WO2019070019A1 - 経鼻ｂ型肝炎ワクチン組成物およびその製造方法 - Google Patents

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隆 宮崎
小原　道法
崇弘 真田
陽一 日浅
吉田　理
小原　恭子
長谷川　秀樹
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    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein

Definitions

  • the present invention relates to a hepatitis B vaccine composition for nasal mucosal spray administration used for the prevention and treatment of hepatitis B, and a method for producing the same.
  • Hepatitis B is a hepatitis that is caused by infection with hepatitis B virus (HBV), and HBV is transmitted via blood or body fluid. Persistent infection of hepatocytes with HBV causes chronic hepatitis, liver cirrhosis, and hepatocellular carcinoma.
  • HBV hepatitis B virus
  • interferon preparations IFN
  • nucleic acid analogue preparations NA
  • IFN interferon-derived nucleic acid analogue preparations
  • CHB chronic hepatitis B
  • IFN interferon preparations
  • NA nucleic acid analogue preparations
  • CHB chronic hepatitis B
  • IFN strengthens immunity and effectively sustains the suppression of viral growth.
  • the rate of elimination of HBV is low, and the strong side effects are also serious problems.
  • NA shows a high elimination rate of HBV of about 95%, but since it does not cure, it needs to be taken for life, and major problems in compliance, medical economy remain, and the virus with resistance over long-term use
  • development of a new therapeutic method for CHB has been required.
  • HBV carrier family for the prevention of HBV infection, in Japan, preventive vaccination is given to those who are at high risk of infection (HBV carrier family, health care workers), and a certain reduction in HBV carrier has been achieved.
  • HBV carrier family for the prevention of HBV infection
  • CHB trials of immunotherapy with HBV vaccine have been conducted, but have not reached sufficient therapeutic effects.
  • HBs antigen hepatitis B surface antigen
  • HBc antigen hepatitis B nucleocapsid antigen
  • the Cuban Institute for Bioengineering CECMED
  • CECMED Cuban Institute for Bioengineering
  • the administration method is not sufficient as a complete mucosal vaccine for transnasal use, because two cycles of vaccination are also required, in which the immune response is insufficient only by intranasal administration, and subcutaneous administration is also used.
  • the vaccine vaccine for the nasal cavity which was excellent in versatility was desired as a next-generation hepatitis B vaccine by the HBV vaccine for the purpose of treatment and prevention, in fact that the immune response is not sufficiently obtained. From that, it did not reach its complete realization.
  • the object of the present invention is to provide a simpler hepatitis B vaccine composition for nasal mucous membrane spray administration which does not require concomitant administration by other administration routes such as subcutaneous administration and does not contain adjuvants such as adjuvants which may cause toxicity. It is an object of the present invention to provide a method for producing the same and a method for treating and preventing hepatitis B.
  • a nasal mucous membrane spray administration gel base comprising a carboxyvinyl polymer treated by applying an external shearing force to impart spray performance with HBs antigen.
  • the inventors of the present invention have found that two types of antigens of HBc antigen can sufficiently enhance the ability to induce immunity in humans only by nasal administration without using an adjuvant, and have completed the present invention. That is, the present invention is as shown below.
  • Hepatitis B surface antigen HBs antigen
  • HBc antigen hepatitis B nucleocapsid antigen
  • external shear force to add spray performance Hepatitis B vaccine composition for nasal mucosal spray administration comprising a gel base containing carboxyvinyl polymer treated according to the present invention.
  • [5] (1) preparation particle size distribution range as spray performance, (2) spray density uniformity, using a gel base containing 0.5 w / v% to 2.0 w / v% of carboxyvinyl polymer And / or (3) after obtaining a spray-administered gel base containing carboxyvinyl polymer treated by applying external shearing force to add spray angle control, viral stock solution containing HBs antigen and HBc antigen and stress
  • the hepatitis B vaccine composition for nasal mucosal spray administration according to any one of [1] to [4], which is obtained by uniformly mixing in a short time without giving
  • a shear force is externally applied to the carboxyvinyl polymer-containing base, and (1) 50% or more of the average particle size of the preparation in the range of 50 to 120 ⁇ m and the size distribution of 10 to 100 ⁇ m in the preparation particle size distribution (2) It is manufactured using a spray administration gel base to which a uniform full cone without any bias in spray density, and (3) spray performance with a controlled spray angle controlled in the range of 30 ° to 70 ° is added [
  • the hepatitis B vaccine composition for nasal mucous membrane spray administration according to any one of [1] to [5].
