KR20150136077A - 국소 조성물 및 국소 질환의 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
국소 조성물은 하나 이상의 필름 형성 성분; 하나 이상의 계면활성제; 하나 이상의 비극성 휘발성 실록산 용매; 물 15%(w/w) 이상; 및 하나 이상의 약학적 제제의 치료적 유효 농도를 포함하고, 여기서 조성물은 체표면에 적용 후 60초 내에 건조되어 건조된 조성물을 형성하기에 충분하게 설계되고, 건조된 조성물은 체표면의 불규칙함 뿐만 아니라 체표면의 움직임을 밀접하게 따르는 가요성 필름, 및 (ii) 12시간 이상 동안 갈라지거나 벗겨지지 않고 온전하게 남아 있어 장기간의 시간 동안 약학적 제제의 방출을 제공하는 내구성 필름을 형성한다.
Description
관련 출원
본 출원은 2013년 3월 10일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/775,598호의 이득 및 우선권을 청구하고, 이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
국소 질환은 광범위하고, 피부, 손톱 및 점막과 같은 체표면의 다수의 상이한 병태를 포함한다. 국소 질환은 다양한 종류의 피부염, 여드름, 주사, 손발톱진균증, 비강진, 광선 각화증, 습진, 홍반, 두드러기, 치질, 치열, 항문 소양증, 보통 사마귀, 생식기 사마귀, 항문 사마귀, 및 헤르페스를 포함한다. 최근, 연고, 크림, 겔, 로션, 젤리 및 페이스트, 폼, 스프레이 및 약용 패드를 포함하여, 국소 병태의 치료를 위한 다수의 국소 적용 제형이 존재한다.
국소 조성물 및 국소 질환의 치료 방법이 본원에 기재된다.
본원에 설명된 측면에 따라, 하나 이상의 필름 형성 성분; 하나 이상의 계면활성제; 물 15%(w/w) 이상; 하나 이상의 비극성 휘발성 실록산 용매; 및 하나 이상의 약학적 제제의 치료적 유효 농도를 포함하는 국소 조성물이 제공되고, 여기서 조성물은 체표면에 적용 후 60초 내에 건조되어 건조된 조성물을 형성하기에 충분하게 설계되고, 건조된 조성물은 체표면의 불규칙함 뿐만 아니라 체표면의 움직임을 밀접하게 따르는 가요성 필름, 및 (ii) 12시간 이상 동안 갈라지거나 벗겨지지 않고 온전하게 남아 있어 장기간의 시간 동안 약학적 제제의 방출을 제공하는 내구성 필름을 형성한다.
본원에 설명된 측면에 따라, 실리콘 수지 필름 형성 성분; 나트륨 라우릴 설페이트, 알킬- 및 알콕시-디메티콘 코폴리올, 폴리소르베이트 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 계면활성제; 물 15%(w/w) 이상; 비극성 휘발성 실록산 용매; 및 프라목신, 페닐에프린, 하이드로코르티손, 살리실산, 니트로글리세린, 실데나필, 프로카인, 리도카인, 테트라카인, 디부카인, 프릴로카인, 페나카인, 벤질 알코올, 벤조카인, 디페로돈, 다이클로닌, 디메티소퀸, 에피네프린, 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 암페타민, 항히스타민제, 메틸페니데이트, 메페드론, 옥시메타졸린, 슈도에페드린, 실로시빈, 에페드린 설페이트, 이미퀴모드, 포도필린, 포도필로톡신, 플루오로우라실, 시네카테킨, 식물 추출물, 아다팔렌, 벤조일 퍼옥사이드, 타자로텐, 아젤라산, 클린다마이신, 아시클로버, 펜시클로버, 팜시클로버, 도코사놀 또는 이의 염 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적 제제의 치료적 유효 농도를 포함하는 국소 조성물이 제공되고, 여기서 조성물은 피부 또는 점막 표면에 적용 후 60초 내에 건조되어 건조된 조성물을 형성하기에 충분하게 설계되고, 건조된 조성물은 표면의 불규칙함 뿐만 아니라 표면의 움직임을 밀접하게 따르는 가요성 필름, 및 (ii) 12시간 이상 동안 갈라지거나 벗겨지지 않고 온전하게 남아 있어 장기간의 시간 동안 약학적 제제의 방출을 제공하는 내구성 필름을 형성한다.
본원에 설명된 측면에 따라, 트리메틸실록시실리케이트 약 10.0%(w/w) 내지 약 30.0%(w/w); 나트륨 라우릴 설페이트, 알킬- 및 알콕시-디메티콘 코폴리올, 폴리소르베이트 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 계면활성제 약 1.0%(w/w) 내지 약 5.0%(w/w); 비극성 휘발성 실록산 용매 약 30.0%(w/w) 내지 약 75.0%(w/w); 및 프라목신, 페닐에프린, 하이드로코르티손, 살리실산, 니트로글리세린, 실데나필, 프로카인, 리도카인, 테트라카인, 디부카인, 프릴로카인, 페나카인, 벤질 알코올, 벤조카인, 디페로돈, 다이클로닌, 디메티소퀸, 에피네프린, 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 암페타민, 항히스타민제, 메틸페니데이트, 메페드론, 옥시메타졸린, 슈도에페드린, 실로시빈, 에페드린 설페이트 이미퀴모드, 포도필린, 포도필로톡신, 플루오로우라실, 시네카테킨, 식물 추출물, 아다팔렌, 벤조일 퍼옥사이드, 타자로텐, 아젤라산, 클린다마이신, 아시클로버, 펜시클로버, 팜시클로버, 도코사놀 또는 이의 염 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 약학적 제제 약 0.005%(w/w) 내지 약 25.0%(w/w)를 포함하는 국소 조성물이 제공되고, 여기서 조성물은 체표면에 적용 후 60초 내에 건조되어 건조된 조성물을 형성하기에 충분하게 설계되고, 건조된 조성물은 표면의 불규칙함 뿐만 아니라 표면의 움직임을 밀접하게 따르는 가요성 필름, 및 (ii) 12시간 이상 동안 갈라지거나 벗겨지지 않고 온전하게 남아 있어 장기간의 시간 동안 약학적 제제의 방출을 제공하는 내구성 필름을 형성한다.
일부 양태에 따라, 국소 질환이 항문 또는 생식기 사마귀인 경우, 투여되는 약학적 제제는 면역조절제, 세포독소, 소염제, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 양태에 따라, 항문 또는 생식기 사마귀의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물은 이미퀴모드 약 4.0%(w/w) 내지 약 5.0%(w/w)를 포함한다. 대안적으로, 조성물은 포도필로톡신 약 0.5%(w/w)를 포함한다. 추가로 대안적으로, 조성물은 살리실산 약 1.0%(w/w) 내지 약 20%(w/w), 5-플루오로우라실 약 0.1%(w/w) 내지 약 10%(w/w), 또는 이의 조합물을 포함한다.
일부 양태에 따라, 국소 질환이 헤르페스인 경우, 약학적 제제는 아시클로버, 펜시클로버, 팜시클로버, 도코사놀 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제이다.
헤르페스는 일반적으로 성적 접촉을 통해 전염되는 바이러스성 질병이다.
이용가능한 국소 요법은 펜시클로버 크림, 1%(4일 동안 깨어있는 시간 동안 2시간 마다 적용) 및 아시클로버 크림, 5%(4일 동안 1일 5회 적용)를 포함한다. 도코사놀, 포화 지방 알코올은 면역체계가 적절하게 기능하는 성인의 입술 헤르페스에 대하여 미국 식품의약국에 의해 승인된 안전하고 효과적인 국소 적용이다.
모든 상기 치료는 1일 수회 국소적으로 적용되는데 단점이다. 본 발명의 조성물 중의 상기 약학적 제제의 제형화는 개선된, 더 빠른 치유 뿐만 아니라 더 우수한 환자의 순응도를 유도할 수 있다.
추가의 측면에 따라, 본 발명은 본 발명의 조성물을 이러한 치료가 필요한 대상의 항문 또는 생식기 부위에 적용함으로써 항문 또는 생식기 질환을 예방하거나 치료하는 것을 포함하는 항문 또는 생식기 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본원에 설명된 측면에 따라, 하나 이상의 가요성 필름 형성 성분, 하나 이상의 계면활성제, 하나 이상의 비극성 휘발성 실록산 용매, 및 하나 이상의 약학적 제제의 치료적 유효 농도를 포함하는 국소 조성물이 제공되고, 여기서 조성물은 국소 표면에 적용 후 60초 내에 건조되어 건조된 조성물을 형성하기에 충분하게 설계되고, 건조된 조성물은 (i) 표면의 불규칙함 뿐만 아니라 표면의 움직임을 밀접하게 따르는 가요성 필름, 및 (ii) 12시간 이상 동안 갈라지거나 벗겨지지 않고 온전하게 남아 있어 장기간의 시간 동안 약학적 제제의 방출을 제공하는 내구성 필름을 형성한다.
본원에 설명된 측면에 따라, 이러한 치료가 필요한 대상의 체표면에 본 발명의 국소 조성물의 치료적 유효량을 1일 1회 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 국소 질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본원에 설명된 측면에 따라, 이러한 치료가 필요한 대상의 체표면에 본 발명의 국소 조성물의 치료적 유효 농도를 2일 1회 또는 주 2회 국소적으로 적용하는 것을 포함하는 국소 질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
상기 국소 질환의 예방 또는 치료 방법은 1일 수회 적용되는 동일한 활성 성분(들)을 동일한 농도로 포함하는 상업적으로 이용가능한 조성물과 유사하거나 그보다 더 우수한 치료적 효과를 달성한다.
본 발명의 조성물로 치료되는 국소 질환은 치질, 치열, 항문 균열(anal crack), 치루, 항문 농양, 항문 소양증, 기타 국부 항문직장 병변, 피부염, 여드름, 주사, 손발톱진균증, 비강진, 광선 각화증, 습진, 홍반, 두드러기, 보통 사마귀, 생식기 사마귀, 항문 사마귀, 헤르페스 및 기타 다수를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에 기재된 양태는 첨부된 도면을 참조하여 추가로 설명될 것이다. 도시된 도면은 일정한 비례일 필요가 없고, 일반적으로 본원에 기재된 양태의 원리의 설명을 대신하는 것으로 강조된다.
도 1은 프레퍼레이션 H(Preparation H)와 비교하여, 겔 및 와이프(wipe)로서 본 발명의 조성물에 의한 치료 후 치질 통증 수준을 보여준다. 표시된 데이타는 측정된 각각의 파라미터에 대한, 전날로부터의 변화의 델타 평균이다.
도 2는 프레퍼레이션 H와 비교하여, 겔 및 와이프로서 본 발명의 조성물에 의한 치료 후 치질 가려움을 보여준다. 표시된 데이타는 측정된 각각의 파라미터에 대한, 전날로부터의 변화의 델타 평균이다.
도 3은 프레퍼레이션 H와 비교하여, 겔 및 와이프로서 본 발명의 조성물에 의한 치료 후 치질 팽창을 보여준다. 표시된 데이타는 측정된 각각의 파라미터에 대한, 전날로부터의 변화의 델타 평균이다.
도 4는 프레퍼레이션 H와 비교하여, 겔 및 와이프로서 본 발명의 조성물에 의한 치료 후 치질 출혈을 보여준다. 표시된 데이타는 측정된 각각의 파라미터에 대한, 전날로부터의 변화의 델타 평균이다.
도 5는 프레퍼레이션 H와 비교하여, 겔 및 와이프로서 본 발명의 조성물에 의한 치료 후 치질 불쾌감을 보여준다. 표시된 데이타는 측정된 각각의 파라미터에 대한, 전날로부터의 변화의 델타 평균이다.
상기 확인된 도면은 본원에 기재된 양태를 제시하고, 논의에서 지적된 바와 같이, 다른 양태가 또한 고려된다. 당해 기재는 제한이 아닌 예시의 방식으로 예시적인 양태를 나타낸다. 본원에 기재된 양태의 원리의 범위 및 취지에 속하는 다수의 기타 변경 및 양태는 당해 분야의 숙련가에 의해 고안될 수 있다.
도 1은 프레퍼레이션 H(Preparation H)와 비교하여, 겔 및 와이프(wipe)로서 본 발명의 조성물에 의한 치료 후 치질 통증 수준을 보여준다. 표시된 데이타는 측정된 각각의 파라미터에 대한, 전날로부터의 변화의 델타 평균이다.
도 2는 프레퍼레이션 H와 비교하여, 겔 및 와이프로서 본 발명의 조성물에 의한 치료 후 치질 가려움을 보여준다. 표시된 데이타는 측정된 각각의 파라미터에 대한, 전날로부터의 변화의 델타 평균이다.
도 3은 프레퍼레이션 H와 비교하여, 겔 및 와이프로서 본 발명의 조성물에 의한 치료 후 치질 팽창을 보여준다. 표시된 데이타는 측정된 각각의 파라미터에 대한, 전날로부터의 변화의 델타 평균이다.
도 4는 프레퍼레이션 H와 비교하여, 겔 및 와이프로서 본 발명의 조성물에 의한 치료 후 치질 출혈을 보여준다. 표시된 데이타는 측정된 각각의 파라미터에 대한, 전날로부터의 변화의 델타 평균이다.
도 5는 프레퍼레이션 H와 비교하여, 겔 및 와이프로서 본 발명의 조성물에 의한 치료 후 치질 불쾌감을 보여준다. 표시된 데이타는 측정된 각각의 파라미터에 대한, 전날로부터의 변화의 델타 평균이다.
상기 확인된 도면은 본원에 기재된 양태를 제시하고, 논의에서 지적된 바와 같이, 다른 양태가 또한 고려된다. 당해 기재는 제한이 아닌 예시의 방식으로 예시적인 양태를 나타낸다. 본원에 기재된 양태의 원리의 범위 및 취지에 속하는 다수의 기타 변경 및 양태는 당해 분야의 숙련가에 의해 고안될 수 있다.
본 발명은 활성 약학적 제제를 포함하는 국소 조성물, 및 치질, 치열, 항문 균열, 치루, 항문 농양, 항문 소양증 및 기타 국부 항문직장 병변, 피부염, 여드름, 주사, 손발톱진균증, 비강진, 광선 각화증, 습진, 홍반, 두드러기, 보통 사마귀, 생식기 사마귀, 항문 사마귀 및 헤르페스를 포함하지만 이에 한정되지 않는 국소 질환을 치료하기 위한 이의 용도를 제공한다.
본 발명의 국소 조성물은 국소 질환의 치료를 위하여 체표면에 적용된다. 국소 질환의 치료에 사용하기 위하여 현재 이용가능한 국소 제형은 전형적으로 약제의 제형 내로의 혼입을 가능하게 하는 극성 용매를 포함한다. 극성 용매, 예를 들면, 에탄올을 포함하는 이들 현재 이용가능한 국소 제형의 주요 단점은 피부 또는 점막 표면에 적용시 이들의 따가운 효과이다. 본원에서 사용되는 용어 "체표면"은 피부 표면, 손톱, 및 점막(점막 표면)을 의미한다.
현재 이용가능한 국소 제형과 대조적으로, 본 발명의 국소 조성물은 약학적 제제의 용해 및 실질적으로 균질한 분포를 가능하게 하는 수성상을 포함한다. 하나의 양태에서, 국소 조성물에 대한 물의 첨가는 따가운 극성 용매의 사용을 감소시키고, 따라서 치료되는 대상의 순응도를 개선시킨다. 본 발명의 국소 조성물이 건조되면 체표면 상에 필름을 형성하고, 따라서 보호 코팅을 제공하는 것이 추가로 기재된다.
추가로, 본 발명의 국소 조성물은, 건조시, 12시간 이상 동안 갈라지거나 벗겨지지 않고 온전하게 남아 있어 장기간의 시간 동안 약학적 제제의 방출을 제공하는 내구성 필름을 형성하고, 따라서 환부의 개선된 치유를 유도한다.
본 발명의 조성물로부터의 약학적 제제(들)의 지속되고 연장된 방출은, 유사하거나 더 우수한 치료학적 결과를 달성하면서, 기존의 상업적으로 이용가능한 제품 보다 적은 빈도의 투여(예를 들면, 1일 1회, 2일 1회 또는 주 2회)를 포함하는 치료 방법을 가능하게 한다.
추가로, 본 발명의 국소 조성물은, 건조시, 체표면의 불규칙함 뿐만 아니라 체표면의 움직임을 근접하게 따르는 가요성 필름을 형성한다.
하나의 측면에 따라, 본 발명은
실리콘 필름 형성 성분 약 10.0%(w/w) 내지 약 30.0%(w/w);
나트륨 라우릴 설페이트, 알킬- 및 알콕시-디메티콘 코폴리올, 폴리소르베이트 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 계면활성제 약 1.0%(w/w) 내지 약 5.0%(w/w);
비극성 휘발성 실록산 용매 약 30.0%(w/w) 내지 약 75.0%(w/w); 및
프라목신, 페닐에프린, 하이드로코르티손, 살리실산, 니트로글리세린, 실데나필, 프로카인, 리도카인, 테트라카인, 디부카인, 프릴로카인, 페나카인, 벤질 알코올, 벤조카인, 디페로돈, 다이클로닌, 디메티소퀸, 에피네프린, 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 암페타민, 항히스타민제, 메틸페니데이트, 메페드론, 옥시메타졸린, 슈도에페드린, 실로시빈, 에페드린 설페이트 이미퀴모드, 포도필린, 포도필로톡신, 플루오로우라실, 시네카테킨, 식물 추출물, 아다팔렌, 벤조일 퍼옥사이드, 타자로텐, 아젤라산, 클린다마이신, 아시클로버, 펜시클로버, 팜시클로버, 도코사놀, 또는 이의 염 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 약학적 제제 약 0.005%(w/w) 내지 약 25.0%(w/w)
를 포함하는 국소 조성물을 제공하고;
여기서 조성물은 피부 표면 또는 점막 표면에 적용 후 60초 내에 건조되어 건조된 조성물을 형성하기에 충분하게 설계되고,
건조된 조성물은
(i) 표면의 불규칙함 뿐만 아니라 표면의 움직임을 근접하게 따르는 가요성 필름, 및
(ii) 12시간 이상 동안 갈라지거나 벗겨지지 않고 온전하게 남아 있어 장기간의 시간 동안 약학적 제제의 방출을 제공하는 내구성 필름
을 형성한다.
