CN106573045B - 流感疫苗经鼻接种系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种流感疫苗经鼻接种系统，包括填充有流感疫苗组合物用以将该流感疫苗组合物给药至鼻粘膜的医疗注射器，所述流感疫苗包含灭活全流感病毒粒子和含有羧基乙烯基聚合物的胶体基剂，且以不含佐剂为特征。

Description

流感疫苗经鼻接种系统
技术领域
本发明涉及一种与医疗注射器结合使用、用于将流感疫苗组合物给药至鼻腔黏膜的经鼻接种系统。
背景技术
流感为流感病毒所引发的急性呼吸道感染，特别在每年冬季时流行。而且，流感有时造成大范围流行，并有严重到致人死亡的情形。而对于流感，已知接种流感疫苗具有一定的预防效果，可在流行季节之前广泛进行接种。
在日本许可的流感疫苗仅为进行皮下接种的流感病毒抗原的灭活蛋白质成分，目前其裂解疫苗作为季节性流感疫苗使用。这种皮下接种的疫苗在预防肺炎等重流感方面有效性高，但在流感病毒感染部位的上呼吸道黏膜中的抗体诱导活性低，因此没有足够的感染防御效果。而且这种注射给药存在由局部接种引起的例如疼痛以及发炎等副作用的问题。
针对以上流感疫苗接种问题，至今已进行了大量的试验，其中经鼻给药型疫苗因其新的接种方式而受到关注。然而，尽管目前已广泛应用在临床实践中的裂解疫苗被直接用来对实验动物和人类进行经鼻给药，但却无法对流感病毒产生较高的诱导免疫反应。
在此情况下，世界上首例经鼻给药的以大肠菌不耐热性肠毒素为佐剂的裂解流感疫苗已在瑞士得到许可(Berna Biotech公司(瑞士)制造，商品名：Nasalflu)，并在2000年10月开售，但却由于佐剂的毒性在2004年2月被中止临床使用。此外，在专利文献1中也公开了含佐剂的经鼻给药型流感疫苗，显示通过使用佐剂可提高免疫诱导性，但在实际应用中佐剂的毒性仍令人忧虑。
对于经鼻给药来说，还需考虑鼻腔的复杂构造，并期望使流感疫苗在鼻腔中大范围扩散、附着并且长时间滞留。例如，专利文献2公开可采用基剂进行喷雾给药。
泵式喷雾器，比如专利文献2中所使用的无气式喷雾器可达到良好的制剂喷雾适用性(喷雾分散性及制剂粒子尺寸均一性等)，从而可期望获得所希望的充分药效，但由于喷雾容器结构上的原因，刚好封装单次给药剂量比较困难，因而难以制成一次性的给药系统。因此，为了使用这种泵式喷雾器来进行流感疫苗的经鼻给药，只能在喷雾容器中封装过量的疫苗制剂，对一个人给药后，剩余制剂连同喷雾器一起丢掉，或者为了节约成本将剩余制剂给多人分享使用。然而，这种无气式喷雾器的喷嘴分别插入多个病人或接种者的鼻腔内，会让大部分人产生心理排斥，而且这种使用也不卫生，并且有引起其它感染症)(院内感染)的危险。
如上所述，目前极期望开发出经鼻给药的流感疫苗作为次代流感疫苗并将其投入使用，从而取代皮下或肌肉注射的传统流感疫苗。但实际应用中却有诸多问题，例如，如何降低用于提高免疫诱导性的佐剂的毒性，或者如何设计将给药器件而提高其使用效果等。
现有技术文献
专利文献
[专利文献1]WO 2010/114169
[专利文献2]WO 2007/123193
发明内容
发明所要解决的问题
本发明目的之一在于提供一种经鼻喷雾给药的流感疫苗组合物的给药系统，所述流感疫苗由作为已经许可的抗原的灭活流感病毒全粒子制备，且不含佐剂，尽管抗原含量较低却展示出高效低副作用的效果，并结合给药器件一起使用。
此外，本申请的关联申请已经公开，其国际公布号为WO2014/103488。而本申请的优先权日早于该关联申请的公开日，因此该关联申请不应作为本申请的现有技术。
解决问题的手段
本申请的发明人针对上述问题做了大量研究，发现(i)包含经外部施予剪切力处理以赋予喷雾性能的羧基乙烯基聚合物的经鼻黏膜给药的胶体基剂与(ii)灭活全流感病毒粒子的组合物，可在不使用佐剂情况提高对人类的免疫诱导性，进而通过将这种组合物装入具有最佳形状/结构的喷嘴的定量注射器型喷出器制造出一种给药系统。基于这种新发现，而完成本发明。本发明可提供以下实施例。
[1]一种流感疫苗经鼻接种系统，包括填充有流感疫苗组合物的注射器型喷出器；所述流感疫苗组合物包含(i)灭活全流感病毒粒子和(ii)含有羧基乙烯基聚合物且经施加外部剪切力处理以赋予喷雾性能的胶体基剂，并且所述胶体基剂以不含佐剂为特征。
