KR20200071742A - 경비 b형 간염 백신 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

경비 b형 간염 백신 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20200071742A
KR20200071742A KR1020207012527A KR20207012527A KR20200071742A KR 20200071742 A KR20200071742 A KR 20200071742A KR 1020207012527 A KR1020207012527 A KR 1020207012527A KR 20207012527 A KR20207012527 A KR 20207012527A KR 20200071742 A KR20200071742 A KR 20200071742A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
spray
hepatitis
administration
vaccine composition
antigen
Prior art date
Application number
KR1020207012527A
Other languages
English (en)
Inventor
타이조 카미시타
타카시 미야자키
미치노리 코하라
타카히로 사나다
요이치 히아사
오사무 요시다
쿄코 코하라
히데키 하세가와
Original Assignee
도쿄 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
고쿠리쓰다이가쿠호진 에히메다이가쿠
가고시마 유니버시티
고에키자이단호진 도쿄도 이가쿠 소고겐큐쇼
고쿠리쯔 간센쇼 겐큐쇼쵸가 다이효스루 니혼고꾸
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 도쿄 야쿠힌 고교 가부시키가이샤, 고쿠리쓰다이가쿠호진 에히메다이가쿠, 가고시마 유니버시티, 고에키자이단호진 도쿄도 이가쿠 소고겐큐쇼, 고쿠리쯔 간센쇼 겐큐쇼쵸가 다이효스루 니혼고꾸 filed Critical 도쿄 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20200071742A publication Critical patent/KR20200071742A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A61K2039/543—Mucosal route intranasal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

본 발명은 B형 간염 항원 및 카르복시비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제를 포함하는, B형 간염의 예방 및 치료에 적용할 수 있는 것을 특징으로 하는 경비 점막 스프레이 투여용 B형 간염 백신 조성물에 관한다.

