TWI811248B - 經鼻b型肝炎疫苗組成物及其製造方法 - Google Patents
經鼻b型肝炎疫苗組成物及其製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI811248B TWI811248B TW107135105A TW107135105A TWI811248B TW I811248 B TWI811248 B TW I811248B TW 107135105 A TW107135105 A TW 107135105A TW 107135105 A TW107135105 A TW 107135105A TW I811248 B TWI811248 B TW I811248B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- spray
- hepatitis
- administration
- vaccine composition
- antigen
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 39
- SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N hepatitis b vaccine Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1N=CN=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 229940124736 hepatitis-B vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 69
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 58
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 58
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 57
- 229940041676 mucosal spray Drugs 0.000 claims description 32
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 20
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 12
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 abstract description 23
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 18
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 14
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 7
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 6
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 241000288754 Scandentia Species 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- -1 carboxyvinyl Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 102100031673 Corneodesmosin Human genes 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 101001065501 Escherichia phage MS2 Lysis protein Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229940124872 Hepatitis B virus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108090001074 Nucleocapsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000874347 Streptococcus agalactiae IgA FC receptor Proteins 0.000 description 1
- 241001503487 Tupaia belangeri Species 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- TXWRERCHRDBNLG-UHFFFAOYSA-N cubane Chemical compound C12C3C4C1C1C4C3C12 TXWRERCHRDBNLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000009775 high-speed stirring Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- GXFFSKMBMYHTAE-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O GXFFSKMBMYHTAE-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005727 virus proliferation Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
- A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
- A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/543—Mucosal route intranasal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
- C12N2730/00011—Details
- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
- C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
- C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本發明係關於一種經鼻黏膜噴霧投予用B型肝炎疫苗組成物,其係包含B型肝炎抗原及含有羧乙烯聚合物之凝膠基劑,並且可用於預防及治療B型肝炎。
Description
本發明係有關用於預防及治療B型肝炎之經鼻黏膜噴霧投予用B型肝炎疫苗組成物及其製造方法。
所謂B型肝炎,係藉由B型肝炎病毒(HBV)感染而發症之肝炎,HBV通過血液或體液感染。HBV對肝細胞持續感染會引起慢性肝炎、肝硬化、肝細胞癌。
B型慢性肝炎(CHB)之治療目前主要使用干擾素製劑(IFN)及核酸類似物製劑(NA),IFN雖然有免疫強,可持續有效地抑制病毒增殖之有效例,惟,一般而言,有HBV排除率低,且其副作用大之問題。另一方面,NA雖顯示約95%之高HBV排除率,惟,由於無法根治而必須終生服用,且殘留有順從性、醫療經濟上之大問題,再者,亦報導長期使用有出現抗藥性病毒之可能性的問題。因此,要求開發對於CHB之新穎的治療方法。
另一方面,就預防HBV感染而言,於日本,將感染風險高的人(HBV帶原家族、醫療從事者)作為對象進行預防疫苗投予,在HBV帶原者大幅度減少方面達成了 一定的成果。另一方面,就CHB之治療而言,進行藉由HBV疫苗之免疫治療的試行,惟,至今仍未獲得充分之治療效果。
HBV存在著複數種抗原,本發明人等著眼於其中誘導中和抗體之HBs抗原(B型肝炎表面抗原),嚐試免疫治療。又,隨著近年研究之進步,明瞭HBV的增殖抑制及排除有助於對於HBc抗原(B型肝炎核鞘(nucleocapsid)抗原)獲得免疫。
該等中,古巴生體工學研究所(CECMED)開發含有HBs抗原及HBc抗原2種抗原之經鼻用治療疫苗,於孟加拉國進行臨床試驗,以HeberNasvac(註冊商標、非專利文獻1)成功的商品化。然而,該投予方法由於只經鼻投予致使免疫反應不充分,因而併用皮下投予之2循環接種成為必須,不能成為完全經鼻用之黏膜疫苗。
如上所述,就以治療及預防為目的之HBV疫苗而言,汎用性優異之經鼻用疫苗製劑被期望為次世代B型肝炎疫苗,惟,實際上未能獲得充分之該免疫反應,至今仍無法完全實現。
[專利文獻1]WO2007/123193
[非專利文獻1]HeberNasvac說明書
本發明之目的為提供一種更簡便之經鼻黏膜噴霧投予用B型肝炎疫苗組成物及其製造方法及B型肝炎之治療及預防方法,該組成物不需併用皮下投予等其他投予路徑,且不含有具有毒性之慮之輔助劑等補助成分。
本發明人等有鑑於上述問題點,進行深入研究之結果發現將經鼻黏膜噴霧投予凝膠基劑藉由HBs抗原及HBc抗原2種類抗原,在不使用輔助劑,且只經鼻投予,可充分地提高對人類之免疫誘導能力,進而完成本發明,其中,該經鼻黏膜噴霧投予凝膠基劑為了附加噴霧性能,而包含已從外部給予剪切力而處理過之羧乙烯聚合物。亦即,本發明為如下所述。
[1]一種經鼻黏膜噴霧投予用B型肝炎疫苗組成物,係含有:(i)B型肝炎表面抗原(HBs抗原)及B型肝炎核鞘抗原(HBc抗原)兩者或任一者、及(ii)凝膠基劑,該凝膠基劑為了附加噴霧性能,而含有已從外部給予剪切力而處理過之羧乙烯聚合物。
[2]如[1]所述之經鼻黏膜噴霧投予用B型肝炎疫苗組成物,其中,(i)之B型肝炎疫苗係每1種抗原為0.01至10mg/mL。
[3]如[1]或[2]所述之經鼻黏膜噴霧投予用B型肝炎疫苗組成物,其係含有0.1w/v%至1.0w/v%之羧乙烯聚合物。
[4]如[1]至[3]中任一項所述之經鼻黏膜噴霧投予用B型肝炎疫苗組成物,其係使用噴霧投予凝膠基劑,該噴霧投予凝膠基劑為了附加作為噴霧性能之(1)製劑粒度分布範圍、(2)噴霧密度均勻性及/或(3)控制噴射角度,而含有已從外部給予剪切力而處理過之羧乙烯聚合物。
