KR20170023089A - 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템 - Google Patents

Abstract

본 발명은 불활화 인플루엔자 전체 바이러스 입자와 카르복시 비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제를 포함하고, 보강제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 인플루엔자 백신 조성물을 비강 점막에 투여하기 위하여 의료용 주사기에 충전시킨 인플루엔자 백신 경비접종 시스템에 관한 것이다.

Description

인플루엔자 백신의 경비접종 시스템{INFLUENZA VACCINE NASAL VACCINATION SYSTEM}

본 발명은 인플루엔자 백신 조성물을 비강 점막에 투여하기 위한 것으로, 의료용 주사기와 조합하여 사용되는 경비접종 시스템(rhinovaccination)에 관한 것이다.

인플루엔자(influenza)는 인플루엔자 바이러스(influenza virus)에 의한 급성 호흡기 감염이며, 특히 겨울에 매년 유행한다. 또한, 인플루엔자는 때때로 세계적인 대유행이 되며, 많은 사람이 심한 인플루엔자로 사망에 이르고 있다. 인플루엔자에 대하여, 인플루엔자에 대해, 인플루엔자 백신을 접종하는 것으로 어느 정도 예방의 효과가 있는 것으로 알려졌기 때문에 사람들은 인플루엔자 유행 시기 이전에 광범위하게 백신 접종을 하고 있다.

일본에서 승인된 인플루엔자 백신은 인플루엔자 바이러스 항원인 불활화 단백질 성분을 피하로 백신 접종을 하는 것뿐이며, 현재 그 분할 백신(split vaccine)이 계절성 인플루엔자 백신으로 이용되고 있다. 이러한 피하 접종 백신은 폐렴과 같은 인플루엔자 감염의 중증화를 예방하는데 매우 효과적이지만, 인플루엔자 바이러스의 감염 부위인 상기도(上氣道) 점막에서 항체 유도능이 낮고, 감염 방어 효과가 충분하지 않다. 그리고 이러한 주사 투여는 예를 들어, 통증이나 접종 국소의 염증과 같은 부작용이 있다는 문제점이 있다.

상기한 인플루엔자 백신 접종의 문제점들에 대해, 현재까지 다양한 측면에서 많은 시도가 이루어지고 있으며, 그 중 새로운 접종 방식으로 경비 투여형 백신이 주목받고 있다. 그러나 현재 광범위하게 범용되고 있는 분할 백신을 실험용 동물 또는 인간에게 직접적으로 경비 접종하는 경우에도 인플루엔자 바이러스에 대해 좋은 면역반응을 유발하는 것이 불가능하다고 보고되고 있다.

이러한 상황하에, 대장균 이열성독소(Escherichia coli heat labile toxin)를 보강제(adjuvant)로 사용한 세계 최초의 경비 투여 방식의 분할 인플루엔자 백신이 스위스에서 승인되었고, 2000년 10월부터 판매[Berna Biotech사(스위스); 상품명: Nasalflu]되고 있었지만, 보강제의 독성 때문에 2004년 2월에 임상 사용이 중지되었다. 그리고 특허 문헌 1에도 보강제를 포함하는 경비접종 인플루엔자 백신을 공개하고 있는데, 보강제의 사용은 면역 유도능을 향상시킬 수 있다고 지적하고 있지만, 보강제의 독성은 실용화하는데 우려되는 문제이다.

경비 투여 시에 복잡한 비강 구조를 고려하는 것이 필수적이며, 인플루엔자 백신이 비강 내에서 광범위하게 확포하고, 장시간 부착 및 유지되게 하는 것이 필요하다. 예를 들어, 특허 문헌 2에 공개된 기제(基劑)가 분무 투여하는데 사용될 수 있다.

특허 문헌 2에 사용되는 에어리스 분무기(airless-type spray device)와 같은 펌프형 분무기(pump-type spray device)는 제제의 분무 적합성(분무 분산성, 제제 입자 크기의 균일성 등)을 실현하여, 원하는 충분한 약효를 얻는 것을 기대할 수 있지만, 분무 용기의 구조적인 측면에서, 일회성 투여 시스템을 만들기 위해 1회 투여량만큼을 분무 용기에 봉입하는 것이 어렵다. 그러므로 이러한 펌프형 분무기를 사용하여 비강 투여형 인플루엔자 백신을 투여하기 위해서, 대용량의 백신 제제를 분무 용기에 봉입하고, 한 사람에게 투여한 후 그 다음에 나머지는 분무기와 함께 폐기하거나 비용 절감의 측면에서 다수의 대상자에게 나머지를 할당하는 수밖에 없었다. 그러나 여러 환자 또는 여러 대상자의 비강 내에 에어리스형 분무기의 선단부를 반복적으로 사용하는 것은 대부분의 환자 등에게 심정적으로 나쁜 느낌이 들고, 위생적이지 못하며, 다른 감염(원내 감염)을 일으킬 위험성도 있다.

이상과 같이, 피하 및 근육 내 등으로 주사하는 기존의 인플루엔자 백신을 대체하기 위한 차세대 인플루엔자 백신으로서 비강 투여형 인플루엔자 백신의 개발과 실용화가 요구되고 있다. 그러나 실용화에서, 예를 들어 면역 유도능을 향상시키기 위한 보강제 사용으로 인한 독성을 어떻게 감소시켜야 하는지, 또는 효과를 충분히 향상시키기 위하여 투여 장치를 어떻게 고안해야 하는지 등의 여러 가지 문제점이 있다.

특허문헌 1: WO2010/114169 특허문헌 2: WO2007/123193

본 발명의 목적 중 하나는 이전에 승인된 불활화 인플루엔자 전체 바이러스 입자를 항원으로 사용하지만, 보강제를 사용하지 않고 제조되며, 훨씬 적은 양의 항원 수준으로도 효과적이며, 부작용도 낮은, 비강 점막에 분무 투여하는 인플루엔자 백신 조성물을 투여 장치와 조합해서 사용하는 투여 시스템을 제공하기 위한 것이다.