Description

경비 B형 간염 백신 조성물 및 그 제조방법
본 발명은 B형 간염의 예방 및 치료에 사용할 수 있는 경비 점막 스프레이 투여용 B형 간염 백신 조성물, 및 그 제조방법에 관한다.
B형 간염이란, B형 간염 바이러스(HBV)에 감염되는 것에 의해 발병하는 간염으로서, HBV는 혈액이나 체액을 통하여 감염된다. HBV의 간세포에 대한 지속감염은 만성 간염, 간경변, 간세포암을 일으킨다.
B형 만성 간염(CHB)의 치료에는 현재, 인터페론 제제(IFN)과 핵산 아날로그 제제(NA)가 주로 사용되고 있으나, IFN은 면역을 강화하여 바이러스의 증식 억제를 효과적으로 지속시키는 유효예도 있지만, 일반적으로 HBV 배제율이 낮고, 또한 그 강한 부작용도 큰 문제였다. 한편, NA는 약 95%의 높은 HBV 배제율을 나타내지만, 근본적 치료가 되지 않으므로 평생 복용할 필요가 있어, 컴플라이언스(compliance), 의료경제 상의 큰 문제가 남고, 또한 장기에 걸친 사용으로 내성을 갖는 바이러스의 출현 가능성 문제도 보고되어 있다. 이 때문에 CHB에 대한 새로운 치료방법의 개발이 요구된다.
한편, HBV 감염예방으로서는, 일본에서는 감염 위험이 높은 자(HBV 보균자 가족, 의료 종사자)를 대상으로 예방 백신 투여를 수행하여, HBV 보균자의 대폭 감소에 일정 성과를 얻었다. 한편, CHB의 치료로서도 HBV 백신에 의한 면역 치료의 시행이 수행되어 왔으나, 충분한 치료적 효과를 얻을 정도에는 이르지 못했다.
본 발명자들은 HBV에는 복수의 항원이 존재하고, 그 중에 중화 항체를 유도하는 HBs 항원(B형 간염 표면 항원)에 착안하여, 면역 치료를 시도하여왔다. 또한 근래 연구 진보에 의해 HBV의 증식 억제와 배제에는 HBc 항원(B형 간염 뉴클레오캡시드 항원)에 대한 획득 면역이 부여되는 것이 확실해졌다.
그런 가운데, 쿠바 생체공학연구소(CECMED)는 HBs 항원과 HBc 항원의 2종류의 항원을 포함하는 경비용 치료 백신을 개발하고, 방글라데시에서 임상시험이 수행되어, HeberNasvac(등록상표, 비특허문헌 1)으로서 상품화에 성공하였다. 그러나 이 투여방법은, 비강 투여만으로는 면역 반응이 불충분하기 때문에, 피하 투여도 병용하는 2 사이클의 접종이 필요하여, 경비용으로서 완전한 점막 백신이 되지는 않는다.
이상과 같이, 치료 및 예방 목적의 HBV 백신으로, 범용성이 우수한 경비용 백신 제제가 차세대 B형 간염 백신으로서 소망되고 있으나, 실제로 그 면역 반응이 충분히 얻어지지 않는 점에서 그 완전한 실현에는 이르지 못하였다.
특허문헌 1: WO 2007/123193
비특허문헌 1: HeberNasvac 첨부문서
본 발명의 목적은 피하 투여 등 다른 투여 경로에 의한 병용을 필요로 하지 않고, 독성 우려가 있는 애쥬번트 등의 보조성분을 포함하지 않는, 보다 간편한 경비 점막 스프레이 투여용 B형 간염 백신 조성물 및 그 제조방법, 및 B형 간염의 치료와 예방 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 문제점에 비추어, 예의 검토한 결과, 분무성능을 부가하기 위하여 외부로부터 전단력을 부여하여 처리한 카르복시비닐 폴리머로 이루어진 경비 점막 스프레이 투여 겔 기제를 HBs 항원과 HBc 항원의 2 종류의 항원에 의하여, 애쥬번트를 사용하지 않고, 경비 투여만으로 사람에 대하여 면역 유도능을 충분히 높일 수 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하는 것에 이렀다. 즉, 본 발명은 이하에 나타내는 바와 같다.
[1] (i) B형 간염 표면 항원(HBs 항원) 및 B형 간염 뉴클레오캡시드 항원(HBc 항원)의 둘 다 또는 어느 하나, 및
(ii) 분무성능을 부가하기 위하여 외부로부터 전단력을 부여하여 처리한 카르복시비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제
를 포함하는, 경비 점막 스프레이 투여용 B형 간염 백신 조성물.
[2] (i)의 B형 간염 백신이 1종의 항원 당 0.01-10 mg/mL인 [1]에 기재된 경비 점막 스프레이 투여용 B형 간염 백신 조성물.
