ES2642042T3 - Preparación pulverizable de tipo gel para adhesión a la piel/mucosa, y sistema de administración que usa la preparación - Google Patents
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Description
DESCRIPCIÓN
Preparación pulverizable de tipo gel para adhesión a la piel/mucosa, y sistema de administración que usa la preparación
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a una preparación de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa que comprende un 5 ingrediente farmacéutico activo, como se define por las reivindicaciones, y a un sistema de administración de la preparación viscosa de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa que comprende un ingrediente farmacéutico activo que usa un recipiente pulverizador para una formulación de gel (recipiente pulverizador de tipo sin aire con alivio superior de la presión), en el que la dirección de administración del recipiente pulverizador se puede ajustar opcionalmente. Especialmente, la presente invención se refiere a una preparación para gotas nasales, y a un sistema de 10 administración de la preparación que usa un pulverizador nasal, en el que la preparación se puede pulverizar intranasalmente, opcionalmente ajustando la dirección de administración del recipiente pulverizador, a fin de dispersar y mantener la preparación de gel en un área amplia de la cavidad nasal.
TÉCNICA ANTECEDENTE
Actualmente, como método para administrar un medicamento, a menudo se usa la pulverización de una preparación 15 de fármaco líquido colocada en un recipiente pulverizador, a la mucosa y piel de una cavidad y superficie corporal. Especialmente, a menudo se usa una preparación de fármaco para administración intranasal. Los medicamentos usados para este fin se han limitado a un uso regional, tal como el tratamiento de rinitis. Sin embargo, actualmente tal administración está atrayendo cierta atención con el fin de una acción sistémica. Los medicamentos de bajo peso molecular para la acción sistémica, tales como butorfanol y sumatriptán, y los medicamentos peptídicos tales como 20 calcitonina y desmopresina ya se han vendido en el mercado como una preparación farmacéutica para administración intranasal, y además se han probado muchas nuevas aplicaciones vía administración intranasal para obtener cierta mejora de la absorción o una acción rápida.
Los méritos de una preparación farmacéutica para la administración por pulverización a la mucosa, especialmente una preparación farmacéutica para administración intranasal, incluyen que (1) se espera una acción rápida de un 25 fármaco debido a su absorción rápida, (2) es posible evitar la descomposición de un fármaco debido a la primera pasada en el hígado, (3) es posible evitar la descomposición de un fármaco debido al ácido gástrico o a la enzima gastrointestinal en el tubo digestivo, (4) es posible reducir la dosis de un fármaco debido a su elevada biodisponibilidad, (5) es una administración no invasiva en comparación con la inyección, (6) un paciente se puede tratar a sí mismo, (7) un fármaco puede alcanzar directamente la circulación sanguínea o el sistema nervioso central, 30 etc., mientras que las desventajas de una preparación farmacéutica para administración intranasal incluyen que (1) la dosis de un fármaco que se puede administrar a la cavidad nasal está limitada a 25-200 l por cada operación, (2) es difícil que un compuesto que tiene un peso molecular elevado de 1 kD o más sea absorbido vía esta ruta, (3) la absorción de un fármaco puede verse afectada por el estado patológico de la cavidad nasal, (4) el estado de la cavidad nasal varía entre individuos, (5) el sistema de eliminación por aclaramiento mucociliar puede verse afectado 35 por la absorción de un fármaco, (6) existe una barrera de la enzima intranasal, (7) la mucosa nasal se puede irritar por un fármaco, etc.
La cavidad nasal es un sitio que entra en primer lugar en contacto con el exterior, así como la cavidad oral, que tiene un carácter muy sobresaliente con respecto a la eliminación de material extraño y a la profilaxis. La activación anormal de estas acciones, o su fracaso, puede provocar rinitis, alergia nasal, etc. Especialmente, la polinosis (fiebre 40 del heno) se está convirtiendo en un problema social importante. Con el fin de tratar estas enfermedades localizadas en la nariz, se han comercializado en el mercado una gran cantidad de preparaciones de pulverización nasal que contienen un agente vasoconstrictor, un fármaco antialérgico, un esteroide, etc.
Recientemente, se han comercializado algunas preparaciones de tipo de absorción nasal que contienen un péptido bioactivo o un péptido soluble en agua que tiene un peso molecular de 1000-3000. Estos medicamentos de peso 45 molecular elevado solubles en agua son ineficaces vía administración oral, sino que son eficaces solamente vía inyección. Sin embargo, la administración nasal puede llegar a una biodisponibilidad elevada de varios % a varios 10%. Se piensa que la razón principal de esto es que la permeabilidad de la capa epitelial en la mucosa nasal, que es una ruta de absorción para medicamentos de alto peso molecular solubles en agua, es incluso mayor que la del tubo digestivo u otra mucosa. De este modo, se piensa que una preparación de tipo de absorción nasal que contiene 50 un medicamento de peso molecular elevado soluble en agua, que se espera que sea una formulación sistémicamente eficaz, es muy útil como un tipo de formulación no invasiva en lugar de una formulación de inyección.
Recientemente, se ha investigado/desarrollado una preparación de tipo de absorción nasal, que se espera que mitigue un dolor agudo, como un analgésico narcótico y un fármaco contra la migraña, en base al hecho de que la 55 permeabilidad de la capa epitelial en la mucosa nasal es superior a la de otra mucosa. Una preparación de tipo de absorción nasal que contiene tal medicamento que tiene un efecto sobre el sistema nervioso central puede contribuir notablemente a la mejora de la calidad de vida (QOL) del paciente, debido a que se espera que ejerza la acción
farmacológica más rápidamente que una preparación para administración oral, y a que es posible que sea administrada por el propio paciente. Una cavidad nasal tiene un NALT (tejido linfoide asociado a la nariz) que es similar a un tejido linfoide. Actualmente, se han investigado/desarrollado algunas preparaciones de fármacos para administración intranasal que comprenden la vacuna contra la gripe, la vacuna contra la difteria, etc., como una vía de administración de vacunas para virus infecciosos transportados por el aire, debido a que la inmunosensibilidad 5 nasal es elevada. De este modo, se espera así que se desarrolle una preparación farmacéutica para administración intranasal en base a la propiedad anatómica/fisiológica de la cavidad nasal. Sin embargo, para el diseño farmacéutico de la misma, se requiere comprender la propiedad anatómica/fisiológica de la cavidad nasal y su tejido circundante.
Una preparación farmacéutica para la administración intranasal necesita estrategias creativas debido a que el 10 aclaramiento desde la cavidad nasal es elevado. Los tipos de preparaciones para la cavidad nasal que se han desarrollado incluyen una preparación de ungüento, una preparación de gotitas, una preparación de tipo pulverización, una preparación de polvo, etc. Estas preparaciones se diseñan/desarrollan de manera que un medicamento activo debería ejercer eficazmente su efecto en la cavidad nasal o ser absorbido vía la cavidad nasal, es decir, la dispersabilidad intranasal de las preparaciones se debería mejorar, o la retención intranasal (propiedad 15 adhesiva) debería ser mejorada, a fin de que se pueda prolongar el tiempo de contacto entre un medicamento activo y la mucosa nasal (documento JP-B-2011069).
La preparación de ungüento para la cavidad nasal no es tan higiénica debido a que habitualmente se coloca con un dedo, y adicionalmente es difícil de administrar una cantidad predeterminada de un medicamento activo debido a que es imposible dejar que el medicamento alcance la mucosa de la cavidad nasal profunda con un dedo. 20
Una preparación de gotas ha sido la preparación más simple para la cavidad nasal. Sin embargo, es difícil aplicar con exactitud una cantidad predeterminada de la misma, y adicionalmente el medicamento aplicado se elimina de la cavidad nasal hacia la faringe a través del aclaramiento mucociliar.
Una preparación de tipo pulverización es más dispersable que una preparación de gotas, debido a que una preparación líquida puede ser bombeada, nebulizada y pulverizada intranasalmente. 25
Una preparación de polvo es útil en el momento de usar un medicamento que se puede descomponer en una disolución, o cuando se debería mantener la retención en la cavidad nasal. Sin embargo, la administración intranasal de una preparación de polvo puede provocar algunas veces algunas sensaciones desagradables y un trastorno de la mucosa, y es difícil de diseñar una preparación que tenga partículas uniformes.
Entre estas preparaciones farmacéuticas para administración intranasal, una preparación de tipo pulverización es el 30 tipo de preparación más habitual debido a su simplicidad y sensación agradable. En una preparación de tipo pulverización, se han llevado a cabo ciertos ensayos para mejorar la eficacia y la absorción de un medicamento al ampliar el área de contacto entre un medicamento y la mucosa nasal, y prolongar el tiempo de contacto del mismo, es decir, mejorar la retención de un medicamento.
En las preparaciones convencionales de tipo pulverización, es recomendable succionar aire de la nariz en el 35 momento de la operación de pulverización, a fin de evitar mantener un medicamento en el vestíbulo nasal o evitar que la preparación pulverizada gotee desde la cavidad nasal. Sin embargo, se piensa que el tejido elástico de la válvula nasal se estrecha al succionar aire, y entonces casi toda la preparación es portada desde la nariz a la boca y finalmente es tragada.
El dispositivo pulverizador de líquidos que se ha usado habitualmente en el pasado está hecho para una preparación 40 de tipo pulverización para una formulación líquida, en el que una formulación líquida se bombea a través de un tubo, que se usa generalmente en un ángulo entre alrededor de 0-25º (véase la Fig. 3). Para este dispositivo, es necesario colocar la punta del tubo en el líquido, y de este modo es necesario que el ángulo de pulverización del recipiente de pulverización para la administración se ajuste a alrededor de 0º y un paciente necesita inclinar su cabeza hacia delante, que es una razón para fijar a un ángulo entre alrededor de 0-25º. Sin embargo, usando este sistema de 45 administración, una formulación líquida que no tiene viscosidad o no tiene adhesión, o tiene una baja viscosidad, se desplazará instantáneamente a la fosa nasal. Por el contrario, usando este sistema de administración conforme un paciente inclina su cabeza hacia atrás y el ángulo de pulverización del recipiente pulverizador para la administración se ajusta a alrededor de 65-90º, una preparación líquida normal de tipo pulverización pulverizada golpeará en la pared intranasal tal como el cornete y el tabique nasal, y entonces se drenará al meato inferior de la nariz debido a 50 su falta de adhesión, y mayoritariamente terminará siendo portada a su boca y será tragada. Es parcialmente posible evitar que el líquido pase al meato inferior de la nariz añadiendo un polímero adhesivo, mencionado más tarde, como sustrato de la formulación. Sin embargo, cuando se usa allí un polímero adhesivo, se piensa que el tamaño de partículas de la formulación pulverizada se hace más grande; el líquido no se puede dispersar ampliamente puesto que el ángulo de dispersión de la pulverización desde el recipiente pulverizador se hace más pequeño; las partículas 55 colisionan entre sí en una nariz para obtener partículas más grandes que golpean en la pared; y gran parte de la formulación termina siendo portada a la boca y es tragada. Además, se espera que el líquido se pueda extender en un área amplia del cornete pulverizándolo con un ángulo de pulverización más amplio; sin embargo, es imposible de ese modo colocar la punta del tubo para bombear el líquido en caso de una preparación convencional de tipo
pulverización. Por lo tanto, había ciertas limitaciones para administrar una formulación líquida conforme un paciente inclina su cabeza hacia atrás y el ángulo de pulverización del recipiente pulverizador para la administración se ajusta a un ángulo deseado.
Además, el dispositivo pulverizador mencionado anteriormente para líquido es un sistema que absorbe aire externo, y de este modo es necesario usar una cierta cantidad de un agente antiséptico u otro agente. 5
Además, el tamaño de partículas pulverizado desde el dispositivo pulverizador a la cavidad nasal es también uno de los factores a considerar a fin de mejorar el aclaramiento de un medicamento. Es decir, la cavidad nasal de un ser humano tiene un área de alrededor de 150-180 cm2, la distancia desde la fosa nasal a la nasofaringe es 12-14 cm como una línea recta que es muy larga, una cavidad nasal tiene una estructura geométrica optimizada, estrecha y complicada a fin de proteger las vías respiratorias inferiores, y la ranura estrecha de la válvula nasal provoca 10 alrededor de la mitad de la resistencia total al aire en la cavidad nasal. Además, hay algunos espacios divididos en una partición similar a una ranura con el cornete en el lado posterior de la válvula nasal, en donde la velocidad de las partículas de la formulación pulverizadas se hace más lenta y las partículas se pueden poner en contacto con la mucosa nasal y se pueden dispersar. Sin embargo, en tal cavidad intranasal complicada y sinuosa, las partículas de la formulación pulverizadas deberían golpear fácilmente en la pared intranasal para ser captadas y depositadas. Por 15 lo tanto, la mayoría de las partículas de la formulación pulverizadas a la cavidad nasal cuyo tamaño de partículas es 5 m o mayor deberían ser captadas por la cavidad nasal, después las partículas de la formulación que golpean en la mucosa del cornete intranasal para ser captadas y depositadas deberían ser transportadas hacia atrás por medio del movimiento ciliar de las células ciliadas que cubren la mucosa, y finalmente, vía la cavidad nasal posterior y la faringe, deberían drenarse a la boca o tragarse. La contramedida para el aclaramiento de un medicamento activo 20 que se toma como un material extraño por los cilios y el moco (aclaramiento mucociliar) es el factor más importante en el diseño de una preparación farmacéutica para administración intranasal. La eficacia y la absorción de un medicamento en la mucosa nasal pueden decidirse basándose principalmente en la retención de un medicamento (propiedad adhesiva de una formulación) y en la permeabilidad de un medicamento en la parte de captura de la mucosa nasal. Un medicamento administrado a la parte de captura eficaz de la mucosa nasal debería desaparecer 25 de la parte de captura como una reacción simultánea principalmente por medio de la eliminación hacia el esófago y las vías respiratorias debido al aclaramiento mucociliar y la absorción a las células de las mucosa nasal vía la mucosa nasal. Cuando la eliminación hacia el esófago y las vías respiratorias de la parte de captura eficaz es rápida, el aclaramiento para la absorción a las células de la mucosa nasal se debería reducir y su biodisponibilidad se debería reducir. O, el área intranasal que alcanza la formulación se puede mejorar para expandirla cuando el tamaño 30 de partículas de la formulación pulverizada es micrificado; sin embargo, incrementa de ese modo el riesgo de que la formulación pudiera alcanzar los pulmones. Por lo tanto, ha sido entendido por una persona experta considerar el balance del tamaño de partículas. En consecuencia, a fin de incrementar el aclaramiento para la absorción a la mucosa nasal y mejorar la absorción, es importante optimizar el tamaño de partículas de la formulación pulverizada, para pulverizar en un ángulo de extensión de la pulverización adecuado y una extensión de la pulverización 35 uniforme, y además añadir la retención de un medicamento, es decir, propiedad adhesiva de una formulación para la mucosa nasal, y de este modo ha sido necesario añadir un polímero adhesivo como material base para la formulación para mejorar la propiedad.