또한, WO2014/103488는 본 출원과 관련이 있는 출원이고, 이미 공개되어 있지만, 본 출원의 우선권 주장의 일자가 상기 관련 출원의 공개일보다 우선하므로 본 출원에 대한 선행 기술 문헌은 아니다.

본 발명자들은 상기 문제점에 대하여 예의 연구를 한 결과, (i) 분무 성능을 부가하기 위해 외부에서 전단력을 주고 처리한 카르복시 비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제와 (ii) 불활화 인플루엔자 전체 바이러스 입자(inactivated whole influenza virion)와의 조합이 보강제를 사용하지 않고 인체 내에서 면역 유도능을 향상시킬 수 있다는 것을 발견하고, 최적화된 형태/구조의 노즐을 갖는 정량 주사기형 분출기에 상기 조합물을 셋팅하는 것에 의해 투여 시스템을 만들었다. 새로운 발견들에 기초하여 본 발명을 완성하였다. 본 발명은 다음의 실시예를 제공할 수 있다.

[1] (i) 불활화 인플루엔자 전체 바이러스 입자 및 (ii) 분무 성능을 부가하기 위하여 외부에서 전단력을 주어 처리된 카르복시 비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제를 포함하고, 보강제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 인플루엔자 백신 조성물을 주사기형 분출기에 충전한 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템이다.

[2] [1]에 따른 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템으로서, 주사기형 분출기는

노즐 분출구멍이 형성된 선단부를 갖는 중공의 노즐 본체부,

노즐 본체부 내에 배치된 단단한 패킹 로드,

패킹 로드와 노즐 본체부 사이에 형성되고, 선단 개구부와 노즐 분출구멍 사이에서 유체연통하는 노즐 챔버를 포함하는 비강 분무노즐을 겸비하는 주사기 통(barrel)과 유체연통하는 선단 개구부를 가지는 의료용 주사기이며, 여기서, 노즐 분출구멍은 0.25 mm 와 0.30 mm 사이의 범위의 직경을 갖는다.

[3] [1] 또는 [2]에 따른 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템으로서, (i) 불활화 인플루엔자 전체 바이러스 입자의 양은 백신 바이러스 균주 당 1 - 500 ㎍ HA/mL이다.

[4] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 따른 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템으로서, 인플루엔자 백신 조성물은 0.1 w/v % 내지 1.0 w/v %의 카르복시 비닐 폴리머를 포함한다.

[5] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 따른 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템으로서, 분무 성능은 (1) 분무된 조성물의 입자-크기-분포, (2) 분무 밀도의 균일성 및/또는 (3) 분무 각도를 제어하기 위한 것이다.

[6] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 따른 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템으로서, 인플루엔자 백신 조성물은 분무 성능으로 (1) 분무 조성물의 입자-크기-분포 (2) 분무 밀도의 균일성 및/또는 (3) 분무 각도를 제어하기 위하여, 외부에서 전단력을 주어 0.5 w/v % 내지 2.0 w/v %의 카르복시 비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제를 처리하여 겔 기제를 획득한 후,

획득한 겔 기제를 불활화 인플루엔자 전체 바이러스 입자를 포함하는 바이러스 원액과 스트레스를 부여함이 없이 단시간 내에 균질하게 혼합하여서 제조된다.

[7] [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 따른 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템으로서, 인플루엔자 백신 조성물은 (1) 분무된 조성물의 입자-크기-분포에 관하여 평균 입자 크기가 30 ㎛ 내지 80 ㎛의 범위이고, 10 ㎛와 100 ㎛ 사이의 입자 분포가 80% 이상이며,

(2) 분포 밀도는 일정하여 균일한 풀콘 형태(full-corn shape)를 형성하고,

(3) 분무 각도는 30˚에서 70˚의 범위로 조정되게 제어하기 위한 분무 성능을 부가하기 위해 외부에서 전단력을 주어 처리된 카르복시 비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제로 제조된다.

[8] [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 따른 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템으로서, 인플루엔자 백신 조성물은 (1) 분무된 조성물의 입자-크기-분포에 관하여 평균 입자 크기가 40 ㎛ 내지 70 ㎛ 범위이고, 10 ㎛과 100 ㎛ 사이의 입자 분포가 90% 이상이며,

(2) 분포 밀도는 일정하여 균일한 풀콘 형태를 형성하고,

(3) 분무 각도는 40˚ 내지 60˚의 범위로 조정되게 제어하기 위한 분무 성능을 부가하기 위해 외부에서 전단력을 주어 처리된 카르복시 비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제로 제조된다.

[9] [2] 내지 [8] 중 어느 하나에 따른 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템으로서, 노즐 분출구멍은 실질적으로 만곡부가 포함되어 있지 않다.

[10] [2] 내지 [9] 중 어느 하나에 따른 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템으로서, 노즐 분출구멍을 형성하는 선단부는 제제의 분출 방향에 따라 두께가 0.20 mm 내지 0.30 mm 사이의 범위이다.

[11] [2] 내지 [10] 중 어느 하나에 따른 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템으로서, 노즐 본체부는 적어도 한 부분이 원통형으로 형성된 내벽을 포함하고, 패킹 로드는 적어도 한 부분이 원주 방향으로 설치된 복수의 홈이 있는 원통형으로 형성된 외벽을 포함하되, 노즐챔버는 노즐 본체부 내벽의 적어도 한 부분과 패킹 로드 외벽의 적어도 한 부분 사이에 형성되어 있고, 패킹 로드는 노즐 본체부의 선단부에 대향하는 와류 형성부를 포함한다.

[12] [11]에 따른 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템으로서, 와류 형성부는 패킹 로드의 홈으로부터 나오는 제제의 흐름 방향이 중심축에서 어긋나게 하여, 제제의 와류를 발생시키게 형성되어 있다.

[13] [11] 또는 [12]에 따른 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템으로서, 노즐 본체부의 내벽의 적어도 한 부분이 분출 방향에 실질적으로 수직인 단면이 분출 방향으로 연속적으로 또는 단계적으로 감소하도록 형성되어 있다.