  • a shear force is externally applied to the carboxyvinyl polymer-containing base, and (1) in the preparation particle size distribution, the preparation average particle diameter is in the range of 70 ⁇ m to 100 ⁇ m and the particle size distribution is in the range of 10 ⁇ m to 100 ⁇ m by 60% or more (2) It is manufactured using a spray-administered gel base to which a uniform full cone without any bias in spray density and (3) spray performance with a controlled spray angle in the range of 40 ° to 60 ° are added [ The hepatitis B vaccine composition for nasal mucous membrane spray administration according to any one of [1] to [5].
  • hepatitis B vaccine composition for nasal mucous membrane spray administration according to any one of [1] to [7], which comprises a spray-administered gel base containing a carboxyvinyl polymer which has been treated with an external shearing force.
  • hepatitis B vaccine composition for nasal spray administration according to any one of [1] to [8], to a subject in need thereof, a viscous formulation for each nasal passage to the intranasal mucosa
  • a method of preventing and / or treating hepatitis B comprising administering using a sprayable device.
  • hepatitis B vaccine composition for nasal mucosal spray administration according to any one of [1] to [8] for treating and / or preventing hepatitis B.
  • a vaccine composition containing HBs antigen and HBc antigen as active ingredients an effective immune response can be induced with a small amount of antigen, and therefore, using an adjuvant without using a combination of other administration routes such as subcutaneous administration
  • an adjuvant without using a combination of other administration routes such as subcutaneous administration
  • it can be applied not only to the prevention of hepatitis B but also to the treatment of chronic hepatitis B because a sufficient immune response is obtained. We can expect complete cure of CHB by continuous administration.
  • the results of the immune response analysis test show the results of neutralizing antibody titers performed one week after the final inoculation.
  • s.c. means subcutaneous inoculation and i.n. means intranasal inoculation.
  • the base intends CVP treated by applying external shearing force, (-) means a base not containing it, and (+) means a base containing it.
  • the results of the immune response analysis test show the measurement results of IgA antibody that were performed one week after the final inoculation.
  • s.c. means subcutaneous inoculation and i.n. means intranasal inoculation.
  • the base intends CVP treated by applying external shearing force, (-) means a base not containing it, and (+) means a base containing it.
  • the present invention is a hepatitis B for administration to a nasal mucous membrane spray comprising a nasal mucous membrane spray-administered gel base comprising a carboxyvinyl polymer treated with an external shearing force to impart spray performance and a hepatitis B antigen.
  • a vaccine composition Provided is a vaccine composition.
  • the “gel base containing carboxyvinyl polymer which has been treated by applying an external shearing force to add spray performance” used in the present invention is, for example, the “skin / mucoadhesive agent” disclosed in WO 2007/123193. It is a base containing a carboxyvinyl polymer, appropriately containing gellan gum, and having a shear force applied from the outside to adjust its viscosity.
  • the specific external shearing force described in WO 2007/123193 is not simply stirring or shaking, but is performed by a device for applying shearing force known to those skilled in the art, and specifically, a high-speed rotation type
  • An emulsification device, a colloid mill type emulsification device, a high pressure emulsification device, a roll mill type emulsification device, an ultrasonic type emulsification device and a membrane type emulsification device can be used.
  • a homomixer type, a comb-tooth type and an intermittent jet flow generation type high-speed rotation type emulsification device is preferable.
  • Such a base is characterized in that it can be adjusted to various viscosities by applying shear force from the outside, and can control the spray angle from the spray container and the spray density to be suitable for the purpose.
  • the device used for administration by spray is not limited as long as it is a commonly used nasal device, and the composition of the present invention can be used even with a sprayable device having no pump function.
  • an upper exhaust airless spray container as a multi-dose spray container, as described, for example, in WO 2007/123193 (see FIGS. 1 and 2) and WO 2007/123207 (see FIGS. 1 to 11)
  • the administration can be used at any angle or range of angles without any remaining amount in the container, and the use form is suitable for vaccination of a large number of people in developing countries.
  • the nasal spray nozzle disclosed in WO 2015/199130 see FIGS. 1 to 4 can be used as a disposable type device limited to use for one inoculum.
  • the nasal spray nozzle disclosed in WO 2015/199130 see FIGS. 1 to 4
  • the immunogenicity of the vaccine can be enhanced by spreading the hepatitis B virus antigen administered using such a spray administration device over a wide range of time in the nasal cavity mucosa.
  • a carboxyvinyl polymer as a raw material of a base for nasal mucous membrane spray administration is a hydrophilic polymer obtained by polymerizing acrylic acid as a main component and limits pharmaceutical additives usually used for preparing an aqueous gel. It can be used without.
  • the content of the gel base containing carboxyvinyl polymer treated by applying external shear force to add spray performance is 0.1 to 1.0% w / v in terms of content of carboxyvinyl polymer And preferably 0.3 to 0.7 w / v%.
  • the vaccine of the present invention is characterized in that it contains, as an antigen, a surface type (HBs antigen) and / or a core type (HBc antigen) of hepatitis B virus antigen.
