JP6929916B2 - 適用部位における滞留時間が改善された、電気流体力学的に得られた繊維を含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
i)生体接着性物質の量を増加させること、
ii)生体接着性物質を含有する層の厚さを増加させること、
iii)例えば、
a.繊維又は繊維組成物への唾液の流入を制御することによって生体接着性物質の水和の程度を制御すること、及び/又は
b.生分解性の唾液耐性フィルムで繊維又は繊維組成物を保護すること
により繊維又は繊維組成物を過剰な水和から保護すること
によって解決できることを見出した。
i)親水性溶媒中で可溶性である第1及び第2の親水性繊維形成性ポリマー、
ii)前記親水性溶媒中でわずかに可溶性である生体接着性物質、
iv)原薬
を含有するエレクトロスパン繊維であって、第1の親水性繊維形成性ポリマーの37℃での水への溶解性は、第2の親水性繊維形成性ポリマーの37℃での水への溶解性より少なくとも10倍大きく、生体接着性物質は、固体の形態で存在する、エレクトロスパン繊維を提供する。
固体物質。Eudragit(登録商標)RL100(タイプA)及びEudragit(登録商標)RS100(タイプB)は、上記で引用された研究論文に記載されている。Eudragit(登録商標)RS100は、1:2:0.1のポリ(エチルアクリレート-co-メチルメタクリレート-co-トリメチルアンモニオエチル(rimethylammonioethyl)メタクリレートクロリド)である。
Eudragit(登録商標)RL100又はEudragit(登録商標)RS100から得られた固体物質。Eudragit(登録商標)RL PO(タイプA)及びEudragit(登録商標)RS PO(タイプB)は、上記で引用された研究論文に記載されている。
Eudragit(登録商標)RL100/RL PO及びEudragit(登録商標)RS100/RS POは、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及び低含量の四級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステル(トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド)のコポリマーである。アンモニウム基は塩として存在し、ポリマーを透過性にする。アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレートのモル比は、Eudragit(登録商標)RLではおよそ1:2:0.2であり、Eudragit(登録商標)RSではおよそ1:2:0.1である。
Eudragit(登録商標)RL100及びEudragit(登録商標)RS100:無色、透明から濁った顆粒、かすかなアミン様の匂いを有する。
Eudragit(登録商標)RL PO及びEudragit(登録商標)RS PO:白色粉末、かすかなアミン様の匂いを有する。
1gの物質を、7gの含水メタノール、エタノール及びイソプロピルアルコール(およそ3%の水を含有)、加えてアセトン、酢酸エチル及び塩化メチレンに溶解させて、透明から濁った溶液を得る。
この物質は、石油エーテル、1N水酸化ナトリウム及び水に実際的に不溶性である。
欧州薬局方:
Eudragit(登録商標)RL100及びRL PO:DSにおける8.9〜12.3%のアンモニオメタクリレート単位。
Eudragit(登録商標)RS100及びRS PO:DSにおける4.5〜7.0%のアンモニオメタクリレート単位。
試験は、欧州薬局方の研究論文に従って実行される。
1〜15mPa秒。
試験溶液の粘度は、ブルックフィールド粘度計(ULアダプター/30rpm/20℃)によって決定される。
試験は、欧州薬局方2.2.10又は米国薬局方<912>方法IIに従って実行される。
固体物質。この製品は、欧州薬局方/国民医薬品集の0.7%ラウリル硫酸ナトリウム及び欧州薬局方/国民医薬品集の2.3%ポリソルベート80を固体物質で含有する。