[2]根据[1]记载的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述注射器型喷出器为配置有鼻腔喷雾喷嘴并具有与注射器筒形成流体连通的前端开口的医疗注射器，所述鼻腔喷雾喷嘴包括：
具有其上形成有喷嘴喷出孔的前端部的中空喷嘴本体，
设置在所述喷嘴本体中的实心填充杆，以及
形成在所述填充杆和所述喷嘴本体之间用以实现所述前端开口和所述喷嘴喷出孔之间的流体连通的喷嘴腔，
其中所述喷嘴喷出孔直径在0.25mm-0.30mm的范围内。
[3]根据[1]或[2]记载的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述灭活全流感病毒粒子(i)的量为每1种流感病毒株为1-500μg HA/mL。
[4]根据[1]-[3]中任一项记载的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述流感疫苗组合物中含有0.1w/v％-1.0w/v％的羧基乙烯基聚合物。
[5]根据[1]-[4]中任一项记载的流感疫苗经鼻接种系统，其中，其中，所述喷雾性能在于控制(1)形成喷雾的组合物的粒子尺寸分布、(2)喷雾密度均一性和/或(3)喷射角度。
[6]根据[1]-[3]中任一项记载的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述流感疫苗组合物的制备是通过：对包含0.5w/v％-2.0w/v％的羧基乙烯基聚合物的胶体基剂施加外部剪切力用以控制作为喷雾性能的(1)形成喷雾的组合物的粒子尺寸分布、(2)喷雾密度均一性和/或(3)喷射角度，从而获得胶体基剂；然后
在没有应力条件下在短时间内将获得的所述胶体基剂与包含灭活全流感病毒粒子的病毒原液进行均一混合。
[7]根据[1]-[6]中任一项记载的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述流感疫苗组合物是通过使用含有羧基乙烯基聚合物并经施加外部剪切力处理从而赋予喷雾性能的胶体基剂进行制备的，所述喷雾性能控制为(1)在形成喷雾的组合物的粒子尺寸分布方面，平均粒子尺寸在30μm-80μm的范围内且粒子分布在10μm-100μm之内的比例为80％以上，
(2)喷雾密度均一从而形成均质全锥状，以及
(3)喷射角度被调节在30°-70°的范围内。
[8]根据[1]-[6]中任一项记载的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述流感疫苗组合物是通过使用含有羧基乙烯基聚合物并经施加外部剪切力处理从而赋予喷雾性能的胶体基剂进行制备的，所述喷雾性能控制为(1)在形成喷雾的组合物的粒子尺寸分布方面，平均粒子尺寸在40μm-70μm的范围内且粒子分布在10μm和100μm之间的比例为90％以上，
(2)喷雾密度均一从而形成均质全锥状，
(3)喷射角度被调节在40°-60°的范围内。
[9]根据[2]-[8]中任一项记载的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述喷嘴喷出孔实质上不含弯曲部。
[10]根据[2]-[9]中任一项记载的流感疫苗经鼻接种系统，其中，形成有所述喷嘴喷出孔的所述前端部沿着所述制剂的喷出方向的厚度在0.20mm-0.30mm的范围内。
[11]根据[2]-[10]中任一项记载的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述喷嘴本体的内壁的至少一部分形成为圆筒状，所述填充杆的外壁的至少一部分形成为具有在圆周方向上间隔设置的多个沟槽的圆筒状，
所述喷嘴腔形成在所述喷嘴本体的所述内壁的所述至少一部分与所述填充杆的所述外壁的所述至少一部分之间；并且
所述填充杆包括与所述喷嘴本体的所述前端部相对设置的涡流形成构件。