En teoría, es posible pulverizar una formulación para que la nariz tome la formulación hacia la parte posterior de la válvula nasal controlando el tamaño de partículas de la formulación pulverizada en un tamaño no mayor que 50 m 40 usando un nebulizador, y aspirando las partículas pulverizadas en el momento de la pulverización. Sin embargo, usando partículas de un tamaño no mayor que 50 m, la mitad o más de las partículas debería alcanzar los bronquios o el pulmón, y de este modo un medicamento a mantener en la intracavidad debería desaparecer y adicionalmente puede ocurrir un efecto secundario indeseable. Además, el dispositivo para la operación de pulverización, tal como un nebulizador, es caro, y no hubo ningún sistema barato y simple para extender una 45 formulación que tiene un tamaño de partículas eficaz en una cavidad intranasal completa.
A fin de mejorar la retención de una preparación de tipo pulverización en la cavidad intranasal, se ha inventado un material a base de gel para la administración por pulverización a la mucosa o la piel, y se ha descrito ya un material base de gel pulverizable y una preparación de gel pulverizable que comprende dicho material base y un medicamento activo, que se puede aplicar a la cavidad nasal que es un sitio de mucosa y es posible usar como una 50 preparación de tipo pulverización que se puede extender ampliamente para la nariz (documento JP-B-2011069).
Sin embargo, ya se ha conocido como un problema serio que la viscosidad se debería reducir a través de la operación de pulverización incluso cuando se pulveriza una preparación de gel pulverizable muy viscosa.
Además, algunas veces es difícil mantener una cantidad constante de un disparo de pulverización cuando el ángulo de pulverización para la administración se cambia rápidamente, etc., debido a que la preparación de tipo gel 55 pulverizable se adhiere en la pared lateral del recipiente pulverizador que se está usando como una preparación de tipo pulverización debido a su viscosidad elevada, la tasa residual que indica una formulación no pulverizada retenida en el recipiente es elevada en comparación con una formulación líquida convencional, y la preparación no puede fluir fácil y rápidamente en el recipiente pulverizador. Además, también existe un problema de que las partículas de la formulación pulverizadas apenas alcanzan la cavidad nasal profunda debido a su distribución de 60 tamaños de partículas, y es difícil ajustar el ángulo de extensión de la pulverización y pulverizar en una extensión de
pulverización uniforme.
En una preparación para administración por pulverización a la piel, también hay algunos problemas similares con la preparación mencionada anteriormente que usan una pulverización nasal, tal como la retención de la preparación, y el ángulo de pulverización del recipiente pulverizador para la administración.
Datta R. et al, Journal of Scientific & Industrial Research, Vol. 64, nº 12, 2005, páginas 973-977 describen una 5 composición para el suministro de fármaco nasal de diazepam con agente mucoadhesivo natural de Trigonella foenum-graecum L.
El documento US 5215739 A describe una preparación de gel para pulverizar una cavidad nasal, que comprende un gel acuoso de un polímero carboxivinílico, que se prepara espesando una disolución acuosa de polímero carboxivinílico con una sustancia básica soluble en agua en una cantidad que es necesaria para la neutralización 10 para ajustar el valor del pH de la disolución acuosa del polímero carboxivinílico a pH 4-9, seguido del ajuste de su viscosidad con un ajustador de la viscosidad seleccionado del grupo que consiste en cloruro de sodio, cloruro de potasio y cloruro de calcio.
El documento EP 0985410 A1 describe una composición para aplicación externa que comprende al menos un polímero carboxivinílico seleccionado del grupo que consiste en polímeros carboxivinílicos y polímeros 15 carboxivinílicos modificados con alquilo; y goma de gelano.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Problemas a resolver por la invención
Como se menciona anteriormente, con respecto a una preparación farmacéutica para administración por pulverización a la mucosa, tal como la cavidad nasal, el ojo, oído, cavidad oral, recto, vagina, y uretra, especialmente 20 una preparación de tipo pulverización para la nariz, se ha mejorado en cierto grado en caso de que el material base de gel pulverizable se use como un líquido para la formulación a fin de mejorar la retención del líquido. Sin embargo, cuando se usa un dispositivo pulverizador convencional para la nariz, los problemas anteriormente mencionados tal como una tasa residual elevada y una cantidad de pulverización inconstante pueden permanecer debido a su retención, y también existe el problema de que la viscosidad de un líquido para formulación se disminuya por la 25 operación de pulverización, y por lo tanto ha sido necesario mejorar tales problemas.
Además, es necesario usar una cierta cantidad de un agente antiséptico u otro agente debido a que un dispositivo pulverizador convencional para la nariz es un sistema que absorbe aire externo, y de este modo han sido necesarias ciertas mejoras para la seguridad y el coste de producción.
Además, desde el punto de vista de la estructura complicada de la cavidad intranasal, es uno de los métodos útiles 30 que el ángulo de pulverización para administración se ajuste para la estructura de la cavidad nasal, de manera que la formulación pulverizada se pueda extender a un área amplia del cornete; sin embargo, hay cierta limitación del ángulo de pulverización para administración de una formulación líquida usando una preparación convencional de tipo pulverización para la nariz. Por lo tanto, se ha deseado desarrollar un nuevo sistema de administración capaz de pulverizar en un ángulo adecuado y extender una formulación pulverizada a un área amplia del cornete, y una nueva 35 formulación para la cavidad nasal capaz de tal sistema.
Además, también ha habido problemas similares a la formulación mencionada anteriormente para pulverización nasal en una preparación farmacéutica para administración por pulverización a la piel, tal como la mano, dedo, pierna, cuerpo, ingle, cuero cabelludo, alrededor del ano, y alrededor de los genitales.
Medios para resolver el problema 40
Los presentes inventores han estudiado de manera extensa el problema anterior y han encontrado un sistema de administración que comprende la preparación pulverizable de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa que se coloca en un recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador de tipo sin aire con alivio superior de la presión) que es diferente de un recipiente pulverizador convencional para gotas nasales, que se caracteriza por que la dirección de administración del recipiente pulverizador se puede ajustar opcionalmente, es decir, el material 45 base de gel se puede pulverizar en cualquier ángulo. En base a los nuevos hallazgos, se ha logrado la presente invención. Con detalle, se ha hecho posible preparar la preparación deseada anterior de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa conteniendo una cierta cantidad constante de polímero carboxivinílico en agente adhesivo para la piel/mucosa. Adicionalmente, los inventores han encontrado que la adición de goma de gelano puede evitar que la viscosidad de la preparación disminuya con la descarga nasal, etc. 50
Además, los inventores han encontrado que es posible ajustar la viscosidad de la formulación anterior añadiendo una fuerza de cizallamiento externa a la formulación para preparar una formulación que tiene una viscosidad comparativamente elevada (por ejemplo, 10000 mPa·s a 50000 mPa·s), lo que puede hacer posible pulverizar uniformemente y evitar completamente que la viscosidad de la formulación disminuya vía la operación de pulverización. Además, de manera sorprendente, se ha encontrado que la viscosidad de la formulación se puede 55
ajustar añadiendo un agente modulador de la viscosidad y una fuerza de cizallamiento externa, de manera que el ángulo de extensión del recipiente pulverizador y la extensión de la pulverización se pueden ajustar para satisfacer el tratamiento deseado. Es decir, los presentes inventores han encontrado la siguiente tendencia. Con respecto a una preparación de tipo gel adhesiva para la mucosa, en la que la viscosidad se ajusta con una fuerza de cizallamiento, el ángulo de extensión de la pulverización pulverizado desde un recipiente pulverizador tiende a 5 estrecharse. Por el contrario, en el caso de añadir una fuerza de cizallamiento junto con un agente modulador de la viscosidad, el ángulo de extensión de la pulverización pulverizado tiende a ampliarse. Usando este principio, es posible ajustar el ángulo de extensión de la pulverización controlado para satisfacer el fin sin usar una variedad de recipientes pulverizadores. Además, la extensión de la pulverización rociada desde un recipiente pulverizador tiende a estar localizada en la periferia al usar una preparación de tipo gel adhesiva para la mucosa ajustada con 10 solamente un agente modulador de la viscosidad sin ninguna fuerza de cizallamiento. Sin embargo, gracias al hallazgo de que es posible pulverizar uniformemente añadiendo una fuerza de cizallamiento, es posible controlar la extensión de la pulverización para satisfacer el fin usando estos factores.
Además, aunque tal preparación de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa es difícil de pulverizar de forma estacionaria debido a su viscosidad y propiedad adhesiva, y además es difícil de pulverizar la preparación fuera del 15 recipiente, se ha encontrado que el recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador de tipo sin aire con alivio superior de la presión) puede hacer posible pulverizar una cantidad constante y mejorar notablemente la tasa residual en el momento de la pulverización.
Especialmente, la presente preparación para pulverización nasal que usa la formulación y el sistema puede hacer posible extender la formulación a un área amplia del cornete cuando se pulveriza a la cavidad nasal ajustando la 20 posición del cuerpo para la administración (el ángulo de la cabeza del paciente) y el recipiente pulverizador en un ángulo eficaz.
Prácticamente, la presente invención proporciona una preparación pulverizable de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa que comprende una formulación en gel que contiene un ingrediente farmacéutico activo en un material base de gel que comprende un agente adhesivo para la piel/mucosa, en la que el agente adhesivo para la 25 piel/mucosa comprende polímero carboxivinílico, y su viscosidad se ajusta aplicando una fuerza de cizallamiento externa con un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad, preferiblemente un dispositivo emulsionador de tipo mezclador homogéneo, de tipo peine, o de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente; un dispositivo emulsionador de tipo molino coloidal; un dispositivo emulsionador de alta presión; un dispositivo emulsionador de tipo molino de rodillos; un dispositivo emulsionador de tipo ultrasónico o 30 un dispositivo emulsionador de tipo membrana.
La presente invención proporciona la preparación pulverizable de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa mencionada anteriormente, en la que la mucosa aplicada es una mucosa de cavidad nasal, ojo, oído, cavidad oral, recto, vagina, o uretra; o la piel aplicada es una piel de la mano, dedo, pierna, cuerpo, ingle, cuero cabelludo, alrededor del ano, o alrededor de los genitales. 35
Además, la presente invención proporciona la preparación pulverizable de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa mencionada anteriormente, en la que el agente adhesivo para la piel/mucosa contiene 0,1% (p/p) a 2,0% (p/p) de polímero carboxivinílico, o contiene polímero carboxivinílico y goma de gelano en una cantidad total de 0,2% (p/p) a 4,0% (p/p).
La viscosidad ajustada es generalmente 50 mPa·s a 5000 mPa·s, preferiblemente 100 mPa·s a 4000 mPa·s, más 40 preferiblemente 500 mPa·s a 3000 mPa·s, y lo más preferible 2000 mPa·s a 2500 mPa·s.
Adicionalmente, la presente invención proporciona la preparación de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa mencionada anteriormente para pulverización nasal, que comprende 0,1% (p/p) a 2,0% (p/p) de polímero carboxivinílico como agente adhesivo para la piel/mucosa, en la que al añadir un agente modulador de la viscosidad y una fuerza de cizallamiento externa, su viscosidad se ajusta para obtener una preparación comparativamente muy 45 viscosa (por ejemplo, la viscosidad de 10000 mPa·s a 50000 mPa·s), y el ángulo de extensión de la pulverización desde el recipiente pulverizador y la extensión de la pulverización se pueden ajustar opcionalmente para satisfacer el tratamiento deseado. El inventor ha encontrado que el ángulo de extensión de la pulverización tiende a estrecharse al someter la formulación en gel a la fuerza de cizallamiento externa. El ángulo de extensión de la pulverización estrechado se puede ampliar añadiendo un agente modulador de la viscosidad, y de este modo el 50 ángulo de extensión de la pulverización se puede controlar a través de los dos factores para satisfacer el tratamiento deseado. Además, la fuerza de cizallamiento externa puede hacer que la pulverización se extienda uniformemente (que se localice en la periferia ajustando solamente con un agente modulador de la viscosidad). Por lo tanto, desde el punto de vista de este mérito, la fuerza de cizallamiento es útil para controlar la extensión de la pulverización deseada. 55
El agente modulador de la viscosidad de la invención se selecciona preferiblemente de un grupo que consiste en cloruro de sodio, cloruro potásico y cloruro de calcio. La viscosidad controlada es generalmente 50 mPa·s a 5000 mPa·s, preferiblemente 100 mPa·s a 4000 mPa·s, más preferiblemente 500 mPa·s a 3000 mPa·s, y lo más preferible 2000 mPa·s a 2500 mPa·s.
Además, la presente invención proporciona la preparación pulverizable de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa mencionada anteriormente que comprende un agente espesante para polímero carboxivinílico que se selecciona de aminoácidos neutros o básicos solubles en agua y está contenido en el intervalo ponderal de 1:0,5 a 1:3 (preferiblemente 1:1 a 1:2) frente al polímero carboxivinílico. Además, el agente espesante para polímero carboxivinílico es preferiblemente arginina, lisina, y/u ornitina. 5
Y la presente invención proporciona la preparación pulverizable de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa mencionada anteriormente, en la que la formulación en gel contiene un ingrediente farmacéutico activo en una cantidad de 0,001-10% (p/p) en la formulación en gel.
Además, la presente invención proporciona la preparación pulverizable de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa mencionada anteriormente, en la que el ingrediente farmacéutico activo está en un estado disuelto, suspendido, o 10 emulsionado.
La presente invención proporciona un sistema de administración que comprende la preparación pulverizable de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa mencionada anteriormente que se coloca en un recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador de tipo sin aire con alivio superior de la presión), que se caracteriza por que la dirección de administración del recipiente pulverizador se puede ajustar opcionalmente a fin de pulverizar la 15 preparación a una parte afectada para el tratamiento, es decir, el material base de gel se puede pulverizar en cualquier ángulo. Especialmente, la presente invención proporciona un sistema de administración que comprende la preparación pulverizable de tipo gel adhesiva para la mucosa que se coloca en un recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador de tipo sin aire con alivio superior de la presión), en el que la preparación se puede pulverizar intranasalmente, ajustando opcionalmente el ángulo de extensión de la pulverización desde el 20 recipiente pulverizador, a fin de dispersar y mantener la preparación de gel en un área amplia de la cavidad nasal.
La presente invención proporciona el sistema de administración mencionado anteriormente, en el que la viscosidad de la formulación en gel está en el intervalo de 50 mPa·s y 5000 mPa·s (preferiblemente 100 mPa·s y 4000 mPa·s), y la partícula de la formulación pulverizada vía la operación de pulverización tiene una tasa de retención de la viscosidad de 50% o más. 25
La presente invención proporciona el sistema de administración mencionado anteriormente, en el que la viscosidad de la formulación en gel se ajusta en el intervalo entre 50 mPa·s y 5000 mPa·s añadiendo una fuerza de cizallamiento externa, y la partícula de la formulación pulverizada vía la operación de pulverización tiene una tasa de retención de la viscosidad de 90% o más.
La presente invención proporciona el sistema de administración mencionado anteriormente, en el que el tamaño 30 medio de partículas de la formulación pulverizada está en el intervalo entre 10 m y 100 m (preferiblemente entre 50 m y 100 m).
La presente invención proporciona el sistema de administración mencionado anteriormente, en el que, añadiendo una fuerza de cizallamiento externa (opcionalmente añadiendo agente modulador de la viscosidad), la viscosidad de la formulación en gel se ajusta en el intervalo entre 50 mPa·s y 5000 mPa·s, el ángulo de extensión de la 35 pulverización desde el recipiente pulverizador se ajusta en el intervalo entre 10º y 70º, y la extensión de la pulverización se ajusta desde la uniformidad a través de la periferia a fin de satisfacer el tratamiento deseado.