[5]如[1]至[4]中任一項所述之經鼻黏膜噴霧投予用B型肝炎疫苗組成物,其係在使用0.5w/v%至2.0w/v%羧乙烯聚合物之凝膠基劑而獲得噴霧投予凝膠基劑後,與含有HBs抗原及HBc抗原之病毒原液在不給予壓力下以短時間且均勻地混和而得到者;其中,該噴霧投予凝膠基劑為了附加作為噴霧性能之(1)製劑粒度分布範圍、(2)噴霧密度均勻性及/或(3)控制噴射角度,而含有已從外部給予剪切力而處理過之羧乙烯聚合物。
[6]如[1]至[5]中任一項所述之經鼻黏膜噴霧投予用B型肝炎疫苗組成物,其係使用噴霧投予凝膠基劑來製造者,其中,該噴霧投予凝膠基劑係對含有羧乙烯聚合物之基劑從外部給予剪切力,而附加有下列噴霧性能:(1)於製劑粒度分布中,製劑平均粒徑在50μm至120μm之範圍,粒度分布有50%以上在10μm至100μm之範圍、(2)噴霧密度成為無偏頗之均等全錐形(fullcone)、(3)噴射角度控制在30°至70°之範圍。
[7]如[1]至[5]中任一項所述之經鼻黏膜噴霧投予用B型肝炎疫苗組成物,其係使用噴霧投予凝膠基劑來製造者,其中,該噴霧投予凝膠基劑係對含有羧乙烯聚合物之基劑從外部給予剪切力,而附加有下列噴霧性能:(1)於製劑粒度分布中,製劑平均粒徑在70μm至100μm之範圍,粒度分布有60%以上在10μm至100μm之範圍、(2)噴霧密度成為無偏頗之均等全錐形、(3)噴射角度控制在40°至60°之範圍。
[8]如[1]至[7]中任一項所述之經鼻黏膜噴霧投予用B型肝炎疫苗組成物,其係為了能夠使用不具有泵功能之可噴霧裝置進行噴霧投予,而使用了噴霧投予凝膠基劑,其中,該噴霧投予凝膠基劑為了附加(1)製劑粒度分布範圍、(2)噴霧密度均一性、(3)控制噴射角度,而含有已從外部給予剪切力而處理過之羧乙烯聚合物。
[9]一種B型肝炎之預防及/或治療方法,其包含使用可將黏稠製劑從各鼻孔噴霧至鼻腔內黏膜之裝置,而將[1]至[8]中任一項所述之經鼻黏膜噴霧投予用B型肝炎疫苗組成物投予至需要該組成物之對象。
[10]一種[1]至[8]中任一項所述之經鼻黏膜噴霧投予用B型肝炎疫苗組成物之用途,為用於治療及/或預防B型肝炎。
根據本發明,可提供一種經鼻黏膜噴霧投予用B型肝炎疫苗組成物,其係在以HBs抗原及HBc抗 原作為有效成分之疫苗組成物中,利用較少的抗原量即可誘導有效之免疫反應,藉此不需併用皮下投予等其他投予路徑,且不需使用輔助劑。又,作為投予方便且副作用少之製劑而言,不只是預防B型肝炎,亦獲得充分之免疫反應,因此亦適用於治療B型慢性肝炎,且由於其活性強,因此可期待藉由繼續投予而根治CHB。
第1圖為免疫反應解析試驗之結果,顯示最終接種1週後進行之中和抗體價之結果。圖中,s.c.係指皮下接種,i.n.係指經鼻接種。基劑意指已從外部給予剪切力而處理過之CVP,(-)係指不含CVP之基劑,(+)表示含有CVP之基劑。
第2圖為免疫反應解析試驗之結果,顯示最終接種1週後進行之IgA抗體之測定結果。圖中,s.c.係指皮下接種,i.n.係指經鼻接種。基劑意指已從外部給予剪切力而處理過之CVP,(-)係指不含CVP之基劑,(+)表示含有CVP之基劑。
本發明提供含有一種含有經鼻黏膜噴霧投予凝膠基劑及B型肝炎抗原之經鼻黏膜噴霧投予用B型肝炎疫苗組成物,其中,該經鼻黏膜噴霧投予凝膠基劑為了附加噴霧性能,而含有已從外部給予剪切力而處理過之羧乙烯聚合物。
於本發明使用之「為了附加噴霧性能,而含有已從外部給予剪切力而處理過之羧乙烯聚合物之凝膠基劑」係指例如於WO2007/123193揭示之「含有皮膚/黏膜附著劑之凝膠基劑」,係含有羧乙烯聚合物,適當地含有結蘭膠(Gellan gum),且從外部給予剪切力而黏度經調整之基劑。於WO2007/123193中記載之具體的從外部給予之剪切力,不只是攪拌或振動等,亦可利用所屬技術領域具有通常知識者所公知之給予剪切力之裝置進行,具體而言,可使用高速旋轉型乳化裝置、膠體磨型乳化裝置、高壓乳化裝置、輥磨機型乳化裝置、超音波式乳化裝置及膜式乳化裝置。特佳為均質(homo mixer)型、梳子型及斷續噴射流發生型之高速旋轉型乳化裝置。基劑可藉由從外部給予剪切力而調整成各種黏度,可以使噴霧容器之噴射角度、噴霧密度符合目的之方式進行管理。
經由噴霧進行投予所使用之裝置只要是通常使用之點鼻用裝置則無特別限制,即使為不具有泵功能之可噴霧裝置,本發明之組成物亦可使用。例如如WO2007/123193(參照第1圖及第2圖)及WO2007/123207(參照第1圖至第11圖)之記載,使用上方排壓無氣式噴霧容器作為多劑量噴霧容器,噴霧容器之投予即使以任何角度或角度範圍進行,皆可以容器內無殘餘量之方式使用,該使用形態適用於開發中國家多人數之預防接種等。又,限定於一人接種者使用之一次型裝置,可使用於WO 2015/199130(參照第1圖至第4圖)揭示之點鼻用噴霧噴嘴。 於本發明中,使用噴霧投予裝置所投予之B型肝炎病毒抗原係藉由於鼻腔黏膜廣範圍且長時間的展布,而為提高疫苗之免疫原性者。
成為經鼻黏膜噴霧投予用基劑之原料之羧乙烯聚合物,係以丙烯酸作為主成分進行聚合而得之親水性聚合物,為了調製水性凝膠劑,可不受限定地使用通常使用之醫藥品添加物。
為了附加噴霧性能,而含有已從外部給予剪切力而處理過之羧乙烯聚合物之凝膠基劑之含量,換算為羧乙烯聚合物之含量為0.1至1.0%w/v,較佳為0.3至0.7w/v%。
本發明之疫苗係以含有B型肝炎病毒抗原之表面型(HBs抗原)及核心型(HBc抗原)兩者或任一者作為抗原為特徵。所謂本發明中使用之B型肝炎病毒抗原,係指應用重組DNA技術,藉由酵母產生之B型肝炎病毒表面抗原及B型肝炎核鞘抗原。