[3] 0.1 w/v% 내지 1.0 w/v%의 카르복시비닐 폴리머를 포함하는, [1] 또는 [2]에 기재된 경비 점막 스프레이 투여용 B형 간염 백신 조성물.
[4] 분무성능으로서, (1) 제제 입도 분포 범위, (2) 분무 밀도 균일성, 및/또는 (3) 분사 각도 제어를 부가하기 위하여 외부로부터 전단력을 부여하여 처리한 카르복시비닐 폴리머를 포함하는 스프레이 투여 겔 기제를 사용한 [1]~[3] 중 어느 것에 기재된 경비 점막 스프레이 투여용 B형 간염 백신 조성물.
[5] 0.5 w/v% 내지 2.0 w/v%의 카르복시비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제를 사용하여, 분무성능으로서 (1) 제제 입도 분포 범위, (2) 분무 밀도 균일성, 및/또는 (3) 분사 각도 제어를 부가하기 위하여 외부로부터 전단력을 부여하여 처리한 카르복시비닐 폴리머를 포함하는 스프레이 투여 겔 기제를 얻은 후, HBs 항원 및 HBc 항원을 포함하는 바이러스 원액과 스트레스를 부여하지 않고 단시간에 균일하게 혼화하여 얻어지는, [1]~[4] 중 어느 것에 기재된 경비 점막 스프레이 투여용 B형 간염 백신 조성물.
[6] 카르복시비닐 폴리머를 포함하는 기제에 외부로부터 전단력을 부여하여, (1) 제제 입도 분포에 있어서 제제 평균 입자경이 50㎛ 내지 120㎛ 범위, 입도 분포가 10㎛ 내지 100㎛ 범위에 50% 이상이고, (2) 분무 밀도에 편향 없이 균등한 풀콘(full cone)이 되고, (3) 분사 각도가 30° 내지 70° 범위로 제어된 분무성능이 부가된 스프레이 투여 겔 기제를 사용하여 제조하는, [1]~[5] 중 어느 것에 기재된 경비 점막 스프레이 투여용 B형 간염 백신 조성물.
[7] 카르복시비닐 폴리머를 포함하는 기제에 외부로부터 전단력을 부여하여, (1) 제제 입도 분포에 있어서 제제 평균 입자경이 70㎛ 내지 100㎛ 범위, 입도 분포가 10㎛ 내지 100㎛ 범위에 60% 이상이고, (2) 분무 밀도에 편향 없이 균등한 풀콘(full cone)이 되고, (3) 분사 각도가 40° 내지 60° 범위로 제어된 분무성능이 부가된 스프레이 투여 겔 기제를 사용하여 제조하는, [1]~[5] 중 어느 것에 기재된 경비 점막 스프레이 투여용 B형 간염 백신 조성물.
[8] 펌프 기능을 가지지 않는 스프레이 기능의 장치를 사용하여 분무 투여를 가능하게 하기 위하여, (1) 제제 입도 분포 범위, (2) 분무 밀도 균일성, (3) 분사 각도 제어를 부가하기 위하여 외부로부터 전단력을 부여하여 처리한 카르복시비닐 폴리머를 포함하는 스프레이 투여 겔 기제를 사용한, [1]~[7] 중 어느 것에 기재된 경비 점막 스프레이 투여용 B형 간염 백신 조성물.
[9] [1]~[8] 중 어느 것에 기재된 경비 점막 스프레이 투여용 B형 간염 백신 조성물을, 이를 필요로 하는 대상에, 각 비공으로부터 비강 점막에 점조(粘稠)한 제제를 분무할 수 있게 하는 장치를 사용하여 투여하는 것을 포함하는 B형 간염의 예방 및/또는 치료 방법.
[10] B형 간염을 치료 및/또는 예방하기 위한 [1]~[8] 중 어느 것에 기재된 경비 점막 스프레이 투여용 B형 간염 백신 조성물의 사용.
본 발명에 의하면 HBs 항원 및 HBc 항원을 유효성분으로 하는 백신 조성물에 있어서, 적은 항원량으로 유효한 면역반응을 유도할 수 있는 것에 의하여, 피하 투여 등 다른 투여 경로에 의한 병용을 필요로 하지 않고, 애주번트를 사용할 필요가 없는, 경비 점막 스프레이 투여용 B형 간염 백신 조성물을 제공할 수 있게 된다. 또한, 간편한 투여로 또한 부작용이 적은 제제로서, B형 간염의 예방뿐 아니라, 충분한 면역 반응이 얻어질 수 있는 것으로부터 B형 만성 간염의 치료에도 적용할 수 있고, 그 강한 활성으로 인해 계속적인 투여에 의한 CHB의 완치도 기대할 수 있다.
[도 1] 면역 반응의 해석 시험 결과로, 최종 접종 1주간 후에 수행한 중화 항체역가의 결과를 나타낸다. 그래프 중, s.c.는 피하 접종을 의미하고, i.n.은 경비접종을 의미한다. 기제는 외부로부터 전단력을 부여하여 처리한 CVP를 의도하고, (-)는 이를 포함하지 않는 기제, (+)는 이를 포함한 기제를 의미한다.