  • HBs antigen a surface type
  • HBc antigen a core type of hepatitis B virus antigen.
  • the hepatitis B virus antigen used in the present invention refers to hepatitis B virus surface antigen and hepatitis B nucleocapsid antigen produced by yeast by applying recombinant DNA technology.
  • the hepatitis B virus antigen uses a purified or concentrated virus stock solution for mixing with the nasal mucosal spray administration gel base.
  • the vaccine of the present invention preferably has a hepatitis B virus antigen concentration of 0.01 to 10 mg / mL, more preferably 0.05 to 5 mg / mL, per vaccine antigen.
  • the hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) is in the form of particles (approximately 50 to 60 nm in diameter) in which many antigen proteins are presented on a lipid membrane.
  • the antigen protein presented is a protein originally composed of three domains (S, Pre-S1, Pre-S2), and the antigen carrying all three domains is an L-type antigen (HBsAg L-protein
  • HBsAg L-protein an L-type antigen
  • those lacking Pre-S1 are distinguished from M-type antigens
  • those lacking both Pre-S1 and Pre-S2 are distinguished from S-type antigens (HBsAg S-protein).
  • production of antigens is carried out using genetically modified yeast.
  • Adjuvant is a generic term for substances that have regulatory activity such as enhancement or suppression of immune response, and is an immune enhancer added to vaccines to enhance the immunogenicity of antigens, and many substances have been investigated so far. It is done. On the other hand, the use of an adjuvant improves the immune effect of the vaccine, but also has the disadvantage that side effects such as inflammation may occur. Of course, several candidates can be raised as adjuvants for nasal administration type vaccines, but because there is no widely recognized adjuvant, it contains an adjuvant with established efficacy and safety. Nasal vaccines have not yet been approved.
  • "without stress” means that high-speed stirring is not performed without applying heat, pressure and the like.
  • the inventors of the present invention have been able to perform other administrations such as subcutaneous administration by using a nasal mucous membrane spray-administered gel base having a high nasal cavity spreading rate having excellent spray performance as described above with respect to the hepatitis B vaccine. Sprayed in combination with a device that allows for an effective and less side effect vaccine with less antigen dose without the need for concomitant use by routes, and with less adjuvant, and even with highly viscous gel bases.
  • the appropriate range of the formulation average particle size is 50 ⁇ m to 120 ⁇ m (preferably 70 ⁇ m to 100 ⁇ m), the preparation particle size distribution is 50% or more in the range of 10 ⁇ m to 100 ⁇ m (preferably 60% in the range of 10 ⁇ m to 100 ⁇ m) And the injection angle from the device is in the range of 30 ° to 70 ° (preferably, so that it can be administered to the required site in the nasal cavity).
  • a nasal mucosal spray type hepatitis B vaccine composition capable of spray administration into the nasal cavity evenly with a spray density of 40 ° to 60 °), and its preparation method, its preventive method and treatment using it The present invention has been made by discovering a method.
  • full cone representing uniform spray density without deviation in spray density is one of spray pattern shapes, meaning homogeneous circular whole area, and the opposite term means donuts localized in the periphery only. It is a type of "hollow cone”.
  • the vaccine of the present invention may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier in addition to the hepatitis B virus antigen and the nasal mucosal spray administration gel base.
  • a pharmaceutically acceptable carrier in addition to the hepatitis B virus antigen and the nasal mucosal spray administration gel base.
  • carriers generally used in the preparation of vaccines and intranasal administration type formulations can be used. Specifically, saline, buffered saline, dextrose, water, glycerin, isotonic aqueous buffer And combinations thereof.
  • preservatives eg, thimerosal
  • tonicity agents eg, pH adjusters, surfactants, stabilizers (eg, edetate sodium hydrate), inactivating agents (eg, formalin), etc.
  • surfactants eg, edetate sodium hydrate
  • inactivating agents eg, formalin
  • the dose is determined in consideration of the age, sex, body weight, etc. of the subject, but the antigen is usually 0.1 to 100 ⁇ g, preferably 0.5 to 10 ⁇ g, administered once or twice or more per antigen. can do.
  • the administration is multiple times, and in this case, administration is preferably performed at intervals of 1 to 4 weeks.
  • a gel base and a hepatitis B virus stock solution were prepared by the following method, and both were mixed as follows to prepare a hepatitis B vaccine composition.
  • [Production of gel base] Gel base example 1
  • a gel base-free intranasal hepatitis B vaccine composition was prepared with the following composition. Comparative Example 1
  • Tupai is used as an experimental animal, and the respective antibody inducibility is It evaluated as follows. (Antibody induction to the sample) As a sample, Tupaia (Tupaia belangeri, purchased from the Chinese Academy of Sciences Kunming Animal Research Institute) was randomly divided into 4 groups of 4 animals or 3 animals each for a total of 4 groups, and the 4 animals were divided into The three groups were given antibodies by intranasal administration in Comparative Example 1 and Comparative Example 2.