하나의 측면에 따라, 본 발명은 (i) 하나 이상의 가요성 필름 형성 성분, (ii) 하나 이상의 계면활성제, (iii) 하나 이상의 비극성 휘발성 용매, (iv) 물 15%(w/w) 이상, 및 (v) 하나 이상의 약학적 제제의 치료적 유효 농도를 포함하는 국소 조성물을 제공하고, 여기서 조성물은 항문직장 부위의 점막 표면에 적용 후 60초 내에 건조되어 건조된 조성물을 형성하기에 충분하게 설계되고, 건조된 조성물은 (i) 점막 표면의 불규칙함 뿐만 아니라 점막 표면의 움직임을 근접하게 따르는 가요성 필름, 및 (ii) 12시간 이상 동안 갈라지거나 벗겨지지 않고 온전하게 남아 있어 장기간의 시간 동안 약학적 제제의 방출을 제공하는 내구성 필름을 형성한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 에멀젼 형태이다. 하나의 양태에서, 에멀젼은 수중유 에멀젼이다. 에멀젼은 점성이 있는 겔(25000-45000cP), 또는 점도가 물의 점도에 가까운 1-1.2cP 범위인 액체 형태일 수 있다. 이러한 겔은 피부 또는 점막 표면에 적용되고, 액체 에멀젼은 주로 와이프 제형에 사용된다.
본 발명의 국소 조성물은 겔, 와이프, 타월렛(towellete), 수계 용액, 스프레이 또는 폼으로서 투여될 수 있다.
하나의 양태에 따라, 하나 이상의 필름 형성 성분은 실록시실리케이트, 실세스퀴옥산 또는 기타 실리콘 중합체로 이루어진 실리콘 수지 군으로부터 선택된다. 하나의 양태에 따라, 실록시실리케이트는 트리메틸실록시실리케이트이다. 추가의 양태에 따라, 실세스퀴옥산은 폴리메틸실세스퀴옥산이다.
일부 양태에 따라, 하나 이상의 계면활성제는 음이온성 계면활성제이다. 음이온성 계면활성제는 나트륨 알킬 설페이트, 나트륨 알킬 설포네이트, 나트륨 알킬 아릴 설포네이트, 나트륨 스테아레이트, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 나트륨 콜레이트, 및 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 양태에 따라, 나트륨 알킬 설페이트는 나트륨 라우릴 설페이트이다.
추가의 양태에 따라, 하나 이상의 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다. 비이온성 계면활성제는 유기실리콘 계면활성제, 비이온성 유기 계면활성제 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 양태에 따라, 유기실리콘 계면활성제는 알킬- 및 알콕시-디메티콘 코폴리올을 포함한다. 추가의 양태에 따라, 알킬- 및 알콕시-디메티콘 코폴리올은 세틸 디메티콘 코폴리올이다. 특정한 양태에 따라, 세틸 디메티콘 코폴리올은 세틸 PEG/PPG-10/1 디메티콘이다.
추가의 양태에 따라, 비이온성 유기 계면활성제는 폴리소르베이트, 글리세릴 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌(POE) 지방산 에스테르, 폴리(옥시에틸렌) 알킬릴 에테르, 폴리에톡실렌 피마자유 유도체, PEG-6 옥타노익/데카노익 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올레에이트, 데카글리세롤 모노/디올레에이트, 및 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 폴리소르베이트는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트(트윈(Tween) 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트(트윈 40), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트(트윈 60) 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(트윈 80)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
추가의 양태에 따라, 하나 이상의 계면활성제는 양이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 또는 이의 조합이다.
추가의 양태에 따라, 휘발성 용매는 비극성 휘발성 실록산, 예를 들면, 메틸실록산 또는 폴리디메틸실록산이다. 일부 양태에 따라, 휘발성 폴리디메틸실록산은 선형 폴리디메틸실록산 또는 환형 폴리디메틸실록산이다. 추가의 양태에 따라, 휘발성 폴리디메틸실록산은 헥사메틸디실록산, 헵타메틸옥틸트리실록산 옥타메틸사이클로테트라실록산, 옥타메틸트리실록산, 데카메틸사이클로펜타실록산, 데카메틸테트라실록산, 도데카메틸펜타실록산, 도데카메틸사이클로헥사실록산, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에 따라, 휘발성 폴리디메틸실록산은 헥사메틸디실록산이다.
추가의 양태에 따라, 휘발성 용매는 알칸, 알켄, 알킨, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 지방족 탄화수소이다. 추가의 양태에 따라, 알칸은 펜탄, 이소옥탄, 이소도데칸, 이소헥사데칸 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에 따라, 휘발성 지방족 탄화수소는 이소옥탄이다. 또 다른 양태에 따라, 휘발성 용매는 실록산 및 이소옥탄의 조합물이다.
추가의 양태에 따라, 약학적 제제는 마취제, 혈관수축제, 면역조절제, 세포독소, 소양증치료제, 면역조절제, 세포독소, 소염제, 근이완제, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 양태이다.
마취제는 프라목신, 프로카인, 리도카인, 테트라카인, 디부카인, 프릴로카인, 페나카인, 벤질 알코올, 벤조카인, 디페로돈, 다이클로닌, 디메티소퀸, 이의 염, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 양태에 따라, 마취제는 프라목신이다. 일부 양태에 따라, 마취제는 국소 조성물 중에 약 0.15%(w/w) 내지 약 25%(w/w) 범위의 양으로 존재한다.
추가의 양태에 따라, 혈관수축제는 페닐에프린, 페닐에프린 하이드로클로라이드, 에피네프린, 에피네프린 하이드로클로라이드, 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드 암페타민, 항히스타민제, 메틸페니데이트, 메페드론, 옥시메타졸린, 슈도에페드린, 실로시빈, 에페드린 설페이트, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 양태에 따라, 혈관수축제는 페닐에프린이다. 일부 양태에 따라, 혈관수축제는 국소 조성물 중에 약 0.005%(w/w) 내지 약 2.0%(w/w) 범위의 양으로 존재한다.
특정 양태에 따라, 약학적 국소 조성물은 프라목신 및 페닐에프린의 조합물을 포함한다.
추가의 양태에 따라, 소양증치료제는 코르티코스테로이드, 캠퍼, 두송 타르, 멘톨 및 이의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 특정 양태에 따라, 코르티코스테로이드는 하이드로코르티손이다. 일부 양태에 따라, 소양증치료제는 국소 조성물 중에 약 0.1%(w/w) 내지 약 5%(w/w) 범위의 양으로 존재한다.
추가의 양태에 따라, 근이완제는 니페디핀, 딜티아젬 베라파밀, 니트로글리세린, 실데나필, 또는 이의 염이다. 특정 양태에 따라, 근이완제는 실데나필 시트레이트이다. 일부 양태에 따라, 근이완제는 국소 조성물 중에 약 0.1%(w/w) 내지 약 15%(w/w) 범위의 양으로 존재한다.
추가의 양태에 따라, 소염제는 살리실산, 인도메타신, 나트륨 인도메타신 트리하이드레이트, 살리실아미드, 나프록센, 콜히친, 페노프로펜, 설린닥, 디플루니살, 디클로페낙, 인도프로펜 및 나트륨 살리실아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 양태에 따라, 소염제는 살리실산이다.
일부 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 추가로 수렴제, 각질용해제, 항생제, 방부제, 항산화제, 각질용해약, 보호제, 수렴제 또는 이의 조합물을 추가로 포함할 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 양태이다.
일부 양태에 따라, 약학적 본 발명의 국소 조성물은 디메티콘/비닐 디메티콘 가교중합체, 실리콘 검 혼합물, 겔화제 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제/부형제를 추가로 포함할 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 양태이다.
특정 양태에 따라, 디메티콘/비닐 디메티콘 가교중합체는 비스-비닐디메티콘, 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘을 포함한다.
추가의 양태에 따라, 실리콘 검 혼합물은 고분자량 및 저분자량 실리콘의 혼합물을 포함한다. 특정 양태에 따라, 실리콘 검 혼합물은 사이클로펜타실록산 및 디메티콘올을 포함한다.
추가의 양태에 따라, 겔화제는 셀룰로스 유도체이다. 특정 양태에 따라, 셀룰로스 유도체는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스이다. 다른 양태에 따라, 겔화제는 카르보머, 카르보머 공중합체, 겔라틴, 알루미늄 모노스테아레이트, 덱스트린, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 펙틴, 아카시아, 알긴산, 카라기난, 크산탄, 트라가칸트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 벤토나이트, 폴록사머, 폴리비닐 알코올, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에 따라, 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트; (ii) 음이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 계면활성제; (iii) 실록산, 예를 들면, 메틸실록산 또는 폴리디메틸실록산, 지방족 탄화수소, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매, (iv) 물; 및 (v) 마취제, 혈관수축제, 소양증치료제, 면역조절제, 세포독소, 여드름치료제, 소염제, 근이완제, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적 제제를 포함한다. 특정 양태에 따라, 계면활성제는 음이온성 계면활성제이다. 일부 양태에 따라, 국소 조성물은 추가로 디메티콘/비닐 디메티콘 가교중합체, 실리콘 검 혼합물, 겔화제 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 포함한다.
일부 양태에 따라, 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트 약 10%(w/w) 내지 약 40%(w/w); (ii) 나트륨 라우릴 설페이트, 알킬- 및 알콕시-디메티콘 코폴리올, 폴리소르베이트, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 계면활성제 약 0.5%(w/w) 내지 약 7.0%(w/w); (iii) 실록산, 예를 들면, 메틸실록산 또는 폴리디메틸실록산, 휘발성 지방족 탄화수소 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매 약 30%(w/w) 내지 약 80%(w/w); (iv) 물 약 20%(w/w) 내지 약 40%(w/w); 및 (v) 프라목신, 페닐에프린, 하이드로코르티손, 살리실산, 니트로글리세린, 실데나필 시트레이트, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적 제제 약 0.005%(w/w) 내지 약 25%(w/w)를 포함한다. 특정 양태에 따라, 하나 이상의 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트이다. 또 다른 양태에 따라, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트 및 세틸 디메티콘 코폴리올의 조합물이다. 추가의 양태에 따라, 계면활성제는 폴리소르베이트 및 세틸 디메티콘 코폴리올의 조합물이다. 일부 양태에 따라, 세틸 디메티콘 코폴리올은 세틸 PEG/PPG-10/1 디메티콘이다. 일부 양태에 따라, 폴리디메틸실록산은 헥사메틸디실록산이다. 추가의 양태에 따라, 휘발성 지방족 탄화수소는 이소옥탄이다. 일부 양태에 따라, 국소 조성물은 추가로 비스-비닐디메티콘, 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘; 사이클로펜타실록산 및 디메티콘올; 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스; 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제 약 0.2%(w/w) 내지 약 15%(w/w)를 포함한다. 일부 양태에 따라, 비스-비닐디메티콘, 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘은 국소 조성물 중에 약 5.0%(w/w) 내지 약 15%(w/w) 범위의 양으로 존재할 수 있다. 추가의 양태에 따라, 사이클로펜타실록산 및 디메티콘올은 국소 조성물 중에 약 0.5%(w/w) 내지 약 2.5%(w/w) 범위의 양으로 존재할 수 있다. 추가의 양태에 따라, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스는 국소 조성물 중에 약 0.05%(w/w) 내지 약 5%(w/w) 범위의 양으로 존재할 수 있다.
일부 양태에 따라, 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트 약 20%(w/w); (ii) 나트륨 라우릴 설페이트 약 3%(w/w); (iii) 헥사메틸디실록산 약 26%(w/w) 및 이소옥탄 20%(w/w); (iv) 물 약 30%(w/w); 및 (v) 약학적 제제로서 프라목신 약 1%(w/w)을 포함한다. 대안적으로, 약학적 제제는 약 0.05%(w/w) 양의 페닐에프린이다. 추가로 대안적으로, 약학적 제제는 프라목신 약 1%(w/w) 및 페닐에프린 약 0.25%(w/w)의 조합물이다. 추가로 대안적으로, 약학적 제제는 약 1%(w/w) 양의 하이드로코르티손, 또는 약 1.0(w/w) 내지 약 20%(w/w) 양의 살리실산, 또는 약 0.2%(w/w) 내지 약 0.5%(w/w) 양의 니트로글리세린, 또는 약 10%(w/w) 양의 실데나필 시트레이트, 또는 약 0.1%(w/w) 내지 약 5%(w/w) 양의 니페디핀, 약 0.1%(w/w) 내지 약 5.0%(w/w) 양의 딜티아젬, 또는 약 0.1%(w/w) 내지 약 5%(w/w) 양의 베라파밀, 또는 이의 조합물이다.
특정 양태에 따라, 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트 약 20%(w/w); (ii) 나트륨 라우릴 설페이트 약 3%(w/w); (iii) 헥사메틸디실록산 약 26%(w/w) 및 이소옥탄 20%(w/w); (iv) 물 약 30%(w/w); (v) 프라목신 약 1%(w/w); 및 (vi) 페닐에프린 약 0.05%(w/w)를 포함한다.
추가의 양태에 따라, 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트 약 20%(w/w); (ii) 나트륨 라우릴 설페이트 약 1.5%(w/w); (iii) 세틸 PEG/PPG-10/1 디메티콘 약 4%(w/w); (iv) 헥사메틸디실록산 약 24%(w/w) 및 이소옥탄 20%(w/w); (v) 물 약 30%(w/w); 및 (vi) 약학적 제제로서 프라목신 약 1%(w/w)를 포함한다. 대안적으로, 약학적 제제는 약 0.25%(w/w) 양의 페닐에프린이다. 추가로 대안적으로, 약학적 제제는 프라목신 약 1%(w/w) 및 페닐에프린 약 0.25%(w/w)의 조합물이다. 추가로 대안적으로, 약학적 제제는 약 1%(w/w) 양의 하이드로코르티손이고, 추가로 대안적으로 약학적 제제는 약 4%(w/w) 내지 약 5.0%(w/w) 양의 이미퀴모드, 또는 약 0.5%(w/w) 양의 포도필로톡신, 또는 약 0.1%(w/w) 내지 약 10%(w/w) 양의 5-플루오로우라실, 또는 약 1.0%(w/w) 내지 약 20%(w/w) 양의 살리실산, 또는 약 0.2%(w/w) 내지 약 0.5%(w/w) 양의 니트로글리세린, 또는 약 10%(w/w) 양의 실데나필 시트레이트, 또는 약 0.1%(w/w) 내지 약 5.0%(w/w) 양의 니페디핀, 또는 약 0.1%(w/w) 내지 약 5.0%(w/w) 양의 딜티아젬, 또는 약 0.1%(w/w) 내지 약 5.0%(w/w) 양의 베라파밀, 또는 이의 조합물이다.
추가의 양태에 따라, 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트 약 20%(w/w); (ii) 트윈 80 약 1.5%(w/w); (iii) 세틸 PEG/PPG-10/1 디메티콘 약 4%(w/w); (iv) 헥사메틸디실록산 약 24%(w/w) 및 이소옥탄 20%(w/w); (v) 물 약 30%(w/w); 및 (vi) 약학적 제제로서 프라목신 약 1%(w/w)를 포함한다. 대안적으로, 약학적 제제는 약 0.25%(w/w) 양의 페닐에프린이다. 추가로 대안적으로, 약학적 제제는 프라목신 약 1%(w/w) 및 페닐에프린 약 0.25%(w/w)의 조합물이다. 추가로 대안적으로, 약학적 제제는 약 1%(w/w) 양의 하이드로코르티손, 또는 약 1.0%(w/w) 내지 약 20%(w/w) 양의 살리실산, 또는 약 0.2%(w/w) 내지 약 0.5%(w/w) 양의 니트로글리세린, 또는 약 10%(w/w) 양의 실데나필 시트레이트, 또는 약 0.1%(w/w) 내지 약 5.0%(w/w) 양의 니페디핀, 또는 약 0.1%(w/w) 내지 약 5.0%(w/w) 양의 딜티아젬, 또는 약 0.1%(w/w) 내지 약 5.0%(w/w) 양의 베라파밀, 또는 이의 조합물이다.
일부 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물의 pH는 약 3.5 내지 약 5이다. 다른 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물의 pH는 약 4.0 내지 약 4.6이다. 추가의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물의 pH는 약 4.2 내지 약 4.4이다. 일부 양태에 따라, pH는 시트레이트 버퍼를 사용하여 유지된다.
또 다른 측면에 따라, 본 발명은 국소 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 방법은 이러한 치료가 필요한 대상의 체표면에 본 발명의 국소 조성물의 치료적 유효량을 국소적으로 적용하는 단계를 포함한다.
일부 양태에 따라, 국소 질환은 치질, 치열, 항문 균열, 치루, 항문 농양 및 항문 소양증 피부염, 여드름, 주사, 손발톱진균증, 비강진, 광선 각화증, 습진, 홍반, 두드러기, 보통 사마귀, 생식기 사마귀, 항문 사마귀, 헤르페스 및 기타 다수로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에 따라, 국소 질환은 치질, 열창 또는 항문 소양증 중 하나로부터 선택된 항문직장 질환이다.
특정 양태에 따라, 국소 질환은 생식기 또는 항문 사마귀 및 헤르페스이다.
특정 양태에 따라, 국소 질환은 여드름 또는 주사이다.
추가의 양태에 따라, 항문직장 질환이 치질인 경우, 약학적 제제는 마취제, 혈관수축제, 또는 이의 조합물이다. 특정 양태에 따라, 치질의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 국소 조성물은 프라목신 약 1%(w/w) 및 페닐에프린 약 0.25%(w/w)의 조합물을 포함한다.
일부 양태에 따라, 항문직장 질환이 항문 소양증인 경우, 항문 소양증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 국소 조성물은 소양증치료제를 포함한다. 특정 양태에 따라, 소양증치료제는 약 1%(w/w) 양의 하이드로코르티손이다.
일부 양태에 따라, 항문직장 질환이 치열인 경우, 투여되는 약학적 제제는 근이완제이다. 예시적인 양태에 따라, 국소 조성물은 약 0.1%(w/w) 내지 약 0.5%(w/w)의 니페디핀, 약 0.1%(w/w) 내지 5%(w/w) 양의 딜티아젬, 또는 약 0.1%(w/w) 내지 약 5.0%(w/w) 양의 베라파밀, 또는 약 0.2%(w/w) 내지 약 0.5%(w/w)의 니트로글리세린, 또는 약 10%(w/w)의 실데나필 시트레이트를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 치료되는 대상은 인간이다. 또 다른 양태에 따라, 치료되는 대상은 동물이다.
또 다른 측면에 따라, 본 발명은 본 발명의 국소 조성물, 조성물의 저장 및 체표면에의 적용에 적합한 컨테이너-어플리케이터 장치, 및 국소 조성물을 이의 필요가 있는 대상에 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
일부 양태에 따라, 컨테이너-어플리케이터 장치는 일회용 와이프, 주사기, 점적기, 스프레이 디스펜서, 면봉, 압축성 병 또는 튜브, 스패튤라, 좌약 삽입 튜브, 압출 튜브, 펌프 디스펜서, 가압 디스펜서 및 공기주입식 부재(inflatable member)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에 따라, 본 발명은 항문직장 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 국소 조성물을 제공한다.