La presente invención proporciona el sistema de administración mencionado anteriormente, caracterizado por que la tasa de la formulación de gel que permanece en el recipiente pulverizador no es mayor que 20% (preferiblemente no mayor que 15%, más preferiblemente no mayor que 10%) cuando la operación de pulverización ha sido 40 completamente imposible a través del uso, y la tasa de la formulación en gel pulverizada en el intervalo de la cantidad prefijada ± 10% no es menor que 70% (preferiblemente no menor que 80%).
La presente invención proporciona el sistema de administración mencionado anteriormente, en el que el ángulo de pulverización del recipiente pulverizador para administración se puede ajustar en todos y cada uno de los ángulos entre 0º y 360º. Además, la presente invención proporciona el sistema de administración mencionado anteriormente 45 para pulverización nasal, en el que el ángulo de pulverización del recipiente pulverizador para administración se puede ajustar en todos y cada uno de los ángulos entre 45º y 180º.
La presente invención proporciona el sistema de administración mencionado anteriormente, caracterizado por que se omite la adición de un agente antiséptico o de un conservante, o el mencionado aditivo a añadir a la formulación se disminuye hasta 50% o menos del nivel de cantidad habitual. 50
La presente invención también proporciona el sistema de administración mencionado anteriormente, en el que se ajusta un anillo para reducir el espacio inútil en un recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador de tipo sin aire con alivio superior de la presión), el cuerpo de la válvula deslizable tiene un ángulo de inclinación de 5-30º (preferiblemente 15-25º), y el anillo también tiene el mismo ángulo de inclinación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS 55
La FIG. 1 muestra un recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador de tipo sin aire con alivio superior de la presión) usado aquí. El semiplano derecho del dibujo muestra una vista en sección transversal para ver una estructura interna.
La Fig. 2 muestra una figura ampliada de la parte principal en la vista en sección transversal mostrada en la Fig. 1 del recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador de tipo sin aire con 5 alivio superior de la presión). El semiplano derecho muestra un recipiente en el que el cuerpo de la válvula deslizable tiene un cierto ángulo de inclinación (como ejemplo, 20º en el dibujo) que es una característica de la presente invención, mientras que el semiplano izquierdo muestra un recipiente pulverizador convencional de tipo sin aire con alivio superior de la presión.
La Fig. 3 muestra algunos estados que la presente preparación para pulverización nasal se inserte en el 10 cornete humano (meato nasal) en diversos ángulos, y se administre. Se define como un ángulo de 0º aquél en el que la preparación de pulverización se ajusta verticalmente. Las figuras muestran 7 ejemplos administrados en 25º, 45º, 65º, 90º, 135º y 180º.
La Fig. 4 muestra la estabilidad con respecto a la cantidad pulverizada desde cada recipiente pulverizador, en la condición de la viscosidad: 1000 mPa·s (ángulo de pulverización para administración: 0º). 15
La Fig. 5 muestra la estabilidad con respecto a la cantidad pulverizada desde cada recipiente pulverizador, en la condición de la viscosidad: 2000 mPa·s (ángulo de pulverización para administración: 0º).
La Fig. 6 muestra la estabilidad con respecto a la cantidad pulverizada desde cada recipiente pulverizador, en la condición de la viscosidad: 3600 mPa·s (ángulo de pulverización para administración: 0º).
La Fig. 7 muestra la estabilidad con respecto a la cantidad pulverizada desde cada recipiente pulverizador, en 20 la condición del ángulo de pulverización para administración: 45º (viscosidad: 2000 mPa·s).
La Fig. 8 muestra la estabilidad con respecto a la cantidad pulverizada desde cada recipiente pulverizador, en la condición del ángulo de pulverización para administración: 65º (viscosidad: 2000 mPa·s).
La Fig. 9 muestra la estabilidad con respecto a la cantidad pulverizada desde cada recipiente pulverizador, en la condición del ángulo de pulverización para administración: 90º (viscosidad: 2000 mPa·s). 25
La Fig. 10 muestra la figura de la extensión de la pulverización que se observa en el Ejemplo 5, en el que la viscosidad se ajusta a 2500 mPa·s añadiendo 0% de cloruro de sodio y una fuerza de cizallamiento externa.
La Fig. 11 muestra la figura de la extensión de la pulverización que se observa en el Ejemplo 6, en el que la viscosidad se ajusta a 2500 mPa·s añadiendo 0,125% de cloruro de sodio y una fuerza de cizallamiento externa. 30
La Fig. 12 muestra la figura de la extensión de la pulverización que se observa en el Ejemplo 7, en el que la viscosidad se ajusta a 2500 mPa·s añadiendo 0,25% de cloruro de sodio y una fuerza de cizallamiento externa.
La Fig. 13 muestra la figura de la extensión de la pulverización que se observa en el Ejemplo 8 de Referencia, en el que la viscosidad se ajusta a 2500 mPa·s añadiendo 0,50% de cloruro de sodio, sin fuerza de 35 cizallamiento externa.
La Fig. 14 muestra la variación en la viscosidad del Ejemplo 4 – Ejemplo 7, Ejemplo 8 de Referencia a Ejemplo 10 de Referencia, y el ejemplo comparativo, añadiendo una descarga nasal preparada.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN
El material base de gel representa aquí un material base que comprende un compuesto de polímero soluble en agua 40 como un agente adhesivo para la mucosa, y agua y/o alcohol o alcoholes, que tiene propiedad viscosa. El material base de gel puede incluir un agente antiséptico, un conservante, un agente isotónico, un regulador del pH, un agente colorante, etc., que se usan convencionalmente en sustancias farmacéuticas.
Además, a fin de (1) hacer que la presente formulación posea adhesividad a la piel/mucosa, (2) hacer que la viscosidad de la misma se retenga o cambie poco a lo largo de la operación de pulverización, (3) hacer que la 45 presente formulación llegue al sitio diana (intranasal en el caso de uso nasal) manteniendo la viscosidad elevada, y (4) hacer que la presente formulación se pulverice en un tamaño medio de partículas de 10-100 m (preferiblemente 50-100 m) que es suficientemente fina, simultáneamente, como polímero adhesivo se usa un material base de gel que comprende polímero carboxivinílico o una combinación de polímero carboxivinílico y goma de gelano. Como el material base que comprende polímero carboxivinílico, se puede usar la base de gel descrita en el documento JP-B-50 2011069 “base de gel de pulverización y preparación de gel de pulverización que la usa”, cuyo inventor es el mismo que la presente invención.
Además, el material base de gel se controla (1) ajustando la viscosidad de la formulación añadiendo una fuerza de cizallamiento externa a polímero carboxivinílico, o (2) ajustando la viscosidad de la formulación añadiendo un agente modulador de la viscosidad y una fuerza de cizallamiento externa a polímero carboxivinílico, de manera que el ángulo de extensión de la pulverización del recipiente pulverizador y la extensión de la pulverización se pueden ajustar para satisfacer el tratamiento deseado. Como dispositivo para proporcionar la fuerza de cizallamiento, se usa 5 un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad, un dispositivo emulsionador de tipo molino coloidal, un dispositivo emulsionador de alta presión, un dispositivo emulsionador de tipo molino de rodillos, un dispositivo emulsionador de tipo ultrasónico, o un dispositivo emulsionador de tipo membrana. Especialmente, son preferibles dispositivos emulsionadores de tipo homomezcladora, de tipo de peine, y de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente. 10
La viscosidad a ajustar aquí es normalmente 50 mPa·s a 5000 mPa·s, preferiblemente 100 mPa·s a 4000 mPa·s, más preferiblemente 500 mPa·s a 3000 mPa·s, y lo más preferible 2000 mPa·s a 2500 mPa·s.
Y el ángulo de extensión de la pulverización usado aquí se define como 0º cuando la formulación en gel se pulveriza en una línea recta desde la boquilla de pulverización; y un ángulo que se extiende desde el ángulo 0º significa que la formulación en gel se pulveriza. Y, la extensión de la pulverización significa un índice que indica uniformidad en la 15 extensión de la formulación en gel pulverizada. Por ejemplo, se representa como “pulverizada en uniformidad”, “localizada en la periferia”, etc. Esta evaluación de la extensión de la pulverización se llevó a cabo observando visualmente la formulación en gel que se pulverizó a partir de un panel desde la boquilla de pulverización y entonces se adhirió en el panel.
El polímero carboxivinílico que se usa como polímero adhesivo en la presente invención significa un polímero 20 soluble en agua obtenido mediante la polimerización con un ácido acrílico usado como ingrediente principal, e incluye un polímero convencional, por ejemplo Carbopol® (Noveon, USA), etc. La concentración de polímero carboxivinílico usada en la presente invención es generalmente alrededor de 0,1-2,0% (p/p). La goma de gelano, que es un polisacárido producido por un microorganismo, Sphingomonas elodea, se usa generalmente en una variedad de alimentos, etc. Especialmente, preferiblemente se usa una goma de gelano con un bajo contenido de 25 acetilo, cuyo nombre comercial es Gelrite®, etc. La concentración de goma de gelano usada en la presente invención es generalmente alrededor de 0,1-2,0% (p/p). Cuando se usan simultáneamente polímero carboxivinílico y goma de gelano, y la formulación que contiene los dos ingredientes se pulveriza y se pone en contacto con una descarga nasal (moco nasal), se invierte la sensibilidad de la descarga nasal (moco nasal) frente al ion de la formulación, de este modo su viscosidad se reduce de primeras y la formulación se extiende entonces en un área amplia de una 30 cavidad nasal, y entonces la viscosidad se retiene (se incrementa) para hacer posible una estancia prolongada en la cavidad nasal, que es un perfil ideal. La concentración total de polímero carboxivinílico y goma de gelano usada en la presente invención es generalmente 0,2-4,0% (p/p), y la relación de ambos se ajusta respondiendo al desplazamiento de la viscosidad en un tiempo cuando la formulación que incluye un medicamento activo se pone en contacto con una descarga nasal (moco nasal). 35
El agente espesante que se usa para espesar polímero carboxivinílico significa un material básico soluble en agua, que puede neutralizar y entonces ionizar un polímero carboxivinílico ácido, y de ese modo magnificar estructuralmente el polímero carboxivinílico para espesar el polímero carboxivinílico; e incluye, por ejemplo, una base inorgánica tal como hidróxido sódico e hidróxido potásico, y una base orgánica tal como una amina (por ejemplo, diisopropanolamina, trietanolamina, y tripropanolamina), un aminoácido (por ejemplo arginina, lisina, y 40 ornitina); y preferiblemente arginina, lisina, y ornitina. El agente espesante que pertenece al aminoácido anterior está contenido generalmente en el intervalo en peso de 1:0,5 a 1:3, preferiblemente 1:1 a 1:2 frente al polímero carboxivinílico. El pH del material básico soluble en agua mencionado anteriormente se puede ajustar al intervalo deseado neutralizando el polímero carboxivinílico. El agente espesante se puede usar en combinación con dos o más de los materiales anteriores. 45
El “ingrediente farmacéutico activo” disuelto en el material base de gel aquí significa un agente farmacéutico que se administra generalmente al área de la piel y/o mucosa, por ejemplo se ejemplifican un agente farmacéutico para tratar tópicamente inflamación, alergia, etc., y un agente farmacéutico que se espera que actúe sobre todo el cuerpo a través de la absorción de la mucosa, tal como absorción percutánea y absorción nasal, pero no se limita a ellos. El ingrediente farmacéutico activo de la presente invención que se puede administrar al área de la piel y/o mucosa 50 incluye, por ejemplo, un vasoconstrictor local tal como nitrato de nafazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de oximetazolina, e hidrocloruro de tramazolina; un esteroide tal como hidrocortisona, prednisolona, acetónido de triamcinolona, fosfato de dexametasona, flunisolida, fosfato de betametasona, dipropionato sódico de beclometasona, propionato de fluticasona, furoato de mometasona, furoato de fluticasona, budesonida, ciclesonida, butirato-propionato de betametasona, y valerato de diflucortolona; un fármaco antiinflamatorio no esteroideo tal como 55 aspirina, ácido mefenámico, ibuprofeno piconol, suprofeno, bufexamac, bendazac, ufenamato, diclofenaco sódico, indometacina, felbinaco, ketoprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, pranoprofeno, loxoprofeno sódico, alminoprofeno, zaltoprofeno, piroxicam, meloxicam, lornoxicam, celecoxib, y rofecoxib; una antihistamina tal como difenhidramina, fumarato de clemastina, hidrocloruro de triprolidina, hidrocloruro de isotipendilo, tartrato de alimemazina, maleato de clorfeniramina, e hidrocloruro de prometazina; un agente antialérgico tal como cromolín sódico, tranilast, fumarato de 60 ketotifeno, amlexanox, hidrocloruro de azelastina, oxatomida, hidrocloruro de levocabastina, hidrocloruro de fexofenadina, hidrocloruro de epinastina, ebastina, hidrocloruro de cetirizina, besilato de bepotastina, hidrocloruro de