  • Intranasal administration was performed using a high-pressure syringe and a liquid spray device, and 0.05 mL of one nose was nasally inoculated from each nostril (10 ⁇ g antigen each in total of both nostrils). After the initial inoculation, a total of 5 inoculations were carried out at 2-week intervals, and then another inoculation was given 4 weeks apart. Blood was collected at each inoculation and one week after the final inoculation, and neutralizing antibody titers were measured and evaluated.
  • Tsupai two groups of three Tsupai are prepared separately, and 0.1 mL (10 ⁇ g of each antigen) is inoculated on the back of Tupai by subcutaneous inoculation in Comparative Example 1 and Comparative Example 2, and the above-mentioned intranasal administration is carried out Continued dosing and blood sampling as in the case.
  • the virus solution used for the measurement of neutralizing antibody titer was prepared by infecting human primary culture hepatocytes (PXB cells, manufactured by Phoenix Bio Co., Ltd.) using hepatitis B virus of genotype C (C_JPNAT). HepG2-NTCP30 cells were used for the neutralization test, and the neutralizing antibody titer was measured according to a conventional method. In addition, IgA antibodies in serum against various antigens were detected and measured by ELISA.

Abstract

本発明は、Ｂ型肝炎抗原およびカルボキシビニルポリマーを含有するゲル基剤を含み、Ｂ型肝炎の予防および治療に適用できることを特徴とする経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物に関する。

Description

経鼻Ｂ型肝炎ワクチン組成物およびその製造方法
　本発明は、Ｂ型肝炎の予防および治療に用いる経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物、ならびにその製造方法に関する。
　Ｂ型肝炎とは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に感染することによって発症する肝炎であり、ＨＢＶは血液や体液を介して感染する。ＨＢＶの肝細胞への持続感染は、慢性肝炎、肝硬変、肝細胞癌を引き起こす。
　Ｂ型慢性肝炎（ＣＨＢ）の治療には現在、インターフェロン製剤（ＩＦＮ）と核酸アナログ製剤（ＮＡ）が主に使用されているが、ＩＦＮは免役を強めてウイルスの増殖抑制を効果的に持続させる有効例もあるが、一般的にＨＢＶ排除率が低く、またその強い副作用も大きな問題であった。一方、ＮＡは、約９５％の高いＨＢＶ排除率を示すが、根治はしないため生涯の服用が必要となり、コンプライアンス、医療経済上の大きな問題が残り、また長期にわたる使用で耐性をもったウイルスの出現の可能性の問題も報告されている。そのため、ＣＨＢに対する新たな治療方法の開発が求められていた。
　一方、ＨＢＶ感染予防としては、日本では感染リスクの高い者（ＨＢＶキャリア家族、医療従事者）を対象に予防ワクチン投与を行い、ＨＢＶキャリアの大幅な減少に一定の成果を上げてきている。一方、ＣＨＢの治療としても、ＨＢＶワクチンによる免疫治療の試行が行われてきたが、十分な治療効果が得れるまでには至っていない。
　本発明者らは、ＨＢＶには複数の抗原が存在し、その中で中和抗体を誘導するＨＢｓ抗原（Ｂ型肝炎表面抗原）に着目し、免疫治療を試みてきた。また、近年の研究の進歩により、ＨＢＶの増殖抑制と排除にはＨＢｃ抗原（Ｂ型肝炎ヌクレオキャプシド抗原）に対する獲得免疫が寄与することが明らかとなっている。
　そのような中、キューバ生体工学研究所（ＣＥＣＭＥＤ）は、ＨＢｓ抗原とＨＢｃ抗原の２種類の抗原を含む経鼻用治療ワクチンを開発し、バングラデシュにて臨床試験が行われ、ＨｅｂｅｒＮａｓｖａｃ（登録商標、非特許文献１）として商品化に成功している。しかしながら、その投与方法は、経鼻投与だけでは免疫応答が不十分なため、皮下投与も併用する２サイクルの接種が必要とされ、経鼻用としての完全な粘膜ワクチンとはなっていない。