Eudragit(登録商標)L100-55は、メタクリル酸及びアクリル酸エチルベースのアニオン性コポリマーを含有する。遊離のカルボキシル基のエステル基に対する比は、およそ1:1である。
白色粉末、かすかな特徴的な匂いを有する。
1gのEudragit(登録商標)L100-55を、7gのメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール及びアセトン、加えて1N水酸化ナトリウムに溶解させて、透明から濁った溶液を得る。
100〜200mPa秒。
試験溶液の粘度は、ブルックフィールド粘度計(スピンドル1/30rpm/20℃)によって決定される。
試験は、欧州薬局方2.2.10又は米国薬局方<912>方法Iに従って実行される。
i)平均分子量を増加させた繊維形成性親水性ポリマーの使用、
ii)通常、持続放出組成物又は腸溶性組成物での使用が意図される、繊維形成性親水性ポリマーの使用、
iii)繊維形成性親水性ポリマーの混合物の使用、ここでポリマーの少なくとも1種は水又は唾液中で不溶性である、使用、
iv)生体接着性物質の濃度を増加させて、例えば生体接着性物質が膨潤を引き起こす可能性がある口腔への適用時に、よりコンパクトな繊維を得ること、
v)繊維中のネットワーク構造のコンパクトさを増加させること(代替としてエレクトロスパン繊維の架橋)、
iii)厚さを増加させること、
iv)繊維の直径を増加させること、
v)製造方法を変化させること(例えば単純なニードルノズルから同軸注入に)、
vi)繊維層への、例えば疎水性材料の更なる層の適用であって、ここで疎水性層は、口腔粘膜に最も近くに適用されることが意図されており、したがって繊維からの原薬の放出を遅くする、適用
によって調整され得る。
i)平均分子量を減少させた繊維形成性親水性ポリマーの使用、
ii)生体接着性物質の量を減少させて、繊維のコンパクトさを減少させること、
iii)溶解性改善物質の濃度を増加させること、
iv)繊維の多孔率を増加させること、
v)繊維の層の厚さを減少させること、
vi)繊維中のネットワーク構造のコンパクトさを減少させること、
vii)溶解性改善物質の濃度を増加させること、
viii)繊維の直径を減少させること、
ix)製造方法を変化させること(例えば同軸注入から単純なニードルノズルに)
によって調整され得る。
i)例えば組成物を放出制御組成物として設計することにより、治療作用を改善する可能性がある。この方式において、原薬は、長期にわたり組成物から放出され、適用された部位で原薬がピーク濃度になることが回避される。このようなピーク濃度は、刺激等の望ましくない作用に関与することが非常に多い。
本明細書で述べたように、本発明はまた、本明細書で説明されるエレクトロスパン繊維を含む医薬組成物も提供する。
i)約75〜100%w/wの、薬物を含有するエレクトロスパン繊維、
ii)約0〜25%w/wの、1種又は複数の医薬的に許容される賦形剤(本明細書で説明した通り)
で構成される。
i)約50〜70%w/wの、薬物を含有するエレクトロスパン繊維、
ii)約0〜10%w/wの、1種又は複数の医薬的に許容される賦形剤(本明細書で説明した通り)、及び
iii)約30から50%w/wの、裏当て層
で構成される。
本発明はまた、エレクトロスパン繊維を調製するための方法も提供する。
i)第1の溶媒中に親水性ポリマーを溶解させる工程、
ii)工程i)から得られた溶液中に生体接着性物質を懸濁する工程、
iii)工程ii)から得られた分散体に原薬を添加する工程、
iv)工程ii)又はiii)から得られた混合物をエレクトロスピニングする工程、
を含み、前記親水性ポリマーは、前記第1の溶媒中で可溶性であり、前記生体接着性物質は、前記第1の溶媒中でわずかに可溶性であるか又はほとんど可溶性ではなく、
生体接着性物質の少なくとも90%w/wが、溶解していない形態で存在する。
i)第1の溶媒中に親水性ポリマーを溶解させて、第1の溶液を得る工程、