olopatadina, loratadina, hidrocloruro de ozagrel, seratrodast, hidrato de pranlukast, zafirlukast, montelukast sódico, y tosilato de suplatast; un agente antimicrobiano tal como nadifloxacina, fosfato de clindamicina, levofloxacina, hidrato de hidrocloruro de cefcapeno pivoxilo, claritromicina, cefditoren pivoxilo, hidrocloruro de vancomicina, hidrato de meropenem, flomoxef sódico, hidrocloruro de cefotiam hexetilo, y orbifloxacino; un fármaco contra el virus del herpes tal como aciclovir, hidrocloruro de valaciclovir, y vidarabina; un agente contra el citomegalovirus, tal como 5 ganciclovir, e hidrato de foscarnet sódico; un agente contra el virus de la gripe tal como fosfato de oseltamivir, e hidrato de zanamivir; un agente antifúngico tal como anfotericina B, fluconazol, itraconazol, micafungina sódica, hidrocloruro de terbinafina, hidrocloruro de neticonazol, lanoconazol, luliconazol, liranaftato, hidrocloruro de butenafina, e hidrocloruro de amorolfina; un agente antiséptico tal como povidona yodada, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, y gluconato de clorhexidina; un anestésico local tal como lidocaína y dibucaína; un agente 10 inmunosupresor tal como ciclosporina e hidrato de tacrolimus; un fármaco de vitamina D3 activo tal como tacalcitol, calcipotriol, alfacalcidol, calcitriol, y maxacalcitol; un fármaco para tratar alopecia, tal como minoxidilo y cloruro de carpronio; un fármaco para tratar úlcera de la piel, tal como clorohidroxi alantoinato de aluminio, tretinoína tocoferilo, bucladesina sódica, alprostadilo alfadex, y trafermina; un fármaco de vitamina B12, tal como cianocobalamina y mecobalamina; un fármaco de vitamina K tal como fitonadiona y menatetrenona; una antiplasmina tal como ácido 15 épsilon-aminocaproico y ácido tranexámico; un fármaco antiepiléptico tal como clonazepam, carbamazepina, y zonisamida; un hipnótico tal como triazolam, brotizolam, tartrato de zolpidem, quazepam, nitrazepam, y diazepam; un antidepresivo, tal como hidrato de hidrocloruro de paroxetina, etizolam, maleato de fluvoxamina, hidrocloruro de milnaciprán, e hidrocloruro de imipramina; un agente antipsicótico tal como olanzapina, risperidona, y fumarato de quetiapina; un fármaco para tratar demencia, tal como hidrocloruro de donepezilo y nicergolina; un fármaco para 20 tratar enfermedad de Parkinson, tal como apomorfina, cabergolina, mesilato de pergolida, mesilato de bromocriptina, hidrocloruro de amantadina, y droxidopa; un fármaco para tratar cerebroprotector tal como edaravona; un analgésico tal como morfina, oxicodona, fentanilo, hidrocloruro de buprenorfina, y tartrato de butorfanol; un auxiliar para dejar de fumar, tal como nicotina; un fármaco para tratar migraña tal como tartrato de ergotamina, sumatriptán, zolmitriptán, hidrobromuro de eletriptán, benzoato de rizatriptán, naratriptán, frovatriptán, almotriptán, y avitriptán; una vitamina tal 25 como cianocobalamina, y mecobalamina; una hormona esteroidea sexual tal como estradiol, estriol, progesterona, y testosterona; un agente destoxificante de metales tal como mesilato de deferoxamina; un antitusivo/fármaco antitusivo tal como fosfato de codeína e hidrocloruro de isoproterenol; un antiemético tal como hidrocloruro de ondansetrón, hidrocloruro de ramosetrón, hidrocloruro de tropisetrón, hidrocloruro de granisetrón, metoclopramida, domperidona, y citrato de mosaprida; un agente anticanceroso tal como acetato de goserelina, bicalutamida, tegafur, 30 paclitaxel, citrato de tamoxifeno, hidrocloruro de gemcitabina, doxifluridina, capecitabina, mesilato de imatinib, rituximab, gefitinib, trastuzumab, paclitaxel, e hidrato de docetaxel; un agente antihipertensivo tal como candesartán cilexetilo, valsartán, losartán potásico, telmisartán, olmesartán medoxomilo, besilato de amlodipina, nifedipina, hidrocloruro de benidipina, hidrocloruro de nicardipina, nilvadipina, azelnidipina, hidrocloruro de manidipina, hidrocloruro de diltiazem, maleato de enalaprilo, hidrocloruro de imidaprilo, hidrocloruro de temocaprilo, perindoprilo 35 erbumina, carvedilol, fumarato de bisoprolol, hidrocloruro de propranolol, y atenolol; un fármaco para tratar disuria, tal como hidrocloruro de tamsulosina y naftopidilo; un fármaco contra la úlcera tal como cimetidina, hidrocloruro de ranitidina, famotidina, y nizatidina; un agente cardiotónico tal como hidrocloruro de dopamina e hidrocloruro de dobutamina; un broncodilatador tal como hidrobromuro de fenoterol, bromuro de ipratropo, y bromuro de oxitropio; un agente contra la obesidad, tal como mazindol y péptido YY; un agente autónomo tal como metilsulfato de 40 neostigmina; un fármaco para tratar angina, tal como nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, y nicorandilo; un agente contra plaquetas, tal como hidrocloruro de ticlopidina, cilostazol, hidrocloruro de sarpogrelato, y beraprost sódico; un fármaco antidiabético tal como voglibosa, acarbosa, glimepirida, nateglinida, hidrocloruro de metformina, hidrocloruro de pioglitazona, y gliclazida; un fármaco hipolipidémico tal como pravastatina sódica, simvastatina, fluvastatina sódica, hidrato de atorvastatina cálcica, pitavastatina cálcica, rosuvastatina cálcica, y bezafibrato; un fármaco 45 antiarrítmico tal como hidrocloruro de pilsicainida, hidrocloruro de mexiletina, y fosfato de disopiramida; un relajante muscular tal como baclofeno, piracetam, hidrocloruro de eperisona, e hidrocloruro de tizanidina; un fármaco antirreumático tal como bucilamina, metotrexato, infliximab, farnesilato de prednisolona, y actarit, adicionalmente una LHRH (hormona liberadora de hormona luteinizante) como un fármaco peptídico/proteinoso; un factor liberador de la hormona del crecimiento; un derivado de somatostatina; una hormona de la pituitaria posterior, tal como vasopresina 50 y acetato de desmopresina; una oxitocina; un derivado de hirudina; una encefalina; un derivado de ACTH (hormona adrenocorticotrópica); un derivado de bradiquinina; una insulina; un derivado de glucagón; una hormona del crecimiento; una hormona liberadora de la hormona del crecimiento; una hormona luteinizante; un factor de crecimiento similar a insulina; un péptido relacionado con el gen de calcitonina; un derivado del péptido natriurético atrial; un interferón; una interleucina; una eritropoyetina; un factor estimulante de colonias de granulocitos; un factor 55 estimulante de colonias de macrófagos, una hormona paratiroidea; una hormona liberadora de la hormona paratiroidea; una prolactina; una hormona liberadora de tirotropina; una angiotensina; a calcitonina; un derivado de Gn-RH (hormona liberadora de gonadotropina) tal como acetato de leuprorelina, acetato de buserelina, y acetato de nafarelina; un fármaco trombolítico tal como tisocinasa, alteplasa, monteplasa, pamiteplasa, y nasaruplasa; una vacuna tal como la vacuna contra la gripe HA, vacuna neumocócica, y vacuna de la hepatitis B adsorbida 60 recombinante. El ingrediente farmacéutico activo puede estar contenido en 0,001-10% (p/p), pero su contenido no está limitado. Y la formulación en gel puede contener varios ingredientes farmacéuticos activos.
Cuando se usa un medicamento activo insoluble en agua, una formulación que contiene el medicamento se pone turbia. Sin embargo, el medicamento activo no precipita y por tanto no es un problema usarlo vía una operación de pulverización normal. Por el contrario, es preferible usar un solubilizador en la formulación, o preparar la formulación 65
con el medicamento activo que se disuelve previamente en un disolvente orgánico soluble en agua, cuando un medicamento activo soluble en una formulación se puede absorber más en un sitio diana (mucosa nasal en caso de pulverización nasal). El disolvente orgánico soluble en agua incluye un alcohol inferior tal como etanol e isopropanol; un glicol tal como propilenglicol, 1,3-butilenglicol, y polietilenglicol que tiene un peso molecular de 300-500. Además, el solubilizante usado aquí se puede seleccionar de una variedad de tensioactivos, dependiendo de la solubilidad del 5 medicamento activo.
Además, es útil suspender un medicamento activo añadiendo un agente de suspensión apropiado. El agente de suspensión incluye, por ejemplo, una variedad de tensioactivos tales como éster de ácido graso con sacarosa, estearato de polioxilo 40, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado (60), polisorbato 80, monoestearato de glicerilo, monoestearato de sorbitán, y monopalmitato de sorbitán. 10
Además, también es útil emulsionar el material base de gel añadiendo un agente emulsionante apropiado, y entonces añadirle un medicamento activo; o emulsionar el propio medicamento activo. El agente emulsionante usado aquí se puede seleccionar de una variedad de tensioactivos.
El término “mucosa” usado aquí se refiere a una capa epitelial originada de ectodermo, cubierta de células epiteliales; y como ejemplo de las mismas, se ejemplifica la cavidad nasal, ojo, oído, cavidad oral, recto, vagina, 15 genitales, uretra, ano, etc. Y el término “piel” usado aquí se refiere a una capa que cubre la superficie corporal; y el ejemplo de la misma incluye una capa de la mano, dedo, pierna, cuerpo, ingle, cuero cabelludo, alrededor del ano, alrededor de los genitales, etc.
El término “piel/mucosa” usado aquí significa “piel y/o mucosa”, que se usa a fin de cubrir un sitio diana que tiene tanto piel como mucosa, tal como alrededor del ano, o alrededor de los genitales. 20
La viscosidad definida aquí se puede medir, por ejemplo, por medida de la viscosidad mediante un viscosímetro de tubo capilar, mediante medida de la viscosidad por viscosímetro rotacional, etc., que se describen en Viscosity Determination in the Japanese Pharmacopoeia (sección Ensayos Generales).
La viscosidad de la formulación en gel usada aquí es generalmente 50 mPa·s a 5000 mPa·s, preferiblemente 100 mPa·s a 4000 mPa·s, más preferiblemente 500 mPa·s a 3000 mPa·s, y lo más preferible 2000 mPa·s a 2500 mPa·s. 25
La expresión “tasa de retención de la viscosidad” definida aquí se refiere a una tasa de la viscosidad de la partícula de formulación que se ha pulverizado recientemente frente a la de la formulación en gel previamente pulverizada.
En la presente invención, la tasa de retención de la viscosidad de la partícula de formulación pulverizada vía la presente operación de pulverización es preferiblemente 50% o más.
El tamaño medio de partículas de la partícula de formulación pulverizada en la presente invención se puede medir, 30 por ejemplo, con un analizador del tamaño de partícula que usa un método de dispersión de la luz por láser.
Su tamaño medio de partículas en la presente invención está preferiblemente en el intervalo de 10 m a 100 m, y preferiblemente aún en el intervalo de 50 m a 100 m.
La “tasa residual” definida aquí se refiere a una tasa de la cantidad de la formulación en gel que permanece en el recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador de tipo sin aire con alivio superior de la 35 presión) en el momento cuando la preparación de tipo gel adhesiva para la mucosa para gota nasal se pulveriza hacia fuera y no se puede llevar a cabo la operación de pulverización, por la cantidad total antes del uso.
La tasa residual de la presente invención es generalmente 20% o menos, preferiblemente 15% o menos, y más preferiblemente 10% o menos.
La “cantidad prefijada” definida aquí se refiere a una cantidad o intervalo de cantidades de la formulación que se 40 pulveriza a través de un disparo del pulverizador nasal, que se fija de antemano. Por ejemplo, cuando se define que alrededor de 100 mg de la formulación se pulveriza a través de un disparo de la operación de pulverización, la cantidad prefijada es 100 mg.
En la presente invención, es preferiblemente que la formulación pulverizada en la cantidad prefijada ± 10% sea 70% o más, y más preferiblemente 80% o más. 45
El agente antiséptico definido aquí incluye, pero no se limita a, cloruro de benzalconio y cloruro de benzetonio. El conservante incluye, pero no se limita a, un parabeno tal como metilparabeno y propilparabeno. Aquí, la cantidad habitual de un aditivo significa una cantidad de aditivo que es permitida, por ejemplo, como la aprobada farmacéuticamente, y que se determina fácilmente con la cantidad de una sustancia farmacéutica aprobada, una estructura de la misma, etc., por una persona experta. 50
El recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador de tipo sin aire con alivio superior de la presión) usado aquí incluye un recipiente como se ejemplifica en la Figura 1 de los dibujos adjuntos.
El recipiente pulverizador es un recipiente de bomba sin aire que se opera como sigue:
retire la tapa del recipiente; y
oprima el reborde anular de la bomba que está unido en la parte superior del recipiente
rocíe desde la salida de pulverización el contenido en la cámara de succión de la bomba que ya se ha succionado desde el interior del recipiente, y simultáneamente aparte deslice el cuerpo de la válvula 5 deslizable hacia arriba, con relación a la absorción conforme se vacía el interior del recipiente, en el que la circunferencia del cuerpo de la válvula deslizable está preparada de manera que la superficie externa anular del cuerpo puede moverse como un cierre hermético en contacto estrecho con la superficie interna del recipiente.
Un recipiente pulverizador que tiene el mecanismo mencionado anteriormente ya se ha publicado como un 10 recipiente de bomba sin aire, con la condición de que no mencione el uso para pulverización nasal (documento JP-A-2003-212262). Sin embargo, se ha deseado reducir hasta un grado máximo el espacio inútil que no contribuye a la operación de pulverización, y hacer posible reemplazar de manera uniforme el aire en la cámara de succión con una formulación cuando se carga la cámara de succión, como un recipiente pulverizador (de tipo sin aire con alivio superior de la presión) para la formulación de tipo gel como la presente invención. Especialmente, se anticipó que la 15 cantidad residual en el recipiente en el momento en el que se roció la formulación de tipo gel no fluida de la presente invención sería más de la de una formulación convencional debido a su mala retención. De este modo, los inventores han mejorado adicionalmente el recipiente pulverizador sin aire convencional, es decir, ajustando un anillo para reducir el espacio inútil como se muestra en el semiplano derecho de la Figura 2, y que tiene además un cierto ángulo de inclinación en el cuerpo de la válvula deslizable, que es normalmente una cara uniforme. Por medio 20 de las mejoras, los inventores han encontrado que es posible eliminar fácilmente el aire en el recipiente y además eliminar casi completamente el volumen muerto ajustando un anillo que tiene el mismo ángulo de inclinación para ajustar casi completamente las caras entre el cuerpo de la válvula deslizable y el anillo en el momento de la salida de la pulverización. De este modo, los presentes inventores han encontrado un sistema en el que la cantidad residual puede ser muy poca en el momento de la salida de la pulverización. Además, el recipiente pulverizador para 25 una formulación en gel (recipiente pulverizador de tipo sin aire con alivio superior de la presión), que se usa en la presente invención y tiene las propiedades anteriores como se muestra en las Figuras 1 y 2, puede proporcionar una cantidad de pulverización precisa como una sustancia farmacéutica normal. Cuando el cierto ángulo de inclinación del cuerpo de la válvula deslizable es pequeño, puede retener un espacio de aire en la parte del hombro del cuerpo del recipiente; cuando el ángulo es grande, puede retener un espacio de aire en la parte inferior de la válvula 30 deslizable; ambos son convenientes. El ángulo es preferiblemente 5-30º, más preferiblemente 15-25º.
Además, el recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador de tipo sin aire con alivio superior de la presión) usado aquí no es un sistema que absorbe aire externo, y de este modo tiene una propiedad muy útil como una preparación farmacéutica que es difícil de que sufra contaminación por microorganismos procedentes del aire externo. Por lo tanto, el recipiente pulverizador es un sistema de administración muy útil para la 35 pulverización nasal desde el punto de vista de la seguridad y del coste de producción, debido a que no se requiere el uso de ningún agente antiséptico o conservante excesivo.
El ángulo de pulverización del recipiente pulverizador para administración en la invención se puede usar ajustándolo en todos y cada uno de los ángulos entre 0º y 360º. Por ejemplo, se puede usar la preparación pulverizable mencionada anteriormente para pulverización nasal de manera que la posición corporal para administración (el 40 ángulo de la cabeza del paciente) y el ángulo de pulverización del recipiente pulverizador para administración se pueden variar como se muestra en la Figura 3 de los dibujos adjuntos. Es decir, la presente preparación se puede pulverizar en cualesquiera ángulos: es decir, alrededor de 0º, que es un ángulo disponible en un pulverizador nasal convencional, 45º-90º, que es difícil de pulverizar, y 180º, que es imposible de pulverizar.