　以上のように、治療および予防目的としたＨＢＶワクチンで、汎用性に優れた経鼻用ワクチン製剤が次世代Ｂ型肝炎ワクチンとして切望されていたが、実際その免疫応答が十分に得られないことから、その完全な実現には至っていなかった。
ＷＯ２００７／１２３１９３
HeberNasvac 添付文書
　本発明の目的は、皮下投与など他の投与経路による併用を必要とせず、毒性の懸念があるアジュバント等の補助成分を含まない、より簡便な経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物およびその製造方法、並びにＢ型肝炎の治療と予防方法を提供することにある。
　本発明者らは、上記問題点に鑑み、鋭意検討した結果、噴霧性能を付加するために外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーからなる経鼻粘膜スプレー投与ゲル基剤をＨＢｓ抗原とＨＢｃ抗原の２種類の抗原により、アジュバントを用いることなく、経鼻投与だけでヒトに対して免疫誘導能を十分に高められることを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、以下に示す通りである。
［１］（i）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓ抗原）とＢ型肝炎ヌクレオキャプシド抗原（ＨＢｃ抗原）の両方またはどちらか一方、および
　（ii）噴霧性能を付加するために外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーを含有するゲル基剤
を含む、経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物。
［２］（i）のＢ型肝炎ワクチンが１種の抗原当り０．０１～１０ｍｇ／ｍＬである［１］に記載の経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物。
［３］０．１ｗ／ｖ％から１．０ｗ／ｖ％のカルボキシビニルポリマーを含有する、［１］または［２］に記載の経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物。
［４］噴霧性能としての、（１）製剤粒度分布範囲、（２）噴霧密度均一性、および／または（３）噴射角度制御を付加するために外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーを含有するスプレー投与ゲル基剤を用いた［１］～［３］のいずれかに記載の経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物。
［５］０．５ｗ／ｖ％から２．０ｗ／ｖ％のカルボキシビニルポリマーを含有するゲル基剤を用い、噴霧性能としての、（１）製剤粒度分布範囲、（２）噴霧密度均一性、および／または（３）噴射角度制御を付加するために外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーを含有するスプレー投与ゲル基剤を得た後、ＨＢｓ抗原とＨＢｃ抗原を含むウイルス原液とストレスを与えることなく短時間で均一に混和して得られる、［１］～［４］のいずれかに記載の経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物。
［６］カルボキシビニルポリマーを含有する基剤に外部からせん断力を与えて、（１）製剤粒度分布において製剤平均粒子径が５０μｍから１２０μｍの範囲、粒度分布が１０μｍから１００μｍの範囲に５０％以上であり、（２）噴霧密度に偏りのない均等なフルコーンとなり、（３）噴射角度が３０°から７０°の範囲に制御した噴霧性能を付加されたスプレー投与ゲル基剤を用いて製造する［１］～［５］のいずれかに記載の経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物。
［７］カルボキシビニルポリマーを含有する基剤に外部からせん断力を与えて、（１）製剤粒度分布において製剤平均粒子径が７０μｍから１００μｍの範囲、粒度分布が１０μｍから１００μｍの範囲に６０％以上であり、（２）噴霧密度に偏りのない均等なフルコーンとなり、（３）噴射角度が４０°から６０°の範囲に制御した噴霧性能を付加されたスプレー投与ゲル基剤を用いて製造する［１］～［５］のいずれかに記載の経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物。
［８］ポンプ機能を有しないスプレー可能なデバイスを用いて噴霧投与を可能とするために、（１）製剤粒度分布範囲、（２）噴霧密度均一性、（３）噴射角度制御を付加するために外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーを含有するスプレー投与ゲル基剤を用いた［１］～［７］のいずれかに記載の経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物。
［９］［１］～［８］のいずれかに記載の経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物を、それを必要とする対象に、各鼻孔から鼻腔内粘膜に粘稠な製剤を噴霧可能とするデバイスを用いて投与することを含むＢ型肝炎の予防および／または治療方法。
［１０］Ｂ型肝炎を治療および／または予防するための［１］～［８］のいずれかに記載の経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物の使用。