본 발명은 유효 성분으로서 불활화 인플루엔자 전체 바이러스 입자를 포함하지만 보강제는 포함하지 않는 인플루엔자 백신 조성물을 제공할 수 있도록 만들어진 것으로 소량의 항원 수준에도 불구하고 높은 면역반응을 유도하고, 조성물이 보강제를 포함하지 않기 때문에 부작용의 수준도 낮은 효과가 있다. 최적화된 형태의 비강 분무 노즐을 가진 정량 주사기형 분출기를 겸비한 투여 시스템을 사용하는 것에 의해, 인플루엔자 백신 조성물이 인플루엔자의 유행에 적절하게 대처할 수 있을 것으로 기대된다.

본 발명의 인플루엔자 백신 조성물은, 분무 성능을 부가하기 위하여 외부에서 전단력을 주어서 처리된 카르복시 비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제를 포함하고 있기 때문에 비강 점막에서 광범위하게 확포될 수 있고, 장기간 동안 부착 및 유지될 수 있다. 그래서, 본 발명의 인플루엔자 백신 조성물은 적은 양의 항원 수준에도 높은 면역 반응을 유도할 수 있다.

본 발명의 인플루엔자 백신 조성물의 제조 방법에 따르면, 바이러스 입자를 스트레스 없이 단시간 동안 처리하기 때문에 불활화 전체 바이러스 입자의 항원성을 양호하게 유지하며, 높은 면역 반응과 낮은 부작용을 유도하는 인플루엔자 백신 조성물을 제공할 수 있다.

본 발명에서는 면역증강제인 보강제를 사용하지 않지만, 본 발명은 인플루엔자 바이러스 백신과 보강제를 사용한 조성물과 비교하여 볼 때 상기도 점막과 신체 전체에 동등하거나 더 강한 면역유도를 제공할 수 있다.

도 1은 본 발명에 따른 하나의 실시예의 비강 분무 노즐을 포함하는 의료용 주사기의 일반적인 구조를 나타내는 부분 파단 측면도이다.
도 2(a)와 2(b)는 본 발명의 하나의 실시예의 비강 분무노즐의 일반적인 구조의 부분 파단 사시도이며, 패킹 로드가 노즐 본체부에 삽입되기 전후의 상태를 나타낸 것이다.
도 3(a)는 도 2(b)의 비강 분무노즐의 수직 단면도이고, 도 3(b), 3(c) 및 3(d)은 도 3(a)의 B-B선, C-C선, D-D선에 따른 비강 분무노즐의 수평 단면도이다.
도 4(a)와 4(b)는 노즐 본체부의 선단 부분의 확대 단면도이며, 도 4(a)는 곡선부를 설치한 선단부의 확대 단면도이고, 도 4(b) 곡선부를 설치하지 않은 선단부를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 주사기형 분출기로부터 분무된 실시예 4의 제제의 입자 크기 분포를 레이저 회절 입자 크기 분석기(a laser diffraction particle size analyzer)에 의하여 측정된 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 주사기형 분출기에서 노즐의 선단부로부터 분무된 실시예 4의 제제에 대해 분무 각도를 고속 현미경(a high-speed microscope)에 의하여 측정된 결과를 나타낸 것이다. 분무된 제제의 분무 각도는 52.27˚이었다.
도 7은 본 발명의 주사기형 분출기에서 분무된 실시예 4의 제제에 대해 분출 동작을 분무 패턴 시험지(a spray pattern test sheet)로 측정한 결과를 나타낸 것이다. 이것은 일정한 풀콘 원(full-corn circle)이었다.

본 발명은 노즐 분출구멍이 형성된 선단부를 갖는 중공의 노즐 본체부, 노즐 본체부 내에 배치된 단단한 패킹 로드, 패킹 로드와 노즐 본체부 사이에 형성되고, 선단 개구부와 노즐 분출구멍 사이에서 유체연통하는 노즐 챔버를 포함하는 비가용 분무노즐을 겸비하는 주사기 통과 유체 연통하는 선단 개구부를 가지는 의료용 주사기를 포함하는 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템을 제공하는 것으로 여기서, 노즐 분출구멍은 0.25 mm와 0.30 mm 사이의 범위의 직경을 갖는 것을 특징으로 하며, 의료용 주사기에는 분무 성능을 부가하기 위해 외부에서 전단력을 주어 처리된 카르복시 비닐 폴리머와, 불활화 인플루엔자 전체 바이러스 입자를 포함하는 겔 기제를 포함하고, 보강제는 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 인플루엔자 백신 조성물이 충전된다.

본 발명에서 사용하는 "분무 성능을 부가하기 위해 외부 전단력을 주어 처리된 카르복시 비닐 폴리머를 함유하는 겔 기제"는 예를 들어 WO2007/123193에 공개된 "피부·점막 부착제를 함유하는 겔 기제"를 의미하며, 겔 기제는 카르복시 비닐 폴리머와 임의로 젤란 검을 포함하며, 외부에서 전단력을 부가하는 것에 의해 점도가 조정된다. 기제는 외부 전단력을 부가하는 것으로 점도를 다양하게 조정할 수 있는 것을 특징으로 하며, 분무 용기로부터의 분무 확포 각도와 분무 밀도는 목적에 맞게 조절될 수 있다.

또한, 최적화된 형태의 비강 분무 노즐을 갖는 정량 주사기형 분무기가 겸비된 본 투여 시스템의 사용은 WO2007/123193에 공개된 에어리스 분무기와 같은 펌프형 분무기를 갖는 케이스로서, 양호한 제제 분무 적합성(분무 분산성 및 제제 입자 크기의 균일성 등)을 얻을 수 있으며, 그 사용으로 인하여 불활화 인플루엔자 전체 바이러스 입자가 비강 점막에 광범위하고, 장시간 동안 확포되어 항원 면역원성을 향상시킬 수 있다.