[12]根据[11]记载的流感疫苗经鼻接种系统，其中，在所述涡流形成构件，来自所述填充杆的所述沟槽的所述制剂的流动方向偏离中心轴，从而形成所述制剂的涡流。
[13]根据[11]或[12]记载的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述喷嘴本体的所述内壁的所述至少一部分形成为在实质上垂直于所述喷出方向的平面内的截面朝向所述喷出方向连续地或阶段地缩小。
发明效果
本发明中可提供一种流感疫苗组合物，包含作为活性组分的灭活全流感病毒粒子但不含有佐剂，即使使用少量的抗原即可诱导高免疫反应，而且由于组合物中不含佐剂所以供副作用少，并且通过使用配置有含有最佳形状的鼻腔喷雾喷嘴的定量注射器型喷出器的给药系统，可期望将流感疫苗组合物适当地用于对应流感的流行。
本发明的流感疫苗组合物可以在鼻腔黏膜中广泛扩散并且滞留时间长，因为组合物中包含含有羧基乙烯基聚合物并经施加外部剪切力处理从而赋予喷雾性能的胶体基剂，因此本发明的流感疫苗组合物能够以少量的抗原诱导高的免疫反应。
根据本发明的流感疫苗组合物的制备工艺，由于病毒粒子在没有施加应力条件下在短时间内处理完成，因此提供的流感疫苗组合物良好地保持了灭活全病毒粒子的抗原性，并可诱导高免疫反应且副作用少。
尽管本发明不含作为免疫增强剂的佐剂，但对上呼吸道黏膜及全身而言，可提供与含有流感病毒疫苗以及佐剂的组合物相比同等或更强的免疫诱导。
附图说明
图1为根据本发明的一个实施例的含有鼻腔喷雾喷嘴的医疗注射器的总体结构的部分截断侧视图。
图2(a)和图2(b)为本发明的一个实施例的鼻腔喷雾喷嘴的总体结构的部分截断立体图，分别示出了填充杆插入喷嘴本体之前和之后的构造。
图3(a)为图2(b)的鼻腔喷雾喷嘴的竖直截面图，图3(b)至图3(d)分别为沿着图3(a)中的线B-B、线C-C、及线D-D观察时的鼻腔喷雾喷嘴的水平截面图。
图4(a)和图4(b)所示为喷嘴本体的前端部的放大截面图，其中图4(a)的前端部设置有弯曲部，图4(b)中的前端部未设置弯曲部。
图5为使用激光衍射粒子尺寸分析仪来测量由本发明的注射器型喷出器进行喷雾的实例4的制剂的粒子尺寸分布的结果。
图6为使用高速显微镜来测量从本发明实例4的注射器型喷出器的前端进行喷雾的制剂的喷射角。形成喷雾的制剂的喷射角为52.27°。
图7为使用喷雾型测试纸来测量实例4中由本发明的注射器型喷出器进行喷雾的制剂的喷射行为。结果为均质全锥圆。
具体实施方式
本发明提供一种流感疫苗经鼻接种系统，包括：
填充有流感疫苗组合物的医疗注射器，该医疗注射器具有与注射器筒形成流体连通的前端开口并配置有鼻腔喷雾喷嘴，鼻腔喷雾喷嘴包含：具有在其上形成有喷嘴喷出孔的前端部的中空喷嘴本体，设置在喷嘴本体中的实心填充杆以及形成在填充杆和喷嘴本体之间用以实现前端开口和喷嘴喷出孔之间的流体连通的喷嘴腔，其中喷嘴喷出孔直径在0.25mm和0.30mm之间的范围内，
流感疫苗组合物包含含有羧基乙烯基聚合物且经施加外部剪切力处理以赋予喷雾性能的胶体基剂、以及灭活全流感病毒粒子，且以不含佐剂为特征。
在此使用的“含有羧基乙烯基聚合物且经施加外部剪切力处理以赋予喷雾性能的的胶体基剂”，是指如WO 2007/123193中公开的“含有皮肤/黏膜附著剂的胶体基剂”，其是含有羧基乙烯基聚合物并可选地含有结冷胶(gellan gum)的基剂，其粘度通过施加外部剪切力而调节。该基剂的特征在于通过施加外部剪切力可以将其粘度调节为各种粘度，因此可控制自喷雾容器的喷雾扩散角度以及喷雾密度以满足具体目的。而且，使用本发明配置有具有最佳形状的鼻腔喷雾喷嘴的定量注射器型喷出器的给药系统，可以像使用泵式喷雾器(比如WO 2007/123193中公开的无气式喷雾器)一样达到较佳的制剂喷雾适用性(喷雾分散性及制剂粒子尺寸均一性等)，因此可使灭活流全感病毒粒子在鼻腔黏膜中更大范围和更长时间的扩散，从而提高抗原的免疫原性。
作为本发明胶体基剂的原料组分的羧基乙烯基聚合物为通过将丙烯酸作为主成分进行聚合得到的亲水性聚合物，并可从通常用于制备水性胶体剂的医药添加剂中进行选择且无限制。
含有羧基乙烯基聚合物并经施加外部剪切力处理以赋予喷雾性能的胶体基剂中，羧基乙烯基聚合物含量为0.1-1.0w/v％，优选为0.3-0.7w/v％。