為了與經鼻黏膜噴霧投予凝膠基劑混合,前述B型肝炎病毒抗原使用經精製或濃縮之病毒原液。本發明之疫苗,B型肝炎病毒抗原之濃度較佳為每1種疫苗抗原為0.01至10mg/mL,更佳為0.05至5mg/mL。
B型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)為具有在脂質膜上呈現許多抗原蛋白質之粒子形(直徑約50至60nm)。呈現的抗原蛋白質基本上是由三個結構域(domain)(S,Pre-S1,Pre-S2)構成的蛋白質,以具有所有三個結構域的抗原為L型抗原(HBsAg L-Protein),與缺失Pre-S1的抗原為M型 抗原,缺失Pre-S1及Pre-S2兩者者為S型抗原(HBsAg S-Protein)區別。任一種皆使用基因重組酵母進行抗原的製造。
所謂輔助劑係具有免疫反應的強化或抑制等之調節活性之物質的總稱,係為了提高抗原之免疫原性而被添加於疫苗之免疫增強劑,至今已對許多物質進行研究。另一方面,使用輔助劑可提昇疫苗之免疫效果,相對地,也有產生炎症等副作用的缺點。當然,亦可提及幾種候選藥物作為鼻腔投予型疫苗的輔助劑,惟,沒有具有廣泛安全性的輔助劑被確認,因此尚未有被認可為含有有效性/安全性經確立之輔助劑之經鼻投予型疫苗。
於本發明中,將噴霧投予凝膠基劑與病毒原液混和之方法中,所謂「不給予壓力」係指不給予熱、壓力,且不進行高速攪拌。
本發明人等發現,對於上述B型肝炎疫苗,藉由使用如前述之具有優異噴霧性能之鼻腔黏膜展布率高之經鼻黏膜噴霧投予凝膠基劑,可獲得不需併用皮下投予等其他投予路徑,不使用輔助劑,且以更少之抗原量即有效且副作用少之疫苗;並發現即使為黏稠性高之凝膠基劑,亦可藉由與可進行噴霧之裝置組合,而得到具有下述特性之經鼻黏膜噴霧式B型肝炎疫苗組成物:所噴霧之製劑平均粒徑在50μm至120μm之範圍(較佳在70μm至100μm之範圍)之適當範圍,製劑粒度分布有50%以上在10μm至100μm之範圍(較佳為60%在10μm至100μm之範圍),以 可投予至鼻腔內之必要部位的方式從裝置噴射之角度作成30°至70°之範圍(較佳為40°至60°之範圍),噴霧密度呈全錐均等地噴霧至鼻腔內;藉由發現該經鼻黏膜噴霧式B型肝炎疫苗組成物之製法及使用其之預防方法及治療方法,進而完成本發明。
於本發明,表示噴霧密度成為無偏頗之均等噴霧密度之「全錐形」係指一種噴霧圖案形狀,為均質之圓形全域,相對之用語為只於周圍局部化之甜甜圈型之「空心錐形」。
本發明之疫苗除了B型肝炎病毒抗原及經鼻黏膜噴霧投予凝膠基劑以外,亦可更含有作為醫藥品所容許之載體。前述載體可使用在疫苗及鼻腔內投予型製劑之製造中通常使用之載體,具體而言,可列舉:食鹽水、緩衝食鹽水、右旋糖、水、甘油、等張水性緩衝液及該等之組合。又,可於該等中適當地調配保存劑(例如,乙汞硫酸鈉(thimerosal))、等張劑、pH調整劑、界面活性劑、安定化劑(例如,乙二胺四乙酸鈉水合物)及不活化劑(例如福馬林)。
投予量係考量對象之年齡、性別、體重等決定,惟,就抗原而言,可將每1種抗原通常為0.1至100μg,較佳為0.5至10μg以1次或2次以上進行投予。較佳為複數次投予,此時較佳為以1至4週之間隔投予。
以下,藉由實施例對本發明更詳細地說明, 惟,本發明不是受該等實施例所限定者。
以下述表示之方法調製凝膠基劑及B型肝炎病毒原液,將兩者以下述之方式混合,調製出B型肝炎疫苗組成物。
將上述之病毒原液例1、病毒原液例2(比率為1:1)及凝膠基劑例1混合攪拌,獲得均質之經鼻B型肝炎疫苗組成物(實施例1及實施例2)。該混合攪拌係不對B型肝 炎疫苗抗原給予熱/壓力等壓力,可利用緩慢的混合攪拌於短時間內達成。以下顯示獲得之經鼻B型肝炎疫苗組成物之成分分量及物性值及使用適當之裝置進行噴霧時所附加之噴霧性能。
將不含有凝膠基劑之經鼻B型肝炎疫苗組成物以下述之組成調製。
針對實施例1及實施例2、比較例1及比較例2調製出之經鼻B型肝炎病毒疫苗組成物,使用樹鼩作為實驗動物,各個抗體誘導能力以下述之方式進行評估。
將作為檢體之樹鼩(Tupaia Belangeri,購自中國科學院昆明動物研究所)隨機分成每組4隻或3隻各2組,合計4組,於4隻之組以實施例1及實施例2進行利用經鼻投予之抗體誘導,於3隻之組以比較例1及比較例2進行利用經鼻投予之抗體誘導。經鼻投予為使用高壓注射器及液體噴霧裝置,從各鼻孔以單鼻0.05mL進行經鼻噴霧接種(兩鼻孔合計各10μg抗原)。初次接種後以間隔2週之方式合計接種5次後,間隔4週後再度進行1次接種。於各接 種時及最終接種之1週後進行採血,測定中和抗體價並進行評估。
另一方法,相同地,準備每3隻一組之樹鼩2組,於樹鼩之背部將比較例1及比較例2以各0.1mL(各抗原10μg)之量進行皮下接種,以與上述經鼻投予之情形相同之方式繼續投予,並採血。
測定中和抗體價所使用之病毒液為使用基因型C(C_JPNAT)之B型肝炎病毒,使其感染人類初代培養肝細胞(PXB細胞,PhoenixBio公司製造),並進行培養、調製。於中和試驗中使用HepG2-NTCP30細胞,依照常法測定中和抗體價。
又,將對於各種抗原之血清中之IgA抗體利用ELISA進行檢出測定。
