻投与システム | |
| US20210187101A1 (en) | Hepatitis b vaccine transnasal administration system |