　本発明によると、ＨＢｓ抗原とＨＢｃ抗原を有効成分としたワクチン組成物において、少ない抗原量で有効な免疫応答を誘導できることより、皮下投与など他の投与経路による併用を必要とせず、アジュバントを用いる必要のない、経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物を提供することが可能となる。また、簡便な投与で且つ副作用の少ない製剤として、Ｂ型肝炎の予防のみならず、十分な免疫応答が得られることから、Ｂ型慢性肝炎の治療にも適用することができ、その強い活性から継続的な投与によるＣＨＢの完治も期待できる。
免疫応答の解析試験の結果で、最終接種の１週間後に行った中和抗体価の結果を示す。グラフ中、s.c.は皮下接種を意味し、i.n.は経鼻接種を意味する。基剤は外部からせん断力を与えて処理したＣＶＰを意図し、（－）はそれを含んでいない基剤、（＋）はそれを含んだ基剤を意味する。 免疫応答の解析試験の結果で、最終接種の１週間後に行ったＩｇＡ抗体の測定結果をを示す。グラフ中、s.c.は皮下接種を意味し、i.n.は経鼻接種を意味する。基剤は外部からせん断力を与えて処理したＣＶＰを意図し、（－）はそれを含んでいない基剤、（＋）はそれを含んだ基剤を意味する。
　本発明は、噴霧性能を付加するために外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーからなる経鼻粘膜スプレー投与ゲル基剤とＢ型肝炎抗原を含有する経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物を提供する。
　本発明で用いる「噴霧性能を付加するために外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーを含有するゲル基剤」とは、例えばＷＯ２００７／１２３１９３に開示されている「皮膚・粘膜付着剤を含有するゲル基剤」を意味し、カルボキシビニルポリマーを含有し、ジェランガムを適宜含有し、外部からせん断力を与えて粘度を調整した基剤である。ＷＯ２００７／１２３１９３に記載されている具体的な外部からのせん断力とは、単なる撹拌や振とうなどでなく、当業者に公知のせん断力を与える装置で行われ、具体的には、高速回転型乳化装置、コロイドミル型乳化装置、高圧乳化装置、ロールミル型乳化装置、超音波式乳化装置および膜式乳化装置を用いることができる。特にホモミキサー型、櫛歯型および断続ジェット流発生型の高速回転型乳化装置が好ましい。かかる基剤は外部からせん断力を与えることで種々の粘度に調整でき、噴霧容器からの噴射角度、噴霧密度を目的に適するように管理できることを特徴とする。
　スプレーによる投与に用いる装置としては、通常用いる点鼻用装置であれば制限されず、ポンプ機能を有しないスプレー可能なデバイスでも本発明の組成物は使用可能である。例えばＷＯ２００７／１２３１９３（図１および２参照）およびＷＯ２００７／１２３２０７（図１～１１参照）に記載されているような、マルチドーズ噴霧容器として上方排圧エアレス式噴霧容器を用いることで、噴霧容器の投与がいずれの角度または角度の範囲でも容器内残量なく使用することができ、その使用形態は途上国での多人数への予防接種などに適している。また、一人の接種者への使用に限定した使い捨てタイプデバイスとしては、ＷＯ ２０１５／１９９１３０（図１～４参照）に開示される点鼻用噴霧ノズルを用いることができる。本発明においては、かかるスプレー投与装置を用いて投与したＢ型肝炎ウイルス抗原が、鼻腔粘膜で広範囲に長時間展着することにより、ワクチンの免疫原性が高められるものである。
　経鼻粘膜スプレー投与用基剤の原料となるカルボキシビニルポリマーは、アクリル酸を主成分として重合して得られる親水性ポリマーであり、水性ゲル剤を調製するために通常用いられる医薬品添加物を限定なく使用することができる。
　噴霧性能を付加するために外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーを含有するゲル基剤の含量は、カルボキシビニルポリマーの含量に換算して、０．１～１．０％ｗ／ｖであり、好ましくは０．３～０．７ｗ／ｖ％である。
　本発明のワクチンは、抗原としてＢ型肝炎ウイルス抗原の表面タイプ（ＨＢｓ抗原）とコアタイプ（ＨＢｃ抗原）の両方またはどちらか一方を含有することを特徴とする。本発明において用いられるＢ型肝炎ウイルス抗原とは、組換えＤＮＡ技術を応用して、酵母により産生されたＢ型肝炎ウイルス表面抗原並びにＢ型肝炎ヌクレオキャプシド抗原をいう。
　前記Ｂ型肝炎ウイルス抗原は、経鼻粘膜スプレー投与ゲル基剤との混合のために精製または濃縮されたウイルス原液を使用する。本発明のワクチンは、Ｂ型肝炎ウイルス抗原の濃度が１種のワクチン抗原当り０．０１～１０ｍｇ／ｍＬであることが好ましく、０．０５～５ｍｇ／ｍＬがより好ましい。
　Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）は、脂質膜上に多くの抗原タンパク質を提示した粒子形（径約５０～６０ｎｍ）を取っている。提示されている抗原タンパク質は、本来は３つのドメイン（Ｓ、Ｐｒｅ－Ｓ１、Ｐｒｅ－Ｓ２）から構成されるタンパク質で、３つのドメイン全てを保有している抗原はＬ型抗原（ＨＢｓＡｇ Ｌ－ｐｒｏｔｅｉｎ）で、Ｐｒｅ－Ｓ１を欠くものがＭ型抗原、Ｐｒｅ－Ｓ１とＰｒｅ－Ｓ２両者を欠くものがＳ型抗原（ＨＢｓＡｇ Ｓ－ｐｒｏｔｅｉｎ）と区別されている。いずれも遺伝子組換え酵母を用いて、抗原の製造が行われる。