본 발명의 겔 기제의의 원료가 되는 카르복시 비닐 폴리머는 아크릴산을 주성분으로 중합하여 얻어지는 친수성 폴리머이며, 수성 겔 화제를 제조하기 위해 통상적으로 사용되는 의약품 첨가물(pharmaceutical additives)을 제한 없이 선택할 수 있다.

분무 성능을 부가하기 위해 외부에서 전단력을 주어서 처리된 카르복시 비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제의 함량은 카르복시 비닐 폴리머의 함량으로 환산하여 0.1 - 1.0 w/v %, 바람직하게는 0.3 - 0.7 w/v %가 바람직하다.

본 발명의 백신은 항원으로 불활화 인플루엔자 전체 바이러스 입자를 포함하는 것을 특징으로 한다. 여기에서 사용되는 불활화 인플루엔자 전체 바이러스 입자는 인플루엔자 바이러스를 배양하여 얻은 바이러스 부유액에서 바이러스 형태를 유지한 상태로 정제된 바이러스 입자를 말한다. 따라서, 본 발명의 인플루엔자 백신은 분할 백신(서브비리온(subvirion) 포함)과 서브유닛 백신(정제된 HA나 NA 포함)을 제외한 백신을 의미하고, 그리고 그것은 또한 전체 바이러스 백신을 말한다.

상기 언급된 불활화 인플루엔자 전체 바이러스 입자는 계면활성제 및 에테르의 부존재 하의 바이러스 부유액에서 정제된 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용되는 바이러스 원액이란 겔 기제와 혼합을 위해 정제되고 농축된 불활화 전체 바이러스 입자를 포함하는 바이러스 액을 말한다. 본 발명 백신과 관련하여, 불활화 인플루엔자 전체 바이러스 입자의 농도는 백신 바이러스 균주 당 1 - 500 ㎍ HA/mL (HA 환산)인 것이 바람직하고, 20 - 250 ㎍ HA/mL (HA 환산)이 더 바람직하다. 상기 농도는 HA 단백질의 농도를 측정함으로써 결정될 수 있다.

본 발명에서 사용하는 인플루엔자 바이러스는 현재 알려진 인플루엔자 바이러스의 모든 유형(types) 및 그의 모든 아형(subtypes) 및 미래에 분리 또는 동정되는 인플루엔자 바이러스의 모든 유형 및 모든 아형을 포함한다. 또한, 지금까지 인간의 유행이 관찰되지 않았지만 향후 사람에게 유행이 될 수 있는 감염을 유효하게 방지한다는 관점에서 아형 H1과 H3를 제외한 아형 H1 - H16(예를 들면, H2와 H4 - H16)으로 이루어진 군으로부터 선택된 인플루엔자 A형 바이러스 아형과, 아형 N1 - N9로 이루어진 군으로부터 선택된 인플루엔자 A형 바이러스 아형의 조합이 바람직하다. 이러한 아형은 신종 인플루엔자 바이러스라고도 한다. 상기 아형으로서, 아형 H5, H7 및 H9으로 이루어진 군으로부터 선택된 아형과 아형 N1 - N9으로 이루어진 군으로부터 선택된 아형의 조합이 더 바람직하다. 인플루엔자 바이러스는 1종류의 균주로부터, 동일한 아형에 속하는 2종류 이상의 균주로부터, 또는 다른 아형에 2종류 이상의 균주로부터 유래될 수 있다.

또한, 본 발명에서 사용하는 인플루엔자 바이러스는 감염된 동물 또는 환자에서 분리된 균주, 배양 세포에서 유전공학적으로 수립된 재조합 바이러스를 포함한다. 인플루엔자 바이러스의 배양 방법으로, 계란의 요막공간(allantoic cavity) 내에 바이러스를 접종하고 배양시키거나, 배양된 세포에 감염시켜서 배양시킬 수 있다.

보강제는 면역 반응을 강화 및 억제와 같은 조절 활성을 갖는 물질의 총칭이며, 항원의 면역 원성을 증강하기 위해 백신에 첨가되는 면역 증강제이며, 지금까지 많은 보강제들이 연구되어 왔다. 보강제의 사용은 백신의 면역 효과를 향상시키는 반면 염증과 같은 부작용이 생기는 단점도 있다. 몇몇 보강제가 비강접종백신에 사용될 후보군으로 선택될 수 있지만, 전반적으로 안전성이 인정되는 보강제가 없기 때문에 보강제가 포함된 비강 투여를 위한 백신은 아직 승인되지 않았다.

본 발명자들은 상기에서 언급한 바와 같이, 비강 점막에 대하여 높은 점착성과 같은 우수한 분무 성능을 갖는 겔 기제를 상기에서 언급한 전체 바이러스 백신에 대하여 사용할 때, 보강제가 없고 더 적은 양의 항원 수준에도 불구하고 효율성이 높고 부작용이 적은 백신을 제조하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 점성도가 높은 겔 기제에서도 분무할 수 있을 수 있는 장치를 사용하여, 분무된 조성물의 평균 입자 크기가 30 ㎛ 내지 80 ㎛의 범위 (바람직하게는 40 ㎛ 내지 70 ㎛)이고, 10 ㎛와 100 ㎛ 사이의 입자-크기-분포가 80% 이상(바람직하게는 90% 이상), 비강 내의 필요한 부위에 투여할 수 있도록 장치에서의 분사 각도 30° 내지 70°(바람직하게는 40° 내지 60°)로 하고, 분무 밀도가 일정하여 균일한 풀콘 형태를 형성할 수 있는 비강 점막에 분무될 수 있는 인플루엔자 백신 조성물을 발견하였다. 추가로 본 발명자들은 조성물을 사용하여 인플루엔자를 예방하는 공정과 방법도 발견하였다. 이러한 새로운 발견들에 근거하여, 본 발명은 완성되었다.

