BR112020005695A2 - composição da vacina da hepatite b nasal e método para produzir a mesma - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a uma composição de vacina contra hepatite B para administração por spray na mucosa nasal, na qual compreende um antígeno da hepatite B e uma base de gel contendo polímero de carbóxi vinila e sendo aplicável para prevenção e tratamento da hepatite B.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO DA VACINA DA HEPATITE B NASAL E MÉTODO PARA PRODUZIR A MESMA".
[001] A presente invenção refere-se a uma composição de vacina da hepatite B para administração por spray na mucosa nasal para prevenção e tratamento da hepatite B, e um processo da mesma.
[002] A hepatite B é uma hepatite causada por infecção pelo vírus da hepatite B (HBV), que é infectada pelo sangue ou pelo fluido corporal. A infecção persistente do HBV ao hepatócito pode causar hepatite crônica, cirrose hepática, carcinoma hepatocelular.
[003] O tratamento da hepatite B crônica (CHB) agora é realizado principalmente usando a preparação de interferon (IFN) ou a preparação de análogo de nucleosídeo (NA) como terapia de primeira linha. Na terapia com IFN, alguns exemplos eficazes foram relatados que aumentam a imunidade para sustentar a inibição do crescimento do vírus efetivamente, porém, em geral, a terapia com IFN tem baixa taxa de eliminação do HBV e forte efeito colateral, o que tem sido um grande problema. Por outro lado, a terapia de NA tem uma alta taxa de depuração do HBV de cerca de 95%, porém o efeito terapêutico é temporário e não pode trazer cura completa. Portanto, é necessário aceitar a administração ao longo da vida. Desta maneira, a terapia de NA da mesma forma apresenta grandes problemas de conformidade e economia médica, e o surgimento de vírus resistente a fármacos após uso prolongado foi da mesma forma relatado. Portanto, uma nova terapia para CHB foi desejada.
[004] Quanto à prevenção da infecção pelo HBV no Japão, as pessoas com alto risco de infecção (por exemplo, familiares de um portador do HBV, profissionais de saúde) recebem a vacinação, o que alcançou alguns bons resultados na maior redução de portadores do HBV. Para o tratamento de CHB, a imunoterapia com a vacina contra o HBV foi da mesma forma tentada no passado, porém não teve sucesso suficiente no tratamento.
[005] Para tentar a imunoterapia, os presentes inventores observaram o fato de que existem antígenos em HBV e prestaram atenção ao antígeno de HBs (antígeno de superfície da hepatite B) entre os antígenos do HBV, que podem induzir anticorpos neutralizantes. Além disso, com o recente desenvolvimento de pesquisas técnicas, tornou-se aparente que uma imunidade adquirida ao antígeno de HBc (antígeno de nucleocapsídeo da hepatite B) pode contribuir para a inibição do crescimento do HBV e a exclusão do HBV.
[006] Ao longo do tempo, o Centro de Controle Estatal de Medicamentos, Equipamentos e Dispositivos Médicos (CECMED) de Cuba desenvolveu uma vacina nasal para o tratamento da hepatite B, que compreende dois tipos de antígenos, o antígeno de HBs e o antígeno de HBc, e depois conseguiu comercializar o produto como um nome comercial: HeberNasvacTM (Referência de não patente 1), após testes clínicos em Bangladesh. No seu método de administração, entanto, é necessário que seja utilizado em conjunto com a vacinação subcutânea para obter uma resposta imune suficiente, isto é, é uma vacinação de dois ciclos, não uma vacina completa para administração na mucosa nasal.
[007] Como mencionado acima, uma formulação de vacina nasal com ampla utilidade que é uma vacina contra o HBV para tratamento e prevenção foi desejada como uma vacina de hepatite B de próxima geração, porém ainda não foi completamente feita.
