CN111344005A - 经鼻乙型肝炎疫苗组合物及其制备方法 - Google Patents
经鼻乙型肝炎疫苗组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111344005A CN111344005A CN201880059580.8A CN201880059580A CN111344005A CN 111344005 A CN111344005 A CN 111344005A CN 201880059580 A CN201880059580 A CN 201880059580A CN 111344005 A CN111344005 A CN 111344005A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hepatitis
- spray
- matrix material
- vaccine composition
- gel matrix
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 60
- SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N hepatitis b vaccine Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1N=CN=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 229940124736 hepatitis-B vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 52
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 52
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 52
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims abstract description 29
- 229940041676 mucosal spray Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 56
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 42
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 21
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 claims description 12
- 238000010008 shearing Methods 0.000 claims description 11
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 108090001074 Nucleocapsid Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 238000005086 pumping Methods 0.000 claims description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 32
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 21
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 18
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 15
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 10
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 6
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000288754 Scandentia Species 0.000 description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102100031673 Corneodesmosin Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 3
- 101000874347 Streptococcus agalactiae IgA FC receptor Proteins 0.000 description 3
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 3
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 101001065501 Escherichia phage MS2 Lysis protein Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 241000288667 Tupaia glis Species 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032965 Myomesin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241001503487 Tupaia belangeri Species 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940057277 disodium edetate hydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000009775 high-speed stirring Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000000091 immunopotentiator Effects 0.000 description 1
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- -1 physical properties Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
- A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
- A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/543—Mucosal route intranasal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
- C12N2730/00011—Details
- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
- C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
- C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本发明涉及用于鼻粘膜喷雾给药以预防和治疗乙型肝炎的乙型肝炎疫苗组合物，其包含乙型肝炎抗原和羧基乙烯基聚合物。
Description
技术领域
本发明涉及用于鼻粘膜喷雾给药以预防和治疗乙型肝炎的乙型肝炎疫苗组合物及其工艺。
背景技术
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的肝炎，该病毒通过血液或体液感染。HBV持续感染肝细胞会引起慢性肝炎、肝硬化、肝细胞癌。
现在主要通过使用干扰素制剂(IFN)或核苷类似物制剂(NA)作为第一线治疗来进行慢性乙型肝炎(CHB)的治疗。在IFN疗法中，已经报道了一些有效的实例，其增加免疫力以有效地维持对病毒的生长抑制，但是总的来说，IFN疗法具有低HBV清除率和强副作用，这是一个大问题。另一方面，NA疗法具有约95％的高HBV清除率，但是治疗效果是暂时的并且不能带来完全的治愈。因此，有必要终身接受该给药。相应地，NA疗法也存在依从性和医学经济性的大问题，并且已经报道了长期使用后出现耐药性病毒。因此，需要一种用于CHB的新疗法。
关于日本的HBV感染的预防，具有高感染风险的人群(例如HBV携带者的家庭成员、医护人员)会接受疫苗接种，在主要减少HBV携带者方面取得了良好的效果。对于CHB的治疗，过去也尝试了用HBV疫苗的免疫疗法，但是在治疗中还没有足够成功。
为了尝试免疫疗法，本发明人注意到在HBV中存在多种抗原的事实，并且已经关注了能够诱导中和抗体的多种HBV抗原中的HBs抗原(乙型肝炎表面抗原)。另外，随着技术研究的最新发展，很明显，针对HBc抗原(乙型肝炎核衣壳抗原)获得的免疫性可能有助于抑制HBV的生长和HBV的排除。
后来，古巴国家药品、设备和医疗器械控制中心(CECMED)开发了一种用于治疗乙型肝炎的经鼻疫苗，其中包含两种抗原，即，HBs抗原和HBc抗原，在孟加拉国进行临床测试后，该疫苗被成功地产品商品化，商品名：HeberNasvacTM(非专利文献1)。然而，在其给药方法中，需要与皮下接种结合使用以获得充分的免疫反应，即，其是两轮疫苗接种(two-cyclevaccination)，不是用于鼻粘膜给药的完整疫苗。
如上所述地，作为下一代乙型肝炎疫苗，期望有一种用途广泛的经鼻疫苗制剂，作为用于治疗和预防的HBV疫苗，但目前仍未完全成功。
现有技术
专利文献
专利文献1：WO2007/123193
非专利文献
非专利文献1：HeberNasvac package insert
发明内容
(技术问题)
本发明的目的之一是提供一种用于鼻粘膜喷雾给药的易于使用的乙型肝炎疫苗组合物及其工艺，以及用于治疗和预防乙型肝炎的方法，该乙型肝炎疫苗组合物不需要任何平行的给药，例如皮下给药，并且不包含任何具有毒性问题的辅助成分，诸如佐剂。
(问题的解决方案)