본 발명의 백신은 불활화 인플루엔자 전체 바이러스 입자와 겔 기제 이외에도 추가로 의약품으로 허용될 수 있는 담체를 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 담체는 백신 또는 비강 내 투여를 위한 제제의 제조에 일반적으로 사용되는 담체가 될 수 있으며, 예를 들어, 식염수, 완충 식염수, 덱스트로오즈(dextrose), 물, 글리세린, 등장 수성 완충액(isotonic aqueous buffer solution) 및 이들의 조합을 들 수 있다. 그리고 본 발명의 백신은 임의로 보존제(예, 티메로살(thimerosal)), 등장화제(isotonic agent), pH 조정제, 계면활성제 및 불활화 제(예, 포르말린) 등을 포함할 수 있다.

본 발명의 백신은 비강에 분무 투여를 위해서 사용된다.

본 발명의 백신은 인플루엔자를 예방하거나 그 증상을 완화할 수 있다.

백신의 투여 방법은, 본 발명의 최적화된 형태의 비강 분무 노즐을 사용하여 한쪽 또는 양쪽 비공(鼻孔)에 분무하고, 일회성 장치로 사용할 수 있다.

백신의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중 또는 다른 요인을 고려하여 결정하고, 실제로 백신은 항원으로서 백신 바이러스 균주 당 보통 1 ㎍ HA - 150 ㎍ HA, 바람직하게는 5 ㎍ HA - 50 ㎍ HA의 양으로 투여될 수 있다.

이하 첨부된 도면을 참조하여 본 발명에 따른 비강 분무 노즐을 가지는 정량 주사기형 분출기를 위하여 사용되는 비강 분무 노즐의 실시예를 이하에서 설명하기로 한다. 다음의 실시예의 설명에서, 예를 들어 "전방", "후방", "근위", "말단" 등의 방향 용어는 편리하게 이해를 돕기 위한 것이지만 이러한 용어들은 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 또한, 각 첨부된 도면에서 동일한 구성 요소는 동일한 참조 부호를 사용하여 도시되어 있다.

[의료용 주사기]

도 1은 본 발명에 따른 실시예의 비강 분무 노즐(10)을 포함하는 의료용 주사기(1)의 부분 파단 측면도이다. 도 1에 예시한 바와 같이, 의료용 주사기(1)는 일반적으로 의약품 제제를 저장할 수 있는 주사기 통(3)을 가지는 합성수지 또는 유리로 만들어진 주사기 본체부(4)와, 주사기 본체부(4)의 주사기 통(3) 내에 삽입되는 플런저 로드(5)를 포함한다. 의료용 주사기(1)는 또한 주사기 본체부(4)의 원위 선단 개구부(6)의 외부로 주사기 통(3)에 있는 제제를 펌프하기 위하여 주사기 통(3) 내에서 슬라이딩을 하게 되는, 플런저 로드(5)의 원위 선단에 제공되어 있는 고정부(5a)를 가지는 피스톤(7), 주사기 본체부(4)의 근위 선단 주위에 제공된 핑거 플랜지(8), 및 플런저 로드(5)에 의사와 같은 시술자에 의해서 적용되는 힘을 전달하기 위한 플런저 선단부(9)를 포함하고 있다. 의료용 주사기(1)는 WO2013/145789에 개시된 정량 주사기형 분출기와 유사할 수 있다.

본 발명의 비강 분무 노즐(10)은 주사기 통(3)에 수용된 제제를 플런저 로드(5)(및 피스톤(7))에 의해 압출하는 임의의 형태를 갖는 의료용 주사기(1)에 적용 가능하므로 본 발명은 잘 알려진 구조의 의료용 주사기에 한정되는 것은 아니다. 따라서, 본 발명에서는 의료용 주사기(또는 정량 주사기형 분출기)(1)의 상세한 구성에 대해 추가 설명은 생략을 하고, 의료용 주사기에 사용되는 비강 분무 노즐(10)의 구조와 기능에 대해서 더욱 더 상세히 설명하기로 한다. 또한, WO2013/145789에 개시 내용을 본 명세서에 참고로 병합되어 있다.

[비강 분무 노즐]

도 1에서 보는 것과 같이, 의료용 주사기(1)는 주사기 본체(4)의 선단 개구부(6)에 대향해서 배치되어 있는 비강 분무 노즐(10)과, 비강 분무 노즐(10)의 살균 처리된 선단부(22)를 오염 물질 및 기계적인 충격으로부터 보호하기 위한 보호캡(50)으로 구성되어 있다. 도 2(a)와 도 2(b)는 부분 파단 분해 사시도로서, 본 발명의 실시예의 비강 분무 노즐(10)의 일반적인 구조를 보여주고 있다. 도시한 바와 같이, 비강 분무 노즐(10)은 일반적으로 노즐 분출구멍(21)을 구비한 선단부(22)를 갖는 중공의 노즐 본체부(20)와, 노즐 본체부(20) 내부에 제공되는 단단한 패킹 로드(패킹바아)(30)를 포함하고 있다. 도 2(a)와 도 2(b)는 패킹 로드(30)가 노즐 본체부(20) 내에 배치 또는 삽입되기 전후의 비강 분무 노즐(10)을 나타낸 것이다. 노즐 본체부(20)의 선단부(22)는 원형 형상을 가지며, 노즐 분출구멍(21)이 중심에 형성되어 있다.

도 3(a)는 도 2(b)의 비강 분무 노즐(10)의 수직 단면도이다. 도 3(b), 3(c) 및 3(d)는 각각 도 3(a)의 B-B선, C-C선, D-D선에 따른 비강 분무 노즐(10)의 수평 단면도이다. 중공의 노즐 본체부(20)는 실질적으로 원통형의 내부 공간(24)을 형성하고 있다. 도 3(c)와 도 3(d)에서 보는 바와 같이, 내부공간(24)은 중공의 노즐 본체부(20)의 노즐 분출구멍(21)에 가까이에 노즐 소직경부(25), 주사기 본체부(4)의 선단 개구부(6)에 대향하는 노즐 대직경부(26) 및 노즐 대직경부(26)에서 노즐 소직경부(25)를 향해서 연속적 또는 단계적으로 작아지도록 형성된 노즐 어깨부(27)를 포함하고 있다.