TECNICA ANTERIOR Referência de Patente
[008] Referência de patente 1 WO2007 / 123193
Referência de não patente Referência de não patente 1 Folheto da HeberNasvac
SUMÁRIO DA INVENÇÃO (Problema técnico)
[009] Um dos objetivos da presente invenção é fornecer uma composição de vacina de hepatite B fácil de usar para administração por spray à mucosa nasal, que não requer administração paralela, como administração subcutânea, e não compreende nenhum ingrediente auxiliar com preocupações tóxicas como um adjuvante; um processo do mesmo; e um método para tratar e prevenir a hepatite B. (Solução para o problema)
[0010] Os presentes inventores estudaram extensivamente o problema acima e descobriram que uma combinação de (i) uma base de gel (material) para administração por spray na mucosa nasal compreendendo polímero de carbóxi vinila, que é tratado pela adição de uma força de cisalhamento externa para adicionar desempenho e (ii) 2 tipos de antígenos, antígeno de HBs e antígeno de HBc, podem aumentar a indução imunológica em seres humanos apenas pela administração nasal sem adjuvante. Com base nas novas descobertas, a presente invenção foi realizada. A presente invenção pode fornecer as seguintes modalidades.
[0011] [1] Uma composição de vacina contra hepatite B para administração por spray na mucosa nasal que compreende (i) antígeno de superfície da hepatite B (antígeno de HBs) e / ou antígeno nucleocapsídeo da hepatite B (antígeno de HBc) e (ii) um material à base de gel que compreende polímero de carbóxi vinila que é tratado adicionando uma força de cisalhamento externa para adicionar desempenho de pulverização.
[0012] [2] A composição da vacina contra hepatite B para administração por spray na mucosa nasal de acordo com [1], em que a quantidade de (i) vacina contra hepatite B é de 0,01 a 10 mg / mL por cada antígeno.
[0013] [3] A composição da vacina contra hepatite B para administração por spray à mucosa nasal de acordo com [1] ou [2], que compreende 0,1% p / v a 1,0% p / v% de polímero de carbóxi vinila.
[0014] [4] A composição da vacina contra hepatite B para administração por spray na mucosa nasal, de acordo com qualquer uma de [1] a [3], em que o desempenho do spray é controlar (1) a distribuição de tamanho de partícula da composição pulverizada, (2) a uniformidade da densidade do spray e / ou (3) o ângulo do spray.
[0015] [5] A composição da vacina contra hepatite B para administração por spray na mucosa nasal, de acordo com qualquer uma das reivindicações [1] a [4], em que a composição da vacina contra hepatite B é preparada tratando um material à base de gel compreendendo 0,5% p / v a 2,0% p / v% de polímero de carbóxi vinila adicionando uma força de cisalhamento externa para controlar (1) a distribuição do tamanho de partícula da composição pulverizada, (2) a uniformidade da densidade do spray e / ou (3) o ângulo do spray, como desempenho de pulverização, para obter um material base de gel e, em seguida,
[0016] misturar o material base de gel resultante com uma solução de matéria-prima de vírus compreendendo o antígeno de HBs e / ou antígeno de HBc homogeneamente em um curto período de tempo sem estresse.
[0017] [6] A composição da vacina contra hepatite B para administração por spray na mucosa nasal, de acordo com qualquer um de [1] a [5], que é preparada com um material à base de gel que compreende o polímero de carbóxi vinila tratado adicionando-se uma força de cisalhamento externa para adicionar desempenho de spray para controlar que (1) quanto à distribuição de tamanho de partícula da composição pulverizada, o tamanho médio de partícula esteja na faixa de 50 µm a 120 µm e a distribuição de partículas entre 10 µm e 100 µm seja 50% ou mais,
[0018] (2) a densidade de spray é uniforme para formar uma forma de cone completa homogênea e
[0019] (3) o ângulo de spray é ajustado na faixa de 30º a 70º.
[0020] [7] A composição da vacina contra hepatite B para administração por spray na mucosa nasal, de acordo com qualquer um de [1] a [5], que é preparada com um material à base de gel compreendendo polímero de carbóxi vinila que é tratado pela adição de uma força de cisalhamento externa para adicionar desempenho de spray para controlar que (1) quanto à distribuição de tamanho de partícula da composição pulverizada, o tamanho médio de partícula esteja na faixa de 70 µm a 100 µm e a distribuição de partículas entre 10 µm e 100 µm sena 60% ou mais,
[0021] (2) a densidade de spray é uniforme para formar uma forma de cone completa homogênea e
[0022] (3) o ângulo de spray é ajustado na faixa de 40º a 60º.