本发明人对上述问题进行了广泛的研究，发现(i)用于鼻粘膜喷雾给药的、包括羧基乙烯基聚合物的凝胶基质(材料)和(ii)HBs抗原和HBc抗原这2种抗原的组合可以在无佐剂的情况下仅通过经鼻给药增强对人体的免疫诱导作用，其中，凝胶基质通过添加外部剪切力进行处理以增加喷雾性能。基于该新发现，完成了本发明。本发明可以提供以下实施方式。
[1]一种用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，其包括：(i)乙型肝炎表面抗原(HBs抗原)和/或乙型肝炎核衣壳抗原(HBc抗原)，和(ii)包括羧基乙烯基聚合物的凝胶基质材料，该凝胶基质材料通过添加外部剪切力进行处理以增加喷雾性能。
[2]根据[1]的鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，其中，(i)乙型肝炎疫苗的量为每种抗原0.01-10mg/mL。
[3]根据[1]或[2]的用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，其包括0.1w/v％至1.0w/v％的羧基乙烯基聚合物。
[4]根据[1]至[3]中任一项的用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，其中，喷雾性能为控制：(1)喷雾化的组合物的粒径分布、(2)喷雾密度的均匀性、和/或(3)喷雾角度。
[5]根据[1]至[4]中任一项的用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，其中，乙型肝炎疫苗组合物通过以下方式制备：通过添加外部剪切力来处理包括0.5w/v％至2.0w/v％的羧基乙烯基聚合物的凝胶基质材料，以控制作为喷雾性能的(1)喷雾化的组合物的粒径分布、(2)喷雾密度的均匀性、和/或(3)喷雾角度，从而得到凝胶基质材料，并且
随后在短时间内无应力地将所得的所述凝胶基质材料与包括HBs抗原和/或HBc抗原的病毒原液均匀混合
[6]根据[1]至[5]中任一项的用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，乙型肝炎疫苗组合物由包括羧基乙烯基聚合物的凝胶基质材料制备，该凝胶基质材料通过施加外部剪切力进行处理，从而增加喷雾性能，该喷雾性能为控制：(1)对于喷雾化的组合物的粒径分布，平均粒径在50μm至120μm的范围内，且在10μm至100μm之间的颗粒分布为50％以上，
(2)喷雾密度均匀，从而形成均匀的实心锥形状(full-cone shape)，并且
(3)喷雾角度在30°至70°的范围内调节。
[7]根据[1]至[5]中任一项的用于鼻腔粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，该乙型肝炎疫苗组合物由包含羧基乙烯基聚合物的凝胶基质材料制备，该凝胶基质材料通过施加外部剪切力进行处理从而增加喷雾性能，该喷雾性能为控制：(1)对于喷雾化的组合物的粒径分布，平均粒径在70μm至100μm的范围内，且在10μm至100μm之间的颗粒分布为60％以上，
(2)喷雾密度均匀，从而形成均匀的实心锥形状，并且
(3)喷雾角度在40°至60°的范围内调节。
[8]根据[1]至[7]中任一项的用于鼻腔粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，该乙型肝炎疫苗组合物包含用于喷雾给药的包含羧基乙烯基聚合物的凝胶基质材料，该凝胶基质材料通过添加外部剪切力进行处理，从而控制(1)喷雾化的组合物的粒径分布、(2)喷雾密度的均匀性和(3)喷雾角度，以使得无泵送功能的可喷雾装置能够进行喷雾给药。
[9]一种预防和/或治疗乙型肝炎的方法，该方法包括：使用能从鼻孔向鼻粘膜喷雾粘性制剂的装置将根据[1]至[8]中任一项的用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物给药于有需要的受试者。
[10]一种[1]至[8]中任一项的用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物在治疗和/或预防乙型肝炎中的用途。
(发明的效果)
本发明可以用包括作为有效成分的HBs抗原和HBc抗原的疫苗组合物中的少量抗原诱导有效的免疫应答，从而本发明可以提供用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，其不需要任何平行给药(例如皮下施用)并且不需要任何佐剂。另外，本发明可以通过易于使用的方法给药，副作用低，并且可以产生足够的免疫应答，因此本发明不仅可以用于预防乙型肝炎，还可以用于治疗乙型肝炎，特别是，通过连续施用具有这种有效活性的疫苗组合物希望能够完全治疗CHB。
附图说明
图1显示了免疫应答的结果，即，中和抗体效价的结果，该结果在最后接种的后一周测得。在图表中，s.c.表示皮下接种，i.n.表示经鼻接种。基质材料显示出通过施加外部剪切力而处理的CVP，其中，(-)表示不包含CVP的基质材料，且(+)表示包含CVP的基质材料。
图2示出了免疫应答的结果，即，在最后接种后的一周测量的IgA抗体效价的结果。在图表中，s.c.表示皮下接种，i.n.表示经鼻接种。基质材料显示出通过施加外部剪切力而处理的CVP，其中，(-)表示不包含CVP的基质材料，(+)表示包含CVP的基质材料。