將進行最終接種1週後之中和抗體價及IgA抗體之測定結果示於表1、第1圖及第2圖。經鼻接種者之抗體誘導能力比皮下接種者高,另一方面,於經鼻接種中,相較於未使用CVP之比較例1及2使用已從外部給予剪切力而處理過之羧乙烯聚合物(CVP)作為基劑之實施例1及實施例2,顯示抗體誘導能比顯著較高的結果。
本案圖式皆為實驗數據圖,不足以代表本案發明。
Claims (8)
- 一種經鼻黏膜噴霧投予用B型肝炎疫苗組成物,係含有:(i)B型肝炎表面抗原(HBs抗原)及B型肝炎核鞘抗原(HBc抗原)兩者、及(ii)凝膠基劑,該凝膠基劑為了附加噴霧性能,而含有已從外部給予剪切力而處理過之羧乙烯聚合物。
- 如申請專利範圍第1項所述之經鼻黏膜噴霧投予用B型肝炎疫苗組成物,其中,(i)之B型肝炎疫苗係每1種抗原為0.01至10mg/mL者。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之經鼻黏膜噴霧投予用B型肝炎疫苗組成物,其係含有0.1w/v%至1.0w/v%之羧乙烯聚合物。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之經鼻黏膜噴霧投予用B型肝炎疫苗組成物,其係使用噴霧投予凝膠基劑,該噴霧投予凝膠基劑為了附加作為噴霧性能之(1)製劑粒度分布範圍、(2)噴霧密度均勻性及/或(3)控制噴射角度,而含有已從外部給予剪切力而處理過之羧乙烯聚合物。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之經鼻黏膜噴霧投予用B型肝炎疫苗組成物,其係在使用含有0.5w/v%至2.0w/v%之羧乙烯聚合物之凝膠基劑而獲得/噴霧投予凝膠基劑後,與含有HBs抗原及HBc抗原之病毒原液在不給予壓力下以短時間且均勻地混和而得到者;其 中,該噴霧投予凝膠基劑為了附加作為噴霧性能之(1)製劑粒度分布範圍、(2)噴霧密度均勻性及/或(3)控制噴射角度,含有已從外部給予剪切力而處理過之羧乙烯聚合物。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之經鼻黏膜噴霧投予用B型肝炎疫苗組成物,其係使用噴霧投予凝膠基劑來製造者,其中,該噴霧投予凝膠基劑係對含有羧乙烯聚合物之基劑從外部給予剪切力,而附加有下列噴霧性能:(1)於製劑粒度分布中,製劑平均粒徑在50μm至120μm之範圍,粒度分布有50%以上在10μm至100μm之範圍、(2)噴霧密度成為無偏頗之均等全錐形、(3)噴射角度控制在30°至70°之範圍。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之經鼻黏膜噴霧投予用B型肝炎疫苗組成物,其係使用噴霧投予凝膠基劑來製造者,其中,該噴霧投予凝膠基劑係對含有羧乙烯聚合物之基劑從外部給予剪切力,而附加有下列噴霧性能:(1)於製劑粒度分布中,製劑平均粒徑在70μm至100μm之範圍,粒度分布有60%以上在10μm至100μm之範圍、(2)噴霧密度成為無偏頗之均等全錐形、(3)噴射角度控制在40°至60°之範圍。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之經鼻黏膜噴霧投予用B型肝炎疫苗組成物,其係為了能夠使用不具有泵功能之可噴霧裝置進行噴霧投予,而使用了噴霧投予凝膠基劑,其中,該噴霧投予凝膠基劑為了附加(1)製 劑粒度分布範圍、(2)噴霧密度均一性、(3)控制噴射角度,而含有已從外部給予剪切力而處理過之羧乙烯聚合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017-195262 | 2017-10-05 | ||
JP2017195262 | 2017-10-05 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201922226A TW201922226A (zh) | 2019-06-16 |
TWI811248B true TWI811248B (zh) | 2023-08-11 |
Family
ID=65994315
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW107135105A TWI811248B (zh) | 2017-10-05 | 2018-10-04 | 經鼻b型肝炎疫苗組成物及其製造方法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11491219B2 (zh) |
EP (1) | EP3693006A4 (zh) |
JP (2) | JPWO2019070019A1 (zh) |
KR (1) | KR102673991B1 (zh) |
CN (1) | CN111344005A (zh) |
AU (1) | AU2018345493A1 (zh) |
BR (1) | BR112020005695A2 (zh) |
CA (1) | CA3075423A1 (zh) |
IL (1) | IL273168B2 (zh) |
MX (1) | MX2020003753A (zh) |
PH (1) | PH12020550211A1 (zh) |
SG (1) | SG11202002281YA (zh) |
TW (1) | TWI811248B (zh) |