[0023] [8] A composição da vacina contra hepatite B para administração por spray na mucosa nasal, de acordo com qualquer uma de [1] a [7], que compreende um material à base de gel para administração por spray compreendendo polímero de carbóxi vinila, que é tratado pela adição de uma força de cisalhamento externa para controlar (1) a distribuição do tamanho de partícula da composição pulverizada, (2) a uniformidade da densidade do spray e (3) o ângulo do spray, a fim de permitir que um dispositivo pulverizável sem uma função de bombeamento faça uma administração de spray .
[0024] [9] Um método para prevenir e / ou tratar a hepatite B, compreendendo administrar a composição da vacina contra hepatite B para administração por spray na mucosa nasal, de acordo com qualquer um de [1] a [8] a um indivíduo em necessidade, usando um dispositivo que pode pulverizar uma formulação viscosa do nariz para a mucosa intranasal.
[0025] [10] Uso da composição da vacina contra hepatite B para administração por spray na mucosa nasal, de acordo com qualquer um de [1] a [8], para tratamento e / ou prevenção da hepatite B.
[0026] (Efeito da invenção)
[0027] A presente invenção pode induzir uma resposta imune eficaz com uma pequena quantidade de antígeno na composição da vacina compreendendo o antígeno de HBs e o antígeno de HBc como ingredientes ativos, desse modo a presente invenção pode possibilitar o fornecimento de uma composição de vacina contra hepatite B para administração por spray para mucosa nasal, que não requer administração paralela, tal como administração subcutânea, e não requer adjuvante. Além disso, a presente invenção pode ser administrada por um método fácil de usar, tem baixo efeito colateral e pode trazer uma resposta imunológica suficiente; desse modo, a presente invenção pode ser usada não apenas para prevenir a hepatite B, porém da mesma forma para tratar a hepatite B, em particular, é esperançoso tratar completamente o CHB através da administração contínua da composição da vacina possuindo uma atividade tão potente.
[0028] A Fig. 1 mostra os resultados da resposta imune, isto é, os resultados do título de anticorpo neutralizante que foi medido uma semana após a inoculação final. Nos gráficos, s.c. denota inoculação subcutânea e i.n. denota inoculação nasal. O material de base mostra CVP que é tratado pela adição de uma força de cisalhamento externa, em que (-) indica um material de base que não compreende CVP e (+) indica um material de base que compreende CVP.
[0029] A Fig. 2 mostra os resultados da resposta imune, isto é, os resultados do título de anticorpo IgA que foi medido uma semana após a inoculação final. Nos gráficos, s.c. denota inoculação subcutânea e i.n. denota inoculação nasal. O material de base mostra CVP, que é tratada pela adição de uma força de cisalhamento externa ng, em que (-) denota um material de base que não compreende CVP e (+) denota um material de base que compreende CVP.
[0030] A presente invenção fornece uma composição de vacina contra hepatite B para administração por spray na mucosa nasal, compreendendo um material à base de gel compreendendo polímero de carbóxi vinila que é tratado pela adição de uma força de cisalhamento externa para adicionar desempenho de spray e um antígeno da hepatite B.
[0031] O "material à base de gel compreendendo polímero de carbóxi vinila que é tratado pela adição de uma força de cisalhamento externa para adicionar desempenho de spray" usado aqui significa, por exemplo, um "material à base de gel que compreende um agente adesivo para a pele/mucosa" descrito no WO 2007 / 123193, que é um material de base compreendendo polímero de carbóxi vinila e opcionalmente compreendendo goma de gelana, cuja viscosidade é ajustada pela adição de uma força de cisalhamento externa. A força de cisalhamento externa real descrita no WO 2007/123193 não é uma simples agitação ou agitação, ou seja, a operação que fornece a força de cisalhamento aqui descrita pode ser realizada com um dispositivo conhecido por um especialista, por exemplo, um dispositivo de emulsificação tipo giratório de alta velocidade, dispositivo de emulsificação tipo moinho coloidal, um dispositivo de emulsificação de alta pressão, um dispositivo de emulsificação do tipo moinho de rolos, um dispositivo de emulsificação do tipo ultrassônico e um dispositivo de emulsificação do tipo membrana podem ser usados como um dispositivo que fornece força de cisalhamento. Especialmente, dispositivos emulsificantes do tipo homo misturador, do tipo pente e do tipo gerador de corrente de jato intermitentemente, do tipo giratório de alta velocidade são preferíveis. O material de base é caracterizado pelo fato de que a viscosidade do mesmo pode ser ajustada a vários, adicionando-se uma força de cisalhamento externa, e o ângulo de propagação do spray de um recipiente de spray e a densidade do spray podem ser controlados para atender à finalidade.