[도 2] 면역 반응의 해석 시험의 결과로, 최종 접종 1주간 후에 수행한 IgA 항체 측정 경과를 나타낸다. 그래프 중, s.c.는 피하 접종을 의미하고, i.n.은 경비접종을 의미한다. 기제는 외부로부터 전단력을 부여하여 처리한 CVP를 의도하고, (-)는 이를 포함하지 않는 기제, (+)는 이를 포함한 기제를 의미한다.
본 발명은, 분무성능을 부가하기 위하여 외부로부터 전단력을 부여하여 처리한 카르복시비닐 폴리머로 이루어진 경비 점막 스프레이 투여 겔 기제와 B형 간염 항원을 포함하는 경비 점막 스프레이 투여용 B형 간염 백신 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용하는 “분무성능을 부가하기 위하여 부로부터 전단력을 부여하여 처리한 카르복시비닐 폴리머로 이루어진 경비 점막 스프레이 투여 겔 기제”란, 예컨대 WO 2007/123193에 개시되어 있는 “피부·점막 부착제를 포함하는 겔 기제”를 의미하고, 카르복시비닐 폴리머를 포함하고, 젤란검을 적절히 포함하고, 외부로부터 전단력을 부여하여 점도를 조정한 기제이다. WO 2007/123193에 기재되어 있는 구체적인 외부로부터의 전단력이란, 단순한 교반이나 진탕 등이 아니라, 당업자에 공지인 전단력을 부여하는 장치로 수행되고, 구체적으로는 고속 회전형 유화 장치, 콜로이드밀형 유화장치, 고압 유화장치, 롤밀형 유화장치, 초음파식 유화 장치 및 막식 유화장치를 사용할 수 있다. 특히 호모믹서형, 빗살형 및 단속 제트류 발생형 고속 회전형 유화장치가 바람직하다. 상기 기제는 외부로부터 전단력을 부여받는 것에 의해 여러 점도로 조정할 수 있고, 분무 용기로부터의 분사각도, 분무밀도를 목적에 적합하게 관리할 수 있는 것을 특징으로 한다.
스프레이에 의한 투여에 사용되는 장치로서는, 통상 사용되는 점비용(点鼻用) 장치라면 제한되지 않고, 펌프 기능을 가지지 않는 스프레이 기능의 장치로도 본 발명의 조성물은 사용 가능하다. 예컨대, WO 2007/123193(도 1 및 2 참조) 및 WO 2007/123207(도 1~11 참조)에 기재되어 있는 바와 같은, 멀티도스 분무용기로서 상방 배압 에어리스식 분무 용기를 사용하는 것에 의하여, 분무 용기의 투여가 어떤 각도 또는 각도의 범위로도 용기 내 잔량 없이 사용할 수 있어, 그 사용 형태는 개발도상국에서의 많은 수의 사람에 대한 예방 접종 등에 적용하고 있다. 또한, 한명의 접종자에 대한 사용에 한정된 일회용 타입 장치로서는 WO 2015/199130(도 1~4 참조)에 개시되는 점비용 분무 노즐을 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서는, 이러한 스프레이 투여 장치를 사용하여 투여한 B형 간염 바이러스 항원이 비강 점막에 광범위하게 장시간 전착하는 것에 의해, 백신의 면역원성이 높아질 수 있는 것이다.
경비 점막 스프레이 투여용 기제의 원료가 되는 카르복시비닐 폴리머는, 아크릴산을 주성분으로 하여 중합사여 얻어지는 친수성 폴리머로서, 수성 겔제를 조제하기 위하여 통상적으로 사용되는 의약품 첨가물을 제한 없이 사용할 수 있다.
분무성능을 부가하기 위하여 외부로부터 전단력을 부여하여 처리한 카르복시비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제의 함량은, 카르복시비닐 폴리머의 함량으로 환산하여, 0.1~1.0 %w/v이고, 바람직하게는 0.3~0.7 w/v%이다.
본 발명의 백신은, 항원으로서 B형 간염 바이러스 항원의 표면 타입(HBs 항원) 및 코어 타입(HBc 항원)의 둘 다 또는 어느 한쪽을 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 있어서 사용될 수 있는 B형 간염 바이러스 항원이란, 재조합 DNA 기술을 응용하여 효모에 의해 생산된 B형 간염 바이러스 표면 항원 및 B형 간염 뉴클레오캡시드 항원을 말한다.