본 발명의 기타 목적, 특징 및 장점은 하기 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 국소 조성물은 하나 이상의 필름 형성제, 하나 이상의 계면활성제, 하나 이상의 비극성 휘발성 용매, 물 및 하나 이상의 약학적 활성제를 포함한다. 하나의 이러한 필름 형성제는 실리콘 수지일 수 있다. 국소 조성물은 추가로 첨가제, 예를 들면, 디메티콘/비닐 디메티콘 가교중합체, 실리콘 검 혼합물 및 겔화제를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "필름 형성제" 또는 "필름 형성 성분" 또는 "필름 형성자"는 하나 이상의 용매 중에 용해 및 기재 상에 적용 후, 이것이 적용된, 예를 들면, 기재 상에서 하나 이상의 용매가 증발, 흡수 및/또는 소멸되면, 기재 상에 필름을 남기는 비활성 성분, 예를 들면, 실리콘 수지를 의미한다.
항문직장 질환은 오직 피부 및 관절 상의 국소적 사용과 공유되는 고유한 특징을 갖는다. 치열(항문의 열상) 및 치질은 둘 다 배변 동안 상당히 확장되고, 이는 치열, 출혈, 가려움 및 통증의 재개를 유발한다. 따라서, 가요성 필름은 항문직장 질환, 예를 들면, 치열 및 치질의 치료에 분명한 장점을 갖고, 이는 상처의 더 우수한 보호, 및 배변 동안 발생하는 확장 동안 출혈, 가려움 및 통증의 감소를 제공한다.
실리콘 수지, 예를 들면, 폴리디메틸실록산 및 폴리메틸실세스퀴옥산은 고유한 반-유기(semi-organic) 구조를 갖고 가요성이다.
본 발명에서 필름 형성제의 사용에 있어서, 이러한 가요성 필름 형성제를 사용하고 이를 이러한 조성물로 제형화하여 가요성 및 내구성 필름을 생성하는 것이 바람직하다. 하나의 양태에서, 감소된 출혈, 통증 및 가려움과 같은 유리한 치료적 효과를 제공하는, 가요성 및 내구성 필름 형성 조성물이 제공된다.
건조되어 본 발명의 조성물로부터 형성된 필름의 내구성 및 가요성은 실시예 3, 표 2의 조성물 L을 환자의 팔꿈치, 목 및 팔 안쪽에 적용하여 조사하였다. 그 직후에(약 20초) 조성물은 건조되고 피부에 얇은 필름을 남겼다. 12, 18 및 24시간 후, 필름을 내구성 및 가요성에 대하여 시험하였다. 당해 기간 동안 환자는 일반적인 일상 생활을 수행하고 1회 샤워하였다.
12, 18 및 24시간 후, 필름이 온전하게 남아 있는 것이 확인되었다. 필름은 체표면으로부터 떨어지지 않았고 갈라지거나 벗겨지지 않았다. 12, 18 및 24시간 후, 필름은 가요성으로 남아 있는 것이 확인되었다. 필름은 정상적인 활동 동안 온종일 환자의 피부 불규칙함 뿐만 아니라 피부 움직임을 밀접하게 따랐다. 필름 밑의 피부는 살짝 창백하였고, 이는 혈관수축제 페닐에프린이 24시간 후에도 여전히 활성이었음을 나타낸다. 24시간 후, 필름을 피부로부터 제거하고 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 시험하였고, 그 결과, 장기간의 시간에도 불구하고 두 활성제(프라목신 및 페닐에프린)의 유의미한 양이 필름에서 확인되었다.
피부 또는 점막 표면 상에 형성된 필름은 조직이 "호흡"할 수 있게 하고, 이는 장기간의 시간 동안 필름이 조직에 머물 수 있기 때문에 유리하다.
본 발명의 조성물은 피부 또는 점막 표면 상에 적용 후, 비교적 빠르게, 5초 내지 1분 동안 건조되어 내구성 및 탄성이 있는 필름을 형성한다.
기재 상에 형성된 필름은 실질적으로 건조하고, 이는 10% 미만의 휘발물질을 함유하는 것을 의미한다. 하나의 양태에서, 기재 상에 형성된 건조된 필름은 5% 미만의 휘발물질을 함유한다. 하나의 양태에서, 기재 상에 형성된 건조된 필름은 2% 미만의 휘발물질을 함유한다. 어떠한 백분율의 휘발물질이 남아 있든, 본 발명의 실질적으로 건조한 필름의 중요한 측면은 이들을 만졌을 때 건조하게 느껴지고, 속옷을 오염시키거나 얼룩지게 하거나 그렇지 않으면 속옷에 흡수되지 않는다는 것이다.
대부분의 상업적으로 이용가능한 국소 제형은 항문 및 직장 상에 유지성 침착물을 남기는 크림, 연고, 관장제, 좌약 또는 기타 형태이고, 이는 속옷을 얼룩지게 하거나 오염시키거나 그렇지 않으면 속옷에 흡수되기 때문에 매우 문제가 많다.
하나의 양태에서, 환자에게 편리함을 제공하고 환자 순응도를 개선시키고 곤란함을 피하는 비-오염 조성물이 제공된다.
상업적으로 이용가능한 항문직장 제품 및 조성물은 일반적으로 1일 수회 및 각 배변 전에 적용된다.
따라서, 예를 들면, 페닐에프린 HC1 0.25% 및 프라목신 HC1 1%를 함유하는 프레퍼레이션 H® 맥시멈 스트렝쓰(Maximum Strength)는 "1일 4회 이하, 특히 밤, 아침 또는 각 배변 전"에 적용된다.
놀랍게도 본 발명의 조성물이 동일한 약학적 활성제를 동일한 농도로 함유하는 상품 보다 덜 빈번하게 투여될 수 있다는 것이 확인되었다.
따라서, 비교 임상 연구에서, HC1 0.25%(w/w) 및 프라목신 HC1 1%(w/w)(프레퍼레이션 H®과 동일한 농도의 동일한 약학적 활성제)를 함유하는 본 발명의 조성물 PP-110(실시예 8 참조)은 프레퍼레이션-H 암(arm)과 비교하여 PP-110 암 중 하나 또는 둘 다에서 비슷하거나 탁월한 결과를 나타냈다. 이는 통증, 가려움, 팽창, 출혈 및 불쾌감을 포함하고, 이는 PP-110이 1일 2회 적용되고 프레퍼레이션-H이 1일 4회 적용되었음에도 불구하고 달성되었다. 결과적으로, 환자는 매우 저용량의 활성 약학적 성분(들)에 노출되는 것으로 간주된다.
이론과 결부되기를 원하지 않고, 가요성 필름 중의 활성 약제의 포함은 환자를 더 소량의 활성 약학적 성분(들)에 노출시키면서 유사한 상품에 비해 비슷하거나 탁월한 결과를 달성하는 장기-작용 또는 지속성 방출 효과를 갖는 것으로 보인다.
하나의 양태에서, 1일 수회 적용되는 동일한 농도의 동일한 활성 약학적 제제(들)를 포함하는 상업적으로 이용가능한 조성물과 유사하거나 그보다 더 우수한 치료적 효과를 달성하는 항문직장 조성물이 제공된다.
하나의 양태에서,
(i) 하나 이상의 가요성 필름 형성 성분;
(ii) 하나 이상의 계면활성제;
(iii) 하나 이상의 비극성 휘발성 용매;
(iv) 물 15%(w/w) 이상; 및
(v) 하나 이상의 약학적 제제의 치료적 유효 농도
를 포함하는 항문직장 국소 조성물이 1일 1회 제공되고,
여기서 조성물은 항문직장 부위의 점막 표면에 적용 후 60초 내에 건조되어 건조된 조성물을 형성하기에 충분하게 설계되고, 건조된 조성물은 (i) 점막 표면의 불규칙함 뿐만 아니라 점막 표면의 움직임을 밀접하게 따르는 가요성 필름, 및 (ii) 12시간 이상 동안 갈라지거나 벗겨지지 않고 온전하게 남아 있어 장기간의 시간 동안 약학적 제제의 방출을 제공하는 내구성 필름을 형성한다. 건조된 필름은 비-오염성이다. 상기 조성물은 심지어 1일 1회 보다 덜 빈번하게, 예를 들면, 2일 1회 또는 주 2회 국소적으로 투여될 수 있다.
하나의 양태에서,
(i) 하나 이상의 가요성 필름 형성 성분;
(ii) 하나 이상의 계면활성제;
(iii) 하나 이상의 비극성 휘발성 용매;
(iv) 물 15%(w/w) 이상;
(v) 하나 이상의 점도 조정제; 및
(vi) 하나 이상의 약학적 제제의 치료적 유효 농도
를 포함하는 항문직장 국소 조성물이 1일 1회 제공되고,
여기서 조성물은 항문직장 부위의 점막 표면에 적용 후 60초 내에 건조되어 건조된 조성물을 형성하기에 충분하게 설계되고, 건조된 조성물은 (i) 점막 표면의 불규칙함 뿐만 아니라 점막 표면의 움직임을 밀접하게 따르는 가요성 필름, 및 (ii) 12시간 이상 동안 갈라지거나 벗겨지지 않고 온전하게 남아 있어 장기간의 시간 동안 약학적 제제의 방출을 제공하는 내구성 필름을 형성한다. 건조된 필름은 비-오염성이다.
하나의 양태에서 항문직장 조성물의 치료 방법이 제공되고, 방법은 이러한 치료가 필요한 대상의 항문직장 부위의 점막 표면에 치료적 유효 농도의 본 발명의 국소 조성물을 1일 1회, 또는 2일 1회 또는 주 2회 국소적으로 적용하는 단계를 포함한다.
비활성 약학적 성분 및 이의 농도의 선택은 조성물의 치료적 효과에 영향을 주고, 따라서 최적의 조성물이 개발될 때까지 광범위한 실험이 필요하였다. 따라서, 예를 들면, 저농도의 물은 활성제(들)의 불완전한 가용화를 야기하고, 높은 물 농도는 느린 건조 속도를 야기한다.
놀랍게도, 본 발명의 국소 조성물이 와이프로서 사용되도록 제형화되는 경우, 페뮬렌(Pemulen)®과 같은 비활성 성분의 첨가는 조성물의 점도에 지대한 영향을 미치고, 심지어 0.1%(w/w) 이하의 농도에서도 점도를 저하시키는 것이 확인되었다. 따라서, 페뮬렌®은 저점도를 필요로 하는 와이프용 조성물에 포함될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 조성물 중에 사용되는 필름 형성제는 비중합성이고, 따라서, 중합성 제제와 달리, 습기에 덜 민감하고 보다 안정하며 반복된 사용에 보다 적합하다.
본원에서 사용되는 용어 "휘발성 용매"는 용매가 적정 증기압을 갖는 것을 의미한다. 본 발명에 사용되기에 적합한 휘발성 용매는 비극성 용매이다.
본 발명에 따른 필름 형성제 중 일부는 실리콘 수지이다. 본 발명의 조성물에 유용한 실리콘 수지의 비제한적인 예는 실록시실리케이트, 실세스퀴옥산(일반적으로 T-수지로 표시됨) 및 이의 조합물이다. 본 발명에 따른 실록시실리케이트의 하나의 비제한적인 예는 트리메틸실록시실리케이트이고, 이는 하기 화학식에 의해 나타낼 수 있다:
[(CH3)3-Si-O]x-(SiO4/2)y
상기 화학식에서, x 및 y는, 예를 들면, 50 내지 80 범위일 수 있다. 이러한 실록시실리케이트는 제네럴 일렉트릭(General Electric) 및 다우 코닝(Dow Corning)으로부터 상표명 수지 MQ®으로 상업적으로 이용가능하다. 실세스퀴옥산의 하나의 비제한적인 예는 폴리메틸실세스퀴옥산이다. 트리메틸실록시실리케이트 및 폴리메틸실세스퀴옥산은, 예를 들면, 미국 특허 제7,879,316호 및 제7,879,346호 및 미국 특허 출원 공개 제2005/0201961호에 기재된 바와 같은 이의 필름 형성 성질 때문에 화장품 산업에서 광범위하게 사용된다. 본 발명은 처음으로 치료학적 적용, 그 중에서도, 항문직장 질환의 치료를 위한 트리메틸실록시실리케이트의 용도를 기재한다. 트리메틸실록시실리케이트는 본 발명의 국소 조성물의 휘발성 용매에 가용성이다. 조성물 중의 실리콘 수지 필름 형성제의 양은 표적 표면 상에 대한 건조된 필름의 목적하는 접착성을 기반으로 결정된다. 양은, 그 중에서도, 표적 표면, 치료되는 병태, 및 조성물 성분의 양에 따라 좌우된다. 실리콘 수지 필름 형성제의 양은 추가로 국소 조성물의 점도를 정의한다. 조성물 중의 실리콘 수지 필름 형성제의 양은 전형적으로 약 10%(w/w) 내지 40%(w/w) 범위이다. 본원에서 사용되는 용어 "약"은 기재된 값의 ±10%를 나타낸다.
하나의 양태에서, 실리콘 수지를 용해하는데 유용한 휘발성 용매는 휘발성 실리콘 또는 휘발성 지방족 탄화수소로부터 선택된다. 하나의 양태에서, 휘발성 용매의 수용해도는 약 0.1%(w/w) 미만이다. 일부 양태에 따라, 휘발성 실리콘 용매는 규소 원자 2 내지 9개를 갖는 선형 또는 환형 폴리디메틸실록산이고, 이들 실리콘은 임의로 탄소 원자 1 내지 10개의 알킬 또는 알콕시 기로 치환된다. 본 발명에 따른 실록산, 예를 들면, 메틸실록산 또는 폴리디메틸실록산의 비제한적인 예는 헥사메틸디실록산, 헵타메틸옥틸트리실록산 옥타메틸사이클로테트라실록산, 옥타메틸트리실록산, 데카메틸사이클로펜타실록산, 데카메틸테트라실록산, 도데카메틸펜타실록산, 도데카메틸사이클로헥사실록산, 및 이의 혼합물이다. 조성물에 사용되기에 적합한 폴리디메틸실록산은 헥사메틸디실록산이다.
휘발성 용매는 추가로 휘발성 지방족 탄화수소를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 지방족 탄화수소는 알칸, 알칸 혼합물, 알켄, 알켄 혼합물, 알킨, 알킨 혼합물, 에스테르 또는 이의 혼합물을 포함하는 임의의 지방족 탄화수소일 수 있다. 적합한 지방족 탄화수소는 알칸, 예를 들면, 펜탄, 이소옥탄, 이소도데칸, 이소헥사데칸 또는 이의 혼합물이다. 특정 양태에 따라, 지방족 탄화수소는 이소옥탄이다. 필름 형성자를 용해시키는데 유용한 휘발성 에스테르는 분지형 에스테르, 예를 들면, 이소헥실 또는 이소데실 네오펜타노에이트 및 이의 혼합물일 수 있다.
휘발성 용매는 휘발성 실리콘, 휘발성 지방족 탄화수소 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 특정 양태에 따라, 휘발성 용매는 메틸실로잔 또는 헥사메틸디실록산 및 이소옥탄을 포함한다.
일부 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물 중의 물의 존재는 필름 형성자를 용해시키는데 사용되는 비극성 휘발성 용매 중에 용해되지 않는 약학적 활성제의 용해를 가능하게 하고, 따라서 극성 용매 사용의 필요성을 피한다. 약학적 활성제가 본 발명의 조성물에 완전하게 용해되고 건조시 침전되거나 결정화되지 않기 때문에, 활성제(들)를 포함하는 수득된 필수적으로 건조한 필름은 맑고 투명하고, "백색 필름"이 아니다.
에멀젼은 유중수 또는 수중유 에멀젼일 수 있다. 예시적인 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 수중유 에멀젼이고, 여기서 수성상은 그 안에 용해된 약학적 제제를 포함하고, 유성상은 휘발성 용매 중에 용해된 필름 형성제를 포함한다. 수중유 에멀젼은 필름 형성자 및 약학적 활성제가 국소 조성물 중에 균질하게 분산되도록 한다. 안정한 에멀젼은 국소 조성물, 컨테이너-어플리케이터 장치 및 표적 표면에 대한 적용 상에 에멀젼 성분의 미세한 분산을 제공하고, 따라서 휘발성 용매 및 물이 증발하면, 필름 형성자 및 약학적 활성 성분 둘 다는 표적 표면 상에 미세하게 분산된 채로 남아 있는다. 안정한 에멀젼은 비극성 휘발성 용매 중에서 극성 활성 성분의 퇴적, 부유 및/또는 침전을 방지한다. 국소 조성물 중의 수성상의 존재는 추가로 실리콘계 액체 붕대 중에 약학적 활성 성분을 용해시키고 분산시키는데 이전에 필요했던 극성 용매의 사용을 배제한다.
휘발성 용매 및 물의 양은, 표적 표면에 적용시, 국소 조성물의 점도 및 증발 시간에 영향을 미친다. 휘발성 용매 및 물의 양은 목적하는 값의 점도 및 증발 시간을 조절하도록 결정된다. 휘발성 용매 및 물의 양은 추가로 실리콘/물 에멀젼의 형태학에 영향을 미친다. 휘발성 용매의 양은 목적하는 에멀젼 유형을 수득하기 위하여 조절될 수 있다. 조성물 중의 휘발성 용매의 양은 전형적으로 약 30%(w/w) 내지 약 80%(w/w) 범위이다. 물의 양은 목적하는 에멀젼 유형을 수득하기 위하여 조절될 수 있다. 조성물 중의 물의 양은 전형적으로 약 20%(w/w) 내지 약 40%(w/w) 범위이다.
본 발명의 국소 조성물은 추가로 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 계면활성제의 첨가는 실리콘과 수성상의 혼합을 가능하게 하여 실리콘/물 에멀젼을 제조한다. 계면활성제의 첨가는 추가로 에멀젼 안정화를 가능하게 한다. 상기 본원에 기재된 바와 같이, 수득된 에멀젼은 수중유 에멀젼일 수 있고, 여기서 수성상은 용해된 약학적 성분 및 미세하게 분산된 휘발성 용매상을 포함하고, 이는 용해된 필름 형성자를 함유한다.
계면활성제는 음이온성 계면활성제, 유기실리콘 계면활성제 또는 비이온성 유기 계면활성제로부터 선택된 비이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 양태이다.