[0032] O dispositivo usado na administração de spray não deve ser limitado desde que o dispositivo seja um dispositivo de spray nasal geralmente usado, e pode da mesma forma incluir um dispositivo de spray sem uma função de bombeamento. Por exemplo, um recipiente de spray do tipo sem ar, com alívio de pressão superior, descrito no WO 2007/123193 (veja Figuras 1 e 2) e WO 2007/123207 (consulte as Figuras 1 - 11) como um recipiente de spray de doses múltiplas pode ser usado para esse fim porque o recipiente de spray pode ser configurado para ser pulverizado em qualquer ângulo ou faixa de ângulo e pode ser usado sem sobras no recipiente, que é adequado para a inoculação de muitas pessoas nos países em desenvolvimento. E, como um dispositivo descartável para ser usado apenas para uma pessoa a ser vacinada, o bocal de spray rinal descrito em documento WO 2015/199130 (veja, Figuras 1 - 4) pode ser usado. Na presente invenção, o antígeno da hepatite B administrado com o dispositivo de administração por spray pode se espalhar amplamente na mucosa nasal por um longo período de tempo, desse modo a imunogenicidade da vacina pode ser aumentada.
[0033] O polímero de carbóxi vinila que é um ingrediente do material à base de gel na presente invenção é um polímero hidrofílico preparado pela polimerização do ácido acrílico como ingrediente principal. Ao material à base de gel, podem ser adicionados quaisquer ingredientes que possam ser escolhidos a partir de aditivos farmacêuticos que são geralmente usados para preparar um agente de gel aquoso sem qualquer limitação.
[0034] O teor do material à base de gel compreendendo polímero de carbóxi vinila que é tratado pela adição de uma força de cisalhamento externa para adicionar desempenho de spray é de 0,1- 1,0% p / v, preferencialmente 0,3-0,7% p / v como o teor do polímero de carbóxi vinila.
[0035] A vacina da presente invenção é caracterizada por compreender o tipo de superfície e / ou tipo de núcleo do antígeno da hepatite B (antígeno de HBs, antígeno de HBc, respectivamente) como um antígeno. O antígeno da hepatite B aqui utilizado significa antígeno de superfície da hepatite B e antígeno nucleocapsídeo da hepatite B que são preparados em levedura por tecnologia de DNA recombinante.
[0036] Como antígeno da hepatite B acima mencionado, uma solução de matéria-prima de vírus é aqui utilizada, que é purificada ou concentrada para ser misturada com o material à base de gel para administração por spray na mucosa nasal. No que refere-se à vacina da presente invenção, a concentração de cada antígeno do vírus da hepatite B é preferencialmente 0,01 - 10 mg / mL, mais preferencialmente 0,05 - 5 mg / mL.
[0037] O antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) assume uma forma de partícula (diâmetro: cerca de 50 - 60 nm), em que existem muitas proteínas antigênicas na membrana lipídica. As proteínas antigênicas são compostas originalmente por três domínios (S, Pre-S1, Pre-S2). As proteínas antigênicas são distinguidas como segue: o antígeno tendo todos os três domínios é a proteína HBsAg L, o antígeno faltando Pre-S1 é proteína HBsAg M, e o antígeno que falta
Pre-S1 e Pre-S2 é a proteína HBsAg. Todos os antígenos podem ser preparados usando leveduras recombinantes.
[0038] Um adjuvante é um termo genérico de substâncias tendo atividade moduladora da resposta imune, tal como realce e supressão, e é usado como um agente imunopotenciador a ser adicionado a uma vacina para realçar a imunogenicidade de um antígeno. Até agora, muitos adjuvantes foram estudados. O uso de um adjuvante realça o efeito imunológico de uma vacina, porém apresenta desvantagens de efeitos colaterais, tal como inflamação. Alguns adjuvantes podem ser escolhidos como candidatos a serem utilizados em uma vacina para administração nasal, porém não houve nenhuma vacina aprovada para administração nasal compreendendo um adjuvante porque não houve adjuvante tendo segurança generalizada.