本发明的疫苗的特征在于包含灭活全流感病毒粒子作为抗原。在此使用的灭活全流感病毒粒子是指在保持病毒形态条件下对通过培养流感病毒而得到的病毒悬浮液进行纯化而制得的病毒粒子。因此，本发明的流感疫苗是指将包括亚病毒粒子(subvirion)的裂解疫苗以及包括纯化的HA或NA的亚单位疫苗(subunit vaccine)排除在外的疫苗，也称之为全病毒疫苗。
上述灭活全流感病毒粒子优选为对不含有表面活性剂和醚类的病毒悬浮液进行纯化获得的病毒粒子。在此使用的病毒原液是指包含灭活全流感病毒粒子的病毒溶液，其经纯化或浓缩后与本发明的胶体基剂进行混合。在本发明的疫苗中，灭活全流感病毒粒子的浓度优选为每1种疫苗病毒株为1-500μg HA/mL(换算为HA)，更优选为20-250μg HA/mL(换算为HA)。前述浓度可以通过测定HA蛋白质的浓度而得到。
在此使用的流感病毒包括目前已知流感病毒的所有病毒型及其亚型、以及未来分离和识别出来的所有病毒型及其亚型。此外，虽然目前为止未观察到在人类中的大规模感染，但从有效防止未来可能在人类中流行的必要性的观点出发，优选为选自由不包括H1和H3亚型(即，H2以及H4-H16)的H1-H16亚型组成的组的流感A病毒亚型与选自由N1-N9亚型组成的组的流感A病毒亚型的组合。这些亚型也被称之为新型流感病毒。前述亚型中，优选为：选自由H5、H7和H9亚型组成的组的亚型与选自由N1-N9亚型组成的组的亚型的组合。流感病毒可来自一种病毒株，或者来自属于同一亚型的两种以上的病毒株，或者来自属于不同亚型的两种以上的病毒株。
在此使用的流感病毒包括分离自感染的动物或人的病毒株以及通过基因方法在培养细胞构建的重组病毒。对于流感病毒的培养方法，病毒可接种在鸡卵的尿囊腔内加以培养，或者使培养细胞感染后加以培养。
佐剂是指具有免疫反应(比如增强和抑制等)调节活性的物质的统称，并被用作添加在疫苗中用以提高抗原免疫原性的免疫增强剂。目前为止已研究了多种佐剂。佐剂的使用提高了疫苗的免疫效果，但有产生比如发炎等副作用的缺点。当然，经鼻给药型疫苗的佐剂，作为候补使用的也有几种可选，但由于尚无具有广泛安全性的佐剂，因此任何含佐剂的经鼻给药型疫苗都还未得到许可。
本发明人发现，通过在前述的全病毒疫苗中使用具有前述优良喷雾性能(比如对于鼻黏膜的高粘着性等)的胶体基剂，可在不使用佐剂的条件下以更少量的抗原制备出高效且副作用少的疫苗。此外，本发明人还发现，借助甚至可喷射高粘度的胶体基剂的器件，可以将流感疫苗组合物喷射至鼻粘膜，得到的形成喷雾的组合物的平均粒子尺寸在30μm-80μm的适合范围内(优选在40μm-70μm的范围内)，在10μm和100μm之间的粒子尺寸分布为80％以上(优选90％以上)，自装置的喷射角度设置在30°-70°的范围(优选40°-60°的范围)，从而可将组合物给药至鼻腔内的期望部位而且喷雾密度均一因而可以形成均质全锥状。本发明人还发现使用该组合物用以预防流感的过程和方法。基于以上新发现，本发明得以完成。
本发明的疫苗，除了灭活全流感病毒粒子和胶体基剂以外，还可以含有医药上可接受的载体。在此使用的载体可以为通常用在疫苗及鼻腔内给药型制剂制备的载体，例如包括：食盐水、缓冲食盐水、葡萄糖、水、甘油、等渗水性缓冲溶液及其组合。而且，本发明的疫苗还可选地包含防腐剂(如乙汞硫柳酸钠)、等渗剂、pH调节剂、表面活性剂及灭活剂(如福尔马林)。
本发明的疫苗用于喷雾给药至鼻腔中。
本发明的疫苗可预防流感或减轻流感症状。
疫苗的给药方法方面，可借助本发明可作为一次性装置使用的最佳鼻用喷雾喷嘴将喷雾喷射至单个鼻孔或两个鼻孔。
疫苗的给药剂量，应考虑病人的年龄、性别、体重或其它因素而决定，并且实际上在疫苗的投药上，以抗原计，每1种疫苗病毒株通常可以给药1μg-150μg HA，优选地，每一种疫苗病毒株给药5μg-50μg HA。
参考附图所示，下面将对本发明含有鼻腔喷雾喷嘴的定量注射器型喷出器中所使用的鼻用喷雾喷嘴的实施例进行描述。在以下描述中，方位术语(比如前、后、近、远等)一般仅用于方便理解，而且这些术语的使用不意于限制本发明。而且，在所有附图中，同样的部件由同一附图标记指代。