ii)前記第1の溶液中に原薬を溶解させるか又は懸濁して、第1の混合物を得る工程、
iii)第1の溶媒中に生体接着性物質を懸濁して、第2の分散体を得る工程、
iiv)第1の溶液(又は原薬が包含される場合は第1の混合物)及び第2の分散体を二重にエレクトロスピニングする工程
を含み、前記親水性ポリマーは、前記第1の溶媒中で可溶性であり、前記生体接着性物質は、前記第1の溶媒中でわずかに可溶性であり、
生体接着性物質の少なくとも90%w/wが、溶解していない形態で存在する。
薬物を含有するエレクトロスパン繊維及び薬物を含有するエレクトロスパン繊維を含有する組成物は、医療で使用するのに好適である。
皮膚疾患の例は、紫外線角化症、皮膚がん(基底細胞癌、ボーエン病、扁平上皮癌、及び悪性黒色腫)、性器疣贅、座瘡、皮膚炎、乾癬、酒さ、魚鱗癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、掻痒、手掌足底膿疱症(pustolis palmophantatis)、疼痛、感染、ヘルペス等のウイルス性疾患である。
本発明のエレクトロスパン繊維又は組成物で処置できる口腔の疾患としては、以下が挙げられる:
口腔扁平苔癬及び口腔内潰瘍等の炎症状態。このような状態は、通常、コルチコステロイドで処置される。コルチコステロイドは、アムシノニド、ベタメタゾン、ブデソニド(budenoside)、クロベタゾール、クロベタゾン、コルチゾン、デソニド、デスオキシコルチゾン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコルトロン、ジフロラゾン、フルドロコルチゾン(flucortisone)、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノニド、フルオシノロン、フルオロメトロン、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、フルチカゾン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、ブレドニゾロン及びトリアムシノロン又はそれらの医薬的に許容されるエステル若しくはアセトニドからなる群より選択され得る。コルチコステロイドは、好ましくは、ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、デスオキシメタゾン、ジフルコルトロン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、モメタゾン及びトリアムシノロン又はそれらの医薬的に許容されるエステルから選択され得る。コルチコステロイドエステルは、例えば、酢酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール(elobetasol propionate)、酢酸デキサメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン又はフランカルボン酸モメタゾンであり得る。アセトニドは、フルオシノロンアセトニド又はトリアムシノロンアセトニドから選択され得る。コルチコステロイドは、好ましくは、ジプロピオン酸ベタメタゾン又は吉草酸ベタメタゾンである。
疼痛状態(NSAID-イブプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナク等の鎮痛薬での処置)。
真菌性疾患(メトロニダゾール、ケトコナゾール等での処置)。
単純ヘルペス等のウイルス性疾患(アシクロビルでの処置)。
様々な異形成の状態(5-フルオロウラシル、ジクロフェナク、レチノイド、インゲノールメブテートでの処置)。
(a)口腔内潰瘍形成