　アジュバントとは、免疫応答の強化や抑制等の調節活性を有する物質の総称であり、抗原の免疫原性を高めるためにワクチンに添加される免疫増強剤であり、これまでに多くの物質が検討されている。一方、アジュバントを用いることでワクチンの免疫効果は向上する反面、炎症等の副作用が生じ得る欠点もある。当然、経鼻投与型ワクチンのアジュバントとしても、いくつかの候補が上げられるが、広く安全性が認められているアジュバントがないために、有効性・安全性が確立されているアジュバントを含有する経鼻投与型ワクチンは未だ認可されていない。
　本発明において、スプレー投与ゲル基剤とウイルス原液とを混和する方法で、「ストレスを与えることなく」とは、熱、圧力などを与えることなく、高速の撹拌をすることがないことを意味する。
　本発明者は、前記のように優れた噴霧性能を有する鼻腔粘膜展着率の高い経鼻粘膜スプレー投与ゲル基剤を、前記Ｂ型肝炎ワクチンに対して用いることにより、皮下投与など他の投与経路による併用を必要とせず、アジュバントを用いることなくより少ない抗原量で有効かつ副作用の少ないワクチンが得られ、粘稠性の高いゲル基剤でも噴霧可能とするデバイスと組み合わせることにより、噴霧された製剤平均粒子径が５０μｍから１２０μｍの範囲（好ましくは、７０μｍから１００μｍの範囲）の適切な範囲、製剤粒度分布が１０μｍから１００μｍの範囲に５０％以上（好ましくは、１０μｍから１００μｍの範囲に６０％）であり、鼻腔内の必要な部位に投与できるようにデバイスからの噴射角度を３０°から７０°の範囲（好ましくは、４０°から６０°の範囲）にし、噴霧密度をフルコーン均等に鼻腔内に噴霧投与を可能にした経鼻粘膜スプレー式Ｂ型肝炎ワクチン組成物を見出し、その製法並びにそれを用いた予防方法並びに治療方法を発見することにより本発明に至った。
　本発明において、噴霧密度に偏りのない均等な噴霧密度を表す「フルコーン」とは、噴霧パターン形状の一つで、均質の円形全域を意味し、反対の用語は周囲のみに局在化したドーナツ型の「ホロコーン」である。
本発明のワクチンは、Ｂ型肝炎ウイルス抗原及び経鼻粘膜スプレー投与ゲル基剤以外に、さらに医薬品として許容されうる担体を含んでいてもよい。前記担体としては、ワクチンおよび鼻腔内投与型製剤の製造に通常用いられる担体を使用することができ、具体的には、食塩水、緩衝化食塩水、デキストロース、水、グリセリン、等張水性緩衝液およびそれらの組合せが挙げられる。また、これに保存剤（例、チメロサール）、等張化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤（例、エデト酸ナトリウム水和物）および不活化剤（例、ホルマリン）等が適宜配合される。
　投与量は、対象の年齢、性別、体重等を考慮して決められるが、抗原として、１種の抗原当り通常０．１～１００μｇ、好ましくは０．５～１０μｇを１回または２回以上投与することができる。好ましくは複数回の投与であり、この場合、１～４週間の間隔をあけて投与することが好ましい。
　以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
　以下に示す方法にて、ゲル基剤およびＢ型肝炎ウイルス原液を調製し、両者を以下のように混合して、Ｂ型肝炎ワクチン組成物を調製した。
〔ゲル基剤の製造〕
ゲル基剤例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
〔Ｂ型肝炎ウイルス抗原を含むウイルス原液〕
ウイルス原液例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
ウイルス原液例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
〔ゲル基剤とウイルス原液の混合〕
　上記のウイルス原液例１とウイルス原液例２（比率は１：１）、およびゲル基剤例１を混合撹拌し、均質な経鼻Ｂ型肝炎ワクチン組成物を得た（実施例１および実施例２）。この混合撹拌はＢ型肝炎ワクチン抗原に熱・圧力等のストレスを与えることなく、緩やかな混合撹拌で短時間に達成できる。得られたインフルエンザワクチン組成物の成分分量及び物性値並びに適切なデバイスを用いて噴霧した場合の付加された噴霧性能を示す。
実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
実施例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
　ゲル基剤を含まない経鼻Ｂ型肝炎ワクチン組成物を、以下の組成にて調製した。
比較例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
比較例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
免疫応答の解析試験
　実施例１および実施例２、並びに比較例１および比較例２で調製された経鼻Ｂ型肝炎ウイルスワクチン組成物に関して、ツパイを実験動物として使用し、それぞれの抗体誘導能を以下のように評価した。
（検体への抗体誘導）
　検体としてツパイ（Tupaia belangeri、中国科学院昆明動物研究所より購入）を４頭または３頭ずつの各２グループの合計４グループにランダムに分け、４頭のグループには実施例１および実施例２で、３頭のグループには比較例１および比較例２で経鼻投与による抗体誘導を行った。経鼻投与は、高圧シリンジと液体噴霧装置を使用し、各鼻孔より片鼻０.０５ｍＬを経鼻噴霧接種（両鼻孔合計で各１０μｇ抗原）した。初回接種後、２週間間隔で合計５回接種を行った後、４週間空けて再度もう１回接種を行った。採血を各接種時と、最終接種の１週間後に行い、中和抗体価を測定し評価した。
　別途、同じく３頭ずつのツパイのグループを２つ用意し、比較例１および比較例２を皮下接種にて０.１ｍＬ（各抗原１０μｇ）ずつツパイの背部に接種し、上記の経鼻投与の場合と同じように継続投与し、採血した。