[医疗注射器]
图1为根据本发明的一个实施例的含有鼻腔喷雾喷嘴10的医疗注射器1的部分截断侧视图。如图1所示，医疗注射器1大致包含：由合成树脂或玻璃制成并且具有其内能够存储医药制剂的注射器筒3的注射器本体4，以及插进注射器本体4的注射器筒3内的柱塞杆5。医疗注射器1还包含具有设置在柱塞杆5的远端的固定构件5a并在注射器筒3中滑动用以将注射器筒3中的制剂泵出注射器本体4的远前端开口的活塞7、围绕注射器本体4的近端设置的手持部8、以及用于将操作者(比如医生)施加的力传输至柱塞杆5的柱塞端部构件9。医疗注射器1可以类似于WO 2013/145789中所公开的定量注射器型喷出器。
需要注意的是，本发明的鼻腔喷雾喷嘴10可适用于通过推动柱塞杆5(和活塞7)而将注射器筒3中的制剂泵出的任一类型的医疗注射器1，因此本发明并不限于已知构造的医疗注射器。因此，本公开省略关于医疗注射器(鼻腔定量注射器型喷出器)1的详细结构说明，而是更详细说明了其中使用的鼻腔喷雾喷嘴10的结构/作用。而且还应注意的是，WO2013/145789的公开内容以引用的方式结合于此。
[鼻腔喷雾喷嘴]
如图1所示，医疗注射器1还包含与注射器本体4的前端开口6相对设置的鼻腔喷雾喷嘴10、以及用于保护鼻腔喷雾喷嘴10经杀菌处理的前端部22免受污染物及机械冲击影响的保护盖50。图2(a)和图2(b)为示出了本发明的一个实施例的鼻腔喷雾喷嘴10的大致结构的部分截断立体图。如图所示，鼻腔喷雾喷嘴10大致包含：具有形成有喷嘴喷出孔21的前端部22的中空喷嘴本体20、设置在喷嘴本体20内的实心填充杆(填充棒)30。图2(a)和图2(b)分别示出了填充杆30设置或插入喷嘴本体20之前和之后的喷嘴本体20的状态。喷嘴本体20的前端部22为圆形并在其中心处设置有喷嘴喷出孔21。
图3(a)为图2(b)所示的鼻腔喷雾喷嘴10的竖直截面图。图3(b)、图3(c)和图3(d)分别为沿着图3(a)中的线B-B、线C-C、及线D-D观察时的鼻腔喷雾喷嘴10的水平截面图。中空喷嘴本体20限定形成实质上为圆筒状的内部空间24。如图3(c)和图3(d)所示，该内部空间24包含：靠近中空喷嘴本体20的喷嘴喷出孔21的喷嘴细径部25、与注射器本体4的前端开口6相对设置的喷嘴粗径部26、以及直径从喷嘴粗径部26向喷嘴细径部25连续地或阶段地缩小而形成的喷嘴肩部27。
另一方面，插入喷嘴本体20的实心填充杆30，其外壁33的构造实质上与喷嘴本体20的内壁23(内部空间24)形成互补。如图2(a)、图3(c)和图3(d)所示，杆细径部35和杆粗径部36包含杆肩部37，杆肩部37的直径从杆粗径部36向杆细径部35连续地或阶段地缩小。
优选的，如图3(a)所示，喷嘴本体20的内壁23设置有凸起23a，并且填充杆30的外壁33设置有用以容纳凸起23a的凹部33a。当填充杆30完全插入喷嘴本体20的内部空间24时，凸起23a紧密嵌合在凹部33a中，从而确保了填充杆30和喷嘴本体20之间的连接。
同时，如图2(a)-2(b)以及图3(a)-3(d)所示，填充杆30包含在杆细径部35以及杆粗径部36上以圆周方向间隔设置的多个沟槽38、39。而且填充杆30插入喷嘴本体20中，从而在喷嘴肩部27与杆肩部37之间形成间隙40((图3(a)))。因此，如图2(b)装配所示的鼻腔喷雾喷嘴10具有由沟槽38、39和间隙40围成的喷嘴腔42，并形成流体连通，即，自注射器本体4的前端开口6送出的制剂2经过喷嘴腔42到达鼻腔喷雾喷嘴10的前端部22。
进一步的，如图3(b)所示，填充杆30包含与鼻腔喷雾喷嘴10的前端部22相对的涡流形成构件44。涡流形成构件44设置用于使从杆细径部35的各沟槽38所流入的制剂2在从喷嘴本体20的喷嘴喷出孔21喷射前形成涡流。尤其是，构成涡流形成构件44的杆细径部35的端部朝向偏离喷嘴喷出孔21的垂直中心轴的方向延伸。正由于制剂2从喷嘴喷出孔21喷射前形成涡流，可扩大制剂2的喷射角度，从而可使制剂2喷射的更加均一。