한편, 노즐 본체부(20)에 삽입되는 단단한 패킹 로드(30)는 상보적으로 노즐 본체부(20)(내부공간(24))의 내벽(23)과 실질적으로 상보적인 외형 형상을 가지는 외벽(33)을 가지고 있다. 도 2(a), 도 3(c) 및 도 3(d)에서 보는 바와 같이, 로드 소직경부(35)와 로드 대직경부(36)는 로드 대직경부(36)로부터 로드 소직경부(35)를 향해서 연속적 또는 단계적으로 직경이 작아지도록 설계된 로드 어깨부(37)를 포함하고 있다.

바람직하게, 도 3(a)에 예시한 바와 같이, 노즐 본체부(20)의 내벽(23)은 돌출부(23a)가 제공되어 있으며, 반면에 패킹 로드(30)의 외벽(33)에는 돌출부(23a)를 수용하는 오목부(33a)가 제공되어 있다. 패킹 로드(30)가 노즐 본체부(20)의 내부 공간(24) 안으로 완전히 삽입될 때 패킹 로드(30)와 노즐 본체부(20) 사이의 연결을 확실하게 하기 위하여 돌출부(23a)가 오목부(33a)에 완전히 끼워 맞추어질 수 있다.

또한, 도 2(a) 내지 도 2(b), 도 3(a) 내지 3(d)에 예시한 바와 같이, 패킹 로드(30)는 로드 소직경부(35)와 로드 대직경부(36)에 둘레 방향으로 간격을 두고 배치된 복수의 홈부(38,39)를 포함한다. 또한, 패킹 로드(30)는 노즐 어깨부(27)와 로드 어깨부(37) 사이에 간격(40)(도 3(a))이 형성되도록 노즐 본체부(20)에 삽입된다. 따라서 도 2(b)에 예시된 바와 같이 조립된 비강 분무 노즐(10)은 홈부(38, 39)와 간격(40)에 의해 형성된 제제(2)의 유체 연통이 가능한 노즐 챔버(42)를 가지며, 주사기 본체부(4)의 선단 개구부(6)로부터 노즐 챔버(42)를 통해서 비강 분부 노즐(10)의 선단부(22)까지 안내할 수 있다.

또한, 도 3(b)에 나타낸 바와 같이, 패킹 로드(30)는 비강 분사 노즐(10)의 선단부(22)에 대향하는 와류 형성부(44)를 포함한다. 와류 형성부(44)는 로드 소직경부(35)의 각 홈부(38)에서 유입된 제제(2)가 노즐 본체부(20)의 노즐 분출구멍(21)으로부터 분사되기 전에 와류를 형성하도록 설정되어 있다. 특히, 와류 형성부(44)를 구성하는 로드 소직경부(35)의 선단부는 노즐 분출구멍(21)의 수직 중심축에서 위치가 어긋난 방향으로 연장되도록 형성되어 있다. 노즐 분출구멍(21)으로부터 주입되기 전에 제제(2)의 와류를 발생시킴으로써 제제(2)의 분무 각도를 확대시켜 제제(2)를 보다 더 균일하게 분무할 수 있다.

도 3(c) - 3(d)에 예시한 바와 같이, 로드 소직경부(35)의 홈부(38)를 로드 대직경부(36)의 홈부(39) 더욱 더 작게 설계하여 노즐 분출구멍(21)으로부터 주입되기 전에 와류 형성부(44)에 있는 제제(2)의 압력을 증가시키는 것이 바람직하다. 또한, 로드 대직경부(36) 및 로드 소직경부(35)의 직경이 전자로부터 후자를 향해 연속적으로 또는 단계적으로 작아지도록 설계함으로써, 환자의 비강 내에 깊이 비강 분무 노즐(10)을 삽입하고, 하비갑개(inferior nasal concha: 아래 비강 선반) 쪽으로 깊은 부위로 제제를 분무하는 것이 용이할 수 있다. 즉, 바람직하게 로드 소직경부(35)의 직경은 환자들에게 공포감을 주지 않고 환자 등의 비공보다 충분히 작은 것이 바람직하다.

실시예

다음과 같은 방법으로 겔 기제와 3종의 바이러스 원액을 조제하고, 겔 기제와 각 바이러스 원액을 다음과 같이 혼합하여 실시예로서 인플루엔자 백신 조성물을 제조하였다. 각 점도 측정은 E형 점도계를 이용하여 20℃에서 측정했다.

<겔 기제의 제조>

겔 기제의 실시예 (1)

<불활화 인플루엔자 바이러스 전체 입자를 포함하는 바이러스 원액의 제조>

바이러스 원액의 실시예 (1)

바이러스 원액의 실시예 (2)

바이러스 원액의 실시예 (3)

<겔 기제와 바이러스 원액의 혼합>

상기 겔 기제의 실시예(1)과 각 바이러스 원액의 실시예(1)-(3)을 각각 등 비율로 교반하여 균질한 인플루엔자 백신 조성물 실시예 1, 2, 3을 얻었다. 각 실시예에서 얻어진 조성물의 조성과 스프레이식 분무기 또는 주사형 분무기에 의해 얻어진 물성값/분무 성능은 아래와 같다. 이 혼합 교반은 부드럽게, 불활화 전체 바이러스 항원에 스트레스를 줌이 없이 단시간 내에 완료될 수 있다. 인플루엔자 백신 조성물 각 성분의 양, 그 물성값, 그리고 적절한 장치를 사용하여 분무한 경우의 부가된 분무 성능을 나타낸다.

실시예 1

실시예 2

실시예 3

실시예 4

겔 기제가 없는 경우, 인플루엔자 백신 조성물로서, 비교예 1-4는 상기 실시예에 사용된 불활화 전체 항원을 선택적으로 사용하여 아래의 표에 따라 조제하였다.