具体实施方式
本发明提供了一种用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，其包括含有羧基乙烯基聚合物的凝胶基质材料以及乙型肝炎抗原，凝胶基质材料通过添加外部剪切力进行处理以增加喷雾性能。
在此使用的“包括羧基乙烯基聚合物的凝胶基质材料，凝胶基质材料通过施加外部剪切力进行处理以增加喷雾性能”是指，例如，WO2007/123193中公开的“包括皮肤/粘膜胶粘剂的凝胶基质材料”，其为包括羧基乙烯基聚合物并可选地包括结冷胶的基质材料，其粘度通过施加外部剪切力来调节。WO 2007/123193中公开的实际de外部剪切力不是简单的搅拌或摇动，即，在此提供剪切力的操作可以通过本领域技术人员已知的装置进行，例如，高速回转型乳化装置、胶体磨型乳化装置、高压乳化装置、辊磨型乳化装置、超声型乳化装置和膜式乳化装置可用作提供剪切力的装置。尤其，优选的是均质混合器型、梳子型、以及间歇喷射流生成型、高速回转型乳化装置。该基质材料的特征在于，可以通过施加外部剪切力来将其粘度调节为各种粘度，并且可以控制喷雾容器的喷雾散布角和喷雾密度以满足目的。
喷雾给药中使用的装置不应受限制，只要是通常使用的经鼻喷雾装置即可，也可以包括不具有泵送功能的可喷雾装置。例如，在WO2007/123193(参见图1和2)和WO 2007/123207(参见图1-11)中公开的作为多剂量喷雾容器的上泄压无气型喷雾容器可以用于该用途，因为该喷雾容器可以设置为以任何角度或任何角度范围进行喷雾，并且可以用完而不会有残留在容器中，这适合在发展中国家给许多人进行接种。并且，作为仅用于为一个人接种的一次性装置，可以使用WO 2015/199130(参见图1-4)中公开的经鼻喷雾喷嘴。在本发明中，通过喷雾给药装置给药的乙型肝炎抗原可以长时间在鼻粘膜广泛散布，从而可以提高疫苗的免疫原性。
羧基乙烯基聚合物作为本发明的凝胶基质材料的材料成分是通过使作为主要成分的丙烯酸聚合而制备的亲水性聚合物。可以向凝胶基质材料中添加任何成分，这些成分可以不受限制地选自通常用于制备水性凝胶剂的药物添加剂。
通过添加外部剪切力以增加喷雾性能而被处理的包括羧基乙烯基聚合物的凝胶基质材料的含量为0.1-1.0w/v％，优选为0.3-0.7w/v％，即羧基乙烯基聚合物的含量。
本发明的疫苗的特征在于包含作为抗原的乙型肝炎抗原表面型和/或核心型(分别为HBs抗原、HBc抗原)。在此使用的乙型肝炎抗原是指通过重组DNA技术在酵母中制备的乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎核衣壳抗原。
作为上述乙型肝炎抗原，在此使用其病毒原液，将其纯化或浓缩以与凝胶基质材料混合以用于鼻粘膜喷雾给药。关于本发明的疫苗，每种乙型肝炎病毒抗原的浓度优选为0.01-10mg/mL，更优选0.05-5mg/mL。
乙型肝炎表面抗原(HBsAg)为颗粒形式(直径：约50-60nm)，其中脂质膜上有很多抗原蛋白。抗原蛋白最初由三个结构域(S、Pre-S1、Pre-S2)组成。抗原蛋白的区别如下：具有全部三个结构域的抗原是HBsAgL-蛋白，缺少Pre-S1的抗原是HBsAg M-蛋白，缺少Pre-S1和Pre-S2的抗原是HBsAg S-蛋白。通过使用重组酵母可以制备所有抗原。
佐剂是具有例如增强和抑制免疫应答的调节活性的物质的通用术语，并且被用作待添加到疫苗中以增强抗原的免疫原性的免疫增强剂。迄今为止，已经研究了许多佐剂。佐剂的使用增强了疫苗的免疫效果，但是它具有诸如炎症的副作用的缺点。可以选择一些佐剂作为用于经鼻给药的疫苗中的候选，但是由于不存在具有普遍安全性的佐剂，因此目前还没有任何获得批准的包含佐剂的经鼻给药疫苗。
在将凝胶基质材料与病毒原液混合的步骤中所使用的“无应力”是指在没有热、压力等且没有高速搅拌的情况下进行混合。
本发明人已经发现，当针对上述乙型肝炎疫苗使用具有例如对鼻粘膜的高粘附性的上述有用的喷雾性能的凝胶基质材料时，尽管没有佐剂且抗原水平较低，但仍可以制备具有高功效和低副作用的疫苗，无需与诸如皮下接种的另一给药方式结合使用。另外，本发明人还发现，使用能够喷雾甚至具有高粘度的凝胶基质材料的装置，可以将乙肝疫苗组合物喷雾到鼻粘膜，其中，喷雾化的组合物的平均粒径在50μm至120μm的适当的范围内(优选70μm至100μm的范围)。10μm与100μm之间的粒径分布为50％以上(优选为60％以上)，装置的喷雾角度被设定在30°至70°的范围内(优选在40°至60°的范围内)，以便可以将组合物给药至鼻腔中的所要求达到的部位，并且喷雾密度均匀以形成均匀的实心锥形状。此外，本发明人还发现了其工艺和使用该组合物预防和治疗乙型肝炎的方法。基于这些新发现，完成了本发明。
用于表示无偏且均匀的喷雾密度的“实心锥形状”是喷雾形状图案之一，并且实心锥形状是指均匀的整个圆。反义词是具有环形的“空心锥”。
本发明的疫苗除乙型肝炎病毒抗原和用于鼻粘膜喷雾给药的凝胶基质材料外，还可包含另外的药学上可接受的载体。在此使用的载体可以是通常用于制备疫苗或鼻腔给药制剂中的载体，其包括例如生理盐水、缓冲盐水、葡萄糖、水、甘油、等渗水性缓冲溶液和它们的组合。并且，本发明的疫苗可选地包含防腐剂(例如乙基汞硫代水杨酸钠)、等渗剂、pH调节剂、表面活性剂、稳定剂(例如乙二胺四乙酸二钠水合物)和灭活剂(例如福尔马林)。