如图3(c)-3(d)所示，优选地，杆细径部35的沟槽38设计得数量相比杆粗径部36的沟槽39较少，从而增大从喷嘴喷出孔21喷射前涡流形成构件44内的制剂2的压力。并且由于杆粗径部36和杆细径部35的直径设置为从杆粗径部36向杆细径部35连续地或阶段地缩小，因此可容易地将鼻腔喷雾喷嘴10插入病人的鼻腔内深处，并可容易地将制剂喷雾至病人的下鼻甲以及甚至更深部位。因此，杆细径部35的直径优选为相较于病人的鼻孔足够小，从而使病人不会产生畏惧感。
实例
根据下述方法，制备了胶体基剂和3种病毒原液，再将两者以如下方式混合，从而制备出如实例所示的流感疫苗组合物。使用E形粘度计在20℃测定各个粘度。
〈胶体基剂的制备〉
胶体基剂实例1
Figure BDA0001188660920000111
〈含灭活全流感病毒粒子的病毒原液的制备〉
病毒原液实例1
Figure BDA0001188660920000112
病毒原液实例2
Figure BDA0001188660920000113
Figure BDA0001188660920000121
病毒原液实例3
Figure BDA0001188660920000122
〈胶体基剂与病毒原液的混合物〉
将上述胶体基剂实例(1)及病毒原液实例(1)-(3)中的每一个分别以1：1的比例进行搅拌混合，分别制得均质的流感疫苗组合物实例1、实例2及实例3。各实例的组合物的组成及其在使用喷雾设备或注射器型喷出器喷雾时展现出的物理性质/喷雾性能如下所示。该搅拌混合过程可在短时间内和缓地完成，且对灭活的全病毒抗原并未施加应力。在所得的流感疫苗组合物中，各组分的量以及通过使用适当的装置对组合物进行喷雾而展示出的喷雾性能，如下所示。
实例1
Figure BDA0001188660920000123
实例2
Figure BDA0001188660920000131
实例3
Figure BDA0001188660920000132
实例4
Figure BDA0001188660920000133
Figure BDA0001188660920000141
可选地使用以上实例中所述使用的灭活全抗原，并根据下表中的组成制备不含胶体基剂的流感疫苗组合物，作为对比例1-4。
对比例1
Figure BDA0001188660920000142
对比例2
Figure BDA0001188660920000143
对比例3
Figure BDA0001188660920000144
对比例4
Figure BDA0001188660920000151
免疫反应的评估试验(1)
将实例1及对比例1所制备的流感疫苗组合物以适当的一次性装置，分别对各由4名成人自愿者组成的2组受试者进行鼻腔喷雾接种，单鼻孔接种量0.25mL(两鼻孔合计为45μg HA)，且分别间隔3周共计接种2次。
然后，连续采集血液和鼻腔清洗液，测定并分析疫苗病毒株的中和抗体效价。实例1的结果如表1所示，对比例1的结果如表2所示。
表1
Figure BDA0001188660920000152
表2
Figure BDA0001188660920000153
将实例1的疫苗(病毒原液+胶体基剂)与对比例1的疫苗(含有灭活裂解流感病毒抗原但不含胶体基剂的组合物)进行比较，结果显示3/4的对比例1疫苗的接种受试者的血清中的中和抗体效价未增加，而4/4的实例1疫苗的接种受试者的血清中的中和抗体效价增加且增加程度显著。实例1疫苗及对比例1疫苗的所有接种受试者的鼻腔清洗液中的中和抗体效价均显示增加，但接种实例1疫苗的增幅较大。
免疫反应的评估试验(2)
将实例2及对比例2所制备的流感疫苗组合物以适当的一次性装置进行鼻腔喷雾给药接种，其中实例2疫苗受试组有25名成人志愿者，对比例2疫苗受试组有24名成人志愿者，单鼻孔接种量0.25mL(两鼻孔合计为45μg HA)，且分别间隔3周共计接种2次，然后大概半年后再接种1次，总计3次。
分别在第3次接种后的3周后采集血液和鼻腔清洗液，测定并分析疫苗病毒株的中和抗体效价。结果如表3所示。
表3
Figure BDA0001188660920000161
将实例2疫苗(病毒原液+胶体基剂)与对比例2疫苗(只含病毒原液)进行比较，结果显示含胶体基剂的实例2疫苗的免疫反应性相比对比例2的疫苗大大提高。