口腔粘膜は、咀嚼中に、並びに通常の、化学的及び物理的な傷害の結果として頻繁に傷付けられる。これは通常、口腔粘膜の潰瘍形成を引き起こす。潰瘍が生じた領域は痛く、接触、熱い食物及び飲み物、アルコール並びに強い又はスパイシーな矯味矯臭薬剤に非常に敏感になる。これは、非常に不快であり、食べたり、飲んだり、言葉を話すことを困難にする可能性がある。加えて、集団のおよそ25%が、その人生のうちいずれかの時期に口腔内潰瘍形成(アフタ性潰瘍形成として公知)の再発エピソードを経験する。彼らは、1つ又は数々の口腔内潰瘍を同時に経験するが、このような潰瘍は、自然発生し、数日から数週間続き、次いで自然治癒する。これらの潰瘍発生は頻繁に繰り返される。
口中の外科手術、特に抜歯は、他のいずれの外科手術の形態より一般的である。現在、単純な抜歯後、開口した歯槽は保護されないままであり、血餅を形成し、自然治癒する。幸いにも口中の治癒は非常に有効である。それでもなお抜歯後の出血は、しばしば血餅の脱落や歯槽の感染のために一般的であり、創傷治癒の遅延又は「ドライソケット」という非常に痛みを伴う状態を引き起こすことも一般的である。また患者も口中で開口した歯槽の感覚とそれに伴う血液の味を嫌う。例えば包帯の形態の接着性エレクトロスパン組成物で抜歯槽を被覆することは、その場での血餅形成の維持を助けることにより、抜歯後の出血を低減し、創傷治癒を改善すると予想される。これはまた、感染及び歯槽への食物のかすの侵入を低減することも予想され、再度創傷治癒を容易にし、創傷感染を低減する。開口した歯槽を物理的に被覆することに加えて、快適性及び新たな保証を患者に提供する。このような組成物は、優れた接着を必要とし、優れた強度、低い透過性を有し、理想的には血餅が安定化する最初の24時間その場に留まる必要があると予想される。
物理的な保護単独でも相当な利益を有すると予想されるが、いくつかの創傷包帯における薬物及び他の活性薬剤の取り込みが、特定の状況において特に価値があると予想される:
(i)消毒薬。二次感染は口腔創傷に伴う一般的な問題であるため、十分に許容される消毒剤、例えばグルコン酸クロルヘキシジン又は塩化セチルピリジニウム(消毒性口内洗浄剤で使用される)の取り込み及び遅延放出は、二次感染が特に問題である状況において価値がある可能性がある。
(ii)鎮痛薬。ほとんどの口腔潰瘍は、疼痛及び炎症を伴うため、塩酸ベンジダミン等の十分に確立された外用鎮痛薬/抗炎症剤の取り込み及び遅延放出が、疼痛緩和及び鎮痛作用に加えて物理的な被覆も提供する可能性がある。
(iii)止血剤。抜歯後の出血は、歯科医及び患者が懸念する一般的な問題である。その場合、直接の圧力等の簡単な手段では出血の制御は困難である。このような状況において、歯科医及び口腔外科医は、線維素溶解を阻害するトラネキサム酸を使用することが多い。しかしながら、トラネキサム酸は錠剤の形態をとっているため、歯槽に局所的に適用することは困難であり、したがってその主要な作用は全身性である。例えばシート又はパッチの形態の歯槽を被覆する組成物からのトラネキサム酸の放出は、出血を物理的に予防/低減し、加えてあらゆる全身性作用の見込みを最小化しながら歯槽で局所的に線維素溶解を予防すると予想される。組成物は、歯槽からのトラネキサム酸の損失を予防することによって、トラネキサム酸の局所作用を増幅すると予想される。
紫外線角化症(日光性角化症)は、口唇がんに発展する重大なリスクを有する唇のUV光誘導性の前がん病変である。このような病変は、外科的に切除するか又は寒冷療法で処置されることが多いが、近年、イミキモド(Aldara)、ジクロフェナク(Solaraze)及びフルオロウラシル(Efudix)クリーム剤の適用が、紫外線角化症のいくつかの事例の処置において有利であることが示された。しかしながら、クリーム剤を用いて達成するのではなく、活性薬剤を保持する、局在化する、及びゆっくり放出させるより優れた方法が求められている。したがって、処置の改善のために、紫外線角化症の領域を被覆して、活性薬剤を徐放することができるエレクトロスパン組成物にこれらの薬物を取り込むことが重要である。