본 발명의 조성물에 사용가능한 음이온성 계면활성제는 나트륨 알킬 설페이트, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트; 나트륨 알킬 설포네이트; 나트륨 알킬 아릴 설포네이트, 예를 들면, 나트륨 도데실 벤젠 설포네이트 등; 나트륨 스테아레이트; 디옥틸 나트륨 설포석시네이트; 나트륨 콜레이트; 및 이의 조합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
적합한 유기실리콘 계면활성제의 예는 디메티콘 코폴리올, 예를 들면, 알콕시 디메티콘 코폴리올, 알킬 및 알콕시-디메티콘 코폴리올, 펜던트(pendant) 친수성 잔기를 갖는 실리콘, 예를 들면, 펜던트 폴리에테르 기를 갖는 선형 실리콘, 분지형 폴리에테르 및 알킬 개질 실리콘, 분지형 폴리글리세린 및 알킬 개질 실리콘을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적합한 디메티콘 코폴리올은 세틸 디메티콘 코폴리올, 예를 들면, 아빌(Abil) EM-90의 명칭으로 판매되는 세틸 PEG/PPG-10/1 디메티콘이다. 다른 적합한 디메티콘 코폴리올은 분지형 폴리에테르 및 알킬 개질 실리콘, 예를 들면, KF-6038의 명칭으로 판매되는 라우릴 PEG-9 폴리디메틸실록시에틸 디메티콘, 및 분지형 폴리글리세린 및 알킬 개질 실리콘, 예를 들면, KF-6105의 명칭으로 판매되는 라우릴 폴리글리세릴-3 폴리디메틸실록시에틸 디메티콘을 포함한다. 본 발명의 조성물에 유용한 추가의 디메티콘 코폴리올은 아빌 EM-97의 명칭으로 판매되는 비스-PEG/PPG-14/디메티콘 코폴리올 및 아빌 WE 09의 명칭으로 판매되는 폴리글리세릴-4 이소스테아레이트/세틸 디메티콘 코폴리올/헥실 라우레이트 혼합물을 포함한다. 또 다른 적합한 디메티콘 코폴리올은 KF-6028의 명칭으로 판매되는 PEG-9 폴리디메틸실록시에틸 디메티콘이다. 아빌 EM-90, 아빌 EM-97 및 아빌 WE 09는 에보닉 골드슈미트 게엠베하(Evonik Goldschmidt GmbH, Essen, Germany)로부터 입수가능하다. KF-6038은 신-에츠 실리콘스(Shin-Etsu Silicones, Akron, Ohio)로부터 입수가능한 KF-6105이다.
가능한 비이온성 유기 계면활성제의 비제한적인 예는 폴리소르베이트, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트(트윈 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트(트윈 40), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트(트윈 60) 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(트윈 80); 글리세릴 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌(POE) 지방산 에스테르, 예를 들면, 미르지(Myrj) 45, 미르지 49, 미르지 52 및 미르지 59; 폴리(옥시에틸렌) 알킬릴 에테르, 예를 들면, 폴리(옥시에틸렌) 세틸 에테르(브리지(Brij) 52, 브리지 56, 브리지 58), 폴리(옥시에틸렌) 팔미틸 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드 헥사데실 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 세틸 에테르 등; 폴리에톡실렌 피마자유 유도체, 예를 들면, 크레모퍼(Cremophor) EL, ELP 및 RH 40; PEG-6 옥타노익/데카노익 글리세리드, 예를 들면, 소프티젠(Softigen) 767 등; 폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올레에이트, 예를 들면, 이에 한정되지 않지만, 타가트(Tagat) TO; 데카글리세롤 모노/디올레에이트, 예를 들면, 카프롤(Caprol) PGE860 등; 및 이의 조합물을 포함한다.
비이온성 유기 계면활성제는 추가로 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노라우레이트(스판(Span) 20), 소르비탄 모노팔미테이트(스판 40), 소르비탄 모노올레에이트(스판 80), 소르비탄 모노스테아레이트(스판 60); 옥탄산/데칸산의 모노/디글리세리드, 예를 들면, 이에 한정되지 않지만, 임위터(Imwitor)-742, 임위터-308, 및 이의 조합물을 포함할 수 있다.
가능한 양이온성 계면활성제의 비제한적인 예는 포스파티드, 예를 들면, 포스파티딜 콜린 등; 4차 암모늄 양이온성 계면활성제, 예를 들면, 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드 등; 피리미디늄 양이온성 계면활성제, 예를 들면, 이에 한정되지 않지만, 도데실 피리디늄 클로라이드; 및 이의 조합물을 포함한다.
양쪽성 계면활성제는 레시틴, N-도데실 알라닌, 코카미도프로필 아미노 베타인 또는 이의 조합물을 포함할 수 있다.
계면활성제의 유형 및 양은 수중유 시스템에 적합한 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물의 친수성-친유성 균형(HLB: hydrophile-Liphophile Balance)을 수득하기 위하여 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
일부 양태에 따라, 본 발명의 조성물에 사용되는 계면활성제는 음이온성 계면활성제이다. 추가의 양태에 따라, 계면활성제는 추가로 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있다. 비이온성 계면활성제는 비이온성 유기 계면활성제, 유기실리콘 계면활성제 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 양태에 따라, 본 발명의 조성물 중의 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다.
하나의 양태에 따라, 계면활성제는 나트륨 알킬 설페이트, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트이다. 다른 양태에 따라, 계면활성제는 나트륨 알킬 설페이트 및 알킬 및 알콕시-디메티콘 코폴리올의 조합물, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 세틸 PEG/PPG-10/1 디메티콘의 조합물이다. 다른 양태에 따라, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트(트윈 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트(트윈 40), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트(트윈 60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(트윈 80) 또는 이의 임의의 혼합물로부터 선택된다. 추가의 양태에 따라, 실리콘 계면활성제는 폴리소르베이트 알킬 및 알콕시-디메티콘 코폴리올의 조합물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(트윈 80) 및 세틸 PEG/PPG-10/1 디메티콘의 조합물이다.
본 발명의 국소 조성물은 추가로 디메티콘/비닐디메티콘 가교중합체, 실리콘 검 혼합물, 겔화제, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 포함할 수 있다.
디메티콘/비닐디메티콘 가교중합체는, 예를 들면, 다우 코닝 9506 코스메틱 파우더(Dow Corning 9506 Cosmetic Powder)로서 다우 코닝으로부터 입수가능하다. 다른 양태에 따라, 디메티콘/비닐디메티콘 가교중합체는 본 발명의 조성물 중에 2-구성분 실리콘 엘라스토머 형태로 존재할 수 있다. 임의의 작용 메커니즘과 결부되지 않고, 2-구성분 실리콘 엘라스토머의 국소 조성물로의 첨가는 표적 표면 상에 강화된 필름 접착을 제공할 수 있고, 실리콘 수지에 의해 유발될 수 있는 피부 부담을 감소시킬 수 있다. 2-구성분 실리콘 엘라스토머는 두 구성분을 혼합함으로써, 첨가 반응에 의해, 가교중합체 네트워크를 형성하고, 이는 조성물 접착성을 강화시킨다. 2-구성분 실리콘 엘라스토머의 하나의 구성분은 일반적으로 비닐 말단차단된 실리콘 중합체 및 첨가 반응을 촉진하는데 적합한 촉매를 함유하고, 또 다른 구성분은 비닐 말단차단된 실리콘 중합체 및 SiH 기를 갖는 실리콘 중합체를 함유한다. 이들 두 구성분은 사용 전에 개별적으로 저장되고, 두 구성분을 규정된 비율로 혼합하면 가교결합 반응이 시작된다. 두 구성분의 비율은 일반적으로 50:50이고, 가교결합 반응은 실온(25±5℃)에서 진행될 수 있다. 2-구성분 실리콘 엘라스토머는 디메티콘, 수소 디메티콘, 비닐디메티콘, 비스-비닐디메티콘 및 페닐트리메티콘을 포함할 수 있다. 특정 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 2-구성분 실리콘 엘라스토머의 제1 구성분으로서 비스-비닐디메티콘을 포함하고 제2 구성분으로서 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘을 포함한다. 제1 구성분은 추가로 플래티늄 촉매를 함유할 수 있다. 비스-비닐디메티콘, 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘, 예를 들면, KCC로부터의 SM9010™ 또는 SM9020™가 이용가능하다. 조성물 중의 디메티콘/비닐디메티콘의 양은 약 5.0%(w/w) 내지 약 15%(w/w) 범위일 수 있다.
본 발명의 국소 조성물은 추가로 실리콘 검 혼합물을 포함할 수 있다. 임의의 작용 메커니즘과 결부되지 않고, 실리콘 검 혼합물의 첨가는 필름의 부드러움의 강화를 제공한다. 실리콘 검 혼합물은 고분자량 및 저분자량 실리콘의 혼합물일 수 있다. 하나의 양태에서, 고분자량 실리콘의 평균 분자량은 100,000 이상이다. 하나의 양태에서, 저분자량 실리콘의 평균 분자량은 10,000 이하이다. 고분자량 및 저분자량 실리콘은 디메티콘 및/또는 디메티콘올을 포함할 수 있다. 실리콘 검 혼합물의 비제한적인 예는 사이클로펜타실록산 및 디메티콘올, 및 사이클로테트라실록산 및 사이클로펜타실록산 및 디메티콘올이다. 사이클로펜타실록산 및 디메티콘올 혼합물, 예를 들면, KCC로부터의 SF9902E™ 또는 모멘티브(Momentive)로부터의 실소프트(Silsoft) 1215 디메티콘™이 이용가능하다. 조성물 중의 실리콘 검 혼합물의 양은 약 0.5%(w/w) 내지 약 2.5%(w/w) 범위일 수 있다.
겔화제는, 상기 수성상에 도입시, 수성상 점도를 증가시킨다. 작용의 메커니즘과 결부되지 않고, 겔 형태의 국소 조성물은 연속 젤리 상에 미세하게 분산된, 에멀젼의 수성상에 먼저 용해된 약학적 제제; 및 국소 조성물의 연속 젤리 상에 분산된, 먼저 휘발성 용매 중에 용해되고 에멀젼의 수성상에 미세하게 분산된 실리콘 수지를 포함한다.
본 발명의 국소 조성물에 유용한 겔화제는 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 카르보머, 카르보머 공중합체, 겔라틴, 알루미늄 모노스테아레이트, 덱스트린, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 펙틴, 아카시아, 알긴산, 카라기난, 크산탄, 트라가칸트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트(비검(Veegum)®), 벤토나이트, 폴록사머(플루로닉스(Pluronics)®), 폴리비닐 알코올, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 양태이다. 적합한 겔화제는 셀룰로스 유도체이다. 하나의 양태에 따라, 겔화제는 하이드로프로필 메틸셀룰로스이다. 일부 양태에 따라, 겔화제는 휘발성 용매 및/또는 에멀젼의 실리콘 오일상에 가용성이 아니다. 조성물 중의 겔화제의 양은 약 0.05%(w/w) 내지 약 5.0%(w/w) 범위일 수 있다.
일부 양태에 따라, pH는 적절한 완충 시스템을 사용하여 약 3.5 내지 약 5, 또는 약 4.0 내지 약 4.6, 또는 약 4.2 내지 약 4.4 범위로 유지된다. 본 발명의 조성물을 완충하기에 적합한 약산의 비제한적인 예는 시트르산, 시트르산 일수화물, 붕산, 및 인산을 포함한다. 본 발명의 조성물의 완충 시스템에 사용될 수 있는 일부 산 염의 예는 시트르산나트륨, 시트르산나트륨 이수화물, 인산칼륨, 및 인산이나트륨을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
국소 조성물이 체표면 또는 점막 표면에 적용되면, 휘발성 용매 및 물은 증발하고, 하나 이상의 약학적 활성제를 포함하는 접착성의 건조한 필름을 남긴다. 건조된 필름은 탄성 및 내구성이 있다. 본 발명의 조성물이 활성 성분의 용해에 필요한 극성 용매를 함유하지 않고, 따라서 점막 항문/생식기 표면 상에 적용시 편안한 느낌을 갖는 따갑지 않은 국소 조성물을 제공하는 것이 인식된다.
본 발명의 에멀젼은 비수성 또는 극성 조성물과 비교하여 감소된 따가운 효과를 장점으로 갖는다.
하나의 양태에서, 본 발명의 조성물은 필수적으로 따갑지 않다.
하나의 양태에서, 본 발명의 조성물은 아크릴레이트를 함유하지 않는다. 조성물의 접착성은 아크릴레이트를 필요로 하지 않는다.
약학적 제제
본 발명의 조성물은 추가로 하나 이상의 약학적 활성제, 예를 들면, 마취제, 혈관수축제, 소양증치료제, 소염제, 근이완제, 수렴제, 각질용해제, 면역조절제, 세포독소, 항생제, 방부제, 여드름치료제 또는 이의 조합물을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 양태이다. 추가의 약학적 활성제는 예를 들면, 진통제, 항미생물제 및 식물 생성물 또는 추출물을 포함한다. 본 발명의 조성물은 추가로 항산화제를 포함할 수 있다. 조성물은 추가로 하나 이상의 보호제 활성 성분, 부형제 및 캐리어를 함유할 수 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같은 약학적으로 및 피부과학적으로 허용되는 부형제 및 캐리어는 조성물 중에, 특히 조성물의 안정성 및 무균성 유지, 및 조성물이 적용되는 체표면에 활성제(들)의 전달, 방출 및/또는 적용의 촉진을 위하여 포함될 수 있다.
조성물이 하나 이상의 활성제를 함유할 수 있고/있거나 상이한 항문직장 또는 생식기 질환의 치료에 사용되는데 적합할 수 있다는 것이 이해된다. 약학적 활성제 및 이의 투여량은 치료되는 특정한 병태, 대상의 연령 및 당해 분야의 숙련가에게 명백한 기타 인자에 따라 좌우된다. 예시적인 양태에서, 조성물은 마취제 및 혈관수축제를 포함한다. 마취제는 프라목신, 프로카인, 리도카인, 테트라카인, 디부카인, 프릴로카인, 페나카인, 벤질 알코올, 벤조카인, 디페로돈, 다이클로닌, 디메티소퀸 및 이의 조합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예시적인 마취제는 프라목신이다. 상기 언급된 마취제의 약학적으로 허용되는 염이 또한 본 발명의 조성물 중에 포함될 수 있다. 조성물 중의 이러한 마취제의 적합한 양은 당해 분야의 숙련가에게 용이하게 확인될 수 있고, 예를 들면, 0.15중량% 및 25중량% 범위일 수 있다. 특정한 양태에서, 마취제는 프라목신 HCl 또는 리도카인이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은, 조성물의 총 중량으로 기준으로 하여, 프라목신 HCl을 1%(w/w) 농도로 포함한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 혈관수축제는 암페타민, 항히스타민제, 메틸페니데이트, 메페드론, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 슈도에페드린, 실로시빈, 페닐에프린 하이드로클로라이드, 에페드린 설페이트, 에피네프린, 에피네프린 하이드로클로라이드, 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 및 이의 조합물을 포함한다. 조성물 중의 이러한 혈관수축제의 적합한 양은 당해 분야의 숙련가에게 용이하게 확인될 수 있고, 예를 들면, 약 0.005%(w/w) 내지 약 2.0%(w/w) 범위일 수 있다. 예시적인 혈관수축제는 페닐에프린 HCl이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 페닐에프린 HCl을 약 0.25%(w/w) 농도로 포함한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 소양증치료제는 코르티코스테로이드, 캠퍼, 두송 타르 및 멘톨을 포함한다. 코르티코스테로이드의 비제한적인 예는 하이드로코르티손, 플루오시놀론, 플루란드레놀리드, 트리암시놀론, 플루티카손, 및 데소니드를 포함한다. 소양증치료제는 추가로 코르티코스테로이드, 예를 들면, 테트라하이드로코르티솔, 프레드니손; 프레드니솔론, 플루드로코르티손, 11-데속시코르티솔, 코르티손, 코르티소스테론, 파라메타손, 베타메타손, 덱사메타손, 데속시코르티소스테론 아세테이트, 데속시코르티소스테론 피발레이트, 플루드로코르티손 아세테이트, 코르티솔 아세테이트, 코르티솔 사이피오네이트, 코르티솔 나트륨 포스페이트, 코르티솔 나트륨 석시네이트, 베클로프메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 나트륨 포스페이트 및 아세테이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 벤조에이트, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 덱사메타손 아세테이트, 푸프레드니솔론, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 파라메타손 아세테이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 프레드니솔론 테부테이트, 프레드니손, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 디아세테이트, 트리암시놀론 헥사코토니드, 데속시메타손, 플루메타손 피발레이트, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오로메톨론, 할시노니드, 및 메드리손을 포함할 수 있다. 조성물 중의 소양증치료제의 적합한 양은 당해 분야의 숙련가에게 용이하게 확인될 수 있고, 예를 들면, 약 0.1%(w/w) 내지 약 5.0%(w/w) 범위일 수 있다.
소염제는 살리실산, 인도메타신, 나트륨 인도메타신 트리하이드레이트, 살리실아미드, 나프록센, 콜히친, 페노프로펜, 설린닥, 디플루니살, 디클로페낙, 인도프로펜 및 나트륨 살리실아미드를 포함한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 근이완제는 니트로글리세린, 니페디핀, 딜티아젬, 베라파밀, 암로도핀, 실데나필, 티자니딘, 및 바클로펜, 또는 실데나필 시트레이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는 이의 염을 포함한다. 조성물 중의 이러한 근이완제의 적합한 양은 당해 분야의 숙련가에게 용이하게 확인될 수 있고, 예를 들면, 약 0.1%(w/w) 내지 약 15.0%(w/w) 범위일 수 있다.
여드름치료제는 아다팔렌, 벤조일 퍼옥사이드, 타자로텐, 아젤라산, 및 클린다마이신을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 국소 조성물은 추가로 수렴제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 "수렴제"는 조직(예를 들면, 치질 조직)의 수축을 유발하고, 임의로 조직으로부터 분비를 저지하거나 출혈을 조절할 수 있는 성분을 의미한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 수렴제는, 예를 들면, 명반, 탄닌산, 칼라민, 위치 헤이즐, 산화아연, 또는 이의 조합물을 포함한다. 조성물 중의 이러한 수렴제의 적합한 양은 당해 분야의 숙련가에게 용이하게 확인될 수 있고, 예를 들면, 약 2.0%(w/w) 내지 약 50%(w/w) 범위일 수 있다.