상기 B형 간염 바이러스 항원은, 비강 점막 스프레이 투여 겔 기제와의 혼합을 위해 정제 또는 농축된 바이러스 원액을 사용한다. 본 발명의 백신은, B형 간염 바이러스 항원의 농도가 1 종의 백신 항원 당 0.01~10 mg/mL인 것이 바람직하고, 0.05~5 mg/mL가 보다 바람직하다.
B형 간염 바이러스 표면 항원(HBsAg)은 지질막 상에 많은 항원 단백질을 제시한 입자형(직경 약 50~60nm)을 취하고 있다. 제시되어 있는 항원 단백질은 본래는 3개의 도메인(S, Pre-S1, Pre-S2)로 구성되는 단백질로, 3개의 도메인 모두를 보유하고 있는 항원은 L형 항원(HBsAg L-protein)으로, Pre-S1을 결여한 것이 M형 항원, Pre-S1 및 Pre-S2 둘 다를 결여한 것이 S형 항원(HBsAg S-protein)으로 구별된다. 모두 유전자 재조합 효모를 사용하여 항원의 제조가 수행된다.
애쥬번트란, 면역 반응의 강화나 제어 등의 조절 활성을 갖는 물질을 총칭하며, 항원의 면역원성을 높이기 위해 백신에 추가되는 면역 증강제이고, 지금까지 많은 물질이 시도되어 있다. 한편, 애쥬번트를 사용하는 것에 의해 백신의 면역 효과가 향상하는 반면, 염증 등의 부작용이 발생할 수 있는 단점도 있다. 물론 경비 투여형 백신의 애쥬번트로서도 몇몇 후보를 들 수 있으나, 널리 안전성이 인정되어 있는 애쥬번트가 없기 때문에, 유효성, 안전성이 확립되어 있는 애쥬번트를 포함하는 경비 투여형 백신은 아직 인가되어 있지 않다.
본 발명에 있어서, 스프레이 투여 겔 제제와 바이러스 원액을 혼화하는 방법으로 “스트레스를 주지 않고”란, 열, 압력 등을 가하지 않고, 고속 교반을 하는 것이 없는 것을 의미한다.
본 발명자는 상기와 같이 우수한 분무성능을 가지는 비강 점막 전착률이 높은 경비 점막 스프레이 투여 겔 기제를, 상기 B형 간염 백신에 대하여 사용하는 것에 의하여, 피하 투여 등 다른 투여 경로에 의한 병용을 필요로 하지 않고, 애쥬번트를 사용하지 않고 보다 적은 항원량으로 유효하고 부작용이 적은 백신을 얻을 수 있고, 점조성이 높은 겔 기제라도 분무할 수 있게 하는 장치와 조합시키는 것에 의하여, 분무된 제제 평균 입자경이 50㎛ 내지 120㎛ 범위(바람직하게는, 70㎛ 내지 100㎛ 범위)의 적절한 범위, 제제 입도 분포가 10㎛ 내지 100㎛의 범위에 50% 이상(바람직하게는 10㎛ 내지 100㎛의 범위에 60%)이고, 비강 내의 필요한 부위에 투여할 수 있도록 장치로부터 분사 각도를 30° 내지 70°의 범위(바람직하게는 40° 내지 60°의 범위)로 하여, 분무 밀도를 풀콘(full cone) 균등하게 비강 내에 분무 투여를 가능하게 한 경비 점막 스프레이식 B형 간염 백신 조성물을 도출하여 그 제법 및 이를 사용한 예방 방법 및 치료 방법을 발견하는 것에 의하여 본 발명에 이르렀다.
본 발명에 있어서, 분무 밀도에 편향이 없이 균등한 분무 밀도를 나타내는 “풀콘”이란, 분무 팬턴 형상의 하나로, 균질한 원형전역(円形全域)을 의미하고, 반대 용어는 주변 둘레만이 존재하는 도너츠형의 “할로우콘(hollow cone)”이다.
본 발명의 백신은 B형 간염 바이러스 항원 및 경비 점막 스프레이 투여 겔 기제 이외에, 추가로 의약품으로서 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 담체로서는 백신 및 비감 내 투여형 제제의 제조에 통상 사용되는 담체를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 식염수, 완충식염수, 덱스트로스, 물, 글리세린, 등장 수성완충액 및 이들의 조합을 들 수 있다. 또한, 여기에 보존제(예컨대, 티메로살), 등장화제, pH 조절제, 계면활성제, 안정화제(예컨대, 에데트산나트륨 수화물) 및 불활성화제(예컨대, 포르말린) 등을 적절히 배합된다.
투여량은, 대상의 연령, 성별, 체중 등을 고려하여 결정되나, 항원으로서, 1종의 항원 당 통상 0.1~100㎍, 바람직하게는 0.5~10㎍을 1회 또는 2회 이상 투여할 수 있다. 바람직하게는 복수회 투여이고, 이 경우 1~4주간 간격을 두어 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 전혀 한정되는 것은 아니다.