[0039] O "sem estresse" usado na etapa de mistura de um material à base de gel com uma solução de matéria-prima de vírus significa que a mistura é feita sem calor, pressão, etc. e sem agitação de alta velocidade.
[0040] Os presentes inventores constataram que é possível preparar uma vacina com alta eficácia e baixos efeitos colaterais, apesar de não adjuvante e um nível mais baixo de antígeno, que não é requerido estar em conjunto com outra administração, tal como a vacinação subcutânea, quando o material à base de gel que tem o desempenho útil de spray mencionado acima, tal como alta propriedade adesiva da mucosa nasal, é usado com a vacina de hepatite B acima mencionada. Além disso, os presentes inventores da mesma forma detectaram que o uso de um dispositivo que pode pulverizar até mesmo um material à base de gel com alta viscosidade, a composição da vacina contra hepatite B pode ser pulverizada na mucosa nasal, em que o tamanho médio de partícula da composição pulverizada está em uma faixa adequada de 50 µm a 120 µm (de preferência uma faixa de 70 µm a 100 µm), a distribuição do tamanho de partícula entre 10 µm e 100 µm é de 50% ou mais (preferencialmente, 60% ou mais), o ângulo de spray do dispositivo é definido em uma faixa de 30º a 70º (de preferência, uma faixa de 40º a 60º) para que a composição possa ser administrada no local desejado na cavidade nasal, e a densidade do spray seja uniforme para formar uma forma de cone completa homogênea. Além disso, os presentes inventores da mesma forma encontraram seu processo e um método para prevenir e tratar a hepatite B usando a composição. Com base nas novas descobertas, a presente invenção foi realizada.
[0041] A "forma de cone completa" que é usada para expressar a densidade de spray imparcial e uniforme é um dos padrões de forma pulverizada, e a forma de cone completa significa um círculo inteiro homogêneo. A palavra oposta é "cone oco", que tem uma forma de rosca.
[0042] A vacina da presente invenção pode compreender um veículo farmaceuticamente aceitável adicional, além de antígenos do vírus da hepatite B e um material base de gel para administração por spray na mucosa nasal. O veículo usado aqui pode ser um veículo geralmente usado na preparação de uma vacina ou de uma formulação para administração na cavidade nasal, que inclui, por exemplo, solução salina, solução salina tamponada, dextrose, água, glicerina, solução de tampão aquosa isotônica e uma combinação dos mesmos. E, a vacina da presente invenção pode opcionalmente incluir um conservante (por exemplo, timerosal), um agente isotônico, um regulador de pH, um tensoativo, um agente estabilizador (por exemplo, hidrato de edetato dissódico) e um agente de inativação (por exemplo, formalina).
[0043] A dosagem da vacina deve ser decidida considerando a idade, sexo e peso de um indivíduo, e geralmente pode ser administrada em uma dose de 0,1 - 100 µg por um tipo de antígeno, de preferência 0,5 - 10 µg, uma vez, duas ou mais vezes. De preferência, a vacina é administrada em plural. Neste caso, o intervalo da administração é preferencialmente de 1 a 4 semanas.
[0044] A seguir, a invenção é ilustrada com base em exemplos, porém não deve ser limitada a isso.