En la presente invención, cuando se inclina la cabeza del paciente hacia atrás y se utiliza el recipiente pulverizador 45 en un ángulo de 65-180ºC, se piensa que el cornete (meato nasal) cambia desde una dirección paralela a una dirección vertical, de manera que la formulación se puede dispersar y adherir en la punta del cornete primero. Y a continuación, la formulación capturada/adherida en el cornete será transportada hacia atrás por medio de la gravedad y el movimiento ciliar de células ciliadas que cubren una mucosa, para extenderla en un área amplia del cornete. 50
Por lo tanto, el ángulo entre la posición del cuerpo para la administración y el ángulo de pulverización del recipiente pulverizador para administración se pueden ajustar en cualquier ángulo de 0º-180º, preferiblemente 45º-180º, más preferiblemente 65º-180º, lo más preferible alrededor de 135º, en el que el cornete (meato nasal) se coloca en una posición vertical, y es el más ventajoso para la extensión en un área amplia del cornete. La posición del cuerpo se puede seleccionar desde una posición de pie, posición sentada, posición acostada sobre la espalda, posición 55 acostada sobre un lado, etc., es decir, cualquier posición está disponible. La preparación para la pulverización nasal de la invención se puede usar en cualquier ángulo de pulverización para la administración.
EJEMPLO
Aquí en lo sucesivo, la invención se ilustra en base a los ejemplos y experimentos, pero no se limita a ellos. Algunas preparaciones de la presente invención que se formularon con un ingrediente farmacéutico activo real se mostraron en la última parte aquí como ejemplos de preparación, mientras que algunos ensayos fisicoquímicos, los siguientes 9 tipos de preparaciones de tipo gel adhesivas para la piel/mucosa que tuvieron cada una diferente viscosidad se 5 prepararon con algunos ingredientes mencionados más abajo, sin ningún ingrediente farmacéutico activo, y se sometieron a los siguientes ensayos fisicoquímicos.
En los siguientes ejemplos y experimentos, cada viscosidad se midió a 20ºC con un viscosímetro tipo C. Los Ejemplos 1-3 de Referencia son formulaciones en gel que se prepararon añadiendo la misma cantidad de cloruro de sodio como agente modulador de la viscosidad a cada formulación sin usar ninguna fuerza de cizallamiento, que 10 tienen viscosidades de 1000, 2000 y 3000 mPa·s, respectivamente. (Las viscosidades de los Ejemplos 1-3 de Referencia que se prepararon sin añadir cloruro de sodio como agente modulador de la viscosidad son 31000 mPa·s, 35000 mPa·s, y 36000 mPa·s, respectivamente).
Los Ejemplos 4-7 son formulaciones en gel que se prepararon con una fuerza de cizallamiento. A los Ejemplos 6 y 7 se añade además cloruro de sodio como agente modulador de la viscosidad junto con una fuerza de cizallamiento. 15 Cada viscosidad de los Ejemplos 4-7 se ajusta a 2500 mPa·s. (La viscosidad del Ejemplo 4, que se prepara sin usar ninguna fuerza de cizallamiento, es 23000 mPa·s. La viscosidad del Ejemplo 5, que se preparó sin usar ninguna fuerza de cizallamiento, y las viscosidades del Ejemplo 6 y del Ejemplo 7, que se prepararon sin usar cloruro sódico como agente modulador de la viscosidad y sin ninguna fuerza de cizallamiento, son todas 34000 mPa·s.).
El Ejemplo 8 de Referencia es una formulación que tiene la misma composición que los Ejemplos 4-7, en la que la 20 viscosidad se ajusta a 2500 mPa·s sin un agente modificador de la viscosidad, sin ninguna fuerza de cizallamiento. (La viscosidad del Ejemplo 8 de Referencia, que se prepara sin añadir cloruro sódico como agente modulador de la viscosidad, es 34000 mPa·s.).
Se preparó un ejemplo comparativo como formulación de control de los Ejemplos 4-7 y Ejemplo 8 de Referencia sin usar ningún agente modulador de la viscosidad o ninguna fuerza de cizallamiento externa, en la que la viscosidad 25 fue 2500 mPa·s.
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- Ejemplo 1*
- Ejemplo 2* Ejemplo 3*
- polímero carboxivinílico
- 0,42 0,53 0,56
- L-arginina
- 0,74 0,95 1,0
- edetato disódico
- 0,05 0,05 0,05
- polisorbato 80
- 0,1 0,1 0,1
- glicerina concentrada
- 1,0 1,0 1,0
- cloruro sódico
- 0,5 0,5 0,5
- agua purificada
- 97,19 96,87 96,79
- Total
- 100% 100% 100%
- Viscosidad detectada
- 1000 mPa·s 2000 mPa·s 3600 mPa·s
- * Ejemplo de Referencia
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- Ejemplo 4
- Ejemplo 5 Ejemplo 6 Ejemplo 7 Ejemplo 8* Ejemplo Comparativo
- polímero carboxivinílico
- 0,25 0,5 0,5 0,5 0,5 0,085
- L-arginina
- 0,5 1,0 1,0 1,0 1,0 0,17
- cloruro sódico
- - - 0,125 0,25 0,5 -
- agua purificada
- 99,25 98,5 98,375 98,25 98,0 99,745
- Total
- 100% 100% 100% 100% 100% 100%
- Viscosidad detectada
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 2500 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S). 2500 mPa·s 2500 mPa·s
- * Ejemplo de referencia
Los recipientes usados para los ensayos son los siguientes recipientes pulverizadores que pueden pulverizar alrededor de 100 mg en una operación.
Recipiente de la presente invención: un recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador de tipo sin aire con alivio superior de la presión) (bomba pulverizable de 100 mg, cantidad 5 cargada: 5 g).
Recipiente de control (1): un recipiente pulverizador de una preparación comercial que tiene una estructura doble, en el que la estructura interior está en una forma mortal, caracterizada por minimizar la cantidad que queda en el recipiente (bomba de 100 mg, cantidad cargada: 5 g).
Recipiente de control (2): un recipiente pulverizador convencional (bomba de 100 mg, cantidad cargada: 5 g). 10
Ensayos para determinar la cantidad que queda en el recipiente, la cantidad pulverizada en un intervalo prefijado, y la frecuencia de pulverización
Se pesaron exactamente alrededor de 5,0 g de cada formulación del Ejemplo 1 – Ejemplo 8, y se colocaron en los tres tipos de recipientes pulverizadores: recipiente de la invención, recipiente de control (1) y recipiente de control (2), que se pesaron previamente en el estado vacío. Los recipientes se inclinaron en un ángulo entre 0º-180º, como 15 se muestra en las Tablas 1 y 2. La cantidad de pulverización de cada disparo de la operación de pulverización se midió calculando la diferencia de peso entre el disparo antes y después, y la medida se repitió hasta que la formulación se pulverizó casi completamente. La Tabla 1 muestra el resultado que usa el recipiente de la invención, y la Tabla 2 muestra el resultado que usan los recipientes de control.
Además, como una distribución (%) de la formulación colocada en el recipiente después de la pulverización, usando 20 las siguientes fórmulas se calcularon
el resto (%) en el recipiente en el momento en el que la operación de pulverización sin la bomba se hace imposible,
“formulación (%) pulverizada en 100 ± 10 mg”, que representa la tasa de la cantidad acumulativa de la formulación pulverizada en el intervalo de la cantidad prefijada (100 mg) ± 10%, por la cantidad total de la formulación, y
“formulación (%) pulverizada fuera de 100 ± 10 mg”, que representa la tasa de la formulación pulverizada fuera del 25 intervalo.
Los resultados también se muestran en las Tablas 1 y 2.
Resto en el recipiente (%) = Resto en el recipiente (g)/Cantidad de llenado inicial (g) X 100
Formulación (%) pulverizada en 100 ± 10 mg = La cantidad acumulativa (g) de la formulación pulverizada en el intervalo de 100 ± 10 µg/Cantidad de llenado inicial (g) X 100 30
Formulación (%) pulverizada fuera de 100 ± 10 mg = La cantidad acumulativa (g) de la formulación pulverizada fuera
del intervalo de 100 ± 10 mg/Cantidad de llenado inicial (g) X 100
Además, se muestra allí la frecuencia de los disparos que se pudieron pulverizar en el intervalo de 100 ± 10 mg.
Tabla 1: Resultados de los ensayos usando el recipiente de la invención
- Tipo de recipiente
- Ángulo de pulverización para administración Formulación Viscosidad (mPa•s) Distribución (%) de la formulación colocada en el recipiente tras la pulverización Recuento de disparos pulverizados en 100 ± 10 mg
- Queda en el recipiente
- Formulación pulverizada en 100 ± 10 mg Formulación pulverizada fuera de 100 ± 10 mg
- Recipiente de la invención
- 0º Ejemplo 1* 1000 7,1 87,8 5,1 44
- Ejemplo 2*
- 2000 7,2 87,6 5,2 44
- Ejemplo 3*
- 3600 7,3 87,7 5,0 44
- Ejemplo 4
- 2500 7,1 87,9 5,0 44
- Ejemplo 5
- 2500 7,2 87,7 5,1 44
- Ejemplo 6
- 2500 7,2 87,8 5,0 45
- Ejemplo 7
- 2500 7,2 87,6 5,2 44
- Ejemplo 8*
- 2500 7,1 87,9 5,0 45
- 25º
- Ejemplo 2 2000 - - -
- Ejemplo 7
- 2500 7,1 87,8 5,1 45
- 45º
- Ejemplo 2 2000 7,1 87,7 5,2 44
- Ejemplo 7
- 2500 7,2 87,6 5,2 44
- 65º
- Ejemplo 2 2000 7,1 87,4 5,5 44
- Ejemplo 7
- 2500 7,1 87,7 5,2 45
- 90º
- Ejemplo 2 2000 7,1 87 ,8 5,1 44
- Ejemplo 7
- 2500 7,2 87,5 5,3 44
- 180º
- Ejemplo 2 2000 7,1 87,7 5,2 44
- Ejemplo 7
- 2500 7,2 87,8 5,0 45
* Ejemplo de Referencia
Tabla 2: Resultado de los ensayos usando recipiente de control (1) y recipiente de control (2)
- Tipo de recipiente
- Ángulo de pulverización para administración Formulación Viscosidad (mPa•s) Distribución (%) de la formulación colocada en el recipiente tras la pulverización Recuento de disparos pulverizados en 100 ± 10 mg
- Queda en el recipiente
- Formulación pulverizada en 100 ± 10 mg Formulación pulverizada fuera de 100 ± 10 mg
- Recipiente de control (1)
- 0º Ejemplo 1* 1000 24,4 65,4 10,2 33
- Ejemplo 2*
- 2000 27,7 61,0 11,3 31
- Ejemplo 3*
- 3600 31,3 54,7 14,0 28
- Ejemplo 4
- 2500 26,2 62,1 11,7 32
- Ejemplo 5
- 2500 28,1 59,7 12,2 30
- Ejemplo 6
- 2500 27,3 60,0 12,7 30
- Ejemplo 7*
- 2500 28,4 58,4 13,2 30
- Ejemplo 8*
- 2500 28,0 59,7 12,3 30
- Recipiente de control (2)
- 0º Ejemplo 1* 1000 28,5 55,1 16,4 28
- Ejemplo 2*
- 2000 32,8 47,2 20,0 24
- Ejemplo 3*
- 3600 38. 6 39,2 22,2 20
- Ejemplo 4
- 2500 30,9 50,5 18,6 26
- Ejemplo 5
- 2500 31,6 49,2 19,2 25
- Ejemplo 6
- 2500 31,8 48 ,1 20,1 24
- Ejemplo 7
- 2500 32,7 47,3 20,1 24
- Ejemplo 8*
- 2500 34,5 46,8 18,7 24
* Ejemplo de Referencia
Cuando se usa el presente sistema que usa el recipiente de la presente invención, la tasa de distribución (%) de la formulación colocada en el recipiente tras la salida de la pulverización podría ser casi constante incluso si la formulación es muy viscosa, es decir, es casi constante sin verse afectada por la viscosidad o el ángulo de 5 pulverización para administración. Los resultados mostraron que la cantidad que queda en el recipiente era baja (alrededor de 7,1%), y la cantidad de formulación pulverizada en el intervalo prefijado fue elevada (alrededor de 87,7%). Mientras tanto, cuando se usa el recipiente de control (1) y el recipiente de control (2), la tasa de distribución se vio afectada por la viscosidad, como se muestra en la siguiente Tabla 2, es decir, la cantidad que queda en los recipientes aumentó, y la cantidad de formulación pulverizada en el intervalo prefijado disminuyó a medida que se 10 elevó la viscosidad.
Aquí en lo sucesivo, los resultados mostrados en la Tabla 1 y Tabla 2 anteriores se reconstituyeron clasificando los resultados en base al ángulo de pulverización para administración y al tipo de las preparaciones, y los resultados reconstituidos se muestran en la Tabla 3-Tabla 8.
Los resultados en los que el ángulo de pulverización para administración es 0º se resumen en la Tabla 3, Tabla 4 y 15
Tabla 5, que se clasifican en base a cada viscosidad y a cada recipiente pulverizador. Los resultados han mostrado que el presente sistema que usa el recipiente de la invención es muy útil. Además, la Figura 4, Figura 5 y Figura 6, que muestran gráficas en base a los resultados en la Tabla 3 - Tabla 5, muestran la relación entre la viscosidad y la estabilidad con respecto a la cantidad pulverizada comparando entre cada recipiente pulverizador. Estas gráficas también muestran que el presente sistema es útil. 5
Tabla 3: Tasa de la distribución (%) de la formulación tras la pulverización que tiene una viscosidad (1000 mPa·s) en cada recipiente pulverizador
- Tipo de recipiente
- Ángulo de pulverización para administración Formulación Viscosidad (mPa•s) Distribución (%) de la formulación colocada en el recipiente tras la pulverización Recuento de disparos pulverizados en 100 ± 10 mg
- Queda en el recipiente
- Formulación pulverizada en 100 ± 10 mg Formulación pulverizada fuera de 100 ± 10 mg
- Recipiente de la invención
- 0º Ejemplo 1* 1000 7,1 87,8 5,1 44
- Recipiente de control (1)
- Ejemplo 1* 1000 24,4 65,4 10,2 33
- Recipiente de control (2)
- Ejemplo 1* 1000 28,5 55,1 16. 4 28
* Ejemplo de Referencia
Tabla 4: Tasa de la distribución (%) de la formulación tras la salida de la pulverización que tiene la viscosidad (2000 mPa·s) en cada recipiente pulverizador 10
- Tipo de recipiente
- Ángulo de pulverización para administración Formulación Viscosidad (mPa•s) Distribución (%) de la formulación colocada en el recipiente tras la pulverización Recuento de disparos pulverizados en 100 ± 10 mg
- Queda en el recipiente
- Formulación pulverizada en 100 ± 10 mg Formulación pulverizada fuera de 100 ± 10 mg
- Recipiente de la invención
- 0º Ejemplo 2* 2000 7,2 87,6 5,2 44
- Recipiente de control (1)
- Ejemplo 2* 2000 27,7 61,0 11,3 31
- Recipiente de control (2)
- Ejemplo 2* 2000 32,8 47,2 20,0 24
* Ejemplo de Referencia
Tabla 5: Tasa de la distribución (%) de la formulación tras la salida de la pulverización que tiene la viscosidad (3600 mPa·s) en cada recipiente pulverizador
- Tipo de recipiente
- Ángulo de pulverización para administración Formulación Viscosidad (mPa•s) Distribución (%) de la formulación colocada en el recipiente tras la pulverización Recuento de disparos pulverizados en 100 ± 10 mg
- Queda en el recipiente
- Formulación pulverizada en 100 ± 10 mg Formulación pulverizada fuera de 100 ± 10 mg
- Recipiente de la invención
- Ejemplo 3* 3600 7,3 87,7 5,0 44
- Recipiente de control (1)
- 0º Ejemplo 3* 3600 31,3 54,7 14,0 28
- Recipiente de control (2)
- Ejemplo 3* 3600 38,6 39,2 22,2 20
* Ejemplo de Referencia
Además, los resultados de la distribución (%) de la formulación colocada en el recipiente tras la pulverización, en la que el Ejemplo 2 de Referencia o el Ejemplo 7 se selecciona como un contenido de la preparación, se resumen en la 5 Tabla 6 – Tabla 11, que se clasifican en base a cada ángulo de pulverización para administración y a cada recipiente pulverizador. Los resultados han mostrado que el presente sistema que usa el recipiente de la invención tiene una tasa residual baja, y permite una pulverización muy estable en cualquier ángulo de pulverización. Además, la Figura 7 – Figura 9, representadas gráficamente en base a los resultados en la Tabla 6 – Tabla 8, muestran la relación entre el ángulo de pulverización para administración y la estabilidad con respecto a la cantidad pulverizada 10 comparando entre cada recipiente pulverizador. Estas gráficas muestran que es el único sistema de la presente invención que se puede usar en un ángulo de pulverización de 65º o 90º.