集団の40%から70%(地理学的な地域及び社会経済的な群に応じて)が、単純ヘルペス1型ウイルスに潜在感染している。これらのなかでも20〜40%が、最も一般的には口辺ヘルペスとして存在するウイルスの再活性化の期間を経験する。多くの個体において、口辺ヘルペスは、一般的で繰り返し起こる問題である。ほとんどの場合それらは、唇の端及び周辺の皮膚に小胞群(小水泡)として存在する。次いでこれらは破裂して、流体を滲出させる小さい潰瘍を形成し、次いで痂皮で覆われ、その後、7から10日かけて自然治癒する。それらは相当な疼痛、不快感及び機能障害を引き起こす。病変発症の最も早い段階でアシクロビル(Zovirax)又はペンシクロビル(Vectavir)クリーム剤等の外用抗ウイルス剤で処置した場合、エピソードの持続時間及び重症度は低減される可能性がある。しかしながら、クリーム剤は、有効であるためには非常に頻繁に(それぞれ毎日2時間おきに5回)適用することを必要とし、二次感染を予防したり又は病変の外観を隠したりということまでには役立たない。アシクロビル又は類似の抗ウイルス剤を遅延放出で送達する小さいエレクトロスパン皮膚接着性組成物は、より効果的であると予想され、病変を隠したり二次感染を予防したりすることまでも提供すると予想される。
大規模な面積の口腔粘膜のびらん(菲薄化)及び潰瘍形成を引き起こす数々の一般的な免疫が介在する口腔粘膜疾患がある。口腔粘膜の菲薄化又は潰瘍形成がある場所はどこでも痛く、接触、熱い食物及び飲み物、アルコール並びに強い又はスパイシーな矯味矯臭薬剤に非常に敏感になる。これは、極めて不快であり、食べたり、飲んだり、言葉を話すことを困難にする可能性がある。これまでに論じたように、このような領域の簡単な被覆が、相当な緩和を提供する可能性がある。しかしながら、これらの状態は、再発性のアフタ性口内炎のように再発性であるか、又は慢性であるかのいずれかである。それゆえに、患者のために病変の改善を長期の改善と共に起こそうとするならば、基礎疾患プロセスの抑制が必須である。
(i)上述したような再発性のアフタ性口内炎。
(ii)口腔扁平苔癬(OLP)-この状態は、集団の1.5〜2%が罹患している。扁平苔癬の皮膚の形態とは異なり、口腔扁平苔癬は、一旦定着したら、その後何年も続き、よりはるかに痛みを伴う病変を引き起こし、より一層処置に耐性になる。患者は、主として、しばしば痛みを伴い食物等に極めて敏感な頬粘膜(頬の内側)、舌の側部及び歯肉に影響を及ぼす広がったびらん及び潰瘍形成を引き起こす。
(iii)類天疱瘡-これは、皮膚及び粘膜に影響を及ぼす可能性がある水泡形成状態のグループである。これは、下層組織から上皮が分離するように上皮と下層に存在する結合組織との接着部分に損傷を与える自己抗体によって引き起こされる。口腔粘膜は、常に罹患した状態であり、大きい水泡を生じ、これが崩壊して、口腔内潰瘍の広範な領域を形成する。歯肉は広く罹患するが、口蓋、舌及び頬の内側でも潰瘍が発症する可能性がある。これは、OLPほど一般的ではない。
(iv)天疱瘡-これは、皮膚及び粘膜に影響を及ぼす別の水泡形成状態である。これは、自己抗体が上皮細胞と互いに結合する接着部分に損傷を与える類天疱瘡とはわずかに異なる。この場合でも口腔粘膜は、常に罹患した状態である。これは天疱瘡よりわずかに一般的ではないが、一般的により重度で処置が難しく、全身性ステロイド及び免疫調節薬の使用を必要とすることが多い。しかしながら、遅延放出の様式で有力なステロイドを一方向に送達するエレクトロスパン粘膜付着膜の使用は、これらの薬物を全身に送達する必要性を排除する見込みがあると予想される。
局所麻酔剤が、例えば歯科学で広く使用される。抜歯のための十分な局部麻酔を送達するために、通常、神経ブロック注射又は局所浸潤注射によってそれを与えることが必要である。注射それ自身は痛みを伴うため、まず口腔粘膜の意図した注射部位に外用局所麻酔剤ゲルを適用することは珍しくない。これは、子供及び不安を持つ患者に頻繁に行われている。残念なことに、ゲルは粘膜との接触が不十分になることが多く、そのため局所麻酔剤の透過が不十分になり、更にゲルのほとんどが口中で消散するようになる。これが口周辺における不快なしびれを引き起こし、更に非常に苦く不快な味覚も与える。結果として、この手順は、限定的な作用しか有さないことが多い。一方向性の生体接着性エレクトロスパン組成物(例えば薬物送達パッチ)を介した局所麻酔剤の外用送達は、局所麻酔剤のより優れた局在化及び透過、したがってより優れた効能をもたらし、加えて広がったしびれ及び悪い味覚という有害作用も制限すると予想される。組成物は短い付着時間しか必要としないと予想され、又は滅菌の場合、その場に放置して、組成物を介して注射を打つこともできる。