[0045] De acordo com os métodos mostrados abaixo, materiais de base de gel e soluções de matéria-prima de vírus da hepatite B foram preparados, e cada material à base de gel e cada solução de matéria- prima de vírus foram misturados como mostrado abaixo para preparar composições de vacina contra hepatite B. <Preparação do material à base de gel> Exemplo de material à base de gel (1) Ingredientes Quantidade Processo de Preparação Polímero de Cada ingrediente mostrado na coluna da esquerda foi 11,0 mg carbóxi vinila misturado na proporção correspondente a cada peso L-arginina 24,0 mg mostrado, e agitado para se tornar homogêneo. Em Glicerina seguida, a mistura recebeu uma força de cisalhamento 20,0 mg concentrada externa por uma rotação de alta velocidade com um Água purificada q.s. dispositivo emulsificante do tipo rotação de alta velocidade do tipo gerador de corrente de jato de forma intermitente. O material de base resultante cuja viscosidade foi ajustada adequadamente com uma força de cisalhamento externa foi aquecido a 90 ° C por Total 1,0 mL 20 minutos para produzir um material à base de gel. Aspecto: material à base de gel transparente e incolor, quase inodoro. pH: 7,29 Viscosidade: 3.800 mPa ･ s <Preparação da solução de matéria-prima de vírus que compreende o antígeno do vírus da hepatite B> Exemplo de solução de matéria-prima de vírus (1)
Ingredientes Quantidade S-proteína HBsAg 0,2 mg HBcAg 0,2 mg Cloreto de sódio 8,0 mg Cloreto de potássio 0,2 mg Hidrogenofosfato de dissódio (anidroso) 1,15 mg Di-hidrogenofosfato de sódio (anidroso) 0,2 mg Água purificada Total 1 mL Exemplo de solução de matéria-prima de vírus (2) Ingredientes Quantidade S-proteína HBsAg 0,2 mg HBcAg 0,2 mg Cloreto de sódio 8,0 mg Cloreto de potássio 0,2 mg Hidrogenofosfato de dissódio (anidroso) 1,15 mg Di-hidrogenofosfato de sódio (anidroso) 0,2 mg Água purificada Total 1 mL <Mistura de material à base de gel e solução de matéria prima de vírus>
[0046] Exemplo de solução de matéria-prima de vírus (1) ou Exemplo de solução de matéria-prima de vírus (2) e Exemplo de material à base de gel (1) mencionado acima foram misturados na proporção de 1:1 sob agitação para produzir uma composição homogênea da vacina contra hepatite B nasal (Exemplo 1 ou Exemplo 2). A mistura sob agitação pode ser concluída suavemente e em pouco tempo, sem causar estresse, como calor e pressão, ao antígeno da vacina contra hepatite B. As quantidades de cada ingrediente na composição de vacina contra hepatite B resultante, suas propriedades físicas e seus desempenhos de spray derivados por pulverização das composições com um dispositivo adequado são da mesma forma mostrados abaixo.
Exemplo 1
Ingredientes Quantidade Propriedade física/desempenho de spray L-proteína HBsAg 0,10 mg pH: 7.16 HBcAg 0,10 mg Viscosidade: 505 mPa·s Polímero de carbóxi Desempenho de pulverização na pulverização 5,50 mg vinila de 250 µL da solução com um dispositivo de L-arginina 12,00 mg spray que não tem função de bomba:
Glicerina concentrada 10,00 mg · Tamanho de partículas médio da formulação
Cloreto de sódio 4,00 mg pulverizada:
Cloreto de potássio 0,10 mg 88,2 µm · Relação de tamanho de partícula entre 10 Hidrogenofosfato de 5,75 mg µm e 100 µm: 66,3% dissódio (anidroso) · Ângulo de spray do dispositivo: 55º Di-hidrogenofosfato de 0,10 mg · Densidade de spray: cone completo sódio (anidroso) uniformemente em círculo Água purificada q.s.
Total 1,0 mL
Exemplo 2 Ingredientes Quantidade Propriedade física/desempenho de spray S-proteína HBsAg 0,10 mg pH: 7.16 HBcAg 0,10 mg Viscosidade: 503 mPa·s Polímero de carbóxi vinila 5,50 mg Desempenho de spray na pulverização de L-arginina 12,00 mg 250 µL da solução com um dispositivo de Glicerina concentrada 10,00 mg spray que não tem função de bomba:
Cloreto de sódio 4,00 mg · Tamanho de partícula médio da formulação
Cloreto de potássio 0,10 mg pulverizada: 84,5 µm
Hidrogenofosfato de · Relação de tamanho de partícula entre 10 5,75 mg µm e 100 µm: 65,9% dissódio (anidroso) · Ângulo de spray do dispositivo: 53º Di-hidrogenofosfato de 0,10 mg · Densidade de spray: cone completo sódio (anidroso) uniformemente em círculo Água purificada q.s.