비교예 1

비교예 2

비교예 3

비교예 4

면역반응의 분석시험(1)

실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 인플루엔자 백신 조성물을, 각 4명의 성인 지원자로 구성된 두 개의 집단에 3주 간격으로 두 번, 한쪽 콧구멍에 0.25 mL의 양(양쪽 콧구멍일 경우 45 ㎍ HA에 해당)으로, 적절한 일회성 장치를 이용하여 비강접종 방식으로 백신을 투여하였다.

경시적으로 혈액과 비강의 세정액을 회수하고, 백신 균주에 대해 중화 항체 역가를 측정하여 분석하였다. 실시예 1은 표 1에서, 비교예 1의 경우는 표 2에 그 결과를 표시하였다.

실시예 1(바이러스 원액+겔 기제)의 백신의 결과와 비교예 1(겔 기제가 없는 불활화 인플루엔자 바이러스 분할 항원으로 구성된 조성물)의 백신의 결과를 비교하면, 비교예 1의 백신을 투여한 4명 중 3명의 혈청 중 중화 항체 역가는 증가하지 않은 반면, 실시예 1의 백신으로 투여한 4명 중 4명은 증가를 보였다, 그리고 그것은 상당할 정도의 증가였다. 비강 세정제 중 중화 항체 역가는 실시예 1과 비교예 1의 모든 경우에 증가하였으나, 실시예 1의 백신의 경우 더 큰 증가를 보였다.

면역반응 측정 시험(2)

실시예 2와 비교예 2에서 조제된 인플루엔자 백신 조성물을 실시예 2에 대해서는 25명의 성인 지원자와 비교예 2에 대해 24명의 성인 지원자로 구성된 두 개의 집단에게 3주 간격으로 두 번 그리고 6개월 정도 후에 한 번 더하여, 총 3번으로, 한쪽 콧구멍에 0.25 mL의 양(양쪽 콧구멍일 경우 45 ㎍ HA에 해당)으로 적절한 일회성 장치를 이용하여 비강접종 방식으로 백신을 투여하였다.

3번째 백신을 투여한 후 3개월 후에 혈액과 비강의 세정액을 회수하고, 백신 균주에 대해 중화 항체 역가를 측정하여 분석하였다. 표 3에 그 결과를 표시하였다.

실시예 2(바이러스 원액 + 겔 기제)의 백신의 결과와 비교예 2(바이러스 원액)의 백신의 결과를 비교해 보면, 겔 기제를 포함하는 실시예 2의 백신의 결과가 비교예 2 보다 높은 면역반응 상승율을 보였다.

인플루엔자 바이러스 항원에 한 번도 접촉된 경험이 없는 순진한 개체의 사람(예를 들어 유아, 소아)은 면역 반응이 낮게 유도되는 것으로 알려져 있다. 인플루엔자 백신에 대해 순진한 개체의 면역 반응은 고병원성 조류 인플루엔자(H5N1 주)의 백신에 대한 건강한 성인의 면역반응을 고려하여 추정할 수 있다고 생각된다. 왜냐하면, 대부분의 건강한 성인은 조류 인플루엔자 바이러스에 한 번도 접촉된 경험이 없기 때문이다(다시 말하면 순진한 상태).

상기 결과에서 알 수 있듯이, 민감한 개인에서도, 실시예 2(바이러스 원액+겔 기제)의 백신을 경비접종으로 3번 접종하여 혈청 및 비강 세정액 중에 높은 수준의 중화 항체 역가는 유도될 수 있다는 것이 발견되었다.

면역반응 분석 시험(3)

실시예 3, 비교예 3 및 비교예 4에서 조제된 각 인플루엔자 백신 조성물을 실시예 3을 위한 47명의 지원자와 비교예 3을 위한 47명의 지원자로 구성된 두 개 의 집단에 3주 간격으로 두 번, 한쪽 콧구멍에 0.25 mL의 양 (두 개의 콧구멍을 합치면, 15 ㎍ HA/균주/0.5 mL의 양)으로 주사기형 분출기로 비강 투여로 접종하였다. 그리고 비교예 4에서 조제된 인플루엔자 백신 조성물로 38명의 성인 지원자들로 구성된 집단에 0.5 mL (15 ㎍ HA/주/0.5 mL)의 양으로 피하 접종을 하였다.

마지막 백신(1회 또는 2회) 접종 3주 후에 채혈과 비강 세정액을 회수하고, 백신 균주에 대해 그 중화 항체 역가를 측정하여 평가를 하였다. 표 4와 5는 다른 종류의 인플루엔자 백신에 대한 결과를 나타낸 것이다.

실시예 3(바이러스 원액+ 겔 기제)의 백신을 비강 접종한 결과, 비교예 3(바이러스 원액)의 백신을 비강 접종한 결과, 피하접종을 위해 현재 사용 중인 비교요 4의 백신의 피하 접종한 결과를 비교해 보면, 겔 기제가 포함된 실시예 3의 비강접종백신이 비교예 3의 비강접종백신보다 훨씬 면역반응이 더 많이 증가한 것으로 인정되었다. 또한, 비강의 세정의 결과로부터, 실시예 3의 백신을 비강 접종한 군은 비강 점막의 중화 항체를 유도하지만, 현재 사용되는 백신인 비교예 4의 피하 접종(현행 백신) 군은 그 유도가 보이지 않았다.

따라서, 외부에서 전단력을 주어 제조된 겔 기제로 제조된 실시예 4의 경비 투여 인플루엔자 백신 제제를 노즐 분출구멍이 형성된 선단부를 가지는 중공의 노즐 본체부와 노즐 본체부 내에 배치된 단단한 패킹 로드 및 패킹 로드와 노즐 본체부 사이에 형성되어 있고 선단 개구부와 노즐 분출구멍 사이에서 유체연통하는 노즐 챔버를 구비하고, 노즐 분출구멍이 0.25 mm와 0.30 mm 사이의 범위의 직경을 갖는 비강 점막에 분무 노즐을 갖춘 주사기 통과 유체연통하는 선단 개구부를 가지는 의료용 주사기에 충전하여 사용하는 경우, (1) 분무된 조성물의 입자-크기-분포에 있어서, 제제 평균 입자 크기가 30 ㎛ 에서 80 ㎛ [59.6 ㎛] 범위에 있으며, 입자 분포가 10 ㎛ 에서 100 ㎛의 범위가 80 % 이상이며[85.6 %], (2) 분무 밀도가 균질한 풀콘 형태가 형성되도록 균일하고, (3) 분무 각도가 30˚에서 70˚의 범위 [52.27˚]로 제어된 분무 성능을 가지는 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템인 것이 확인되었다.