본 발명의 국소 조성물은 추가로 각질용해제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 "각질용해제"는 표피의 표면 세포의 박리(느슨해짐) 및 괴사조직제거 또는 탈리를 유발하는 성분을 의미한다. 전형적으로, 본 발명의 조성물에 사용되는 각질용해제는 인간에서 국소적 사용에 있어서 약학적으로 허용된다. 적합한 각질용해제는 아클록사, 레조르시놀, 또는 이의 조합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 조성물 중의 이러한 각질용해제의 적합한 양은 조성물 당해 분야의 숙련가에게 용이하게 확인될 수 있고, 예를 들면, 약 0.1%(w/w) 내지 약 5.0%(w/w) 범위일 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 항생제는 전형적으로 국소 적용에 적합한 것들이다. 항생제(들)는 하나 이상의 하기 군으로 분류될 수 있다: 페니실린, 세파로스포린, 카르베페넴, 베타-락탐 항생제, 아미노글리코시드, 암페니콜, 안사마이신, 마크롤리드, 린코사미드, 글리코펩티드, 폴리펩티드, 테트라사이클린, 클로람페니콜, 퀴놀론, 푸시딘, 설포나미드, 설폰, 니트로푸란, 디아미노피리미딘, 트리메토프림, 리파마이신, 옥살린, 스트렙토그라민, 리포펩티드, 케톨리드, 폴리엔, 아졸, 및 에키노칸딘.
본 발명에 사용하기에 적합한 항생제의 특정한 예는 아미카신, 아미노시딘, 파로모마이신, 클로람페니콜, 시프로플록사신, 클린다마이신, 콜리스티메테이트-나트륨, 콜리스틴, 엔푸비르티드, 에녹사신, 에리트로마이신, 플루클록사실린, 포스포마이신, 푸사푼긴, 젠타미신, 레보플록사신, 리네졸리드, 메플로퀸, 메트로니다졸, 메즐로실린, 목시피옥사신, 뮤피로신, 노르플록사신, 오플록사신, 옥사실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 페녹시메틸페니실린, 페녹시메틸페니실린-벤자틴, 피페미딘산, 피페라실린, 피페라실린+타조박탐, 프로구아닐, 프로피실린, 피리메타민, 레타파뮬린, 리팍시민, 록시트로마이신, 나트륨 설파세타미드, 설박탐, 설박탐+암피실린, 설파디아진, 스피라마이신, 설타미실린, 타조박탐+피페라실린, 테이코플라닌, 텔리트로마이신, 티게사이클린, 반코마이신 및 이의 조합물을 포함한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 방부제는, 예를 들면, 트리클로산, 페녹시 이소프로판올, 클로르헥시딘 글루코네이트, 포비돈 요오드, 및 이의 임의의 조합물을 포함한다.
항산화 화합물, 특히 총괄하여 카테킨으로 지칭되는 항상화 화합물이 또한 조성물 중에 포함될 수 있다. 이들은, 예를 들면, 에피카테킨, 에피카테킨 갈레이트, 에피칼로카테킨 갈레이트, 및 갈로카테킨, 뿐만 아니라 이들 화합물의 입체이성체 및 거울상이성체 및 이의 조합물을 포함한다. 이러한 화합물은 합성 화합물로서 또는 식물 추출물, 특히 녹차 추출물의 구성원으로서 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 식물 생성물 및 추출물은 기타 다수 중에서도, 페퍼민트, 생강 홀스래디쉬, 야로우, 카모마일, 로즈마리, 캡시컴, 알로에 베라, 티트리 오일(멜라루카 오일)로부터 유도된 것을 포함한다.
본 발명의 국소 조성물은 추가로 보호제 활성 성분을 포함할 수 있다. 보호제 활성 성분은 수산화알루미늄 겔, 코코아 버터, 글리세린 수용액, 경질 지방, 카올린, 라놀린, 광유, 페트롤라텀, 국소 전분, 백색 페트롤라텀, 대구 간, 상어 간유, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 보호제 활성 성분 및 이의 투여량은 치료되는 특정 병태, 조성물 중에 존재하는 약학적 활성제 및 당해 분야의 숙련가에게 명백한 기타 인자에 따라 좌우된다.
본 발명의 국소 조성물은 하나 이상의 하기 추가 성분을 포함할 수 있다: 유화제(예를 들면, 음이온성, 양이온성 또는 비이온성), 킬레이트화제, 착색제, 연화제, 방향제, 습윤제, 윤활제, 보습제, 보존제, 피부 침투 개선제, 증점제, 및 점도 조정제.
제형
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트; (ii) 나트륨 라우릴 설페이트, 알킬- 및 알콕시-디메티콘 코폴리올, 폴리소르베이트 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 계면활성제; (iii) 비극성 휘발성 실록산 용매, 및 (iv) 프라목신, 페닐에프린, 하이드로코르티손, 살리실산, 니트로글리세린, 실데나필, 또는 이의 염 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 약학적 제제를 포함한다. 하나의 양태에서, 조성물은 추가로 물 약 15%(w/w) 내지 약 40%(w/w)를 포함한다. 하나의 양태에서, 조성물은 추가로 조성물의 pH를 pH 약 4.2-4.4로 조절하는 버퍼를 포함한다. 하나의 양태에서, 조성물은 추가로 점도 조정제를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트 약 10.0%(w/w) 내지 약 30.0%(w/w); (ii) 나트륨 라우릴 설페이트, 알킬- 및 알콕시-디메티콘 코폴리올. 폴리소르베이트 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 계면활성제 약 1.0%(w/w) 내지 약 5.0%(w/w); (iii) 비극성 휘발성 실록산 용매 약 30.0%(w/w) 내지 약 75.0%(w/w), 및 (iv) 프라목신, 페닐에프린, 하이드로코르티손, 살리실산, 니트로글리세린, 실데나필, 또는 이의 염 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 약학적 제제 약 0.005%(w/w) 내지 약 25.0%(w/w)를 포함한다. 하나의 양태에서, 조성물은 추가로 물 약 15%(w/w) 내지 약 40%(w/w)를 포함한다. 하나의 양태에서, 조성물은 추가로 조성물의 pH를 pH 약 4.2-4.4로 조절하는 버퍼를 포함한다. 하나의 양태에서, 조성물은 추가로 점도 조정제를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물 (i) 실록시실리케이트, 실세스퀴옥산, 또는 이의 유도체 또는 조합물을 포함하는 실리콘 수지 필름 형성제; (ii) 음이온성 계면활성제; (iii) 휘발성 용매, (iv) 물; 및 (v) 하나 이상의 약학적 제제를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 실록시실리케이트, 실세스퀴옥산, 또는 이의 유도체 또는 조합물을 포함하는 실리콘 수지 필름 형성제; (ii) 음이온성 계면활성제; (iii) 비이온성 계면활성제, (iv) 휘발성 용매, (v) 물; 및 (vi) 하나 이상의 약학적 제제를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 실록시실리케이트, 실세스퀴옥산, 또는 이의 유도체 또는 조합물을 포함하는 실리콘 수지 필름 형성제; (ii) 비이온성 계면활성제; (iii) 휘발성 용매, (iv) 물; 및 (v) 하나 이상의 약학적 제제를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 실록시실리케이트, 실세스퀴옥산, 또는 이의 유도체 또는 조합물을 포함하는 실리콘 수지 필름 형성제; (ii) 음이온성 계면활성제; (iii) 휘발성 용매, (iv) 물; (v) 겔화제; 및 (vi) 하나 이상의 약학적 제제를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 실록시실리케이트, 실세스퀴옥산, 또는 이의 유도체 또는 조합물을 포함하는 실리콘 수지 필름 형성제; (ii) 음이온성 계면활성제; (iii) 비이온성 계면활성제, (iv) 휘발성 용매, (v) 물; (vi) 겔화제; 및 (vii) 하나 이상의 약학적 제제를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 실록시실리케이트, 실세스퀴옥산, 또는 이의 유도체 또는 조합물을 포함하는 실리콘 수지 필름 형성제; (ii) 비이온성 계면활성제; (iii) 휘발성 용매, (iv) 물; (v) 겔화제; 및 (vi) 하나 이상의 약학적 제제를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트; (ii) 나트륨 알킬 설페이트; (iii) 메틸실록산, 폴리디메틸실록산, 지방족 탄화수소 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매; (iv) 물; 및 (v) 하나 이상의 약학적 제제를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트; (ii) 나트륨 라우릴 설페이트; (iii) 메틸실록산, 헥사메틸디실록산, 이소옥탄 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매; (iv) 물; 및 (v) 하나 이상의 약학적 제제를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트; (ii) 나트륨 알킬 설페이트; (iii) 알킬- 및 알콕시-디메티콘 코폴리올; (iv) 메틸실록산, 폴리디메틸실록산, 지방족 탄화수소 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매; (v) 물; 및 (vi) 하나 이상의 약학적 제제를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트; (ii) 나트륨 라우릴 설페이트; (iii) 세틸 PEG/PPG-10/1 디메티콘; (iv) 메틸실록산, 헥사메틸디실록산, 이소옥탄 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매; (v) 물; 및 (vi) 하나 이상의 약학적 제제를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트; (ii) 폴리소르베이트; (iii) 알킬- 및 알콕시-디메티콘 코폴리올; (iv) 메틸실록산, 폴리디메틸실록산, 지방족 탄화수소 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매; (v) 물; 및 (vi) 하나 이상의 약학적 제제를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트; (ii) 트윈 80; (iii) 세틸 PEG/PPG-10/1 디메티콘; (iv) 메틸실록산, 헥사메틸디실록산, 이소옥탄 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매; (v) 물; 및 (vi) 하나 이상의 약학적 제제를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트; (ii) 나트륨 알킬 설페이트; (iii) 메틸실록산, 폴리디메틸실록산, 지방족 탄화수소 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매; (iv) 물; (v) 셀룰로스 유도체 하나 이상의 약학적 제제를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트; (ii) 나트륨 라우릴 설페이트; (iii) 메틸실록산, 헥사메틸디실록산, 이소옥탄 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매; (iv) 물; (v) 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스; 및 (vi) 하나 이상의 약학적 제제를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 실록시실리케이트, 실세스퀴옥산, 또는 이의 유도체 또는 조합물을 포함하는 실리콘 수지 필름 형성제; (ii) 계면활성제; (iii) 휘발성 용매, (iv) 물; (v) 하나 이상의 약학적 제제; (vi) 디메티콘/비닐디메티콘 가교중합체; 및 (vii) 실리콘 검 혼합물을 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 실록시실리케이트, 실세스퀴옥산, 또는 이의 유도체 또는 조합물을 포함하는 실리콘 수지 필름 형성제; (ii) 계면활성제; (iii) 휘발성 용매, (iv) 물; (v) 하나 이상의 약학적 제제; (vi) 디메티콘/비닐디메티콘 가교중합체; (vii) 실리콘 검 혼합물; 및 (ix) 겔화제를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 실록시실리케이트, 실세스퀴옥산, 또는 이의 유도체 또는 조합물을 포함하는 실리콘 수지 필름 형성제; (ii) 음이온성 계면활성제; (iii) 휘발성 용매, (iv) 물; (v) 하나 이상의 약학적 제제; (vi) 디메티콘/비닐디메티콘 가교중합체; 및 (vii) 실리콘 검 혼합물을 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 실록시실리케이트, 실세스퀴옥산, 또는 이의 유도체 또는 조합물을 포함하는 실리콘 수지 필름 형성제; (ii) 음이온성 계면활성제; (iii) 휘발성 용매, (iv) 물; (v) 하나 이상의 약학적 제제; (vi) 디메티콘/비닐디메티콘 가교중합체; (vii) 실리콘 검 혼합물; 및 (ix) 겔화제를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 실리콘 수지 필름 형성제; (ii) 음이온성 계면활성제; (iii) 비이온성 계면활성제; (iv) 휘발성 용매, (v) 물; (vi) 하나 이상의 약학적 제제; (vii) 디메티콘/비닐디메티콘 가교중합체; 및 (viii) 실리콘 검 혼합물을 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 실록시실리케이트, 실세스퀴옥산, 또는 이의 유도체 또는 조합물을 포함하는 실리콘 수지 필름 형성제; (ii) 음이온성 계면활성제; (Iii) 비이온성 계면활성제; (iv) 휘발성 용매, (v) 물; (vi) 하나 이상의 약학적 제제; (vii) 디메티콘/비닐디메티콘 가교중합체; (viii) 실리콘 검 혼합물; 및 (ix) 겔화제를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 실록시실리케이트, 실세스퀴옥산, 또는 이의 유도체 또는 조합물을 포함하는 실리콘 수지 필름 형성제; (ii) 비이온성 계면활성제; (iii) 휘발성 용매, (iv) 물; (v) 하나 이상의 약학적 제제; (vi) 디메티콘/비닐디메티콘 가교중합체; 및 (vii) 실리콘 검 혼합물을 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 실록시실리케이트, 실세스퀴옥산, 또는 이의 유도체 또는 조합물을 포함하는 실리콘 수지 필름 형성제; (ii) 비이온성 계면활성제; (iii) 휘발성 용매, (iv) 물; (v) 하나 이상의 약학적 제제; (vi) 디메티콘/비닐디메티콘 가교중합체; (vii) 실리콘 검 혼합물; 및 (ix) 겔화제를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트; (ii) 나트륨 알킬 설페이트; (iii) 메틸실록산, 폴리디메틸실록산, 지방족 탄화수소 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매; (iv) 물; (v) 하나 이상의 약학적 제제; (vi) 비스-비닐디메티콘, 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘; 및 (vii) 디메티콘올 및 실리콘 오일 혼합물을 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트; (ii) 나트륨 알킬 설페이트; (iii) 메틸실록산, 폴리디메틸실록산, 지방족 탄화수소 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매; (iv) 물; (v) 하나 이상의 약학적 제제; (vi) 비스-비닐디메티콘, 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘; (vii) 디메티콘올 및 실리콘 오일 혼합물; 및 (iv) 셀룰로스 유도체를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트; (ii) 나트륨 알킬 설페이트; (iii) 알킬- 및 알콕시-디메티콘 코폴리올; (iv) 메틸실록산, 폴리디메틸실록산, 지방족 탄화수소 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매; (v) 물; (vi) 하나 이상의 약학적 제제; (vii) 비스-비닐디메티콘, 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘; 및 (viii) 디메티콘올 및 실리콘 오일 혼합물을 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트; (ii) 나트륨 알킬 설페이트; (iii) 알킬- 및 알콕시-디메티콘 코폴리올; (iv) 메틸실록산, 폴리디메틸실록산, 지방족 탄화수소 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매; (v) 물; (vi) 하나 이상의 약학적 제제; (vii) 비스-비닐디메티콘, 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘; (viii) 디메티콘올 및 실리콘 오일 혼합물; 및 (ix) 셀룰로스 유도체를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트; (ii) 폴리소르베이트; (iii) 알킬- 및 알콕시-디메티콘 코폴리올; (iv) 메틸실록산, 폴리디메틸실록산, 지방족 탄화수소 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매; (v) 물; (vi) 하나 이상의 약학적 제제; (vii) 비스-비닐디메티콘, 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘; 및 (viii) 디메티콘올 및 실리콘 오일 혼합물을 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트; (ii) 폴리소르베이트; (iii) 알킬- 및 알콕시-디메티콘 코폴리올; (iv) 메틸실록산, 폴리디메틸실록산, 지방족 탄화수소 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매; (v) 물; (vi) 하나 이상의 약학적 제제; (vii) 비스-비닐디메티콘, 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘; (viii) 디메티콘올 및 실리콘 오일 혼합물; 및 (ix) 셀룰로스 유도체를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트; (ii) 나트륨 라우릴 설페이트; (iii) 메틸실록산, 헥사메틸디실록산, 이소옥탄 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매; (iv) 물; (v) 마취제, 혈관수축제, 소양증치료제, 면역조절제, 세포독소, 소염제, 근이완제, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적 제제; (vi) 비스-비닐디메티콘, 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘; 및 (vii) 사이클로펜타실록산 및 디메티콘올을 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트; (ii) 나트륨 라우릴 설페이트; (iii) 메틸실록산, 헥사메틸디실록산, 이소옥탄 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매; (iv) 물; (v) 마취제, 혈관수축제, 소양증치료제, 면역조절제, 세포독소, 소염제, 근이완제, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적 제제; (vi) 비스-비닐디메티콘, 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘; (vii) 사이클로펜타실록산 및 디메티콘올; 및 (iv) 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트; (ii) 나트륨 라우릴 설페이트; (iii) 세틸 PEG/PPG-10/1 디메티콘; (iv) 메틸실록산, 헥사메틸디실록산, 이소옥탄 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매; (v) 물; (vi) 마취제, 혈관수축제, 소양증치료제, 소염제, 근이완제, 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적 제제; (vii) 비스-비닐디메티콘, 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘; 및 (viii) 사이클로펜타실록산 및 디메티콘올을 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트; (ii) 나트륨 라우릴 설페이트; (iii) 세틸 PEG/PPG-10/1 디메티콘; (iv) 헥사메틸디실록산, 이소옥탄 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매; (v) 물; (vi) 마취제, 혈관수축제, 면역조절제, 세포독소, 소양증치료제, 소염제, 근이완제, 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적 제제; (vii) 비스-비닐디메티콘, 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘; (viii) 사이클로펜타실록산 및 디메티콘올; 및 (ix) 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트; (ii) 트윈 80; (iii) 세틸 PEG/PPG-10/1 디메티콘; (iv) 메틸실록산, 헥사메틸디실록산, 이소옥탄 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매; (v) 물; (vi) 마취제, 혈관수축제, 소양증치료제, 소염제, 근이완제, 면역조절제, 세포독소, 