Total 1,0 mL
[0047] As composições de vacina nasal contra hepatite B que não compreendem o material à base de gel foram preparadas de acordo com as tabelas mostradas abaixo. Exemplo Comparativo 1 Ingredientes Quantidade L-proteína HBsAg 0,10 mg HBcAg 0,10 mg Cloreto de sódio 8,0 mg Cloreto de potássio 0,2 mg Hidrogenofosfato de dissódio (anidroso) 1,15 mg Di-hidrogenofosfato de sódio (anidroso) 0,2 mg Água purificada q.s. Total 1,0 mL Exemplo Comparativo 2 Ingredientes Quantidade S-proteína HBsAg 0,10 mg HBcAg 0,10 mg Cloreto de sódio 8,0 mg Cloreto de potássio 0,2 mg Hidrogenofosfato de dissódio (anidroso) 1,15 mg Di-hidrogenofosfato de sódio (anidroso) 0,2 mg Água purificada q.s. Total 1,0 mL Estudo da resposta imune
[0048] No que refere-se às composições de vacina contra a hepatite B nasal que foram preparadas nos Exemplos 1 e 2 e nos Exemplos Comparativos 1 e 2, cada indutibilidade de anticorpos foi avaliada com animais experimentais, musaranhos, como mostrado abaixo.
(Indução de anticorpos ao anticorpo)
[0049] Musaranhos (Tupaia belangeri, comprado no Instituto de Zoologia Kunming) para serem utilizados como animais experimentais foram divididos aleatoriamente em 4 grupos (2 grupos de 4 animais e 2 grupos de 3 animais). Os dois grupos de 4 animais foram induzidos por anticorpos com os Exemplos 1 e 2 através da administração nasal, e os dois grupos de 3 animais foram induzidos por anticorpos com os Exemplos Comparativos 1 e 2 através da administração nasal. A administração do spray nasal foi realizada a partir de uma narina com uma seringa de alta pressão e um dispositivo de spray líquido. As composições da vacina foram inoculadas em cada musaranho em uma quantidade de 0,05 mL para uma narina (no total, 10 µg de cada antígeno para as duas narinas). Após a inoculação inicial, a inoculação foi realizada a cada 2 semanas, 5 vezes no total. E em seguida, após 4 semanas, a inoculação foi realizada mais uma vez. O sangue foi coletado no momento de cada inoculação e uma semana após a inoculação final, e o título de anticorpo neutralizante foi avaliado com cada sangue coletado.
[0050] Separadamente, 2 novos grupos de 3 musaranhos foram montados e os Exemplos Comparativos 1 e 2 foram inoculados subcutaneamente nas costas de cada musaranho em uma quantidade de 0,1 mL (10 µg de cada antígeno). Em seguida, os musaranhos foram tratados da mesma maneira que o teste de administração nasal acima (incluindo administração contínua, coleta de sangue e avaliação). (Medição do título de anticorpo neutralizante e do anticorpo IgA de soro)
[0051] O fluido do vírus a ser usado na medição do título de anticorpos neutralizantes foi preparado infectando o hepatócito primário humano (célula PXB, fabricado pela PhoenixBio Company)
com o genótipo C do vírus da hepatite B (C_JPNAT) e em seguida cultivando. O teste de neutralização foi realizado com células HepG2- NTCP30 e o título de anticorpo neutralizante foi medido de maneira convencional.
[0052] Além disso, o anticorpo IgA de soro para cada antígeno foi medido por ELISA. (Resultados)
[0053] Uma semana após a inoculação final, o título de anticorpo neutralizante e o título de anticorpo IgA foram medidos e os resultados são mostrados na Tabela 1 e nas Figuras 1 e 2. Os resultados mostram que a indutibilidade do anticorpo pela inoculação nasal foi maior que a inoculação subcutânea, e da mesma forma mostra que os Exemplos 1 e 2 compreendendo polímero de carbóxi vinila (CVP) que foi tratado pela adição de uma força de cisalhamento externa podem trazer uma indutibilidade de anticorpo significativamente mais alta do que os Exemplos Comparativos 1 e 2 que não incluem CVP. [Tabela 1] Título de anticorpo Título de anticorpo de soro de IgA de soro (valor neutralização de OD) Rotina de Material de base Anti- Anti- HBs-S HBs-L + administração HBs-S HBs-L + HBc HBc IgA IgA Subcutânea sem CVP 320 1280 0.062 0.133 640 640 0.052 0.061 80 160 0.067 0.082 nasal sem CVP 2560 640 1.145 0.590 1280 1280 0.169 0.435 2560 640 0.417 0.515 compreendendo CVP que é 5120 10240 1.171 1.430 tratado adicionando-se uma 2560 5120 0.499 1.785 força de cisalhamento exterior 10240 10240 1.208 0.676 5120 10240 0.782 1.519
Claims (10)
1. Composição de vacina contra hepatite B para administração por spray na mucosa nasal, caracterizada pelo fato de que compreende (i) antígeno de superfície da hepatite B (antígeno de HBs) e / ou antígeno de nucleocapsídeo da hepatite B (antígeno de HBc) e (ii) um material à base de gel compreendendo polímero de carbóxi vinila que é tratado adicionando uma força de cisalhamento externa para adicionar desempenho de spray.