1: 의료용 주사기, 2: 제제,
3: 주사기 통, 4: 주사기 본체부,
5: 플런저 로드, 5a: 고정부,
6: 원위 선단 개구부, 7: 피스톤,
8: 핑거 플랜지, 9: 플런저 선단부,
10: 비강 분무 노즐, 20: 노즐 본체부,
21: 노즐 분출구멍, 22: 살균 처리된 선단부,
23: 내벽, 23a: 돌출부,
24: 내부 공간, 25: 노즐 소직경부,
26: 노즐 대직경부, 27: 노즐 어깨부,
30: 패킹 로드(패킹바아), 33: 외벽,
33a: 오목부, 35: 로드 소직경부,
36: 로드 대직경부, 37: 로드 어깨부,
38,39: 홈부, 42: 노즐 챔버,
44: 와류 형성부, 50: 보호 캡,

Claims (13)

1. (i) 불활화 인플루엔자 전체 바이러스 입자 및 (ii) 분무 성능을 부가하기 위하여 외부에서 전단력을 주어 처리된 카르복시 비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제를 포함하고, 보강제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 인플루엔자 백신 조성물을 주사기형 분출기에 충전한 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템.
2. 제1항에 있어서, 주사기형 분출기는
   노즐 분출구멍이 형성된 선단부를 갖는 중공의 노즐 본체부,
   노즐 본체부 내에 배치된 단단한 패킹 로드,
   패킹 로드와 노즐 본체부 사이에 형성되고, 선단 개구부와 노즐 분출구멍 사이에서 유체연통하는 노즐 챔버를 포함하는 비강 분무노즐을 겸비하는 주사기 통과 유체연통하는 선단 개구부를 가지는 의료용 주사기이며,
   여기서, 노즐 분출구멍이 0.25 mm 와 0.30 mm 사이의 범위의 직경을 갖는 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, (i) 불활화 인플루엔자 전체 바이러스 입자의 양은 백신 바이러스 균주 당 1 - 500 ㎍ HA/mL인 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 인플루엔자 백신 조성물은 0.1 w/v % 내지 1.0 w/v %의 카르복시 비닐 폴리머를 포함하는 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 분무 성능은 (1) 분무된 조성물의 입자-크기-분포, (2) 분무 밀도의 균일성 및/또는 (3) 분무 각도를 제어하기 위한 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템.
6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 인플루엔자 백신 조성물은 분무 성능으로 (1) 분무 조성물의 입자-크기-분포, (2) 분무 밀도의 균일성 및/또는 (3) 분무 각도를 제어하기 위하여, 외부에서 전단력을 주어 0.5 w/v % 내지 2.0 w/v %의 카르복시 비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제를 처리하여 겔 기제를 획득한 후,
   획득한 겔 기제를 불활화 인플루엔자 전체 바이러스 입자를 포함하는 바이러스 원액과 스트레스를 부여함이 없이 단시간 내에 균질하게 혼합하여서 제조되는 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 인플루엔자 백신 조성물은
   (1) 분무된 조성물의 입자-크기-분포에 관하여 평균 입자 크기가 30 ㎛ 내지 80 ㎛의 범위이고, 10 ㎛와 100 ㎛ 사이의 입자 분포가 80% 이상이며,
   (2) 분포 밀도는 일정하여 균일한 풀콘 형태를 형성하고,
   (3) 분무 각도는 30˚ 내지 70˚의 범위로 조정되게 제어하기 위해 분무 성능을 부가하기 위해 외부에서 전단력을 주어 처리된 카르복시 비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제로 제조되는 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템.
8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 인플루엔자 백신 조성물은
   (1) 분무된 조성물의 입자-크기-분포에 관하여 평균 입자 크기가 40 ㎛ 내지 70 ㎛ 범위이고, 10 ㎛와 100 ㎛ 사이의 입자 분포가 90% 이상이며,
   (2) 분포 밀도는 일정하여 균일한 풀콘 형태를 형성하고,
   (3) 분무 각도는 40˚내지 60˚의 범위로 조정되게 제어하기 위한 분무 성능을 부가하기 위해 외부에서 전단력을 주어 처리된 카르복시 비닐 폴리머를 포함하는 겔 기제로 제조되는 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템.
9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 노즐 분출구멍은 실질적으로 만곡부가 포함되어 있지 않는 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템.
10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 노즐 분출구멍을 형성하는 선단부는 제제의 분출 방향에 따른 두께가 0.20 mm와 0.30 mm 사이의 범위인 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템.
11. 제2항 내지 제10항 중 한 항에 있어서, 노즐 본체부는 적어도 한 부분이 원통형으로 형성된 내벽을 포함하고, 패킹 로드는 적어도 한 부분이 원주 방향으로 설치된 복수의 홈을 가지고 있는 원통형으로 형성된 외벽을 포함하되,
    노즐 챔버는 노즐 본체부 내벽의 적어도 한 부분과 패킹 로드 외벽의 적어도 한 부분 사이에 형성되어 있고,
    패킹 로드는 노즐 본체부의 선단부에 대향하는 와류 형성부를 포함하는 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템.
12. 제11항에 있어서, 와류 형성부는 패킹 로드의 홈으로부터 나오는 제제의 흐름 방향이 중심축에서 어긋나게 하여, 제제의 와류를 발생시키게 형성된 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템.
13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 노즐 본체부 내벽의 적어도 한 부분이 분출 방향에 실질적으로 수직인 단면이 분출 방향으로 연속적 또는 단계적으로 감소하도록 형성된 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템.
    

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