이하에 나타내는 방법으로, 겔 기제 및 B형 간염 바이러스 원액을 제조하고, 양 자를 이하와 같이 혼합하여, B형 간염 백신 조성물을 제조하였다.
[겔 기제의 제조]
겔 기제예 1
Figure pct00001
[B형 간염 바이러스 항원을 포함하는 바이러스 원액]
바이러스 원액예 1
Figure pct00002
바이러스 원액예 2
Figure pct00003
[겔 기제와 바이러스 원액의 혼합]
상기 바이러스 원액예 1과 바이러스 원액예 2(비율은 1:1), 및 겔 기제예 1을 혼합 교반하여, 균질한 경비 B형 간염 백신 조성물을 얻었다(실시예 1 및 실시예 2). 이 혼합 교반은 B형 간염 백신 항원에 열·압력 등의 스트레스를 가하지 않고, 느린 혼합 교반으로 단시간에 달성될 수 있다. 얻어진 인플루엔자 백신 조성물의 성분 분량 및 물성, 그리고 적절한 장치를 사용하여 분무한 경우의 부가된 분무성능을 나타낸다.
실시예 1
Figure pct00004
실시예 2
Figure pct00005
겔 기제를 포함하지 않는 경비 B형 간염 백신 조성물을 이하의 조성으로 조제하였다.
비교예 1
Figure pct00006
비교예 2
Figure pct00007
면역반응의 해석 시험
실시예 1 및 실시예 2, 그리고 비교예 1 및 비교예 2로 조제된 경비 B형 바이러스 백신 조성물에 관하여, 나무두더지를 실험동물로 사용하여 각각의 항체 유도능을 이하와 같이 평가하였다.
(검체에 대한 항체 유도)
검체로서 나무두더지(Tupaia belangeri, 중국 쿤밍동물학연구소로부터 구입)를 4마리 또는 3마리씩 각 2 그룹의 합계 4 그룹으로 랜덤으로 나누어, 4마리 그룹에는 실시예 1 및 실시예 2로, 3마리 그룹에는 비교예 1 및 비교예 2로 경비 투여에 의해 항체 유도를 수행하였다. 경비 투여는 고압 주사기와 액체 분무 장치를 사용하여, 각 비공으로 한쪽 구멍 0.05 mL를 경비 분무 접종(양쪽 비공 합계 각 10 ㎍ 항원)하였다. 첫 회 접종 후, 2주간 간격으로 합계 5회 접종을 수행한 후, 4주간 간격 후 추가 1회 접종을 수행하였다. 채혈을 각 접종시와 최종 접종 1주간 후에 수행하여, 중화 항체 역가를 측정하여 평가하였다.
별도로, 동일하게 3 마리 씩의 나무두더지 그룹을 2개 준비하여, 비교예 1 및 비교예 2를 피하 접종하여 0.1 mL(각 항원 10 ㎍) 씩 나무두더지의 등쪽에 접종하여, 상기 경비 투여의 경우와 동일하게 계속 투여하고 채혈하였다.
(중화 항체 역가 및 혈청 IgA 항체의 측정)
중화 항체 역가의 측정에 사용하는 바이러스액은 제노타입 C(C_JPNAT)의 B형 간염 바이러스를 사용하고, 사람 초대 배양 간세포(PXB 세포, 피닉스바이오사 제)로 감염시켜 배양하여 조제하였다. 중화 시험에는 HepG2-NTCP30 세포를 사용하고, 통상의 방법에 따라 중화 항체 역가를 측정하였다.
또한, 각종 항원에 대한 혈청 중 IgA 항체를 ELISA로 검출 측정하였다.
(결과)
최종 접종 1주간 후에 수행한 중화 항체 역가와 IgA 항체의 측정 결과를 표 1 및 도 1 및 도 2에 나타낸다. 경비 접종의 경우가 피하 접종 보다 항체 유도능이 높고, 한편 경비 접종에 있어서는 기제로서 외부로부터 전단력을 부여하여 처리한 카르복시비닐 폴리머(CVP)를 사용한 실시예 1 및 실시예 2의 경우가, CVP를 사용하지 않은 비교예 1 및 비교예 2 보다 항체 유도능이 유의하게 높은 결과가 되었다.
혈청 중화항체역가 혈청 IgA 항체역가(OD값)
투여 경로 기제 HBs-S + HBc HBs-L + HBc Anti-HBs-S IgA Anti-HBs-L IgA
피하 CVP 없음 320 1280 0.062 0.133
640 640 0.052 0.061
80 160 0.067 0.082
경비 CVP 없음 2560 640 1.145 0.590
1280 1280 0.169 0.435
2560 640 0.417 0.515
전단력을
부여한
CVP를 포함		 5120 10240 1.171 1.430
2560 5120 0.499 1.785
10240 10240 1.208 0.676
5120 10240 0.782 1.519