疫苗的剂量应根据受试者的年龄、性别和体重来决定，通常可以每一种抗原0.1-100μg、优选0.5-10μg的剂量，一次、两次或更多次给药。优选地，疫苗按复数给药。在这种情况下，给药间隔优选为1至4周。
实施例
在下文中，基于实施例举例说明本发明，但是本发明不限于此。
根据以下所示的方法，制备凝胶基质材料和乙型肝炎病毒原液，并如下所示将每种凝胶基质材料和每种病毒原液混合以制备乙型肝炎疫苗组合物。
<凝胶基质材料的制备>
凝胶基质材料的实施例(1)
<包括乙型肝炎病毒抗原的病毒原液的制备>
病毒原液的实施例(1)
| 成分 | 量 |
| HBsAg S-蛋白质 | 0.2mg |
| HBcAg | 0.2mg |
| 氯化钠 | 8.0mg |
| 绿化钾 | 0.2mg |
| 磷酸氢二钠(无水) | 1.15mg |
| 磷酸二氢钠(无水) | 0.2mg |
| 纯水 | 总计1mL |
病毒原液实施例(2)
| 成分 | 量 |
| HBsAg L-蛋白质 | 0.2mg |
| HBcAg | 0.2mg |
| 氯化钠 | 8.0mg |
| 绿化钾 | 0.2mg |
| 磷酸氢二钠(无水) | 1.15mg |
| 磷酸二氢钠(无水) | 0.2mg |
| 纯水 | 总计1mL |
<凝胶基质材料与病毒原液的混合物>
在搅拌下以1∶1的比例将上述病毒原液的实施例(1)或病毒原液的实施例(2)与凝胶基质材料的实施例(1)混合，得到均匀的经鼻乙型肝炎疫苗组合物(实施例1或实施例2)。搅拌下混合可以在短时间内轻柔地完成，而不会给乙型肝炎疫苗抗原带来诸如热量和压力之类的应力。下面还示出了所得乙型肝炎疫苗组合物中每种成分的量、物理性质以及通过用合适的装置将组合物喷雾化获得的喷雾性能。
实施例1
实施例2
根据下表所示制备不包含凝胶基质材料的经鼻乙型肝炎疫苗组合物。
对比例1
| 成分 | 量 |
| HBsAg L-蛋白质 | 0.10mg |
| HBcAg | 0.10mg |
| 氯化钠 | 8.0mg |
| 绿化钾 | 0.2mg |
| 磷酸氢二钠(无水) | 1.15mg |
| 磷酸二氢钠(无水) | 0.2mg |
| 纯水 | q.s. |
| 总计 | 1.0mL |
对比例2
| 成分 | 量 |
| HBsAg S-蛋白质 | 0.10mg |
| HBcAg | 0.10mg |
| 氯化钠 | 8.0mg |
| 绿化钾 | 0.2mg |
| 磷酸氢二钠(无水) | 1.15mg |
| 磷酸二氢钠(无水) | 0.2mg |
| 纯水 | q.s. |
| 总计 | 1.0mL |
免疫应答的研究
关于在实施例1和2以及对比例1和2中制备的经鼻乙型肝炎疫苗组合物，用实验动物树鼩评价每种抗体诱导性，如下所示。
(对抗体的抗体诱导)
将用作实验动物的树鼩(Tupaia belangeri，购自昆明动物学研究所)随机分为4组(每组4只动物的2组，每组3只动物的两组)。每组4只动物的2组用实施例1和2通过经鼻给药进行抗体诱导，每组3只动物的两组用对比例1和2通过经鼻给药进行抗体诱导。通过高压注射器和液体喷雾装置从鼻孔进行经鼻喷雾给药。将疫苗组合物接种到每个树鼩中，一个鼻孔的量为0.05mL(对于两个鼻孔，每种抗原总计10μg)。初次接种后，每2周进行接种，共接种5次。随后在4周的间隔后，再接种一次。在每次接种时和最后一次接种后一周收集血液，并用每次收集的血液评估中和抗体效价。
单独设置新的两组，每组3只树鼩，将对比例1和2以0.1mL的量(每种抗原10μg)皮下接种到每个树鼩的背部。然后，以与上述经鼻给药试验相同的方式处理树鼩(包括连续给药、采血和评估)。
(中和抗体效价和血清IgA抗体的测定)
通过用乙型肝炎病毒基因型C(C_JPNAT)感染人原代肝细胞(PXB细胞，PhoenixBio公司制造)然后对其进行培养来制备用于测量中和抗体效价的病毒液。用HepG2-NTCP30细胞进行中和试验，并以常规方式测量中和抗体的效价。
另外，通过ELISA测量针对每种抗原的血清IgA抗体。
(结果)
最后接种后的1周，测定中和抗体效价和IgA抗体效价，结果示于表1、图1和图2。结果表明，经鼻接种的抗体诱导性高于皮下接种，并且还表明，与不包含CVP的比较例1和2相比，包括通过添加外部剪切力处理的羧基乙烯基聚合物(CVP)的实施例1和2可带来显着更高的抗体诱导性。
[表1]
Claims (10)
1.一种用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，其包括：(i)乙型肝炎表面抗原(HBs抗原)和/或乙型肝炎核衣壳抗原(HBc抗原)，和(ii)包括羧基乙烯基聚合物的凝胶基质材料，其中，所述凝胶基质材料通过添加外部剪切力进行处理以增加喷雾性能。
2.根据权利要求1所述的用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，其中，(i)所述乙型肝炎疫苗的量为每种抗原0.01-10mg/mL。