がんのための放射線治療及び化学療法は、深刻な副作用を伴う。最も悪いものの1つは、口腔粘膜炎の発生である。これは、口腔粘膜の大規模な痂皮形成及び潰瘍形成を引き起こす。生じた疼痛及び不快感はしばしば食べること及び飲むことを不可能にし、麻薬性鎮痛薬の使用を必要とする。しばしばがん処置は、口腔粘膜炎によって引き起こされる過酷さと苦痛のために中止又は低減しなければならない。現在のところ有効な予防的又は治癒的な手段はない。しかしながら、上記で論じられたような本発明に係る生体接着性創傷包帯の使用はそれだけでも有用であると予想されるが、局所鎮痛薬、例えば塩酸ベンジダミンの包含は、疼痛の軽減においてより一層有効である可能性がある。塩酸ベンジダミン口内洗浄剤はまさに症状緩和をもたらすが、それらの作用は非常に短期間である。これは、例えば薬物送達パッチの形態で組成物から罹患した粘膜への一方向性の送達を提供する本発明の組成物によって延長及び強化することができる。
エレクトロスパン組成物(例えば膜又はパッチの形態)を、創傷包帯としてそれが付着されている口腔粘膜に薬物を一方向で送達するために使用する代わりに、口腔粘膜に接着するが口腔に薬物を送達する組成物を設計することも可能である。これらは、口中のより広範な問題、例えば口腔カンジダ症を処置するか、又は喉、食道及び上部消化管に薬物をゆっくり送達するために使用することができる。
(i)口腔カンジダ症。これは、一般的な口の真菌感染である。これは、義歯を装着している人、喫煙する又は高い糖摂取をする人、糖尿病を有する又は免疫無防備状態の人、及び抗生物質又はステロイドを含む免疫抑制剤処置を受けている人において特に一般的である。口腔真菌感染の処置に有効であり安全であると予想される数々の抗真菌薬がある(ただしいくつかはすでに経口製剤として入手可能ではない)。しかしながら、これらは嚥下により口腔から急速に失われるため、これらは全て頻繁な適用を必要とする。本発明に係る組成物(例えば膜又はパッチ送達システムの形態)の主要な利点は、口腔への遅く継続的な薬物放出を提供する可能性と予想される。最も有効で安全である可能性が高い薬物は、ナイスタチン及びアンホテリシンと予想される。アゾール系抗真菌剤は非常に有効であるにもかかわらず、全身吸収のリスク及び他の薬物と相互作用する可能性は、それらが、不良な安全性プロファイルを有する可能性が高いことを意味する。
(ii)咽頭痛、風邪等を処置するために、例えば消毒薬、鎮痛薬及び局所麻酔剤等の薬物が喉に送達されてもよいし、又は例えば制酸薬、プロトンポンプ阻害薬等の薬物が食道及び胃に送達されてもよいし、又は消化管を介して全身に送達されてもよい。主要な利点は、遅く連続的な薬物送達が可能になることである。
本発明に係るエレクトロスパン繊維及び組成物は主として皮膚又は粘膜の局所処置が意図されているが、本発明に従って作製された、ただし体循環への送達が意図された原薬を含むエレクトロスパン繊維又は組成物が、口腔粘膜への適用、ただし口腔粘膜を介した全身投与に適している可能性があることが予期される。
(i)緊急用薬物の投与:一般的に口腔粘膜を通過して送達される薬物としては、以下が挙げられる:
a.三硝酸グリセリン-これは、通常、アンギナ(胸痛)のエピソードを処置するために舌下(舌の下)スプレー又は迅速に溶解する錠剤の形態で与えられる。しかしながら、送達速度は、脳血管に加えて心臓血管の過剰に迅速な拡張に起因する非常に重度の頭痛をしばしば引き起こし、数回繰り返す必要がある場合があるような送達速度になる。例えば膜又はパッチの形態の生体接着性組成物からのより制御された様式での三硝酸グリセリンの経粘膜送達は、よりスムーズでより長い持続時間の投薬をもたらし、このような問題を回避することができる。