Claims (10)

  1. (i) B형 간염 표면 항원(HBs 항원)과 B형 간염 뉴클레오캡시드 항원(HBc 항원) 둘 다 또는 어느 하나, 및
    (ii) 분무성능을 부가하기 위해 외부로부터 전단력을 부여하여 처리한 카르복시비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제
    를 포함하는, 경비 점막 스프레이 투여용 B형 간염 백신 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    (i)의 B형 간염 백신의 양이 1종의 항원 당 0.01-10 mg/mL인, 경비 점막 스프레이 투여용 B형 간염 백신 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    0.1 w/v% 내지 1.0 w/v%의 카르복시비닐 폴리머를 포함하는, 경비 점막 스프레이 투여용 B형 간염 백신 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    분무성능으로서, (1) 제제 입도 분포 범위, (2) 분무 밀도 균일성, 및/또는 (3) 분사 각도의 제어를 부가하기 위하여 외부로부터 전단력을 부여하여 처리된 카르폭시비닐 폴리머를 포함하는 스프레이 투여 겔 기제를 사용하는, 경비 점막 스프레이 투여용 B형 간염 백신 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    0.5 w/v% 내지 2.0 w/v%의 카르복시비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제를 사용하여, 분무성능으로서, (1) 제제 입도 분포 범위, (2) 분무 밀도 균일성, 및/또는 (3) 분사 각도의 제어를 부가하기 위하여 외부로부터 전단력을 부여하여 처리된 카르폭시비닐 폴리머를 포함하는 스프레이 투여 겔 기제를 얻은 후, HBs 항원 및 HBc 항원을 포함하는 바이러스 원액과 스트레스 없이 단시간에 균일하게 혼화하여 얻어지는, 경비 점막 스프레이 투여용 B형 간염 백신 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    카르복시비닐 폴리머를 포함하는 기제에 외부로부터 전단력을 부여하여, (1) 제제 입도 분포에 있어서 제제 평균 입자경이 50㎛ 내지 120㎛의 범위, 입도 분포가 10㎛ 내지 100㎛의 범위에 50% 이상이고, (2) 분무 밀도에 편향 없이 균등한 풀콘(full-cone)이 되고, (3) 분사 각도가 30° 내지 70°의 범위로 제어된 분무성능이 부가된 스프레이 투여 겔 기제를 사용하여 제조하는, 경비 점막 스프레이 투여용 B형 간염 백신 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    카르복시비닐 폴리머를 포함하는 기제에 외부로부터 전단력을 부여하여, (1) 제제 입도 분포에 있어서 제제 평균 입자경이 70㎛ 내지 100㎛의 범위, 입도 분포가 10㎛ 내지 100㎛의 범위에 60% 이상이고, (2) 분무 밀도에 편향 없이 균등한 풀콘이 되고, (3) 분사 각도가 40° 내지 60°의 범위로 제어된 분무성능이 부가된 스프레이 투여 겔 기제를 사용하여 제조하는, 경비 점막 스프레이 투여용 B형 간염 백신 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    펌프 기능을 가지지 않는 스프레이 기능의 장치를 사용하여 분무 투여를 가능하게 하기 위하여, (1) 제제 입도 분포 범위, (2) 분무 밀도 균일성, (3) 분사 각도 제어를 부가하기 위하여 외부로부터 전단력을 부여하여 처리한 카르복시비닐 폴리머를 포함하는 스프레이 투여 겔 기제를 사용하는, 경비 점막 스프레이 투여용 B형 간염 백신 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 경비 점막 스프레이 투여용 B형 간염 백신 조성물을, 이를 필요로 하는 대상에, 각 비공(naris)으로부터 비강 점막에 점성을 갖는 제제를 분무할 수 있게 하는 장치를 사용하여 투여하는 것을 포함하는 B형 간염의 예방 및/또는 치료 방법.
  10. B형 간염을 치료 및/또는 예방하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 경비 점막 스프레이 투여용 B형 간염 백신 조성물의 사용.
KR1020207012527A 2017-10-05 2018-10-04 경비 b형 간염 백신 조성물 및 그 제조방법 KR20200071742A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2017-195262 2017-10-05
JP2017195262 2017-10-05
PCT/JP2018/037172 WO2019070019A1 (ja) 2017-10-05 2018-10-04 経鼻ｂ型肝炎ワクチン組成物およびその製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200071742A true KR20200071742A (ko) 2020-06-19