3.根据权利要求1或2所述的用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，所述乙型肝炎疫苗组合物包括0.1w/v％至1.0w/v％的羧基乙烯基聚合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，其中，所述喷雾性能为控制：(1)喷雾化的组合物的粒径分布、(2)喷雾密度的均匀性、和/或(3)喷雾角度。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，所述乙型肝炎疫苗组合物通过以下方式制备：通过添加外部剪切力来处理包括0.5w/v％至2.0w/v％的羧基乙烯基聚合物的凝胶基质材料，以控制作为喷雾性能的(1)喷雾化的组合物的粒径分布、(2)喷雾密度的均匀性、和/或(3)喷雾角度，从而得到凝胶基质材料，并且
随后在短时间内无应力地将所得的所述凝胶基质材料与包括HBs抗原和/或HBc抗原的病毒原液均匀地混合。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，所述乙型肝炎疫苗组合物由包括羧基乙烯基聚合物的凝胶基质材料制备，所述凝胶基质材料通过施加外部剪切力进行处理，从而增加喷雾性能，所述喷雾性能为控制：(1)对于喷雾化的组合物的粒径分布，平均粒径在50μm至120μm的范围内，且在10μm至100μm之间的颗粒分布为50％以上，
(2)喷雾密度是均匀的，以形成均匀的实心锥形状，并且
(3)喷雾角度在30°至70°的范围内调节。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，所述乙型肝炎疫苗组合物由包括羧基乙烯基聚合物的凝胶基质材料制备，所述凝胶基质材料通过施加外部剪切力进行处理从而增加喷雾性能，所述喷雾性能为控制：(1)对于喷雾化的组合物的粒径分布，平均粒径在70μm至100μm的范围内，且10μm至100μm之间的颗粒分布为60％以上，
(2)喷雾密度是均匀的，以形成均匀的实心锥形状，并且
(3)喷雾角度在40°至60°的范围内调节。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，所述乙型肝炎疫苗组合物包括用于喷雾给药的、包括羧基乙烯基聚合物的凝胶基质材料，所述凝胶基质材料通过添加外部剪切力进行处理，从而控制(1)喷雾化的组合物的粒径分布、(2)喷雾密度的均匀性和(3)喷雾角度，以使得无泵送功能的可喷雾装置能够进行喷雾给药。
9.一种预防和/或治疗乙型肝炎的方法，所述方法包括：使用能够从鼻孔向鼻粘膜喷雾粘性制剂的装置将根据权利要求1至8中任一项所述的用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物给药于有需要的受试者。
10.一种根据权利要求1至8中任一项所述的用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物在治疗和/或预防乙型肝炎中的用途。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017-195262 | 2017-10-05 | ||
| JP2017195262 | 2017-10-05 | ||
| PCT/JP2018/037172 WO2019070019A1 (ja) | 2017-10-05 | 2018-10-04 | 経鼻ｂ型肝炎ワクチン組成物およびその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111344005A true CN111344005A (zh) | 2020-06-26 |
Family
ID=65994315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880059580.8A Pending CN111344005A (zh) | 2017-10-05 | 2018-10-04 | 经鼻乙型肝炎疫苗组合物及其制备方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11491219B2 (zh) |
| EP (1) | EP3693006A4 (zh) |
| JP (2) | JPWO2019070019A1 (zh) |
| KR (1) | KR102673991B1 (zh) |
| CN (1) | CN111344005A (zh) |
| AU (1) | AU2018345493A1 (zh) |
| BR (1) | BR112020005695A2 (zh) |
| CA (1) | CA3075423A1 (zh) |
| IL (1) | IL273168B2 (zh) |
| MX (1) | MX2020003753A (zh) |
| PH (1) | PH12020550211A1 (zh) |
| SG (1) | SG11202002281YA (zh) |
| TW (1) | TWI811248B (zh) |
| WO (1) | WO2019070019A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024048570A1 (ja) * | 2022-08-30 | 2024-03-07 | 国立大学法人愛媛大学 | 経鼻投与用ｂ型肝炎ワクチン組成物および該ワクチン組成物の経鼻投与システム |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1046097A (zh) * | 1989-04-05 | 1990-10-17 | 东兴药品工业株式会社 | 喷雾胶凝基质和应用该基质的喷雾胶凝剂 |