WO (1) | WO2019070019A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024048570A1 (ja) * | 2022-08-30 | 2024-03-07 | 国立大学法人愛媛大学 | 経鼻投与用b型肝炎ワクチン組成物および該ワクチン組成物の経鼻投与システム |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201427724A (zh) * | 2012-12-28 | 2014-07-16 | Jp Nat Inst Infectious Disease | 經鼻流感疫苗組成物 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5158761A (en) * | 1989-04-05 | 1992-10-27 | Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Spray gel base and spray gel preparation using thereof |
CN1171636C (zh) * | 2001-06-06 | 2004-10-20 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种乙型肝炎dna疫苗 |
CU23031A1 (es) * | 2002-01-24 | 2005-02-23 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Antigeno de superficie del virus de la hepatitis b como inmunopotenciador mucosal, formulaciones resultantes |
CU23405A1 (es) | 2003-10-20 | 2009-08-04 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Composiciones farmacéuticas para uso terapéutico |
PT2011467T (pt) | 2006-04-21 | 2020-03-23 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | Recipiente de fluido e sistema de distribuição de fluido sem ar |
JP5185109B2 (ja) | 2006-04-21 | 2013-04-17 | 東興薬品工業株式会社 | スプレー用ゲルタイプ皮膚・粘膜付着型製剤およびそれを用いた投与システム |
JP6322844B2 (ja) | 2014-06-25 | 2018-05-16 | 東興薬品工業株式会社 | 医療用シリンジに用いられる点鼻用噴霧ノズル |
-
2018
- 2018-10-04 WO PCT/JP2018/037172 patent/WO2019070019A1/ja unknown
- 2018-10-04 BR BR112020005695-2A patent/BR112020005695A2/pt unknown
- 2018-10-04 AU AU2018345493A patent/AU2018345493A1/en active Pending
- 2018-10-04 TW TW107135105A patent/TWI811248B/zh active
- 2018-10-04 SG SG11202002281YA patent/SG11202002281YA/en unknown
- 2018-10-04 EP EP18864669.9A patent/EP3693006A4/en active Pending
- 2018-10-04 CA CA3075423A patent/CA3075423A1/en active Pending
- 2018-10-04 IL IL273168A patent/IL273168B2/en unknown
- 2018-10-04 JP JP2019547008A patent/JPWO2019070019A1/ja active Pending
- 2018-10-04 US US16/652,935 patent/US11491219B2/en active Active
- 2018-10-04 MX MX2020003753A patent/MX2020003753A/es unknown
- 2018-10-04 KR KR1020207012527A patent/KR102673991B1/ko active IP Right Grant
- 2018-10-04 CN CN201880059580.8A patent/CN111344005A/zh active Pending
-
2020
- 2020-04-03 PH PH12020550211A patent/PH12020550211A1/en unknown
-
2022