先前已知处于从未接触流感病毒抗原的原始(naive)状态的人类(比如婴儿/儿童)诱导免疫反应较少。可以想到：这些易感人群对于流感疫苗的免疫反应可通过评估接种有高致病性禽流感病毒(H5N1病毒株)的健康成人的免疫反应来评价，由于大多数的健康成人并未曾接触这种禽流感病毒(即，处于原始状态)。
如上述结果所示，发现：甚至对于易感染人群，通过将实例2的疫苗(病毒原液+胶体基剂)经鼻接种3次，可以高量地诱导血清及鼻腔清洗液中的中和抗体效价。
免疫反应的分析试验(3)
使用注射器型喷出器将实例3、对比例3及对比例4中所制备的流感疫苗组合物通过鼻腔给药接种，其中实例3疫苗受试组由47名成人志愿者组成，对比例3疫苗受试组也由47名成人志愿者组成，单鼻孔接种量0.25mL(两鼻孔合计为15μg HA/病毒株/0.5mL),且分别间隔3周共计接种2次。另外，将对比例4制备的流感疫苗组合物(当前使用的疫苗)对由38个成人志愿者组成的受试组进行皮下1次接种0.5mL(15μg HA/病毒株/0.5mL)。
在最后一次接种(分别为第2次和第1次)后的3周后采集血液和鼻腔清洗液，测定并分析疫苗病毒株的中和抗体效价。不同种类的流感疫苗的分析结果分别如表4及表5所示。
表4
Figure BDA0001188660920000171
Figure BDA0001188660920000172
表5
Figure BDA0001188660920000173
Figure BDA0001188660920000181
将实例3疫苗(病毒原液+胶体基剂)的经鼻接种及对比例3疫苗(只含病毒原液)的经鼻接种以及对比例4疫苗(目前使用的皮下接种疫苗)的皮下接种的结果进行比较，结果显示：经鼻接种的含胶体基剂的实例3疫苗相比经鼻接种对比例3疫苗，可大大增加疫苗的免疫反应性。而且，鼻腔清洗液的分析结果显示，实例3疫苗的经鼻接种试验组可在鼻腔黏膜上诱导中和抗体，但对比例4疫苗(现行接种疫苗)的皮下接种试验组未显示出诱导作用。
综上，通过将实例4中使用经施加外部剪切力处理的胶体基剂的经鼻接种型流感疫苗制剂填充到医疗注射器中，制备出了一种流感疫苗经鼻注射系统，其中，医疗注射器具有与注射器筒流体连通的前端开口，并配置有包含中空喷嘴本体(具有其上形成有喷嘴喷出孔的前端部)的鼻腔喷雾喷嘴、喷嘴本体内的实心填充杆以及形成在填充杆和喷嘴本体之间用以实现前端开口和喷嘴喷出孔之间的流体连通的喷嘴腔，其中喷嘴喷出孔直径在0.25mm和0.30mm之间的范围内；
该系统的喷雾性能在于可控制使得：(1)形成喷雾的组合物的粒子尺寸分布，即平均粒子尺寸在30μm-80μm的范围内(如59.6μm)，并且10μm-100μm之内的粒子分布比例在80％以上(如85.6％)；(2)喷雾密度均一从而形成均质全锥状；以及(3)喷射角度调节在30°-70°的范围内(如52.27°)。
附图标记：
1：医疗注射器，2：医药制剂，3：注射器筒，4：注射器本体，5：活塞杆，5a：固定部，6：开口，7：活塞，8：手持部，9：活塞端部构件，10：鼻腔喷雾喷嘴，20：喷嘴本体，21：喷嘴喷出孔，22：前端部，23：内壁，23a：凸起，24：内部空间，25：喷嘴细径部，26：喷嘴粗径部，27：喷嘴肩部，30：填充杆，33：外壁，33a：凹部，35：杆细径部，36：杆粗径部，37：杆肩部，38、39：沟槽，40：间隙，42：喷嘴腔，44：涡流形成构件，46：弯曲部，50：保护盖。

Claims (13)

1.一种流感疫苗经鼻接种系统，包括填充有流感疫苗组合物的注射器型喷出器；所述流感疫苗组合物包含(i)灭活全流感病毒粒子和(ii)含有羧基乙烯基聚合物且经施加外部剪切力处理以赋予喷雾性能的胶体基剂，并且所述胶体基剂以不含佐剂为特征。
2.根据权利要求1所述的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述注射器型喷出器为配置有鼻腔喷雾喷嘴并具有与注射器筒形成流体连通的前端开口的医疗注射器，所述鼻腔喷雾喷嘴包括：
具有其上形成有喷嘴喷出孔的前端部的中空喷嘴本体，
设置在所述喷嘴本体中的实心填充杆，以及