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적 제제; (vii) 비스-비닐디메티콘, 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘; 및 (viii) 사이클로펜타실록산 및 디메티콘올을 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트; (ii) 트윈 80; (iii) 세틸 PEG/PPG-10/1 디메티콘; (iv) 메틸실록산, 헥사메틸디실록산, 이소옥탄 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매; (v) 물; (vi) 마취제, 혈관수축제, 소양증치료제, 소염제, 근이완제, 면역조절제, 세포독소, 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적 제제; (vii) 비스-비닐디메티콘, 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘; (viii) 사이클로펜타실록산 및 디메티콘올; 및 (ix) 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 실록시실리케이트, 실세스퀴옥산, 또는 이의 유도체 또는 조합물을 포함하는 실리콘 수지 필름 형성제 약 10%(w/w) 내지 40%(w/w); (ii) 계면활성제 약 0.5%(w/w) 내지 약 7%(w/w); (iii) 휘발성 용매 약 30%(w/w) 내지 약 80%(w/w); (iv) 물 약 20%(w/w) 내지 약 40%(w/w); 및 (v) 하나 이상의 약학적 제제 약 0.005%(w/w) 내지 약 25%(w/w)를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 실록시실리케이트, 실세스퀴옥산, 또는 이의 유도체 또는 조합물을 포함하는 실리콘 수지 필름 형성제 약 10%(w/w) 내지 약 40%(w/w); (ii) 음이온성 계면활성제 약 0.5%(w/w) 내지 약 2.5%(w/w); (iii) 휘발성 용매 약 30%(w/w) 내지 약 80%(w/w); (iv) 물 약 15%(w/w) 내지 약 40%(w/w); 및 (v) 하나 이상의 약학적 제제 약 0.005%(w/w) 내지 약 25%(w/w)를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 실록시실리케이트, 실세스퀴옥산, 또는 이의 유도체 또는 조합물을 포함하는 실리콘 수지 필름 형성제 약 10%(w/w) 내지 약 40%(w/w); (ii) 음이온성 계면활성제 약 0.5%(w/w) 내지 약 2.5%(w/w); (iii) 휘발성 용매 약 30%(w/w) 내지 약 80%(w/w); (iv) 물 약 20%(w/w) 내지 약 40%(w/w); (v) 하나 이상의 약학적 제제 약 0.005%(w/w) 내지 약 25%(w/w); 및 (vi) 겔화제 약 0.05%(w/w) 내지 약 5.0%(w/w)를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 실록시실리케이트, 실세스퀴옥산, 또는 이의 유도체 또는 조합물을 포함하는 실리콘 수지 필름 형성제 약 10%(w/w) 내지 약 40%(w/w); (ii) 음이온성 계면활성제 약 0.5%(w/w) 내지 약 2.5%(w/w); (iii) 비이온성 계면활성제 약 2%(w/w) 내지 약 7%(w/w); (iv) 휘발성 용매 약 30%(w/w) 내지 약 50%(w/w); (v) 물 약 25%(w/w) 내지 약 40%(w/w); 및 (vi) 하나 이상의 약학적 제제 약 0.005%(w/w) 내지 약 25%(w/w)를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 실록시실리케이트, 실세스퀴옥산, 또는 이의 유도체 또는 조합물을 포함하는 실리콘 수지 필름 형성제 약 10%(w/w) 내지 약 40%(w/w); (ii) 음이온성 계면활성제 약 0.5%(w/w) 내지 약 2.5%(w/w); (iii) 비이온성 계면활성제 약 2%(w/w) 내지 약 7%(w/w); (iv) 휘발성 용매 약 30%(w/w) 내지 약 80%(w/w); (v) 물 약 20%(w/w) 내지 약 40%(w/w); (vi) 하나 이상의 약학적 제제 약 0.005%(w/w) 내지 약 25%(w/w) 및 (vii) 겔화제 약 0.05%(w/w) 내지 약 5.0%(w/w)를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 실록시실리케이트, 실세스퀴옥산, 또는 이의 유도체 또는 조합물을 포함하는 실리콘 수지 필름 형성제 약 10%(w/w) 내지 약 40%(w/w); (ii) 비이온성 계면활성제 약 0.5%(w/w) 내지 약 7.0%(w/w); (iii) 휘발성 용매 약 30%(w/w) 내지 약 80%(w/w); (iv) 물 약 20%(w/w) 내지 약 40%(w/w); 및 (v) 하나 이상의 약학적 제제 약 0.005%(w/w) 내지 약 25%(w/w)를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 실록시실리케이트, 실세스퀴옥산, 또는 이의 유도체 또는 조합물을 포함하는 실리콘 수지 필름 형성제 약 10%(w/w) 내지 약 40%(w/w); (ii) 비이온성 계면활성제 약 0.5%(w/w) 내지 약 7.0%(w/w); (iii) 휘발성 용매 약 30%(w/w) 내지 약 80%(w/w); (iv) 물 약 20%(w/w) 내지 약 40%(w/w); (v) 하나 이상의 약학적 제제 약 0.005%(w/w) 내지 약 25%(w/w); 및 (vi) 겔화제 약 0.05%(w/w) 내지 약 5%(w/w)를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트 약 10%(w/w) 내지 약 40%(w/w); (ii) 나트륨 알킬 설페이트 약 0.5%(w/w) 내지 약 2.5%(w/w); (iii) 메틸실록산, 폴리디메틸실록산, 지방족 탄화수소 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매 약 30%(w/w) 내지 약 80%(w/w); (iv) 물 약 15%(w/w) 내지 약 40%(w/w); (v) 마취제, 혈관수축제, 소양증치료제, 소염제, 근이완제, 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적 제제 약 0.005%(w/w) 내지 약 25%(w/w); (vi) 비스-비닐디메티콘, 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘 약 5.0%(w/w) 내지 약 15%(w/w); 및 (vii) 디메티콘올 및 실리콘 오일 혼합물 약 0.5%(w/w) 내지 약 2.5%(w/w)를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트 약 10%(w/w) 내지 약 40%(w/w); (ii) 나트륨 알킬 설페이트 약 0.5%(w/w) 내지 약 2.5%(w/w); (iii) 메틸실록산, 폴리디메틸실록산, 지방족 탄화수소 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매 약 30%(w/w) 내지 약 80%(w/w); (iv) 물 약 15%(w/w) 내지 약 40%(w/w); (v) 마취제, 혈관수축제, 소양증치료제, 소염제, 근이완제, 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적 제제 약 0.005%(w/w) 내지 약 25%(w/w); (vi) 비스-비닐디메티콘, 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘 약 5.0%(w/w) 내지 약 15%(w/w); (vii) 디메티콘올 및 실리콘 오일 혼합물 약 0.5%(w/w) 내지 약 2.5%(w/w); 및 (viii) 셀룰로스 유도체 약 0.05%(w/w) 내지 약 5.0%(w/w)를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트 약 10%(w/w) 내지 약 40%(w/w); (ii) 나트륨 알킬 설페이트 약 0.5%(w/w) 내지 약 2.5%(w/w); (iii) 알킬- 및 알콕시-디메티콘 코폴리올 약 2.0%(w/w) 내지 약 7%(w/w); (iv) 메틸실록산, 폴리디메틸실록산, 지방족 탄화수소 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매 약 30%(w/w) 내지 약 80%(w/w); (v) 물 약 15%(w/w) 내지 약 40%(w/w); (vi) 마취제, 혈관수축제, 소양증치료제, 소염제, 근이완제, 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적 제제 약 0.005%(w/w) 내지 약 25%(w/w); (vii) 비스-비닐디메티콘, 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘 약 5.0%(w/w) 내지 약 15%(w/w); 및 (viii) 디메티콘올 및 실리콘 오일 혼합물 약 0.5%(w/w) 내지 약 2.5%(w/w)를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트 약 10%(w/w) 내지 약 40%(w/w); (ii) 나트륨 알킬 설페이트 약 0.5%(w/w) 내지 약 2.5%(w/w); (iii) 알킬- 및 알콕시-디메티콘 코폴리올 약 2.0%(w/w) 내지 약 7%(w/w); (iv) 메틸실록산, 폴리디메틸실록산, 지방족 탄화수소 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매 약 30%(w/w) 내지 약 80%(w/w); (v) 물 약 15%(w/w) 내지 약 40%(w/w); (vi) 마취제, 혈관수축제, 소양증치료제, 소염제, 근이완제, 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적 제제 약 0.005%(w/w) 내지 약 25%(w/w); (vii) 비스-비닐디메티콘, 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘 약 5.0%(w/w) 내지 약 15%(w/w); (viii) 디메티콘올 및 실리콘 오일 혼합물 약 0.5%(w/w) 내지 약 2.5%(w/w) 및 (viii) 셀룰로스 유도체 약 0.05%(w/w) 내지 약 5%(w/w)를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트 약 10%(w/w) 내지 약 40%(w/w); (ii) 폴리소르베이트 약 0.5%(w/w) 내지 약 2.5%(w/w); (iii) 알킬- 및 알콕시-디메티콘 코폴리올 약 2.0%(w/w) 내지 약 7%(w/w); (iv) 메틸실록산, 폴리디메틸실록산, 지방족 탄화수소 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매 약 30%(w/w) 내지 약 80%(w/w); (v) 물 약 15%(w/w) 내지 약 40%(w/w); (vi) 마취제, 혈관수축제, 소양증치료제, 면역조절제, 근이완제, 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적 제제 약 0.005%(w/w) 내지 약 25%(w/w); (vii) 비스-비닐디메티콘, 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘 약 5.0%(w/w) 내지 약 15%(w/w); 및 (viii) 디메티콘올 및 실리콘 오일 혼합물 약 0.5%(w/w) 내지 약 2.5%(w/w)를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트 약 10%(w/w) 내지 약 40%(w/w); (ii) 폴리소르베이트 약 0.5%(w/w) 내지 약 2.5%(w/w); (iii) 알킬- 및 알콕시-디메티콘 코폴리올 약 2.0%(w/w) 내지 약 7.0%(w/w); (iv) 메틸실록산, 폴리디메틸실록산, 지방족 탄화수소 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 휘발성 용매 약 30%(w/w) 내지 약 80%(w/w); (v) 물 약 15.0%(w/w) 내지 약 40%(w/w); (vi) 마취제, 혈관수축제, 소양증치료제, 각질용해약, 보호제, 소염제, 수렴제, 근이완제, 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적 제제 약 0.005%(w/w) 내지 약 25%(w/w); (vii) 비스-비닐디메티콘, 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘 약 5.0%(w/w) 내지 약 15%(w/w); (viii) 디메티콘올 및 실리콘 오일 혼합물 약 0.5%(w/w) 내지 약 2.5%(w/w) 및 (viii) 셀룰로스 유도체 약 0.05%(w/w) 내지 약 5%(w/w)를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트 약 15%(w/w); (ii) 나트륨 라우릴 설페이트 약 3%(w/w); (iii) 헥사메틸디실록산 약 22%(w/w) 및 이소옥탄 21%(w/w); (iv) 물 또는 시트레이트 버퍼 또는 이의 조합물 약 27%(w/w); (v) 프라목신 약 1%(w/w); (vi) 페닐에프린 약 0.25%(w/w); (vii) 비스-비닐디메티콘 약 5%(w/w) 및 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘 5%(w/w); 및 (viii) 사이클로펜타실록산 및 디메티콘올 약 1%(w/w)를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트 약 15%(w/w); (ii) 나트륨 라우릴 설페이트 약 3%(w/w); (iii) 헥사메틸디실록산 약 22%(w/w) 및 이소옥탄 21%(w/w); (iv) 물 또는 시트레이트 버퍼 또는 이의 조합물 약 27%(w/w); (v) 프라목신 약 1%(w/w); (vi) 페닐에프린 약 0.25%(w/w); (vii) 비스-비닐디메티콘 약 5%(w/w) 및 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘 5%(w/w); (viii) 사이클로펜타실록산 및 디메티콘올 약 1%(w/w); 및 (ix) 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 약 0.5%(w/w)를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트 약 15%(w/w); (ii) 나트륨 라우릴 설페이트 약 1.5%(w/w); (iii) 세틸 PEG/PPG-10/1 디메티콘 약 4%(w/w); (iv) 헥사메틸디실록산 약 22%(w/w) 및 이소옥탄 21%(w/w); (v) 물 약 25%(w/w); (vi) 프라목신 약 1%(w/w); (vii) 페닐에프린 약 0.25%(w/w); (viii) 비스-비닐디메티콘 약 5%(w/w) 및 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘 5%(w/w); 및 (ix) 사이클로펜타실록산 및 디메티콘올 약 1%(w/w)를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트 약 15%(w/w); (ii) 나트륨 라우릴 설페이트 약 1.5%(w/w); (iii) 세틸 PEG/PPG-10/1 디메티콘 약 4%(w/w); (iv) 헥사메틸디실록산 약 18%(w/w) 및 이소옥탄 19%(w/w); (v) 물 약 30%(w/w); (vi) 프라목신 약 1%(w/w); (vii) 페닐에프린 약 0.25%(w/w); (viii) 비스-비닐디메티콘 약 5%(w/w) 및 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘 5%(w/w); (ix) 사이클로펜타실록산 및 디메티콘올 약 1%(w/w); 및 (x) 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 약 0.5%(w/w)를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트 약 15%(w/w); (ii) 트윈 80 약 1.5%(w/w); (iii) 세틸 PEG/PPG-10/1 디메티콘 약 4%(w/w); (iv) 헥사메틸디실록산 약 22%(w/w) 및 이소옥탄 21%(w/w); (v) 물 약 25%(w/w); (vi) 프라목신 약 1%(w/w); (vii) 페닐에프린 약 0.25%(w/w); (viii) 비스-비닐디메티콘 약 5%(w/w) 및 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘 5%(w/w); 및 (ix) 사이클로펜타실록산 및 디메티콘올 약 1%(w/w)를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물은 (i) 트리메틸실록시실리케이트 약 15%(w/w); (ii) 트윈 80 약 1.5%(w/w); (iii) 세틸 PEG/PPG-10/1 디메티콘 약 4%(w/w); (iv) 헥사메틸디실록산 약 18%(w/w) 및 이소옥탄 19%(w/w); (v) 물 약 30%(w/w); (vi) 프라목신 약 1%(w/w); (vii) 페닐에프린 약 0.25%(w/w); (viii) 비스-비닐디메티콘 약 5%(w/w) 및 비닐디메티콘 및 수소 디메티콘 5%(w/w); (ix) 사이클로펜타실록산 및 디메티콘올 약 1%(w/w); 및 (x) 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 약 0.5%(w/w)를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 겔 형태의 본 발명의 국소 조성물(표 2의 조성물 L 참조)은 (i) 트리메틸실록시실리케이트 약 25%(w/w), (ii) 메틸실록산 약 43%(w/w), (iii) 세틸 PEG/PPG-10/1 디메티콘 약 4%(w/w), (iv) 트윈 80 약 1.5%(w/w), (v) 물 약 25%(w/w), (vi) 프라목신 하이드로클로라이드 약 1%(w/w), (vii) 페닐에프린 하이드로클로라이드 약 0.25%(w/w) 및 (viii) 하이드록시에틸셀룰로스(나트로솔(Natrosol) HHX) 약 0.6%(w/w)를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물(수중유 에멀젼 액체 형태의 실시예 1, 표 1의 조성물 H1 참조)은 (i) 트리메틸실록시실리케이트 약 25%(w/w), (ii) 메틸실록산(0.54cP) 약 38%(w/w), (iii) 세틸 PEG/PPG-10/1 디메티콘 약 4%(w/w), (iv) 트윈 80 약 3%(w/w), (v) 아세테이트 버퍼 pH 4.4 약 30%(w/w), (vi) 프라목신 HC1 약 1%(w/w) 및 (vii) 페닐에프린 HC1 약 0.25%(w/w)를 포함한다.
하나의 양태에 따라, 본 발명의 국소 조성물(수중유 에멀젼 액체 형태의 실시예 1, 표 1의 조성물 H2 참조)은 (i) 트리메틸실록시실리케이트 약 15%(w/w), (ii) 메틸실록산(0.54cP) 약 47%(w/w), (iii) 세틸 PEG/PPG-10/1 디메티콘 약 4%(w/w), (iv) 트윈 80 약 3%(w/w), (v) 아세테이트 버퍼 pH 4.4 약 20%(w/w), (vi) 프라목신 HC1 약 1%(w/w), (vii) 페닐에프린 HC1 약 0.25%(w/w) 및 (viii) 페뮬렌 TR-1 약 0.01%(w/w) 내지 약 0.1%(w/w)를 포함한다.
컨테이너 및 어플리케이터
본 발명에 사용하기 위한 조성물은 일반적으로 단일 용량 적용(예를 들면, 일회용 컨테이너 내의 와이프 또는 면봉)으로 사용 또는 항문 및 직장에 반복된 적용으로 사용하기 위하여 컨테이너-어플리케이터 장치에 저장된다. 단일 용량 어플리케이터는 제형과의 접촉으로부터 대기 수분을 포함한 수분을 방지하는 부서질 수 있거나 제거가능한 씰을 갖는 것들을 포함한다.
본 발명의 양태에서, 국소 수계 조성물은 미리 포장된 타월렛/와이프 형태이다. 와이프 기재는 전형적으로 국소 수계 조성물로 균일하게 함침된다. 하나의 양태에 따라, 국소 수계 조성물은 와이프에 적용시 액체 형태이다. 하나의 양태에 따라, 국소 수계 조성물은 와이프에 적용시 겔 형태이다. 와이프는 무균 약제의 단일 용량을 사용자에게 제공한다. 국소 조성물은 와이프가 표적 표면과 접촉하여 체표면으로 이동된다.
와이프의 디자인은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다. 각각의 와이프는 일반적으로 일회용 밀봉 단위로서 포장된다. 와이프는 직물 또는 부직포, 클로쓰 또는 조직 기재로 형성되고, 함침된 와이프는 봉투형 사셰 또는 주머니 내로 밀봉될 수 있다. 하나의 양태에서, 사셰 또는 주머니는 접힌 함침된 와이프를 알루미늄 포일/폴리에틸렌 필름 라미네이트의 시트 2장 사이에 끼움으로서 형성된다. 라미네이트 시트는 이러한 물질의 단일 시트의 부분 겹침을 포함할 수 있다.
컨테이너-어플리케이터는 추가로 2 구성분을 포함할 수 있다: (1) 조성물을 보유하고, 이를 공기, 물 및 오염물질로부터 보호하는 저장 영역 또는 저장소; 및 (2) 일반적으로 조성물의 항문 및/또는 직장 점막에의 적용을 보조하도록 설계된 특이적인 모양의 팁을 포함하는 어플리케이터. 특정 양태에서, 어플리케이터는 컨테이너에 일체형인 요소, 예를 들면, 저장소로부터 확장된 연장 삽입 튜브이다. 대안적으로, 저장 영역 및 어플리케이터는 개별적인 구성원, 예를 들면, 튜브 저장소 및 개별적으로 공급된 점적기일 수 있다. 기타 양태에서, 컨테이너 및 어플리케이터는 사용 동안 연결되는 개별적인 요소, 예를 들면, 컨테이너 상에 각각 제공된 호환성 암수 커넥터 및 어플리케이터로서, 또는 그 역으로서 공급될 수 있다.
반복적 및 간헐적 사용을 위하여, 대기 수분에 최소 노출이 필요하다. 이는 매우 높은 어플리케이터 출구 및 낮은 초기 무용 공간을 갖는 장치에 의해 달성될 수 있다. 이러한 반복적 간헐적 사용을 위한 하나의 어플리케이터는, 예를 들면, 미국 특허 제4,958,748호에 기재된 바와 같은, 조절된 적가 방식으로 조성물을 조제한다.
또 다른 컨테이너-어플리케이터 장치는 국소 조성물을 치료가 필요한 표면 상에 "칠하는" 브러쉬 또는 단단한 패들 어플리케이터를 포함한다.