- 2022-11-07 JP JP2022178036A patent/JP2023012539A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201427724A (zh) * | 2012-12-28 | 2014-07-16 | Jp Nat Inst Infectious Disease | 經鼻流感疫苗組成物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
期刊 Aguilar JC, et al. "Development of a nasal vaccine for chronic hepatitis B infection that uses the ability of hepatitis B core antigen to stimulate a strong Th1 response against hepatitis B surface antigen" Immunol Cell Biol. 2004 Oct; 82 (5): 539-46 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL273168A (en) | 2020-04-30 |
RU2020115051A (ru) | 2021-11-08 |
MX2020003753A (es) | 2020-11-09 |
EP3693006A4 (en) | 2021-07-07 |
JP2023012539A (ja) | 2023-01-25 |
IL273168B2 (en) | 2024-07-01 |
KR102673991B1 (ko) | 2024-06-10 |
US20200261568A1 (en) | 2020-08-20 |
PH12020550211A1 (en) | 2021-02-15 |
TW201922226A (zh) | 2019-06-16 |
CN111344005A (zh) | 2020-06-26 |
AU2018345493A1 (en) | 2020-04-02 |
BR112020005695A2 (pt) | 2020-10-06 |
RU2020115051A3 (zh) | 2021-11-18 |
CA3075423A1 (en) | 2019-04-11 |
EP3693006A1 (en) | 2020-08-12 |
KR20200071742A (ko) | 2020-06-19 |
JPWO2019070019A1 (ja) | 2020-10-22 |
US11491219B2 (en) | 2022-11-08 |
IL273168B1 (en) | 2024-03-01 |
SG11202002281YA (en) | 2020-04-29 |
WO2019070019A1 (ja) | 2019-04-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI624280B (zh) | 經鼻流感疫苗組成物 | |
Quan et al. | Intradermal vaccination with influenza virus-like particles by using microneedles induces protection superior to that with intramuscular immunization | |
Tian et al. | Intradermal administration of influenza vaccine with trehalose and pullulan-based dissolving microneedle arrays | |
TWI811248B (zh) | 經鼻b型肝炎疫苗組成物及其製造方法 | |
JP6456379B2 (ja) | インフルエンザワクチン経鼻接種システム | |
Yu et al. | Novel Th1-biased adjuvant, SPO1, enhances mucosal and systemic immunogenicity of vaccines administered intranasally in mice | |
RU2773357C2 (ru) | Назальная вакцинная композиция против гепатита b и способ ее получения | |
WO2024048570A1 (ja) | 経鼻投与用b型肝炎ワクチン組成物および該ワクチン組成物の経鼻投与システム | |
RU2795235C2 (ru) | Система для трансназального введения вакцины против гепатита b | |
TW202426046A (zh) | 經鼻投予用b型肝炎疫苗組成物及該疫苗組成物之經鼻投予系統 | |
WO2019235466A1 (ja) | B型肝炎ワクチン経鼻投与システム | |
TWI772097B (zh) | 人用溫敏型佐劑及其製作方法 | |
Murugappan | New strategies for simplifying influenza vaccination |