2. Composição de vacina contra hepatite B para administração por spray na mucosa nasal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade de (i) vacina contra hepatite B é de 0,01 - 10 mg / mL por cada antígeno.
3. Composição de vacina contra hepatite B para administração por spray na mucosa nasal, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende 0,1% p / v a 1,0% p / v de polímero de carbóxi vinila.
4. Composição de vacina contra hepatite B para administração por spray na mucosa nasal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o desempenho do spray é controlar (1) a distribuição de tamanho de partícula da composição pulverizada, (2) a uniformidade da densidade do spray e / ou (3) o ângulo do spray.
5. Composição de vacina contra hepatite B para administração por spray na mucosa nasal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que é preparada pelo tratamento de um material à base de gel compreendendo 0,5% em peso/v a 2,0% em peso/v de polímero de carbóxi vinila adicionando-se uma força de cisalhamento externa para controlar (1) a distribuição de tamanho de partícula da composição pulverizada, (2) a uniformidade da densidade de spray e / ou (3) o ângulo de spray, como desempenho de spray, para fornecer um material base de gel , e em seguida misturar o material à base de gel resultante com uma solução de matéria prima de vírus compreendendo o antígeno de HBs e / ou antígeno de HBc homogeneamente em um curto período de tempo sem estresse.
6. Composição de vacina contra hepatite B para administração por spray na mucosa nasal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que é preparada com um material à base de gel compreendendo polímero de carbóxi vinila tratado com a adição de uma força de cisalhamento externa para adicionar desempenho de spray que é controlar que (1) quanto à distribuição de tamanho de partícula da composição pulverizada, o tamanho de partícula médio varia de 50 µm a 120 µm e a distribuição de partículas entre 10 µm e 100 µm é de 50% ou mais, (2) a densidade de spray é uniforme para formar uma forma de cone completa homogênea e (3) o ângulo de spray é ajustado na faixa de 30º a 70º.
7. Composição de vacina contra hepatite B para administração por spray na mucosa nasal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que é preparada com um material à base de gel compreendendo polímero de carbóxi vinila tratado com a adição de uma força de cisalhamento externa para adicionar desempenho à pulverização para controlar que (1) quanto à distribuição de tamanho de partícula da composição pulverizada, o tamanho médio de partícula varia de 70 µm a 100 µm e a distribuição de partículas entre 10 µm e 100 µm é de 60% ou mais, (2) a densidade de spray é uniforme para formar uma forma de cone completa homogênea e (3) o ângulo de spray é ajustado na faixa de 40º a 60º.
8. Composição de vacina contra hepatite B para administração por spray na mucosa nasal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que compreende um material à base de gel para administração por spray compreendendo polímero de carbóxi vinila que é tratado pela adição de uma força de cisalhamento externa ao controle (1) a distribuição de tamanho de partícula da composição pulverizada, (2) a uniformidade da densidade de spray e (3) o ângulo de spray, a fim de permitir que um dispositivo pulverizável sem uma função de bombeamento faça uma administração de spray.
9. Método para prevenir e / ou tratar a hepatite B, caracterizado pelo fato de que compreende a administração da composição da vacina contra hepatite B para administração por spray na mucosa nasal, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, a um indivíduo em necessidade, utilizando um dispositivo que pode pulverizar uma formulação viscosa do nariz à mucosa intranasal.
10. Uso da composição da vacina contra hepatite B para administração por spray na mucosa nasal, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é tratamento e / ou prevenção da hepatite B.
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