반복적 및 간헐적 사용을 위한 컨테이너-어플리케이터 장치는 조성물의 비무균 저장에 적합한 컨테이너, 및 어플리케이터 개봉 후 조성물의 계량된 조제에 적합한 어플리케이터를 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 어플리케이터는 어플리케이터로부터의 조성물의 계량된 조제를 가능하게 하고 조성물의 다중 투여를 가능하게 하기 위하여 약 0.05제곱 인치(0.323제곱 센티미터) 이하의 재밀봉가능한 입구를 갖는 것을 특징으로 하고, 어플리케이터와 딱 맞거나 어플리케이터에 조여서 돌리는 뚜껑과 같은 재밀봉 수단을 갖는 것을 추가로 특징으로 한다. 입구는 항문관 내로 삽입 및 내치질에 접근하는데 적합한 연장된 첨형 튜브형 부재의 말단일 수 있다. 하나의 양태에서, 어플리케이터의 입구는 약 0.001 내지 약 0.01제곱 인치(약 0.00645 내지 약 0.0645제곱 센티미터)이다.
하나의 양태에서, 컨테이너-어플리케이터 장치의 벽은 유연한 물질로 만들어져, 벽에 압력이 적용되면, 벽은 컨테이너 내의 조성물을 어플리케이터 내로 및 입구를 통해 충분히 누른다. 또 다른 양태에서, 조성물은 당해 분야에 잘 알려진 중력 공급 방법으로 어플리케이터로부터 방출된다. 이러한 방법은 컨테이너의 벽에 대한 압력 적용이 필요하지 않다.
하나의 양태에서, 어플리케이터는 장치가 사용될 준비가 될 때까지 당해 입구를 밀폐하는 금속 포일 또는 기타 유사한 구조물에 의해 덮힌 이의 입구와 함께 제작된다. 그 다음, 입구는 덮힌 것을 구멍내는 핀 또는 유사한 장치의 사용에 의해 복구된다.
간헐적 사용을 위한 이러한 장치는 상이한 시간점에서 동일한 개체에 의한 국소 조성물의 다중 사용을 가능하게 한다.
반복적 간헐적 사용에 적합한 컨테이너-어플리케이터 장치에서, 국소 조성물은 주위 환경에서 저장되고, 정균제로 선택된다(예를 들면, 미국 특허 제3,527,224호 참조). 선택된 조성물이 정균제인 경우, 저장 동안 박테리아의 유해한 증가가 존재하지 않기 때문에, 제형의 무균성과 상관없이 주위 환경에서 연장된 저장이 달성될 수 있다.
컨테이너-어플리케이터 장치의 저장소는 기밀 및 수밀 둘 다일 수 있고, 오염물질이 없는 매질을 유지한다. 저장소는 매질이 물을 함유하지 않게 유지시키는 건조제 물질을 함유할 수 있다. 저장소는 임의의 모양일 수 있지만, 매질의 부드러운 내부 흐름을 제공하는 모양, 예를 들면, 원통형 또는 원뿔형일 수 있다. 저장소의 크기는 광범위하게 다양할 수 있지만, 전형적으로 저장소 내의 기체량을 최소화하기 위하여 저장소 내부에 위치할 조성물의 용적 보다 살짝 크다. 저장소는 유리를 제외한 임의의 다양한 의료 등급의 물질, 예를 들면, 플라스틱으로 만들어질 수 있다. 국소 조성물의 약학적 제제는 유리 저장소에 저장시 케이킹(caking)을 겪는다. 저장소는 뻣뻣하거나 접을 수 있거나 압축할 수 있다. 압축할 수 있거나 접을 수 있는 저장소에 대한 압력 행사가 조성물에 힘을 가하여 이러한 압력의 부재하의 것 보다 빠른 속도로 흐를 수 있도록 유발하기 때문에, 압축할 수 있거나 접을 수 있는 저장소의 사용은 사용자가 조성물을 짜내는 속도를 더 잘 조절할 수 있도록 한다. 압축할 수 있거나 접을 수 있는 저장소 디자인은 중력의 힘이 치질 또는 열창을 치료하는데 충분한 어플리케이터를 통한 흐름을 유발하는데 충분하게 강하지 않을 수 있는 겔 형태의 국소 조성물에 특히 적합하다. 이의 접힌 모양을 유지하는 접을 수 있는 저장소는 사용에 따라 저장소로 들어가는 공기의 양이 감소하는 추가의 장점을 갖는다. 이러한 접을 수 있는 컨테이너의 장점은 다중-사용(재사용) 장치에 있어 크게 중요하고, 여기서 매질은 전형적으로 미사용시 잠재적인 오염물질의 상대적인 부재를 유지한다.
어플리케이터 팁은 임의의 다수의 모양, 크기, 및 구성일 수 있다. 이들은 상당히 뻣뻣할 수 있고, 유리를 제외하고 매질과 혼화성인 임의의 물질, 예를 들면, 플라스틱으로 만들어질 수 있다. 정해진 적용에 대한 적절한 어플리케이터 팁의 선택은 조성물의 점도, 조성물의 목적하는 적용 속도, 항문 질환의 특성, 및 이의 중증도와 같은 인자에 따라 좌우될 것이다.
본 발명의 컨테이너-어플리케이터는 일회용 또는 다중-사용 장치일 수 있다. 다중 적용에 충분한 국소 조성물을 함유하는 컨테이너 또는 저장소는 교체가능한 팁을 수용하도록 구성될 수 있다. 이러한 양태에서, 교체가능한 팁이 저장소에 연결되는 장소에, 저장소는 저장소가 어플리케이터 팁이 부재하에 밀봉되도록 하는 밸브, 격막 또는 밀봉 개스킷과 같은 수단을 갖을 수 있다. 저장소 상에 어플리케이터 팁의 배치는 밸브의 개방을 유발하고, 이는 조성물이 저장소로부터 흘러나갈 수 있도록 할 것이다. 이러한 방식으로, 수회 적용에 충분한 조성물을 함유하는 하나의 저장소는 수시간, 수일 또는 수주의 기간 동안 사용될 수 있다. 당해 양태는 또한 사용자가 치유 과정 동안 항문 질환을 가장 우수하게 수용하도록 선택된 다양한 모양 및 크기의 어플리케이터 팁을 갖는 하나의 저장소를 사용하도록 할 것이다.
용도
항문직장 부위의 질환은 일반 대중 사이에서 일반적으로 접하지만, 많은 환자들이 난처함으로 인하여 의학적 치료를 받는 것을 미루거나 이에 실패하기 때문에, 종종 부적당하게 다루어지지 않는다. 추가로, 이러한 병태를 위한 많은 약제들은 적절한 완화 또는 치료를 제공하는데 실패한다. 추가로, 치질 및 항문 사마귀와 같은 병태의 치료를 의도하는 많은 약제들은 자기 관리가 어려울 수 있고, 적용 후 이들의 불편한 느낌으로 인하여 불만족스럽다.
본 발명은 치질, 치열, 항문 균열, 치루, 항문 농양, 및 항문 소양증을 포함하는 다양한 항문직장 질환을 효과적으로 치료하는데 유용한 조성물을 제공하고, 여기서 조성물은, 선행기술 조성물과 비교하여, 강화된 치료 효능을 제공하고 개선된 순응도와 관련된다. 제공된 조성물은 다수의 항문직장 질환을 동시에 치료하는데 유용할 수 있다.
치질(치핵으로도 알려짐)은 항문관의 정상 인체 해부의 부분을 형성하지만, 팽창되거나 염증이 일어나는 경우 병리가 될 수 있다. 이들의 병리학적 상태에서 이들은 대변의 통로를 보조하는 동정맥 채널 및 결합 조직으로 구성된 쿠션으로서 작용한다. 병리학적 치질의 증상은 항문 영역에서 직장 출혈, 압통 및 통증을 포함한다.
병리학적 치질은 전형적으로 외치질 또는 내치질로 분류되고, 이는 치상선에 관한 이들의 위치를 통해 구분된다. 외치질은 내음부동맥의 가지인 하직장동맥 구역을 배수하는 정맥의 정맥류로서 항문피부선(항문관의 말단부) 밖에서 발생한다. 외치질은 빈번하게 통증이 있고, 종종 팽창, 피부 자극 및 가려움을 동반한다. 외치질은 혈전증인 경향이 있고, 이는 정맥이 파열되고/파열되거나 혈전이 발달하는 경우, 발생할 수 있다.
내치질은 상직장동맥의 가지 구역을 배수하는 정맥의 정맥류로서 직장 내에서 발생한다. 이러한 영역은 통증 수용기가 부족하기 때문에, 내치질은 종종 통증이 없고, 병이 있는 개체가 이의 발생을 알지 못할 수 있다. 내치질은 그러나, 자극되는 경우, 출혈할 수 있다. 치료되지 않은 내치질은 탈출 또는 교액성(strangulated) 치질의 보다 심각한 병태를 야기할 수 있다. 탈출 치질은 심각하게 확장되어 이들은 항문 외부로 압출된다. 항문 괄약근에 경련이 일어나거나 항문구 밖에 탈출 치질이 걸리는 경우, 혈액의 공급이 차단되고 치질은 교액성 치질이 된다.
내치질은 추가로 탈출 정도에 따라 등급화될 수 있는데, I급은 탈출의 부재를 특징으로 하고; II급은 자발적으로 감소하는, 배변시 탈출을 특징으로 하고; III급은 손에 의해 감소될 수 있는, 배변시 탈출을 특징으로 하고, IV급은 손에 의해 감소될 수 없는 탈출을 특징으로 한다.
치열은 항문관 피부의 갈라짐 또는 열상이다. 급성의 경우는 배변 후 심각한 주기성 통증과 연관될 수 있고, 만성의 경우는 덜 강렬한 통증과 연관된다. 치열은 일반적으로 항문구로부터 확장되고 정중선에서 뒤쪽에 위치한다. 열창 깊이는 표면적이거나 아래있는 괄약근보다 밑으로 확장될 수 있다. 대부분의 치열은 항문 점막이 이의 역량 이상으로 늘어나는 것 때문이다. 치유되지 않는 만성 열창의 일반적인 원인은 항문 점막에 손상된 혈액 공급을 야기하는 내부 항문 괄약근의 경련이다. 결과는 배설물 박테리아에 의해 감염될 수 있는 치유되지 않는 궤양이다.
급성 및 만성 치열의 비수술적 통상적인 치료는 일반적으로 치칠을 위한 것들이다. 괄약근 이완을 위해 사용되는 국소적으로 적용된 약제는 니트로글리세린, 니페디핀, 딜티아젬, 베라파밀, 실데나필 시트레이트, 및/또는 리도카인을 포함한다. 항문 스트레치(로드 수술(Lord's operation)) 또는 측면 괄약근절개술과 같은 수술적 치료 과정은 괄약근 경련의 감소를 목표로 한다. 또 다른 접근법은 항문 괄약근으로 보툴리움 독소 주입을 포함한다.
항문직장 또는 항문주위 농양(항문/직장 농양, 항문주위/직장주위 농양으로도 알려짐)은 모르가니(Morgagni)의 항문 선와 중 하나에서의 감염으로 인하여 항문에 인접하게 발생하는 농양이다. 당뇨병 또는 크론병이 있는 개체들, 또는 만성적인 스테로이드 치료를 받고 있는 개체들이 증가된 위험 및 발생률을 갖긴 하지만, 대부분의 경우는 산발성이다. 병태는 일반적으로 감염을 제거하는 수술 후, 항생제의 경구 투여 및 가능한 국소 치료에 의해 치료된다. 항문 농양은 종종 항문관과 항문 또는 직장 근처의 외피부 사이의 샘 내의 감염된 채널의 발달인 치루를 야기한다. 이러한 병태는 또한 수술적 치료 후, 항생제 투여를 필요로 한다.
항문 소양증(항문 가려움 또는 항문염으로도 알려짐)은 환부를 긁고 싶은 강한 충동과 연관된, 항문에서의 피부 자극이다. 병태는 특발성일 수 있거나, 잠재성 또는 현성 배변지림, 특정 음식 섭취, 박테리아 또는 진균 감염, 치질 또는 추가의 공존하는 항문직장 질환, 및 피부과학적 상태, 특히 알레르기성 접촉성 피부염 또는 건선을 포함하는 다양한 인자 또는 공존하는 병태와 연관될 수 있다. 치료 수단은 개선된 위생, 감염 존재시 항생제 또는 항진균성 약제, 일반적으로 국부 마취제, 혈관수축제, 보호제 또는 이의 조합물을 포함하는 다양한 크림 및 연고, 및 국소 스테로이드를 포함한다. 조성물은, 보호 코팅을 형성하기 위하여 조성물의 필름 형성에 적합한 조건 및 전형적으로 비무균 조건 하에, 치질, 열창, 누공, 갈라짐, 사마귀 또는 소양증에 걸린 항문관 또는 직장 영역에 적용된다. 일반적으로, 국소 조성물의 충분한 양이 사용되어 환부 점막 표면 전체를 덮는다. 하나의 양태에서, 코팅은 환부 표면으로부터 약 1센티미터 이상 및 약 5센티미터 이상 확장된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 약학적 제제가 투여되는 대상에 유익한 효과를 제공하기에 충분한 약학적 제제의 양을 의미한다. 보다 특히, 치료적 유효량은 치료되는 대상의 항문직장 질환의 증상을 완화시키거나 개선시키는데 효과적인 약학적 제제의 양을 의미한다.
국소 질환이 특정한 고정 농도의 국소 조성물에 의해 치료되기 때문에, 본원에서 "치료적 유효 농도"로 언급된다.
국소 조성물의 초기 층이 적용되고 용매가 증발되어 초기 건조된 필름 코팅이 제공된 후, 제2 층이 초기 필름 상에 적용될 수 있다. 국소 조성물의 추가의 양이 필요에 따라 적용될 수 있다.
하나의 양태에서, 국소 조성물은 사용되어 두께 약 0.5mm 미만의 코팅을 형성한다. 하나의 양태에서, 국소 조성물은 사용되어 두께 약 0.1mm 미만의 코팅을 형성한다. 이러한 코팅은, 예를 들면, 환부 표면의 제곱 센티미터 당 국소 조성물 약 0.02ml를 적용함으로써 형성될 수 있다.
일반적으로, 필름 형성에 필요한 특정한 시간 길이는 적용된 조성물의 양, 직장 또는 항문 점막 면의 온도, 직장 또는 항문의 수분 함량, 조성물 적용을 위한 표면적 등과 같은 인자에 따라 다양할 것이다. 그러나, 하나의 양태에서, 필름 형성은 일반적으로 약 10 내지 약 60초 사이에 완료된다. 당해 기간 동안, 국소 조성물이 적용되는 사람은 전형적으로 동작 및 신체 움직임을 최소화하여 조성물이 건조된 필름 코팅을 형성할 수 있도록 한다.
본 발명의 국소 조성물은 전형적으로 실온(20℃)과 체온(37℃) 사이의 온도에서 작용한다. 건조된 필름은 적합하고 편안하며, 탄성 및 가요성일 수 있고, 적용 동안 및 건조 후 사용에서 피부 및 점막을 자극하지 않는다. 건조된 필름은 전형적으로 실질적으로 통증이 없고, 실질적으로 통증 없이 용이하게 제거가능하다. 국소 조성물로부터 형성된 건조된 필름은 또한 전형적으로 실질적으로 수민감성이 아니며 방수성이다. 국소 조성물로부터 형성된 건조된 필름은 미세하게 분산된 약학적 성분을 포함하고, 이는 접착면에 점진적으로 방출될 수 있다.
본 발명의 조성물은 인간 환자 및 비인간 포유동물 대상 둘 다에, 예를 들면, 수의과용으로, 예를 들면, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 및 영장류의 치료를 위하여 적용가능하다.
상기 특정한 양태의 기재는 본 발명의 일반적인 성질을 완전하게 밝혀서, 다른 사람들이, 현재 지식을 적용하여, 과도한 실험없이 상위 개념으로부터 벗어나지 않고, 다양한 적용을 위하여 이러한 특정한 양태를 용이하게 변경하고/변경하거나 조정할 수 있고, 따라서 이러한 조정 및 변경은 기재된 양태와 동일한 의미 및 범위 내에서 이해되어야 하고 이해되는 것을 의도한다. 본원에서 사용되는 어법 또는 용어는 제한이 아니라 설명의 목적을 위한 것임이 이해된다. 다양한 기재된 기능을 수행하기 위한 수단, 물질, 및 단계는 본 발명을 벗어나지 않고 다양한 대안적인 형태를 취할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 특정한 양태를 설명하지만 청구범위를 어떠한 방식으로도 제한함을 의도하지 않는다. 하기 실시예는 기재된 발명을 제조하고 사용하는 방법의 완전한 기재 및 설명을 당해 분야의 숙련가에게 제공하기 위해 기재되고, 발명자들이 그들의 발명으로 여기는 것의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않거나 하기 실험 모두 또는 실행된 실험들만을 나타내는 것을 의도하지 않는다. 사용된 수(예를 들면, 양, 온도 등)에 관하여 정확성을 보장하려고 노력했지만 일부 실험 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 기재되지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 거의 대기압이다.
실시예 1
표 1은 치질 치료용으로 제조된 수중유 에멀젼 액체 형태의 본 발명의 국소 조성물의 다양한 양태를 요약한다.
표 1
실시예 2
실시예 1의 조성물 H1을 하기와 같이 제조하였다:
트리메틸실록시실리케이트 분말을 메틸실록산 중에 실온에서 용해시켰다. 세틸 PEG/PPG-10/1 디메티콘을 트리메틸실록시실리케이트 용액에 가하였다. 프라목신 및 페닐에프린을 물 중에 용해시켰다. 수용액의 pH를 아세테이트 버퍼로 4.2-4.4로 조절하였다. 트윈 80을 수용액에 가하였다. 트리메틸실록시실리케이트 용액을 수용액과 배합하고, 실온에서 균질기를 사용하여 혼합하였다.
수득된 국소 액체 용액을 와이프 기재에 적용하고 밀봉하여 국소 액체 조성물에 함침된 일회용 와이프의 밀봉 팩키지를 제공하였다. 외치질을 겪고 있는 성인 대상의 항문 부위를 닦음으로써, 일회용 와이프를 사용하여 조성물을 적용한다.
실시예 3
표 2는 치질 치료를 위한 겔 형태의 본 발명의 국소 조성물의 다양한 양태를 요약한다.