| CN1389268A (zh) * | 2001-06-06 | 2003-01-08 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种乙型肝炎dna疫苗 |
| CN1703241A (zh) * | 2002-01-24 | 2005-11-30 | 遗传工程与生物技术中心 | 乙型肝炎病毒表面抗原作为粘膜免疫刺激物和得到的制剂 |
| CN104884086A (zh) * | 2012-12-28 | 2015-09-02 | 日本国立感染症研究所 | 经鼻流感疫苗组合物 |
| CN104940943A (zh) * | 2006-04-21 | 2015-09-30 | 东兴药品工业株式会社 | 喷雾用凝胶型皮肤·粘膜附着型制剂及使用它的给药系统 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CU23405A1 (es) | 2003-10-20 | 2009-08-04 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Composiciones farmacéuticas para uso terapéutico |
| SI2011467T1 (sl) | 2006-04-21 | 2021-01-29 | Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Posoda za tekočino in brezzračni sistem za razdeljevanje tekočine |
| JP6322844B2 (ja) | 2014-06-25 | 2018-05-16 | 東興薬品工業株式会社 | 医療用シリンジに用いられる点鼻用噴霧ノズル |
-
2018
- 2018-10-04 MX MX2020003753A patent/MX2020003753A/es unknown
- 2018-10-04 CN CN201880059580.8A patent/CN111344005A/zh active Pending
- 2018-10-04 AU AU2018345493A patent/AU2018345493A1/en active Pending
- 2018-10-04 JP JP2019547008A patent/JPWO2019070019A1/ja active Pending
- 2018-10-04 WO PCT/JP2018/037172 patent/WO2019070019A1/ja unknown
- 2018-10-04 CA CA3075423A patent/CA3075423A1/en active Pending
- 2018-10-04 IL IL273168A patent/IL273168B2/en unknown
- 2018-10-04 US US16/652,935 patent/US11491219B2/en active Active
- 2018-10-04 BR BR112020005695-2A patent/BR112020005695A2/pt unknown
- 2018-10-04 TW TW107135105A patent/TWI811248B/zh active
- 2018-10-04 KR KR1020207012527A patent/KR102673991B1/ko active IP Right Grant
- 2018-10-04 SG SG11202002281YA patent/SG11202002281YA/en unknown
- 2018-10-04 EP EP18864669.9A patent/EP3693006A4/en active Pending
-
2020
- 2020-04-03 PH PH12020550211A patent/PH12020550211A1/en unknown
-
2022
- 2022-11-07 JP JP2022178036A patent/JP2023012539A/ja active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1046097A (zh) * | 1989-04-05 | 1990-10-17 | 东兴药品工业株式会社 | 喷雾胶凝基质和应用该基质的喷雾胶凝剂 |
| CN1389268A (zh) * | 2001-06-06 | 2003-01-08 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种乙型肝炎dna疫苗 |
| CN1703241A (zh) * | 2002-01-24 | 2005-11-30 | 遗传工程与生物技术中心 | 乙型肝炎病毒表面抗原作为粘膜免疫刺激物和得到的制剂 |