Tabla 6: Tasa de distribución (%) de la formulación tras la pulverización que tiene una viscosidad (2000 mPa·s) y un ángulo de pulverización (45º) en cada recipiente pulverizador
- Tipo de recipiente
- Ángulo de pulverización para administración Formulación Viscosidad (mPa•s) Distribución (%) de la formulación colocada en el recipiente tras la pulverización Recuento de disparos pulverizados en 100 ± 10 mg
- Queda en el recipiente
- Formulación pulverizada en 100 ± 10 mg Formulación pulverizada fuera de 100 ± 10 mg
- Recipiente de la invención
- 45º Ejemplo 2* 2000 7,1 87,7 5,2 44
- Recipiente de control (1)
- Ejemplo 2* 2000 35,7 48,5 15,8 25
- Recipiente de control (2)
- Ejemplo 2* 2000 40,3 34,3 25,4 18
*Ejemplo de Referencia 15
Tabla 7: Tasa de distribución (%) de la formulación tras la pulverización que tiene una viscosidad (2000 mPa·s) y un ángulo de pulverización (65º) en cada recipiente pulverizador
- Tipo de recipiente
- Ángulo de pulverización para administración Formulación Viscosidad (mPa•s) Distribución (%) de la formulación colocada en el recipiente tras la pulverización Recuento de disparos pulverizados en 100 ± 10 mg
- Queda en el recipiente
- Formulación pulverizada en 100 ± 10 mg Formulación pulverizada fuera de 100 ± 10 mg
- Recipiente de la invención
- Ejemplo 2* 2000 7,1 87,4 5,5 44
- Recipiente de control (1)
- 65º Ejemplo 2* 2000 60,7 9,4 29,9 5
- Recipiente de control (2)
- Ejemplo 2* 2000 72,8 0,0 27,2 0
*Ejemplo de Referencia
Tabla 8: Tasa de distribución (%) de la formulación tras la pulverización que tiene una viscosidad (2000 mPa·s) y un ángulo de pulverización (90º) en cada recipiente pulverizador 5
- Tipo de recipiente
- Ángulo de pulverización para administración Formulación Viscosidad (mPa•s) Distribución (%) de la formulación colocada en el recipiente tras la pulverización Recuento de disparos pulverizados en 100 ± 10 mg
- Queda en el recipiente
- Formulación pulverizada en 100 ± 10 mg Formulación pulverizada fuera de 100 ± 10 mg
- Recipiente de la invención
- 90º Ejemplo 2* 2000 7,1 87,8 5,1 44
- Recipiente de control (1)
- Ejemplo 2* 2000 70,7 0,0 29,3 0
- Recipiente de control (2)
- Ejemplo 2* 2000 81,4 0,0 18,6 0
*Ejemplo de Referencia
Tabla 9: Tasa de distribución (%) de la formulación tras la pulverización que tiene una viscosidad (2500 mPa·s) y un ángulo de pulverización (45º) en cada recipiente pulverizador
- Tipo de recipiente
- Ángulo de pulverización para administración Formulación Viscosidad (mPa•s) Distribución (%) de la formulación colocada en el recipiente tras la pulverización Recuento de disparos pulverizados en 100 ± 10 mg
- Queda en el recipiente
- Formulación pulverizada en 100 ± 10 mg Formulación pulverizada fuera de 100 ± 10 mg
- Recipiente de la invención
- Ejemplo 7 2500 7,1 87,9 5,0 45
- Recipiente de control (1)
- 45º Ejemplo 7 2500 36,1 46,8 17,1 24
- Recipiente de control (2)
- Ejemplo 7 2500 47,2 30,5 22,3 15
Tabla 10: Tasa de distribución (%) de la formulación tras la pulverización que tiene una viscosidad (2500 mPa·s) y un ángulo de pulverización (65º) en cada recipiente pulverizador 5
- Tipo de recipiente
- Ángulo de pulverización para administración Formulación Viscosidad (mPa•s) Distribución (%) de la formulación colocada en el recipiente tras la pulverización Recuento de disparos pulverizados en 100 ± 10 mg
- Queda en el recipiente
- Formulación pulverizada en 100 ± 10 mg Formulación pulverizada fuera de 100 ± 10 mg
- Recipiente de la invención
- Ejemplo 7 2500 7,2 87,5 5,3 44
- Recipiente de control (1)
- 65º Ejemplo 7 2500 62,9 8,1 29,0 4
- Recipiente de control (2)
- Ejemplo 7 2500 79,2 0,0 20,8 0
Tabla 11: Tasa de distribución (%) de la formulación tras la pulverización que tiene una viscosidad (2500 mPa·s) y un ángulo de pulverización (90º) en cada recipiente pulverizador
- Tipo de recipiente
- Ángulo de pulverización para administración Formulación Viscosidad (mPa•s) Distribución (%) de la formulación colocada en el recipiente tras la pulverización Recuento de disparos pulverizados en 100 ± 10 mg
- Queda en el recipiente
- Formulación pulverizada en 100 ± 10 mg Formulación pulverizada fuera de 100 ± 10 mg
- Recipiente de la invención
- Ejemplo 7 2500 7,1 87,8 5,1 45
- Recipiente de control (1)
- 90º Ejemplo 7 2500 77,5 0,0 22,5 0
- Recipiente de control (2)
- Ejemplo 7 2500 84,5 0,0 15,5 0
Comparación del tamaño medio de partículas
Cada tamaño medio de partículas de las preparaciones de tipo gel adhesivas para la piel/mucosa de la presente 5 invención, y otras preparaciones de tipo gel adhesivas para la piel/mucosa que se pulverizaron, se midió con un analizador de tamaños de partículas que usa un método de dispersión de la luz por láser, y se analizó (Tabla 12). Los recipientes usados aquí fueron todos ellos el mismo recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador de tipo sin aire con alivio superior de la presión).
Se ha encontrado que la preparación pulverizable de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa de la presente invención 10 tiene un tamaño de partículas pequeño, especialmente un tamaño ideal de partículas (50-100 m), como preparación farmacéutica para administración intranasal, aunque es muy viscosa.
Tabla 12: Comparación del tamaño medio de partículas de cada formulación
- Formulación
- Viscosidad (mPa·s) Ángulo de pulverización del recipiente pulverizador para administración Tamaño medio de partículas (m)
- Ejemplo 1*
- 1000 0º 74,8
- Ejemplo 2*
- 2000 0º 75,3
- Ejemplo 3*
- 3600 0º 87,5
- Ejemplo 4
- 2500 0º 71,1
- Ejemplo 5
- 2500 0º 233,4
- Ejemplo 6
- 2500 0º 69,8
- Ejemplo 7
- 2500 0º 66,6
- Ejemplo 8*
- 2500 0º 77,3
- Ejemplo Comparativo
- 2500 0º 77,5
- hidroxipropil celulosa
- 1000 0º 294,1
- hidroxipropil celulosa
- 2000 0º 531,6
- Formulación
- Viscosidad (mPa·s) Ángulo de pulverización del recipiente pulverizador para administración Tamaño medio de partículas (m)
- carmelosa sódica
- 400 0º 88,4
- carmelosa sódica
- 1000 0º 192,5
- carmelosa sódica
- 2000 0º 254,9
- * Ejemplo de Referencia
Comparación de la viscosidad retenida durante la operación de pulverización
Se midió cada viscosidad de la preparación de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa de la presente invención, y de otra preparación de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa, en el momento antes/después de la pulverización, y se comparó entre sí la variación debida a la pulverización (Tabla 13). Los recipientes usados aquí fueron todos ellos el 5 mismo recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador de tipo sin aire con alivio superior de la presión). Se ha encontrado que solamente la preparación de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa de la presente invención muestra una tasa de retención de la viscosidad muy elevada. Especialmente, en los Ejemplos 4-7, que se prepararon añadiendo una fuerza de cizallamiento para ajustar la viscosidad, no hubo ninguna variación de la viscosidad en el momento antes/después de pulverizar, y fue una tasa de retención de la viscosidad muy elevada. 10
Tabla 13: Comparación de la viscosidad retenida durante la operación de pulverización
- Formulación
- Viscosidad antes de la pulverización (mPa·s) Viscosidad después de de la pulverización (mPa·s) Tasa de retención de la viscosidad (%)
- Ejemplo 1*
- 1000 850 85,0
- Ejemplo 2*
- 2000 1750 87,5
- Ejemplo 3*
- 3600 3200 88,9
- Ejemplo 4
- 2500 2500 100,0
- Ejemplo 5
- 2500 2500 100,0
- Ejemplo 6
- 2500 2500 100,0
- Ejemplo 7
- 2500 2500 100,0
- Ejemplo 8*
- 2500 2180 87,2
- Ejemplo Comparativo
- 2500 1010 40,4
- hidroxipropil celulosa
- 1000 55 5,5
- hidroxipropil celulosa
- 2000 120 6,0
- carmelosa sódica
- 400 1 0,3
- carmelosa sódica
- 1000 18 1,8
- carmelosa sódica
- 2000 75 3,8
- * Ejemplo de Referencia
Comparación del ángulo de extensión de la pulverización y de la extensión de la pulverización durante la operación de pulverización
Usando cada una de las preparaciones de tipo gel adhesivas para la piel/mucosa preparadas anteriormente, que 15 tienen diferentes viscosidades y se preparan vía diferentes procedimientos, se midió el ángulo de extensión de la pulverización y la extensión de la pulverización de las mismas, y se compararon entre sí (Tabla 14). Los recipientes
usados aquí fueron todos ellos el mismo recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador de tipo sin aire con alivio superior de la presión).
Cada ángulo de extensión de la pulverización no se vio afectado por la diferencia de cada viscosidad (véase, por ejemplo, la comparación entre los Ejemplos 1-3 de Referencia). En los Ejemplos 4-7, que fueron preparaciones de tipo gel adhesivas para la mucosa preparadas añadiendo una fuerza de cizallamiento para ajustar la viscosidad, 5 cada ángulo de extensión de la pulverización tendió a estrecharse. Entre estos ejemplos, el Ejemplo 6 y Ejemplo 7, que comprenden cloruro de sodio como agente modulador de la viscosidad, tendieron a mostrar un ángulo de extensión de la pulverización más amplio en comparación con el Ejemplo 5, que no comprendió cloruro de sodio.
Además, cada extensión de la pulverización también se vio afectada por la adición de una fuerza de cizallamiento. Es decir, se ha encontrado que en los Ejemplos 1-3 de Referencia y en el Ejemplo 8 de Referencia, al que no se 10 añadió una fuerza de cizallamiento, cada extensión de la pulverización se localizó en la periferia, mientras que, en los Ejemplos 4-7, a los que se añadió una fuerza de cizallamiento, cada extensión de la pulverización fue uniforme (véanse las Figuras 10-13).
A partir de estos hallazgos, la preparación de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa de la presente invención se puede controlar ajustando la viscosidad añadiendo un agente modulador de la viscosidad y una fuerza de 15 cizallamiento externa, de manera que el ángulo de extensión de la pulverización desde un recipiente pulverizador, y la extensión de la pulverización, pueden satisfacer un fin. Por ejemplo, cuando el ingrediente farmacéutico activo es un compuesto iónico y está en un estado de disolución, es posible ajustar el ángulo de extensión de la pulverización desde un recipiente pulverizador y uniformar la extensión de la pulverización añadiendo solamente una fuerza de cizallamiento externa, debido a que el ingrediente trabaja como un agente modulador de la viscosidad. 20
Tabla 14: Comparación del ángulo de extensión de la pulverización y la extensión de la pulverización durante la operación de pulverización
- Formulación
- Ángulo de extensión de la pulverización Extensión de la pulverización
- Resultado
- Figura de referencia
- Ejemplo 1*
- 57,8 localizada en la periferia -
- Ejemplo 2*
- 57,3 localizada en la periferia -
- Ejemplo 3*
- 56,0 localizada en la periferia -
- Ejemplo 4
- 46,4 pulverizada con uniformidad -
- Ejemplo 5
- 18,8 pulverizada con uniformidad Fig. 10
- Ejemplo 6
- 40,5 pulverizada con uniformidad Fig. 11
- Ejemplo 7
- 45,5 pulverizada con uniformidad Fig. 12
- Ejemplo 8*
- 57,5 localizada en la periferia Fig. 13
- * Ejemplo de referencia
Comparación de la viscosidad de la formulación que varía con la descarga nasal preparada
Usando los siguientes ingredientes, se prepararon preparaciones de tipo gel adhesivas para la piel/mucosa que 25 comprenden goma de gelano. Las preparaciones anteriores, Ejemplo 4 – Ejemplo 7 y Ejemplo 8 de referencia, y Ejemplo Comparativo, se sometieron a un experimento de comparación con respecto a la variación de la viscosidad usando una descarga nasal preparada (la composición se muestra más abajo).
La descarga nasal preparada es una preparación líquida que comprende iones similares y concentración similar de los mismos a una descarga nasal humana. La descarga nasal preparada se añadió a cada una de las 30 preparaciones, y las mezclas se uniformaron. Después de alrededor de 5 minutos, se midió cada viscosidad. (La cantidad de la descarga nasal preparada añadida se mostró como una cantidad añadida a 10 g de cada preparación).
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- Ejemplo 9*
- Ejemplo 10*
- polímero carboxivinílico
- 0,15 0,35
- goma de gelano
- 0,15 0,15
- L-arginina
- 0,30 0,70
- cloruro sódico
- - 0,27
- agua purificada
- 99,40 98,53
- Total
- 100% 100%
- Viscosidad detectada
- 2500 mPa·s 2500 mPa·s
- * Ejemplo de referencia
[Composición de la descarga nasal preparada]
- NaCl
- 6,81 g
- KCl
- 1,91 g
- CaCl2·2H2O
- 0,59 g
- MgCl2·6H2O
- 0,13 g
- Total
- 1000 ml
La “descarga nasal preparada” anterior se prepara en base a la composición descrita en la Japanese Society of 5 Public Health (Morio SABURI, et al., Vol. 39, nº 6, P 341 - P 346, 1992).
En la Figura 14 se muestra la variación en la viscosidad de cada preparación de tipo gel adhesiva para la mucosa de la presente invención añadiendo una descarga nasal preparada. Todos los recipientes usados en el experimento fueron los mismos recipientes pulverizadores para una formulación en gel (recipiente pulverizador de tipo sin aire con alivio superior de la presión). En el Ejemplo Comparativo, en el que la viscosidad no se ajustó añadiendo un 10 agente modulador de la viscosidad o una fuerza de cizallamiento externa, se observó que la viscosidad disminuyó notablemente añadiendo la descarga nasal preparada. Mientras que en los Ejemplos 4-7 y Ejemplos 8-10 de Referencia, en los que la viscosidad se ajustó con los tratamientos mencionados anteriormente, la reducción de la viscosidad se pudo detener en un grado elevado. Especialmente, se debería observar que los Ejemplos 9 y 10 de Referencia, que contienen goma de gelano, fueron más resistentes a verse afectados en el cambio de viscosidad al 15 incrementar la descarga nasal preparada añadida que los otros Ejemplos, que no contienen goma de gelano.
Comparación de la estabilidad frente a microorganismos
La disolución al 0,2% de goma de gelano se esterilizó por calor para ser un contenido de la preparación. El recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador de tipo sin aire con alivio superior de la presión) y el recipiente de control (2), que se esterilizaron mediante EOG, se cargaron con 5 g del contenido. Se 20 pulverizaron 2,5 g del contenido de cada recipiente hasta que la cantidad que queda del contenido en cada recipiente debería ser 50%, y cada recipiente se almacenó en una incubadora a 37ºC, o a temperatura ambiente. Se observó cada cantidad de microorganismo a lo largo del tiempo, y se comparó entre sí la estabilidad de cada recipiente frente al microorganismo (Tabla 15). Se indicó que la estabilidad frente a microorganismos usando el recipiente pulverizador para una formulación en gel de la presente invención es superior a la del recipiente 25 convencional para pulverización nasal.
Tabla 15: Comparación de la estabilidad frente a microorganismos
- Formulación
- Recipiente En incubadora a 37ºC A temperatura ambiente
- disolución al 0,2% de goma de gelano
- Recpiente de la invención Sin cambio a lo largo del tiempo. Sin cambio a lo largo del tiempo.
- disolución al 0,2% de goma de gelano
- Recipiente de control (2) La colonia de microorganismos se observó de forma visible después de 3 semanas. La colonia de microorganismos se observó de forma visible después de 7 semanas.
Comparación de la retención intranasal usando preparación de sacarina
La preparación preparada añadiendo sacarina sódica (que tiene un sabor dulce) a la formulación del Ejemplo 2 de Referencia, en la que la concentración de sacarina sódica es 0,5%, y una disolución de sacarina sódica al 0,5% en 5 agua se administraron nasalmente (un disparo de cada en ambas fosas nasales, total: 200 mg) a sujetos (3 sujetos: A, B, C) en una variedad de ángulos usando un recipiente pulverizador nasal para una formulación en gel (recipiente pulverizador de tipo sin aire con alivio superior de la presión) equipado con una bomba que se puede pulverizar en 100 mg por disparo. Un cierto período después de la administración, la cabeza de cada sujeto se ajustó en una dirección vertical. El tiempo que se necesitó desde la administración hasta el tiempo en el que un sujeto comienza a 10 tener un sabor dulce en cada ensayo se registró y se comparó entre sí (Tabla 16 – Tabla 19). En todos los casos, la preparación de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa del Ejemplo 2 de Referencia necesitó incluso más tiempo que la disolución normal no de tipo gel para que cada sujeto comenzase a tener un sabor dulce; de este modo, se indicó que la retención intranasal de la preparación de tipo gel fue suficientemente elevada.
Tabla 16: Comparación de la retención intranasal usando preparación de sacarina 15
- (El caso en el que la cabeza se puso en dirección vertical poco después de la administración.)
- Ángulo de pulverización
- Preparación que comprende 0,5% de sacarina Na del Ejemplo 2* disolución al 0,5% de sacarina Na en agua
- 0º
- A 32 min 10 s Promedio A 3 min 15 s Promedio
- B
- 37 min 30 s 37 min 12 s B 4 min 30 s 4 min 22 s
- C
- 41 min 55 s C 5 min 20 s
- 25º
- A 29 min 45 s Promedio A 5 min 10 s Promedio
- B
- 39 min 45 s 35 min 57 s B 3 min 35 s 3 min 37 s
- C
- 38 min 20 s C 2 min 05 s
- 45º
- A 28 min 20 s Promedio A 4 min 15 s Promedio
- B
- 36 min 35 s 34 min 40 s B 2 min 30 s 3 min 22 s
- C
- 39 min 05 s C 3 min 20 s
- (El caso en el que la cabeza se puso en dirección vertical poco después de la administración.)
- Ángulo de pulverización
- Preparación que comprende 0,5% de sacarina Na del Ejemplo 2* disolución al 0,5% de sacarina Na en agua
- 65º
- A 31 min 15 s Promedio A 2 min 20 s Promedio
- B
- 35 min 05 s 35 min 58 s B 1 min 45 s 1 min 48 s
- C
- 41 min 35 s C 1 min 20 s
- 90º
- A 33 min 25 s Promedio A 45 s Promedio
- B
- 39 min 25 s 39 min 35 s B 15 s 23 s
- C
- 45 min 55 s C 10 s
- * Ejemplo de referencia
Tabla 17: Comparación de la retención intranasal usando preparación de sacarina
- (El caso en el que la cabeza se puso en dirección vertical 15 s después de la administración.)
- Ángulo de pulverización
- Preparación que comprende 0,5% de sacarina Na del Ejemplo 2* disolución al 0,5% de sacarina Na en agua
- 65º
- A 36 min 05 s Promedio A 55 s Promedio
- B
- 39 min 05 s 39 min 50 s B 1 min 15 s 1 min 02 s
- C
- 44 min 20 s C 55 s
- 90º
- A 42 min 20 s Promedio A 15 s Promedio
- B
- 33 min 10 s 38 min 07 s B 10 s 12 s
- C
- 38 min 50 s C 5 s
Tabla 18: Comparación de la retención intranasal usando preparación de sacarina
- (El caso en el que la cabeza se puso en dirección vertical 30 s después de la administración.)
- Ángulo de pulverización
- Preparación que comprende 0,5% de sacarina Na del Ejemplo 2* disolución al 0,5% de sacarina Na en agua
- 65º
- A 35 min 10 s Promedio A 55 s Promedio
- B
- 40 min 55 s 38 min 37 s B 15 s 27 s
- C
- 39 min 45 s C 10 s
- 90º
- A 42 min 30 s Promedio A 5 s Promedio
- B
- 35 min 45 s 40 min 22 s B 10 s 7s
- C
- 42 min 50 s C 5 s
- * Ejemplo de referencia
Tabla 19: Comparación de la retención intranasal usando preparación de sacarina
- (El caso de la administración en posición acostada sobre la espalda (135º) y manteniendo la posición durante 5 min)
- Ángulo de pulverización
- Preparación que comprende 0,5% de sacarina Na del Ejemplo 2* disolución al 0,5% de sacarina Na en agua
- 135º
- A 45 min 05 s Promedio A 5s Promedio
- B
- 29 min 50 s 36 min 42 s B 5 s 5 s
- C
- 35 min 10 s C 5 s
- * Ejemplo de referencia
Aquí en lo sucesivo, se describen como ejemplo de formulación algunos ejemplos que se prepararon actualmente 5 usando un ingrediente farmacéutico activo. Pero la presente invención no se debería limitar a ellos.
Ejemplo 01 de preparación (Ejemplo 11): Formulación farmacéutica aplicable a la cavidad nasal que comprende oximetazolina
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- hidrocloruro de oximetazolina
- 0,05
- polímero carboxivinílico
- 0,40
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- L-arginina
- 0,30
- cloruro de benzalconio
- 0,01
- agua purificada
- 99,24
- Total
- 100%
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 1000 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 02 de preparación (Ejemplo 12): Formulación farmacéutica aplicable a la cavidad nasal que comprende tetrahidrozilna
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- hidrocloruro de tetrahidrozolina
- 0,10
- maleato de clorfeniramina
- 0,50
- Lidocaína
- 0,30
- glicirrinato dipotásico
- 0,20
- cloruro de benzetonio
- 0,01
- polímero carboxivinílico
- 0,55
- L-arginina
- 0,35
- hidróxido sódico
- 0,05
- macrogol 400
- 3,00
- agua purificada
- 94,94
- Total
- 100%
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 2000 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 20.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 03 de preparación (Ejemplo 13): Formulación farmacéutica aplicable a la cavidad nasal que comprende 5 propionato de fluticasona
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- propionato de fluticasona
- 0,51
- polímero carboxivinílico
- 0,53
- L-arginina
- 0,95
- polisorbato 80
- 0,10
- glicerina concentrada
- 2,00
- cloruro sódico
- 0,125
- agua purificada
- 95,785
- Total
- 100%
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 2200 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 04 de preparación (Ejemplo de referencia 14): Formulación farmacéutica aplicable a la cavidad nasal que comprende propionato de fluticasona
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- propionato de fluticasona
- 0,51
- polímero carboxivinílico
- 0,35
- goma de gelano
- 0,15
- L-arginina
- 0,55
- polisorbato 80
- 0,10
- glicerina concentrada
- 1,00
- cloruro sódico
- 0,25
- agua purificada
- 97,09
- Total
- 100%
Ejemplo 05 de preparación (Ejemplo 15): Formulación farmacéutica aplicable a la cavidad nasal que comprende 5 furoato de mometasona
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- furoato de mometasona
- 0,50
- polímero carboxivinílico
- 0,56
- L-arginina
- 1,00
- polisorbato 80
- 0,10
- glicerina concentrada
- 2,00
- cloruro sódico
- 0,25
- agua purificada
- 95,59
- Total
- 100%
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 2500 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 06 de preparación (Ejemplo 16): Formulación farmacéutica aplicable a la cavidad nasal que comprende insulina (50 U/g)
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- insulina
- 0,1887
- polímero carboxivinílico
- 0,30
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- L-arginina
- 0,55
- glicerina concentrada
- 1,00
- cloruro sódico
- 0,125
- agua purificada
- 97,8363
- Total
- 100%
- La insulina se mezcla en 10 partes de agua purificada en peso. Mientras tanto, los otros ingredientes se mezclan, y la viscosidad de la mezcla se ajusta por los medios como se mencionan más abajo, y entonces se añade la disolución de insulina a la mezcla, y la mezcla resultante se agita hasta que sea uniforme. Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 750 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 07 de preparación (Ejemplo 17): Formulación farmacéutica aplicable a la cavidad nasal que comprende levocabastina
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- hidrocloruro de levocabastina
- 0,027
- polímero carboxivinílico
- 0,50
- L-arginina
- 1,05
- éster de ácido graso con sacarosa
- 0,10
- glicerina concentrada
- 2,00
- cloruro sódico
- 0,125
- agua purificada
- 96,198
- Total
- 100%
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 2700 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 20.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 08 de preparación (Ejemplo 18): Formulación farmacéutica aplicable a la cavidad nasal que comprende 5 cromolina sódica
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- cromolina sódica
- 1,00
- maleato de clorfeniramina
- 0,25
- hidrocloruro de nafazolina
- 0,025
- polímero carboxivinílico
- 0,65
- L-arginina
- 0,65
- cloruro sódico
- 0,05
- edetato disódico
- 0,10
- cloruro de benzalconio
- 0,01
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- agua purificada
- 97,265
- Total
- 100%
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 2000 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 09 de preparación (Ejemplo 19): Formulación farmacéutica aplicable a la cavidad nasal que comprende fentanilo
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- citrato de fentanilo
- 0,157
- polímero carboxivinílico
- 0,55
- L-arginina
- 0,50
- polisorbato 80
- 0,10
- glicerina concentrada
- 1,00
- cloruro de benzalconio
- 0,01
- cloruro sódico
- 0,125
- agua purificada
- 97,558
- Total
- 100%
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 2500 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 10 de preparación (Ejemplo de referencia 20): Formulación farmacéutica aplicable a la cavidad nasal que 5 comprende fentanilo
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- citrato de fentanilo
- 0,157
- polímero carboxivinílico
- 0,175
- goma de gelano
- 0,175
- L-arginina
- 0,155
- polisorbato 80
- 0,10
- glicerina concentrada
- 1,00
- cloruro de benzalconio
- 0,01
- agua purificada
- 98,228
- Total
- 100%
Ejemplo 11 de preparación (Ejemplo 21): Formulación farmacéutica aplicable a la cavidad nasal que comprende fentanilo
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- citrato de fentanilo
- 0,628
- polímero carboxivinílico
- 0,55
- L-arginina
- 0,50
- polisorbato 80
- 0,10
- glicerina concentrada
- 1,00
- cloruro de benzalconio
- 0,01
- agua purificada
- 97,212
- Total
- 100%
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 2500 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 12 de preparación (Ejemplo 22): Formulación farmacéutica aplicable a la cavidad nasal que comprende sumatriptán
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- sumatriptán
- 2,00
- polímero carboxivinílico
- 0,50
- L-arginina
- 0,50
- polisorbato 80
- 0,10
- glicerina concentrada
- 1,00
- cloruro de benzalconio
- 0,01
- agua purificada
- 95,89
- Total
- 100%
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 2500 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 13 de preparación (Ejemplo 23): Formulación farmacéutica aplicable a la cavidad nasal que comprende 5 buserelina
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- acetato de buserelina
- 0,1575
- polímero carboxivinílico
- 0,50
- L-arginina
- 0,45
- cloruro sódico
- 0,25
- glicerina concentrada
- 1,50
- cloruro de benzalconio
- 0,01
- agua purificada
- 97,1325
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- Total
- 100%
- El acetato de buserelina se mezcla en 10 partes de agua purificada en peso. Mientras tanto, los otros ingredientes se mezclan, y la viscosidad de la mezcla se ajusta por los medios como se mencionan más abajo, y entonces se añade la disolución de acetato de buserelina a la mezcla, y la mezcla resultante se agita hasta que sea uniforme. Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 1500 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 14 de preparación (Ejemplo 24): Formulación farmacéutica aplicable a la cavidad nasal que comprende desmopresina
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- acetato de desmopresina
- 0,01
- polímero carboxivinílico
- 0,50
- L-arginina
- 0,40
- cloruro sódico
- 0,125
- glicerina concentrada
- 1,50
- cloruro de benzalconio
- 0,01
- agua purificada
- 97,455
- Total
- 100%
- El acetate de desmopresina se mezcla en 10 partes de agua purificada en peso. Mientras tanto, los otros ingredientes se mezclan, y la viscosidad de la mezcla se ajusta por los medios como se mencionan más abajo, y entonces se añade la disolución de acetato de desmopresina a la mezcla, y la mezcla resultante se agita hasta que sea uniforme. Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 2000 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 15 de preparación (Ejemplo 25): Formulación farmacéutica aplicable a la piel que comprende loxoprofeno 5 sódico
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- loxoprofeno sódico
- 1,134
- polímero carboxivinílico
- 1,00
- trietanolamina
- 1,30
- etanol
- 20,00
- 1,3-butilenglicol
- 5,00
- agua purificada
- 71,566
- Total
- 100%
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 3500 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 16 de preparación (Ejemplo 26): Formulación farmacéutica aplicable a la piel que comprende loxoprofeno sódico
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- Loxoprofeno sódico
- 1,134
- N-methyl-2-pyrrolidone
- 2,50
- polímero carboxivinílico
- 1,00
- octildodecanol
- 10,00
- estearato de polioxilo 40
- 1,00
- monoestearato de glicerilo
- 1,00
- hidróxido sódico
- 0,40
- 1,3-butilenglicol
- 5,00
- agua purificada
- 77,966
- Total
- 100%
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 3000 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 17 de preparación (Ejemplo 27): Formulación farmacéutica aplicable a la piel que comprende maleato de clorfeniramina 5
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- maleato de clorfeniramina
- 1,00
- lidocaína
- 0,50
- l-mentol
- 5,00
- dl-alcanfor
- 2,00
- polímero carboxivinílico
- 1,20
- trietanolamina
- 1,68
- etanol
- 50,00
- 1,3-butilenglicol
- 10,00
- agua purificada
- 28,62
- Total
- 100%
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 5000 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 18 de preparación (Ejemplo 28): Formulación farmacéutica aplicable a la piel que comprende aciclovir
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- acyclovir
- 5,00
- polisorbato 80
- 1,00
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- polímero carboxivinílico
- 1,20
- octildodecanol
- 5,00
- estearato de polioxilo 40
- 0,50
- monoestearato de glicerilo
- 0,50
- L-arginina
- 0,75
- 1,3-butilenglicol
- 5,00
- agua purificada
- 81,05
- Total
- 100%
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 2500 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 20.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 19 de preparación (Ejemplo 29): Formulación farmacéutica aplicable a la piel que comprende lidocaína
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- lidocaína
- 7,00
- polímero carboxivinílico
- 1,20
- octildodecanol
- 10,00
- estearato de polioxilo 40
- 1,00
- monoestearato de glicerilo
- 1,00
- hidróxido sódico
- 0,48
- 1,3-butilenglicol
- 5,00
- agua purificada
- 74,32
- Total
- 100%
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 3500 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 20 de preparación (Ejemplo 30): Formulación farmacéutica aplicable a la piel que comprende terbinafina
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- hidrocloruro de terbinafina
- 1,00
- crotamiton
- 5,00
- polímero carboxivinílico
- 0,60
- octildodecanol
- 5,00
- estearato de polioxilo 40
- 0,50
- monoestearato de glicerilo
- 0,50
- hidróxido sódico
- 0,40
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- 1,3-butilenglicol
- 5,00
- agua purificada
- 82,00
- Total
- 100%
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 3000 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 21 de preparación (Ejemplo 31): Formulación farmacéutica aplicable a la piel que comprende lanoconazol
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- lanoconazol
- 1,0
- crotamiton
- 5,0
- aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado 40
- 1,0
- polímero carboxivinílico
- 1,0
- trietanolamina
- 1,0
- etanol
- 55,0
- 1,3-butilenglicol
- 10,0
- agua purificada
- 26,0
- Total
- 100%
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 3000 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 10,000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 22 de preparación (Ejemplo 32): Formulación farmacéutica aplicable a la piel que comprende lanoconazol
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- lanoconazol
- 1,00
- crotamiton
- 5,00
- polímero carboxivinílico
- 1,00
- octildodecanol
- 10,00
- estearato de polioxilo 40
- 0,50
- monoestearato de glicerilo
- 0,50
- hidróxido sódico
- 0,40
- 1,3-butilenglicol
- 5,00
- agua purificada
- 76,60
- Total
- 100%
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 3500 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 23 de preparación (Ejemplo 33): Formulación farmacéutica aplicable a la piel que comprende butirato propionato de betametasona
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- butirato propionato de betametasona
- 0,05
- crotamiton
- 5,00
- polímero carboxivinílico
- 1,00
- octildodecanol
- 10,00
- macrogol 400
- 5,00
- estearato de polioxilo 45
- 0,50
- monoestearato de glicerilo
- 0,50
- hidróxido sódico
- 0,25
- edetato disódico
- 0,01
- agua purificada
- 77,69
- Total
- 100%
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 4500 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 20.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 24 de preparación (Ejemplo 34): Formulación farmacéutica aplicable a la piel que comprende maxacalcitol 5
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- maxacalcitol
- 0,0025
- polímero carboxivinílico
- 0,85
- octildodecanol
- 10,00
- glicerina concentrada
- 5,00
- estearato de polioxilo 45
- 0,50
- monoestearato de glicerilo
- 0,50
- hidróxido sódico
- 0,25
- edetato disódico
- 0,005
- agua purificada
- 82,8925
- Total
- 100%
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 3000 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 20.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 25 de preparación (Ejemplo 35): Formulación farmacéutica aplicable alrededor del ano que comprende prednisolona
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- acetato de prednisolona
- 0,10
- dibucaína
- 0,50
- cloruro de benzalconio
- 0,10
- l-mentol
- 0,10
- polisorbato 80
- 1,00
- polímero carboxivinílico
- 0,95
- L-arginina
- 0,35
- edetato disódico
- 0,05
- agua purificada
- 96,85
- Total
- 100%
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 4000 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 26 de preparación (Ejemplo 36): Formulación farmacéutica aplicable alrededor del ano que comprende valerato de diflucortolona
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- valerato de diflucortolona
- 0,01
- lidocaína
- 2,00
- polímero carboxivinílico
- 0,85
- L-arginina
- 0,55
- octildodecanol
- 5,00
- polisorbato 80
- 1,00
- estearato de polioxilo 45
- 1,00
- monoestearato de glicerilo
- 1,00
- agua purificada
- 88,59
- Total
- 100%
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 3000 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
5
Ejemplo 27 de preparación (Ejemplo 37): Formulación farmacéutica aplicable al cuero cabelludo que comprende minoxidilo
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- minoxidilo
- 1,00
- polímero carboxivinílico
- 0,50
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- trietanolamina
- 0,50
- etanol
- 55,00
- 1,3-butilenglicol
- 10,00
- agua purificada
- 33,00
- Total
- 100%
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 4000 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 20.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 28 de preparación (Ejemplo 38): Formulación farmacéutica para aplicación oftálmica que comprende ketotifeno
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- fumarato de ketotifeno
- 0,069
- polisorbato 80
- 0,005
- polímero carboxivinílico
- 0,25
- L-arginina
- 0,20
- glicerina concentrada
- 1,00
- edetato disódico
- 0,005
- cloruro de benzalconio
- 0,005
- agua purificada
- 98,466
- Total
- 100%
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 100 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 29 de preparación (Ejemplo 39): Formulación farmacéutica para aplicación oral que comprende acetónido 5 de triamcinolona
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- acetónido de triamcinolona
- 0,025
- polisorbato 80
- 0,050
- polímero carboxivinílico
- 0,50
- L-arginina
- 0,45
- glicerina concentrada
- 1,00
- edetato disódico
- 0,01
- cloruro de benzalconio
- 0,01
- agua purificada
- 97,955
- Total
- 100%
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 4000 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 20.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 30 de preparación (Ejemplo 40): Formulación farmacéutica veterinaria aplicable al cuerpo que comprende orbifloxacina
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- orbifloxacina
- 1,00
- nitrato de miconazol
- 1,00
- acetónido de triamcinolona
- 0,10
- crotamiton
- 5,00
- glicerina concentrada
- 5,00
- polímero carboxivinílico
- 0,64
- octildodecanol
- 10,00
- estearato de polioxilo 45
- 0,50
- monoestearato de glicerilo
- 0,50
- hidróxido sódico
- 0,10
- edetato disódico
- 0,005
- agua purificada
- 76,155
- Total
- 100%
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 5000 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 20.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
Ejemplo 31 de preparación (Ejemplo 41): Formulación farmacéutica veterinaria aplicable al oído que comprende 5 orbifloxacina
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- orbifloxacina
- 1,00
- nitrato de miconazol
- 1,00
- crotamiton
- 5,00
- glicerina concentrada
- 5,00
- polímero carboxivinílico
- 0,55
- octildodecanol
- 10,00
- estearato de polioxilo 45
- 0,50
- monoestearato de glicerilo
- 0,50
- hidróxido sódico
- 0,086
- edetato disódico
- 0,005
- Ingredientes
- Cantidad (%(p/p))
- agua purificada
- 76,359
- Total
- 100%
- Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 500 mPa·s usando fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 20.000 rpm con enfriamiento en un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0,8S).
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
Como se menciona anteriormente, la preparación pulverizable de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa de la presente invención está mejorada en la retención, en comparación con una formulación líquida convencional, y además usa un recipiente pulverizador de tipo sin aire con alivio superior de la presión que es diferente de un 5 recipiente convencional en el que una formulación líquida se bombea a través de un tubo, y también ha hecho posible preparar una preparación adecuada para la formulación de tipo gel. Especialmente, cuando se usa en una pulverización nasal, se ha hecho posible llevar a cabo una administración por medio de una pulverización nasal en un ángulo de 45º o más, que había sido imposible pulverizar hasta ahora.
Además, en un recipiente pulverizador de tipo sin aire con alivio superior de la presión, los presentes inventores han 10 mejorado un cuerpo de válvula deslizable en el recipiente para preparar un recipiente pulverizador caracterizado por que la tasa residual es baja, y la cantidad pulverizada es estable. De ese modo, se ha hecho posible preparar una preparación pulverizable de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa que es segura y económica desde el punto de vista del coste.
Por lo tanto, cuando se usan la preparación pulverizable de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa de la invención y el 15 sistema de administración que comprende la preparación, se mejora la absorción y aclaramiento en el tratamiento de rinitis u otra enfermedad, y es posible pulverizar en un ángulo adecuado para el uso; además, es posible usar casi todo mientras se mantiene una cantidad constante de un disparo pulverizador hasta el final. Por lo tanto, la presente invención ha permitido una preparación más eficaz y útil para la pulverización nasal. Además, se espera que la presente invención se convierta en un sistema de administración muy útil en la investigación y desarrollo de una 20 preparación farmacéutica para la administración intranasal, que es una ruta de administración farmacéutica para acción sistémica.
Claims (17)
- REIVINDICACIONES1. Una preparación pulverizable de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa que comprende una formulación en gel que contiene un ingrediente farmacéutico activo en un material base de gel que comprende un agente adhesivo para la piel/mucosa,en la que el agente adhesivo para la piel/mucosa comprende polímero carboxivinílico, y su viscosidad se ajusta 5 aplicando una fuerza de cizallamiento externa con un dispositivo emulsionador de tipo giratorio de alta velocidad, preferiblemente un dispositivo emulsionador de tipo homomezcladora, de tipo peine, o de tipo giratorio de alta velocidad de tipo generador de corriente de chorro intermitente; un dispositivo emulsionador de tipo molino coloidal; un dispositivo emulsionador de alta presión; un dispositivo emulsionador de tipo molino de rodillos; un dispositivo emulsionador de tipo ultrasónico o un dispositivo emulsionador de tipo membrana. 10
- 2. La preparación pulverizable de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa expuesta en la reivindicación 1, en la que la mucosa aplicada es una mucosa de la cavidad nasal, ojo, oído, cavidad oral, recto, vagina, o uretra, preferiblemente mucosa de la cavidad nasal; o la piel aplicada es una piel de la mano, dedo, pierna, cuerpo, ingle, cuero cabelludo, alrededor del ano, o alrededor de los genitales.
- 3. La preparación pulverizable de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa expuesta en la reivindicación 1 o 2, en la que 15 el agente adhesivo para la piel/mucosa contiene 0,1% (p/p) a 2,0% (p/p) de polímero carboxivinílico.
- 4. La preparación pulverizable de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa expuesta en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el agente adhesivo para la piel/mucosa contiene polímero carboxivinílico y goma de gelano en una cantidad total de 0,2% (p/p) a 4,0% (p/p).
- 5. La preparación pulverizable de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa expuesta en la reivindicación 3, en la que su 20 viscosidad se ajusta, preferiblemente a 50 mPa·s a 5000 mPa·s, aplicando la fuerza de cizallamiento externa, o añadiendo un agente modulador de la viscosidad y aplicando la fuerza de cizallamiento externa.
- 6. La preparación pulverizable de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa expuesta en la reivindicación 5, en la que el agente modulador de la viscosidad se selecciona de un grupo que consiste en cloruro sódico, cloruro potásico y cloruro cálcico. 25
- 7. La preparación pulverizable de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa expuesta en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además un agente espesante para polímero carboxivinílico, que se selecciona de aminoácidos neutros o básicos solubles en agua, preferiblemente arginina, lisina, y/u ornitina, y que está contenido en un intervalo en peso de 1:0,5 a 1:3 frente a polímero carboxivinílico.
- 8. La preparación pulverizable de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa expuesta en una cualquiera de las 30 reivindicaciones 1 a 7, en la que la formulación en gel contiene un ingrediente farmacéutico activo en una cantidad de 0,001-10% (p/p) en la formulación en gel.
- 9. La preparación pulverizable de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa expuesta en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el ingrediente farmacéutico activo está en un estado disuelto, estado suspendido o estado emulsionado. 35
- 10. Un sistema de administración que comprende la preparación pulverizable de tipo gel adhesiva para la piel/mucosa expuesta en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que se coloca en un recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador de tipo sin aire con alivio superior de la presión), que se caracteriza por que la dirección de administración del recipiente pulverizador se puede ajustar opcionalmente a fin de pulverizar la preparación hacia una parte afectada para el tratamiento, es decir, el material base de gel se puede 40 pulverizar en cualquier ángulo.
- 11. El sistema de administración expuesto en la reivindicación 10,en el que la viscosidad de la formulación en gel está en el intervalo entre 50 mPa·s y 5000 mPa·s, y la partícula de la formulación pulverizada vía la operación de pulverización tiene una tasa de retención de la viscosidad de 50% o más. 45
- 12. El sistema de administración expuesto en la reivindicación 10,en el que la viscosidad de la formulación en gel se ajusta en el intervalo entre 50 mPa·s y 5000 mPa·s, y la partícula de la formulación pulverizada vía la operación de pulverización tiene una tasa de retención de la viscosidad de 90% o más.
- 13. El sistema de administración expuesto en una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que el tamaño 50 medio de partículas de la formulación pulverizada está en el intervalo entre 10 m y 100 m.
- 14. El sistema de administración expuesto en la reivindicación 10,en el que la viscosidad de la formulación en gel se ajusta en el intervalo entre 50 mPa·s y 5000 mPa·s, el ángulo de extensión de la pulverización desde el recipiente pulverizador se ajusta en el intervalo entre 10º y 70º, y la extensión de la pulverización se ajusta desde la uniformidad hacia la periferia.
- 15. El sistema de administración expuesto en una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, caracterizado por que la tasa de la formulación en gel que permanece en el recipiente pulverizador no es mayor que 20% cuando la 5 operación de pulverización ha sido completamente imposible mediante el uso, y la tasa de la formulación en gel pulverizada en el intervalo de la cantidad prefijada ± 10% no es menor que 70%.
- 16. El sistema de administración expuesto en una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, caracterizado por que la tasa de la formulación en gel que permanece en el recipiente pulverizador no es mayor que 15% cuando la operación de pulverización ha sido completamente imposible mediante el uso, y la tasa de la formulación en gel 10 pulverizada en el intervalo de la cantidad prefijada ± 10% no es menor que 80%.
- 17. El sistema de administración expuesto en una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, en el que el ángulo de pulverización del recipiente pulverizador para administración se puede ajustar en todos y cada uno de los ángulos entre 0º y 360º.15
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