（中和抗体価および血清ＩｇＡ抗体の測定）
　中和抗体価の測定に用いるウイルス液は、ジェノタイプＣ(C_JPNAT）のＢ型肝炎ウイルスを用い、ヒト初代培養肝細胞（PXB細胞、フェニックスバイオ社製）に感染させて培養し調製した。中和試験にはHepG2-NTCP30細胞を用い、常法に従い中和抗体価を測定した。
　また、各種抗原に対する血清中のＩｇＡ抗体をＥＬＩＳＡにて検出測定した。
（結果）
　最終接種の１週間後に行った中和抗体価とＩｇＡ抗体の測定結果を表１並びに図１および図２に示した。経鼻接種の方が皮下接種より抗体誘導能が高く、一方経鼻接種においては、基剤として外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマー（ＣＶＰ）を用いた実施例１および実施例２の方が、ＣＶＰを用いていない比較例１および２より抗体誘導能が有意に高い結果となった。
［表１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008

Claims (10)

  1. 　（i）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓ抗原）とＢ型肝炎ヌクレオキャプシド抗原（ＨＢｃ抗原）の両方またはどちらか一方、および
    　（ii）噴霧性能を付加するために外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーを含有するゲル基剤
    を含む、経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物。
  2. 　（i）のＢ型肝炎ワクチンが１種の抗原当り０．０１～１０ｍｇ／ｍＬである請求項１に記載の経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物。
  3. 　０．１ｗ／ｖ％から１．０ｗ／ｖ％のカルボキシビニルポリマーを含有する、請求項１または２に記載の経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物。
  4. 　噴霧性能としての、（１）製剤粒度分布範囲、（２）噴霧密度均一性、および／または（３）噴射角度制御を付加するために外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーを含有するスプレー投与ゲル基剤を用いた請求項１～３のいずれかに記載の経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物。
  5. 　０．５ｗ／ｖ％から２．０ｗ／ｖ％のカルボキシビニルポリマーを含有するゲル基剤を用い、噴霧性能としての、（１）製剤粒度分布範囲、（２）噴霧密度均一性、および／または（３）噴射角度制御を付加するために外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーを含有するスプレー投与ゲル基剤を得た後、ＨＢｓ抗原とＨＢｃ抗原を含むウイルス原液とストレスを与えることなく短時間で均一に混和して得られる、請求項１～４のいずれかに記載の経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物。
  6. 　カルボキシビニルポリマーを含有する基剤に外部からせん断力を与えて、（１）製剤粒度分布において製剤平均粒子径が５０μｍから１２０μｍの範囲、粒度分布が１０μｍから１００μｍの範囲に５０％以上であり、（２）噴霧密度に偏りのない均等なフルコーンとなり、（３）噴射角度が３０°から７０°の範囲に制御した噴霧性能を付加されたスプレー投与ゲル基剤を用いて製造する請求項１～５のいずれかに記載の経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物。
  7. 　カルボキシビニルポリマーを含有する基剤に外部からせん断力を与えて、（１）製剤粒度分布において製剤平均粒子径が７０μｍから１００μｍの範囲、粒度分布が１０μｍから１００μｍの範囲に６０％以上であり、（２）噴霧密度に偏りのない均等なフルコーンとなり、（３）噴射角度が４０°から６０°の範囲に制御した噴霧性能を付加されたスプレー投与ゲル基剤を用いて製造する請求項１～５のいずれかに記載の経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物。
  8. 　ポンプ機能を有しないスプレー可能なデバイスを用いて噴霧投与を可能とするために、（１）製剤粒度分布範囲、（２）噴霧密度均一性、（３）噴射角度制御を付加するために外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーを含有するスプレー投与ゲル基剤を用いた請求項１～７のいずれかに記載の経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物。
  9. 　請求項１～８のいずれかに記載の経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物を、それを必要とする対象に、各鼻孔から鼻腔内粘膜に粘稠な製剤を噴霧可能とするデバイスを用いて投与することを含むＢ型肝炎の予防および／または治療方法。
  10. 　Ｂ型肝炎を治療および／または予防するための請求項１～８のいずれかに記載の経鼻粘膜スプレー投与用Ｂ型肝炎ワクチン組成物の使用。
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