Family

ID=65994315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207012527A KR20200071742A (ko) 2017-10-05 2018-10-04 경비 b형 간염 백신 조성물 및 그 제조방법

Country Status (14)

Country Link
US (1) US11491219B2 (ko)
EP (1) EP3693006A4 (ko)
JP (2) JPWO2019070019A1 (ko)
KR (1) KR20200071742A (ko)
CN (1) CN111344005A (ko)
AU (1) AU2018345493A1 (ko)
BR (1) BR112020005695A2 (ko)
CA (1) CA3075423A1 (ko)
IL (1) IL273168B1 (ko)
MX (1) MX2020003753A (ko)
PH (1) PH12020550211A1 (ko)
SG (1) SG11202002281YA (ko)
TW (1) TWI811248B (ko)
WO (1) WO2019070019A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024048570A1 (ja) * 2022-08-30 2024-03-07 国立大学法人愛媛大学 経鼻投与用ｂ型肝炎ワクチン組成物および該ワクチン組成物の経鼻投与システム

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007123193A1 (ja) 2006-04-21 2007-11-01 Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha スプレー用ゲルタイプ皮膚・粘膜付着型製剤およびそれを用いた投与システム

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5158761A (en) * 1989-04-05 1992-10-27 Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Spray gel base and spray gel preparation using thereof
CN1171636C (zh) * 2001-06-06 2004-10-20 中国人民解放军第二军医大学 一种乙型肝炎dna疫苗
CU23031A1 (es) * 2002-01-24 2005-02-23 Ct Ingenieria Genetica Biotech Antigeno de superficie del virus de la hepatitis b como inmunopotenciador mucosal, formulaciones resultantes
CU23405A1 (es) 2003-10-20 2009-08-04 Ct Ingenieria Genetica Biotech Composiciones farmacéuticas para uso terapéutico
WO2007123207A1 (ja) 2006-04-21 2007-11-01 Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha 流体用容器およびこれを用いたエアレス式流体投与システム
MX371154B (es) * 2012-12-28 2020-01-20 Japan As Represented By Director General Of Nat Institute Of Infectious Diseases Composicion nasal de vacuna para la influenza.
JP6322844B2 (ja) 2014-06-25 2018-05-16 東興薬品工業株式会社 医療用シリンジに用いられる点鼻用噴霧ノズル

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007123193A1 (ja) 2006-04-21 2007-11-01 Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha スプレー用ゲルタイプ皮膚・粘膜付着型製剤およびそれを用いた投与システム

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
비특허문헌 1: HeberNasvac 첨부문서

Also Published As

Publication number Publication date
CN111344005A (zh) 2020-06-26
PH12020550211A1 (en) 2021-02-15
BR112020005695A2 (pt) 2020-10-06
US11491219B2 (en) 2022-11-08
TWI811248B (zh) 2023-08-11
US20200261568A1 (en) 2020-08-20
RU2020115051A (ru) 2021-11-08
JP2023012539A (ja) 2023-01-25
IL273168B1 (en) 2024-03-01
IL273168A (en) 2020-04-30
AU2018345493A1 (en) 2020-04-02
TW201922226A (zh) 2019-06-16
EP3693006A1 (en) 2020-08-12
EP3693006A4 (en) 2021-07-07
RU2020115051A3 (ko) 2021-11-18
WO2019070019A1 (ja) 2019-04-11
MX2020003753A (es) 2020-11-09
JPWO2019070019A1 (ja) 2020-10-22
CA3075423A1 (en) 2019-04-11
SG11202002281YA (en) 2020-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6247639B2 (ja) 経鼻インフルエンザワクチン組成物
JP2023012539A (ja) 経鼻ｂ型肝炎ワクチン組成物およびその製造方法
CN106573045B (zh) 流感疫苗经鼻接种系统
EP4026559A1 (en) Seasonal influenza vaccine capable of inducing virus-specific antibody into nasal cavity
RU2773357C2 (ru) Назальная вакцинная композиция против гепатита b и способ ее получения
WO2024048570A1 (ja) 経鼻投与用ｂ型肝炎ワクチン組成物および該ワクチン組成物の経鼻投与システム
KR20210022009A (ko) B형 간염 백신 경비 투여 시스템
BR112016030401B1 (pt) Sistema de rinovacinação da vacina contra a influenza

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal