JPWO2019235466A1 - B型肝炎ワクチン経鼻投与システム - Google Patents
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Abstract
Description
このような問題点から現在までに多種多様な側面から多くの試みがなされており、新たなB型ワクチン接種方法として、経鼻投与型ワクチンが着目されている。しかしながら、現在汎用されている皮下および筋肉内接種ワクチンをそのまま経鼻投与した場合においては、B型肝炎ウイルスに対する良好な免疫応答を誘導できず、治療効果が十分でないことが実験動物およびヒトで報告されている。
(ii)噴霧性能を付加するために外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーを含有するゲル基剤
を含む、経鼻粘膜スプレー投与用B型肝炎ワクチン組成物を、点鼻用噴霧ノズルを有するシリンジ型噴出器に充填した、B型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
ノズル噴出孔が形成された先端部を有する中空のノズル本体部と、
ノズル本体部内に配設される中実の充填ロッドと、
充填ロッドとノズル本体部との間に形成され、先端開口部とノズル噴出孔との間で流体連通するノズルチャンバとを備え、
ノズル噴出孔が0.25mm〜0.30mmの径を有することを特徴とする点鼻用噴霧ノズルを備えた、シリンジバレルに流体連通する先端開口部を有する医療用シリンジである、[1]に記載のB型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
ノズルチャンバは、ノズル本体部の内壁の少なくとも一部と充填ロッドの外壁の少なくとも一部の溝部との間に形成され、
充填ロッドは、ノズル本体部の先端部に対向する渦流形成部を有することを特徴とする[2]〜[10]のいずれかに記載のB型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
本発明の経鼻粘膜スプレー投与用B型肝炎ワクチン組成物は、噴霧性能を付加するために外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーからなるゲル基剤を含有するため、鼻腔粘膜に広く長く展着・滞留することにより、より少ない抗原量で有効な免疫応答を誘導可能とする。
経鼻粘膜スプレー投与用B型肝炎ワクチン組成物を、最適化された形態の点鼻用噴霧ノズルを有する定量シリンジ型噴出器に充填した本発明のシステムを用いることで、B型肝炎を予防するだけでなく、治療にもその効果が期待できる。
なお、本発明において、B型肝炎ワクチン経鼻投与システムとは、本発明のB型肝炎ワクチン組成物を、本発明のシリンジ型噴出器に充填した、ワクチン組成物とその投与器が一体となったものをいう。
噴霧性能を付加するために外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーを含有するゲル基剤の含量は、カルボキシビニルポリマーの含量に換算して、0.1〜1.0w/v%であり、好ましくは0.3〜0.7w/v%である。
本発明のワクチンを用いて、B型肝炎を予防または治療することができる。
図1は、本発明の一実施形態に係る点鼻用噴霧ノズル10を備えた医療用シリンジ1全体の概略的構成を示す部分破断側面図である。医療用シリンジ1は、図1に示すように、概略、製剤2を充填可能なシリンジバレル3を有する合成樹脂またはガラスからなるシリンジ本体4と、シリンジ本体4のシリンジバレル3内に挿通されるプランジャロッド5と、プランジャロッド5の遠位端に設けた固定部5aを介して取り付けられ、シリンジバレル3内に摺動してシリンジバレル3内の製剤をシリンジ本体4の遠位側の先端開口部6から送出するためのピストン7と、シリンジ本体4の近位端の周りに配設された指掛け部8と、医者等の施術者の指から加わった力をプランジャロッド5に伝えるプランジャ操作部9を有する。図1に示す医療用シリンジ1は、WO2013/145789に記載の定量シリンジ型噴出器と同様のものである。
また医療用シリンジ1は、図1に示すように、シリンジ本体4の先端開口部6に対向して配置される点鼻用噴霧ノズル10と、その殺菌処理された先端部22を汚染物質および機械的衝撃から保護するための保護キャップ50とをさらに有する。図2(a)および(b)は、本発明の一実施形態に係る点鼻用噴霧ノズル10の概略的構成を示す部分破断分解斜視図である。図示のように、点鼻用噴霧ノズル10は、概略、ノズル噴出孔21が形成された先端部22を有する中空のノズル本体部20と、ノズル本体部20内に配設される中実の充填ロッド(充填棒)30とを有する。図2(a)および(b)は、充填ロッド30がノズル本体部20に配設または挿入される前後の状態を示すものである。ノズル本体部20の先端部22は実質的な円形形状を有し、ノズル噴出孔21は先端部22の中心に形成されている。
以下に示す方法にて、スプレー投与用ゲル基剤およびB型肝炎ウイルス原液をそれぞれ調製し、両者を以下のように混合して、経鼻粘膜スプレー投与用B型肝炎ワクチン組成物を調製した。
上記のゲル基剤例1とウイルス原液例1を(1:1)の比率で混合撹拌し、均質な経鼻粘膜スプレー投与用B型肝炎ワクチン組成物を得た(実施例1)。同様に上記のゲル基剤例2とウイルス原液例2を(2:8)の比率で混合撹拌し、均質な経鼻粘膜スプレー投与用B型肝炎ワクチン組成物を得た(実施例2)。この混合撹拌はB型肝炎ワクチン抗原に熱・圧力等のストレスを与えることなく、緩やかな混合撹拌で短時間に達成できる。得られた経鼻粘膜スプレー投与用B型肝炎ワクチン組成物の成分分量及び物性値並びに適切なデバイスを用いて噴霧した場合の付加された噴霧性能を示す。
(被験者)
予防効果の検証は、皮下および筋肉内接種ワクチンにて事前に被験者の免疫応答試験を行い、(1)抗体誘導がみられなかったワクチン無反応者、(2)抗体誘導がみられたワクチン反応者、並びに(3)ワクチン未接種者に分類し、対象とした。治療効果の検証は、(4)HBV血症があるも肝炎を発症していない無症候性キャリア、(5)NA治療中のCHB患者を対象とした。
各症例とも実施例2で調製された経鼻粘膜スプレー投与用B型肝炎ワクチン組成物を、点鼻用噴霧ノズルを有するシリンジ型噴出器にて、片鼻0.5mLずつ合計1.0mLを経鼻噴霧投与した。(1)ワクチン無反応者、(2)ワクチン反応者、(3)ワクチン未接種者は2週おきに計3回経鼻投与を行った。
皮下および筋肉内接種ワクチンにて免疫応答のなかった13例のワクチン無反応者に3回のワクチンの経鼻投与を行い、最終投与の1か月後にHBs抗体価、HBc抗体価の測定を行った。13症例ともHBs抗体ならびにHBc抗体が陽転化した(表1)。
19例のワクチン反応者に3回のワクチンの経鼻投与を行い、最終投与の1か月後にHBs抗体価、HBc抗体価の測定を行った。19症例とも、HBs抗体が測定限界上限以上となり、HBc抗体が陽転化した(表2)。
7例のワクチン未接種者に3回のワクチンの経鼻投与を行い、最終投与の1か月後にHBs抗体価、HBc抗体価の測定を行った。1症例を除いて6症例でHBs抗体ならびにHBc抗体が陽転化した(表3)。
各症例とも実施例2で調製された経鼻粘膜スプレー投与用B型肝炎ワクチン組成物を、点鼻用噴霧ノズルを有するシリンジ型噴出器にて、片鼻0.5mLずつ合計1.0mLを経鼻噴霧投与した。(4)無症候性キャリア、(5)NA治療中のCHB患者は2週おきに計10回経鼻投与を行った。
41例の無症候性キャリアに10回のワクチンの経鼻投与を行った。投与前、最終投与の6か月後のHBV−DNA量、HBs抗原量の変化率、HBs抗体陽性率を評価した。投与終了6か月後のHBV−DNA量は明確な変化を認めなかったが、HBs抗原量は治療前を100とした場合、78.6%に低下した。HBs抗体は41例中20例が陽転したことから、陽転率は48.8%であった(表4)。
6…湾曲部、50…保護キャップ。
Claims (16)
- (i)B型肝炎表面抗原(HBs抗原)とB型肝炎ヌクレオキャプシド抗原(HBc抗原)の両方またはどちらか一方、および
(ii)噴霧性能を付加するために外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーを含有するゲル基剤
を含む、経鼻粘膜スプレー投与用B型肝炎ワクチン組成物を、点鼻用噴霧ノズルを有するシリンジ型噴出器に充填した、B型肝炎ワクチン経鼻投与システム。 - シリンジ型噴出器が、
ノズル噴出孔が形成された先端部を有する中空のノズル本体部と、
ノズル本体部内に配設される中実の充填ロッドと、
充填ロッドとノズル本体部との間に形成され、先端開口部とノズル噴出孔との間で流体連通するノズルチャンバとを備え、
ノズル噴出孔が0.25mm〜0.30mmの径を有することを特徴とする点鼻用噴霧ノズルを備えた、シリンジバレルに流体連通する先端開口部を有する医療用シリンジである、請求項1に記載のB型肝炎ワクチン経鼻投与システム。 - (i)のB型肝炎ワクチンが1種の抗原当り0.01〜10mg/mLである[1]または請求項2に記載のB型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
- 組成物中0.1w/v%から1.0w/v%のカルボキシビニルポリマーを含有する、請求項1〜3のいずれかに記載のB型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
- 噴霧性能としての、(1)製剤粒度分布範囲、(2)噴霧密度均一性、および/または(3)噴射角度制御を付加するために、外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーを含有するゲル基剤を用いた請求項1〜4のいずれかに記載のB型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
- ゲル基剤中0.5w/v%から2.0w/v%のカルボキシビニルポリマーを含有するゲル基剤を用い、噴霧性能としての、(1)製剤粒度分布範囲、(2)噴霧密度均一性、および/または(3)噴射角度制御を付加するために外部からせん断力を与えて処理し、ゲル基剤を得た後、B型肝炎表面抗原(HBs抗原)とB型肝炎ヌクレオキャプシド抗原(HBc抗原)を含むウイルス原液とストレスを与えることなく短時間で均一に混和して得られる、請求項1〜3のいずれかに記載のB型肝炎ワクチン経鼻投与治療システム。
- カルボキシビニルポリマーを含有する基剤に外部からせん断力を与えて、(1)製剤粒度分布において製剤平均粒子径が30μmから80μmの範囲、粒度分布が10μmから100μmの範囲に80%以上であり、(2)噴霧密度が偏りのない均等なフルコーンとなり、(3)噴射角度が30°から70°の範囲に制御した噴霧性能を付加されたゲル基剤を用いて製造する請求項1〜6のいずれかに記載のB型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
- カルボキシビニルポリマーを含有する基剤に外部からせん断力を与えて、(1)製剤粒度分布において製剤平均粒子径が40μmから70μmの範囲、粒度分布が10μmから100μmの範囲に90%以上であり、(2)噴霧密度が偏りのない均等なフルコーンとなり、(3)噴射角度が40°から60°の範囲に制御した噴霧性能を付加されたゲル基剤を用いて製造する請求項1〜6のいずれかに記載のB型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
- ノズル噴出孔が実質的に湾曲部を有さないことを特徴とする請求項2〜8のいずれかに記載のB型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
- ノズル噴出孔が形成された先端部において、製剤の噴出方向における厚みが0.20mm〜0.30mmであることを特徴とする請求項2〜9のいずれかに記載のB型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
- ノズル本体部の内壁の少なくとも一部が円筒形状に形成され、充填ロッドの外壁の少なくとも一部が周方向に設けられた複数の溝部を含む円筒形状に形成され、
ノズルチャンバは、ノズル本体部の内壁の少なくとも一部と充填ロッドの外壁の少なくとも一部の溝部との間に形成され、
充填ロッドは、ノズル本体部の先端部に対向する渦流形成部を有することを特徴とする請求項2〜10のいずれかに記載のB型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
- 渦流形成部において、製剤が充填ロッドの溝部から流入する方向が中心軸から位置ずれし、製剤の渦流を形成することを特徴とする請求項11に記載のB型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
- ノズル本体部の内壁の少なくとも一部が、噴出方向に実質的に垂直な平面における断面が噴出方向に向かって連続的または段階的に小さくなるように形成されたことを特徴とする請求項11または12に記載のB型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
- B型肝炎を予防および/または治療するための、請求項1〜13のいずれかに記載のB型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
- 予防および/または治療が必要な患者に、請求項1〜13のいずれかに記載のB型肝炎ワクチン経鼻投与システムでB型肝炎ワクチン組成物を投与することを特徴とする、B型肝炎の予防および/または治療方法。
- B型肝炎の予防および/または治療に用いる、請求項1〜13のいずれかに記載のB型肝炎ワクチン経鼻投与システム。
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