形成在所述填充杆和所述喷嘴本体之间用以实现所述前端开口和所述喷嘴喷出孔之间的流体连通的喷嘴腔，
其中所述喷嘴喷出孔直径范围为0.25mm-0.30mm。
3.根据权利要求1或2所述的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述灭活全流感病毒粒子(i)的量为每1种流感病毒株为1-500μg HA/mL。
4.根据权利要求1或2所述的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述流感疫苗组合物中含有0.1w/v％-1.0w/v％的羧基乙烯基聚合物。
5.根据权利要求1或2所述的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述喷雾性能在于控制(1)形成喷雾的组合物的粒子尺寸分布、(2)喷雾密度均一性和/或(3)喷射角度。
6.根据权利要求1或2所述的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述流感疫苗组合物的制备是通过：对包含0.5w/v％-2.0w/v％的羧基乙烯基聚合物的胶体基剂施加外部剪切力用以控制作为喷雾性能的(1)形成喷雾的组合物的粒子尺寸分布、(2)喷雾密度均一性和/或(3)喷射角度，从而获得胶体基剂；然后
在没有应力条件下在短时间内将获得的所述胶体基剂与包含灭活全流感病毒粒子的病毒原液进行均一混合。
7.根据权利要求1或2所述的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述流感疫苗组合物是通过使用含有羧基乙烯基聚合物并经施加外部剪切力处理从而赋予喷雾性能的胶体基剂进行制备的，所述喷雾性能控制为(1)在形成喷雾的组合物的粒子尺寸分布方面，平均粒子尺寸在30μm-80μm的范围内且粒子分布在10μm-100μm之内的比例为80％以上，
(2)喷雾密度均一从而形成均质全锥状，以及
(3)喷射角度被调节在30°-70°的范围内。
8.根据权利要求1或2所述的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述流感疫苗组合物是通过使用含有羧基乙烯基聚合物并经施加外部剪切力处理从而赋予喷雾性能的胶体基剂进行制备的，所述喷雾性能控制为(1)在形成喷雾的组合物的粒子尺寸分布方面，平均粒子尺寸在40μm-70μm的范围内且粒子分布在10μm-100μm之内的比例为90％以上，
(2)喷雾密度均一从而形成均质全锥状，以及
(3)喷射角度被调节在40°-60°的范围内。
9.根据权利要求2所述的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述喷嘴喷出孔实质上不含弯曲部。
10.根据权利要求2所述的流感疫苗经鼻接种系统，其中，形成有所述喷嘴喷出孔的所述前端部沿着所述制剂的喷出方向的厚度在0.20mm-0.30mm的范围内。
11.根据权利要求2所述的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述喷嘴本体的内壁的至少一部分形成为圆筒状，所述填充杆的外壁的至少一部分形成为具有在圆周方向上间隔设置的多个沟槽的圆筒状，
所述喷嘴腔形成在所述喷嘴本体的所述内壁的所述至少一部分与所述填充杆的所述外壁的所述至少一部分之间；并且
所述填充杆包含与所述喷嘴本体的所述前端部相对设置的涡流形成部。
12.根据权利要求11所述的流感疫苗经鼻接种系统，其中，在所述涡流形成部，来自所述填充杆的所述沟槽的所述制剂的流动方向偏离中心轴，从而形成所述制剂的涡流。
13.根据权利要求11或12所述的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述喷嘴本体的所述内壁的所述至少一部分形成为在实质上垂直于所述喷出方向的平面内的截面朝向所述喷出方向连续地或阶段地缩小。
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