표 2
실시예 4
조성물 L을 하기와 같이 제조하였다:
트리메틸실록시실리케이트 분말을 실온에서 메틸실록산 중에 용해시켰다. 규소 계면활성제 세틸 PEG/PPG-10/1 디메티콘을 트리메틸실록시실리케이트 용액에 가하였다. 프라목신 및 페닐에프린을 물 중에 용해시켰다. 수용액의 pH를 아세테이트 버퍼로 4.2-4.4로 조절하였다. 거품형성을 피하기 위하여 느린 혼합 하에, 트윈 80을 수용액에 가하였다. 강한 혼합 및 70℃ 이하 가열 하에, 하이드록시에틸셀룰로스(나트로솔 HHX)를 수성상에 분산시켰다. 혼합물이 형성된 후, 실온으로 냉각될 때까지 계속 혼합하였다. 트리메틸실록시실리케이트 용액을 수용액과 배합하고, 실온에서 균질기에서 혼합하였다. 수성상 중에 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 용해 후, 점성이 있는 겔이 형성되었다.
수득된 점성이 있는 국소 겔 조성물은 25000-45000cP 범위의 점도를 갖고 있었다.
실시예 5
42세의 여성 환자는 팔꿈치, 목 및 팔 안쪽에 실시예 3, 표 2의 겔 조성물 L을 적용하였다. 그 직후에(약 20초) 조성물은 건조되었고 피부에는 얇은 필름을 남겼다.
12, 18 및 24시간 후, 필름을 내구성 및 가요성에 대하여 시험하였다. 당해 기간 동안 환자는 일반적인 일상 생활을 수행하고 1회 샤워하였다.
12, 18 및 24시간 후, 필름이 온전하게 남아 있는 것이 확인되었다. 필름은 체표면으로부터 떨어지지 않았고 갈라지거나 벗겨지지 않았다. 12, 18 및 24시간 후, 필름은 가요성으로 남아 있는 것이 확인되었다. 필름은 정상적인 활동 동안 온종일 환자의 피부 불규칙함 뿐만 아니라 피부 움직임을 밀접하게 따랐다. 필름 밑의 피부는 살짝 창백하였고, 이는 혈관수축제 페닐에프린이 24시간 후에도 여전히 활성이었음을 나타낸다. 24시간 후, 필름을 피부로부터 제거하고 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 시험하였고, 그 결과, 장기간의 시간에도 불구하고 두 활성제(프라목신 및 페닐에프린)의 유의미한 양이 필름에서 확인되었다.
실시예 6(예상)-본 발명에 기재된 조성물을 건조시켜 수득한 필름의 내구성
본 발명에 기재된 건조된 필름의 내구성을 평가하기 위하여 시험을 수행할 것이다. 모델은 효과적인 필름이 피부와 외부 환경 사이의 물리적 장벽을 제공한다는 원리를 기반으로 할 것이다. 따라서, 필름은 또한 무해한 비활성 표지 성분의 세척 및 마모를 방지하여야 한다. 활성탄 분말(ACP)은 이러한 표지 중 하나이다.
본 발명에 기재된 필름을 건강한 성인 대상의 등에 균일하게 만들어진 ACP 준비된 면에 무작위로 적용하고 착용 기간(예를 들면, 1일 기간, 2일 기간, 3일 기간 또는 그 이상) 동안 이들 면에 남아있는 ACP의 양을 측정함으로써, 필름 성능을 평가할 것이다. 대상은 정상적인 일상 생활을 수행할 것이고, 1일 1회 샤워를 하고 과도한 육체적 활동 또는 장기적인 물 노출을 피하도록 요구받을 것이다. 매일, 시험 면에 대하여 표준화된 디지털 사진을 찍을 것이고, 이는 컴퓨터 지원 화상 분석을 사용하여 남아있는 ACP의 양을 모니터링하는데 사용될 것이다. 착용 1, 2, 및 3일 후 남아있는 표지 염색(ACP)의 양은 필름 효율의 척도로서 사용될 것이다. 염색이 많이 남을수록 시험 면을 보호하는 필름의 효과는 커진다. 결과는 0일에서의 원래의 ACP 표지의 백분율로서 표현되는 평균±SEM 내구성의 차트로서 표시될 수 있다.
실시예 7(예상)-본 발명에 기재된 조성물을 건조시켜 수득한 필름의 가요성
본 발명에 기재된 건조된 필름의 가요성을 평가하기 위해 시험을 수행할 것이다. 필름은 합성 피부 상에서 제조되고 ASTM 방법 D4338-97을 기초로 하여 세 크기의 만드렐(mandrel) 굽힘 막대(1/2", ¼", 1/8") 상에서 굽혀질 것이다. 각각의 필름에 대하여 여러 데이타 점이 수집될 것이다. 굽힘 공정 동안 필름이 갈라지는지 여부와 관계없이 기록될 것이다.
본 발명에 기재된 필름으로 문신 연습용 피부(합성 피부)를 코팅하였다. 피부는 필름의 상부 표면과 밀접한 접촉을 유지하는 만드렐 상에서 역 U형 각도를 형성하도록 접혀질 것이다. 각각의 시험에 대하여 새로운 표본을 사용하여, 계속해서 더 작은 직경의 만드렐로 시험을 반복할 것이다.
과정:
1) 필름을 2×4인치 크기의 문신 연습용 피부 상에 적용할 것이다.
2) 시험 필름 및 시험 기구를 시험 조건에서 24시간 동안 저장할 것이다.
3) 시험 필름 및 시험 기구 조건에 사용되는 동일한 환경에서 시험을 수행할 것이다.
4) 가장 큰 직경의 만드렐을 시험 프레임에 수평 작동 위치에 배치할 것이다.
5) 가장 긴 치수가 손가락들 사이에 오도록 시험 필름을 한 손의 엄지손가락과 네 손가락 사이에 꽉 쥘 것이다. 저온 시험에 있어서, 시험 필름을 따뜻한 손가락으로부터 절연하기 위하여 작업용 면장갑을 사용할 수 있다.
6) 시험 필름의 평강(또는 기타 지지 구조)를 시험 만드렐의 세로축과 직각에서 접선으로 놓을 것이다.
7) 시험 필름을 만드렐의 반대 하부 표면으로 접어 만드렐과 밀접한 접촉을 유지하는 만드렐 상에서 역 U형 각도를 형성할 것이다.
8) 육안으로 관찰된 필름의 임의의 균열, 잔금 또는 갈라짐을 기록할 것이다.
9) 새로운 필름을 다음으로 작은 직경의 만드렐 상에서 접을 것이다.
10) 상이한 직경의 세 만드렐 상에서, 새로운 필름을 사용하여, 시험을 수회 반복할 것이다.
11) 굽혔을 때 갈라지지 않는 필름의 능력에 의해 필름의 가요성이 측정될 것이다.
실시예 8-치질 치료에서의 본 발명의 조성물의 효능
배경: 무작위 임상 연구에서, 환자를 세 그룹으로 나누고 PP-110 겔(표 2의 조성물 L), PP-110 와이프(표 1의 조성물 H1) 또는 비교로서 프레퍼레이션-H® 크림을 제공하였다. PP-110은 1일 1회 적용하고, 프레퍼레이션-H는 지시된 바와 같이 1일 4회 적용하였다.
모든 환자는 배정된 치료를 사용하면서 14일의 기간 동안 통증, 출혈, 가려움, 팽창, 불쾌감, 및 점액 배출과 같은 파라미터를 기록하도록 요구받았다. 대부분의 파라미터에 있어서, 환자는 매일 0=없음, 1=약함, 2=중간 및 3=심함 사이에서 선택하도록 요구받았다. 통증만이 예외였는데, 이들은 1=없음과 10=최고 사이의 통증 수준을 선택하도록 요구받았다.
결과: 프로토콜을 완료한 첫번째 32명의 환자를 기초로 하여(이들 중 9명은 PP-110 겔, 11명은 PP-110 와이프, 12명은 프레퍼레이션-H 크림이다), 하기 중간 결과를 수득하였다:
통증: 심지어 PP-110이 1일 1회 사용되고 프레퍼레이션-H가 1일 4회 사용되었음에도 불구하고, PP-110(겔 또는 와이프)에 의한 치료 14일 동안 기록된 통증은 프레퍼레이션-H 암에서 기록된 통증과 비교하여 감소하였다. 도 1은 프레퍼레이션 H와 비교하여, 겔 및 와이프로서 본 발명의 조성물에 의한 치료 후 치질 통증 수준을 보여준다. 표시된 데이타는 측정된 각각의 파라미터에 대한, 전날로부터의 변화의 델타 평균이다.
가려움: PP-110(겔 또는 와이프)에 의한 치료 14일 동안 가려움은 프레퍼레이션-H 암에서 기록된 가려움과 비교하여 유의미하게 감소하였다. 도 2는 프레퍼레이션 H와 비교하여, 겔 및 와이프로서 본 발명의 조성물에 의한 치료 후 치질 가려움을 보여준다. 표시된 데이타는 측정된 각각의 파라미터에 대한, 전날로부터의 변화의 델타 평균이다.
팽창: 치료 14일 동안 PP-110 겔 및 와이프 암에 있어서 팽창 수치는 프레퍼레이션-H 암에서 기록된 팽창과 비교하여 유의미하게 감소하였다. 도 3은 프레퍼레이션 H와 비교하여, 겔 및 와이프로서 본 발명의 조성물에 의한 치료 후 치질 팽창을 보여준다. 표시된 데이타는 측정된 각각의 파라미터에 대한, 전날로부터의 변화의 델타 평균이다.
출혈: PP-110 겔 환자 및 프레퍼레이션-H 환자는 14일 동안 유사한 출혈 결과를 나타냈다. PP-110 와이프 환자는 치료 처음 7일 동안 약간 뒤떨어졌지만, 그 후 따라잡았다. 도 4는 프레퍼레이션 H와 비교하여, 겔 및 와이프로서 본 발명의 조성물에 의한 치료 후 치질 출혈을 보여준다. 표시된 데이타는 측정된 각각의 파라미터에 대한, 전날로부터의 변화의 델타 평균이다.
불쾌감: 심지어 PP-110 환자는 제품을 1일 1회 사용하고 프레퍼레이션-H 환자는 1일 4회 사용하였음에도 불구하고, 불쾌감에 대한 모든 세 암의 결과는 비슷하였다. 도 5는 프레퍼레이션 H와 비교하여, 겔 및 와이프로서 본 발명의 조성물에 의한 치료 후 치질 불쾌감을 보여준다.
요약: 모든 임상 파라미터에서, PP-110 암 중 하나 또는 둘 다는 프레퍼레이션-H 암과 비교하여 비슷하거나 탁월한 결과를 나타냈다. 이는 통증, 가려움, 팽창, 출혈 및 불쾌감을 포함하고, 심지어 PP-110가 1일 1회 적용되고 프레퍼레이션-H이 1일 4회 적용되었음에도 불구하고 달성되었다. 표시된 데이타는 측정된 각각의 파라미터에 대한, 전날로부터의 변화의 델타 평균이다.
실시예 9-와이프 제형을 위한 페뮬렌 TR-1을 함유한 액체 조성물
페뮬렌 TR-1을 첨가하여, 조성물 H1과 유사하게, 실시예 1의 표 1의 조성물 H2를 제조하였다:
트리메틸실록시실리케이트 분말을 실온에서 메틸실록산 중에 용해시켰다. 세틸 PEG/PPG-10/1 디메티콘을 트리메틸실록시 실리케이트 용액에 가하였다. 프라목신 및 페닐에프린을 물 중에 용해시켰다. 수용액의 pH를 아세테이트 버퍼로 4.2-4.4로 조절하였다. 트윈 80을 수용액에 가하였다. 트리메틸실록시실리케이트 용액을 수용액과 배합하고, 균질기를 사용하여 실온에서 혼합하였다.
점도가 물의 점도에 가까운 1-1.2cP 범위인 국소 액체 조성물을 수득하였다.
수득된 국소 액체 조성물을 와이프 기재에 적용하고 밀봉하여 국소 액체 조성물로 함침된 일회용 와이프의 밀봉 팩키지를 제공하였다. 외치질을 겪고 있는 성인 대상의 항문 부위를 닦음으로써, 일회용 와이프를 사용하여 조성물을 적용한다.
본원에 기재된 모든 특허, 특허 출원, 및 발행된 문헌은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 상기 기재 및 기타 특징 및 기능, 이의 대안 중 몇몇은 많은 다른 상이한 시스템 또는 적용에 바람직하게 결합될 수 있음이 인식될 것이다. 그 안에서 다양한 현재 예측되지 못하거나 예상되지 못한 대안, 변경, 변형, 또는 개선이 당해 분야의 숙련가에 의해 후속적으로 만들어질 수 있다.
Claims (34)
- 국소 조성물로서,
하나 이상의 가요성 필름 형성 성분;
하나 이상의 계면활성제;
물 15%(w/w) 이상;
하나 이상의 비극성 휘발성 실록산 용매; 및
프라목신, 페닐에프린, 하이드로코르티손, 살리실산, 니트로글리세린, 실데나필, 니페디핀, 베라파밀, 딜티아젬, 프로카인, 리도카인, 테트라카인, 디부카인, 프릴로카인, 페나카인, 벤질 알코올, 벤조카인, 디페로돈, 다이클로닌, 디메티소퀸, 에피네프린, 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 암페타민, 항히스타민제, 메틸페니데이트, 메페드론, 옥시메타졸린, 슈도에페드린, 실로시빈, 에페드린 설페이트, 이미퀴모드, 포도필린, 포도필로톡신, 플루오로우라실, 시네카테킨, 식물 추출물, 아다팔렌, 벤조일 퍼옥사이드, 타자로텐, 아젤라산, 클린다마이신, 아시클로버, 펜시클로버, 팜시클로버, 도코사놀 또는 이의 염 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된, 치료적 유효 농도의 하나 이상의 약학적 제제
를 포함하고,
조성물이 체표면에 적용 후 60초 내에 건조되어 건조된 조성물을 형성하기에 충분하게 설계되고, 건조된 조성물이
(i) 체표면의 불규칙함 뿐만 아니라 체표면의 움직임을 밀접하게 따르는 가요성 필름, 및
(ii) 12시간 이상 동안 갈라지거나 벗겨지지 않고 온전하게 남아 있어 장기간의 시간 동안 약학적 제제의 방출을 제공하는 내구성 필름
을 형성하는 국소 조성물. - 제1항에 있어서, 실질적으로 따갑지 않은 조성물.
- 제1항에 있어서, 하나 이상의 필름 형성 성분이 실록시실리케이트, 실세스퀴옥산 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 실리콘 수지인 조성물.
- 제1항에 있어서, 겔 형태인 조성물.
- 제1항에 있어서, 수중유 에멀젼 형태인 조성물.
- 제1항에 있어서, 하나 이상의 계면활성제가 폴리소르베이트인 조성물.
- 제6항에 있어서, 폴리소르베이트가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트인 조성물.
- 제1항에 있어서, 디메티콘/비닐 디메티콘 가교중합체, 실리콘 검 혼합물, 겔화제, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 추가로 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 약 15%(w/w) 내지 약 40%(w/w)의 물을 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 조성물의 pH를 pH 약 4.2-4.4로 조절하는 버퍼를 추가로 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 유기실리콘 계면활성제를 추가로 포함하는 조성물.
- 제11항에 있어서, 유기실리콘 계면활성제가 세틸 디메티콘 코폴리올인 조성물.
- 제1항에 있어서, 점도 조정제를 추가로 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서,
트리메틸실록시실리케이트 약 15.0%(w/w) 내지 약 25.0%(w/w);
폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 약 1.0%(w/w) 내지 약 5.0%(w/w); 및
비극성 휘발성 실록산 용매 약 30.0%(w/w) 내지 약 50.0%(w/w)
를 포함하는 조성물. - 국소 질환의 치료 방법으로서, 국소 질환의 치료가 필요한 대상의 체표면에 치료적 유효량의 제1항의 조성물을 1일 1회 국소적으로 적용하는 것을 포함하는 방법.
- 제15항에 있어서, 조성물의 국소 적용 후 일정 시간 후, 1일 수회 적용되는, 동일한 활성 성분(들)을 동일한 농도로 포함하는 상업적으로 이용가능한 조성물과 유사하거나 그보다 더 우수한 치료적 효과가 관찰될 수 있는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 국소 질환이 치질, 치열, 항문 균열(anal crack), 치루, 항문 농양, 및 항문 소양증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 국소 질환이 생식기 사마귀 또는 항문 사마귀인 방법.
- 제15항에 있어서, 국소 질환이 헤르페스인 방법.
- 제15항에 있어서, 국소 질환이 여드름 또는 주사인 방법.
- 국소 질환의 치료 방법으로서, 국소 질환의 치료가 필요한 대상의 체표면에 치료적 유효 농도의 제1항의 조성물을 2일 1회 국소적으로 적용하는 것을 포함하는 방법.
- 제21항에 있어서, 조성물의 국소 적용 후 일정 시간 후, 1일 수회 적용되는, 동일한 활성 성분(들)을 동일한 농도로 포함하는 상업적으로 이용가능한 조성물과 유사하거나 그보다 더 우수한 치료적 효과가 관찰될 수 있는 것인 방법.
- 제21항에 있어서, 국소 질환이 치질, 치열, 항문 균열, 치루, 항문 농양, 및 항문 소양증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제21항에 있어서, 국소 질환이 생식기 사마귀 또는 항문 사마귀인 방법.
- 제21항에 있어서, 국소 질환이 여드름 또는 주사인 방법.
- 제21항에 있어서, 국소 질환이 헤르페스인 방법.
- 국소 질환의 치료 방법으로서, 국소 질환의 치료가 필요한 대상의 체표면에 치료적 유효 농도의 제1항의 조성물을 주 2회 국소적으로 적용하는 것을 포함하는 방법.
- 제27항에 있어서, 조성물의 국소 적용 후 일정 시간 후, 1일 수회 적용되는, 동일한 활성 성분(들)을 동일한 농도로 포함하는 상업적으로 이용가능한 조성물과 유사하거나 그보다 더 우수한 치료적 효과가 관찰될 수 있는 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 국소 질환이 치질, 치열, 항문 균열, 치루, 항문 농양, 및 항문 소양증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 국소 질환이 생식기 사마귀 또는 항문 사마귀인 방법.
- 제27항에 있어서, 국소 질환이 헤르페스인 방법.
- 제27항에 있어서, 국소 질환이 여드름 또는 주사인 방법.
- 제1항의 조성물 및 상기 조성물의 저장 및 체표면에의 적용에 적합한 컨테이너-어플리케이터 장치를 포함하는 키트.
- 제33항에 있어서, 컨테이너-어플리케이터 장치가 일회용 와이프(wipe), 주사기, 점적기, 스프레이 디스펜서, 압축성 병 또는 튜브, 스패튤라, 좌약 삽입 튜브, 압출 튜브, 및 공기주입식 부재(inflatable member)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
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