| CN104940943A (zh) * | 2006-04-21 | 2015-09-30 | 东兴药品工业株式会社 | 喷雾用凝胶型皮肤·粘膜附着型制剂及使用它的给药系统 |
| CN104884086A (zh) * | 2012-12-28 | 2015-09-02 | 日本国立感染症研究所 | 经鼻流感疫苗组合物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JC AGUILAR等: "Development of a nasal vaccine for chronic hepatitis B infection that uses the ability of hepatitis B core antigen to stimulate a strong Th1 response against hepatitis B surface antigen", 《IMMUNOLOGY AND CELL BIOLOGY》 * |
| MAMUN AL-MAHTAB等: "Therapeutic potential of a combined hepatitis B virus surface and core antigen vaccine in patients with chronic hepatitis B", 《HEPATOLOGY INTERNATIONAL》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL273168B2 (en) | 2024-07-01 |
| EP3693006A4 (en) | 2021-07-07 |
| RU2020115051A3 (zh) | 2021-11-18 |
| JPWO2019070019A1 (ja) | 2020-10-22 |
| US11491219B2 (en) | 2022-11-08 |
| IL273168B1 (en) | 2024-03-01 |
| PH12020550211A1 (en) | 2021-02-15 |
| TWI811248B (zh) | 2023-08-11 |
| KR102673991B1 (ko) | 2024-06-10 |
| WO2019070019A1 (ja) | 2019-04-11 |
| SG11202002281YA (en) | 2020-04-29 |
| JP2023012539A (ja) | 2023-01-25 |
| MX2020003753A (es) | 2020-11-09 |
| TW201922226A (zh) | 2019-06-16 |
| EP3693006A1 (en) | 2020-08-12 |
| CA3075423A1 (en) | 2019-04-11 |
| RU2020115051A (ru) | 2021-11-08 |
| IL273168A (en) | 2020-04-30 |
| BR112020005695A2 (pt) | 2020-10-06 |
| KR20200071742A (ko) | 2020-06-19 |
| AU2018345493A1 (en) | 2020-04-02 |
| US20200261568A1 (en) | 2020-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6247639B2 (ja) | 経鼻インフルエンザワクチン組成物 | |
| Tian et al. | Intradermal administration of influenza vaccine with trehalose and pullulan-based dissolving microneedle arrays | |
| JP2023012539A (ja) | 経鼻ｂ型肝炎ワクチン組成物およびその製造方法 | |
| CN106573045B (zh) | 流感疫苗经鼻接种系统 | |
| RU2773357C2 (ru) | Назальная вакцинная композиция против гепатита b и способ ее получения | |
| RU2795235C2 (ru) | Система для трансназального введения вакцины против гепатита b | |
| US12070497B2 (en) | Hepatitis B vaccine transnasal administration system | |
| WO2024048570A1 (ja) | 経鼻投与用ｂ型肝炎ワクチン組成物および該ワクチン組成物の経鼻投与システム | |
| EP4442281A1 (en) | Nasal vaccine-spraying formulation for simultaneously targeting nasal mucosa and nasopharynx |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40025446 Country of ref document: HK |