b.アスピリン-これは、心臓発症及び卒中患者において、血栓症及び状態の悪化を低減するために、特に意識不明の場合に口腔粘膜を通過して送達されることが多い。これは通常、頬側溝(歯肉と頬の内側との間)中に可溶性アスピリン錠剤を置き、そのまま溶解させることによって達成される。しかしながら、薬物の多くは、口腔粘膜を通過して的確に送達されるというより口腔へと消失する。この場合でも、より制御された、より指向性の、より長い持続時間の経粘膜送達が、本発明に係る製剤化の原理を使用して、例えば生体接着性エレクトロスパン薬物送達パッチの形態で達成することができる。
c.ミダゾラム-これは、てんかん発作を、特にそれらが持続性又は再発性である場合に止めることにおいて非常に有効である。これは、通常静脈注射によって与えられるが、発作を起こしている患者では非常に難しい場合がある。したがって、ごく最近では、ミダゾラム溶液は急速に口腔粘膜を通過して循環に入り発作を止めることから、ミダゾラム溶液を頬と歯肉との間又は舌下に単に設置することが推奨されている。この経路による送達は、薬物の多くが消失するか又は嚥下されるため不確実である。この場合でも、より制御された、より指向性の、より長い持続時間の経粘膜送達が、本発明に係る組成物を例えば生体接着性エレクトロスパン薬物送達パッチとして使用して達成することができる。
(ii)麻薬性鎮痛薬の送達。麻酔性(オピオイド)鎮痛薬は、重度の及び難治性の疼痛、特にがん関連の疼痛の処置、並びに術後及び外傷関連の疼痛(戦場での傷害を含む)の管理に広く使用されている。主要な問題は、ほとんどのオピオイド鎮痛薬は、肝臓で急速に代謝されるため、注射による頻繁な繰り返し投与で注射で与える必要がある点である。いくつかのオピオイド鎮痛薬は現在、経皮送達のためのパッチ形態又は経鼻送達のためのスプレーで入手可能であるが、エレクトロスパン生体接着性経口用組成物、例えばパッチを介した経粘膜送達が、より遅い、より制御された、より持続的な薬物送達、皮膚用パッチ剤を用いた場合より有効な循環への薬物透過、加えて肝臓での初回通過代謝の回避を含む相当な利点を提供する。このアプローチにとって優れた候補を提供する可能性が高い薬物としては、モルヒネ、ペチジン、ブプレノルフィン及びフェンタニールが挙げられる。
・Mw1,000,000〜1,500,000を有するポリビニルピロリドン(PVP)。BASF社、ドイツ。
・Eudragit RS100(RS100)。Evonik Industries社、ドイツ。
・Mw80,000を有するポリカプロラクトン(PCL)。Sigma Aldrich社、UK。
・Mw500,000を有するデキストラン(DEX5)。Pharmacosmos社、デンマーク。
・Mw400,000を有するポリエチレンオキシド(PEO4)及びMw2,000,000を有するポリエチレンオキシド(PEO20)。Sigma Aldrich社、UK。
・プロピオン酸クロベタゾール分析標準。Sigma Aldrich社、UK。
・PVP及びRS100のための溶媒: 蒸留水中97vol%のエタノール(Sigma Aldrich社、UK)。
・PCLのための溶媒:90/10vol/volのジクロロメタン/ジメチルホルムアミドのブレンド(Fisher Scientific社、UK)。
・エレクトロスパン層を生産するのに使用される基板としてのベーキングペーパー又はスズ箔。
生体接着性物質又は親水性繊維形成性ポリマーの溶解性の決定
欧州薬局方5.0(5.11章、565頁)によって推奨された方法を使用して、生体接着性物質又は親水性繊維形成性ポリマーの溶解性を決定した。
溶解手順:チューブを振盪し(1分間)、25±0.5℃の温度で恒温デバイス中に15分置く。物質が完全に溶解しない場合、チューブを振盪し(1分間)恒温デバイス中に15分置くことを繰り返す。
1)ストッパー付きチューブ(内径16mm及び長さ160mm)中に100mgの微粉末化した物質を量り入れ、0.1mlの溶媒を添加し、溶解手順で説明したように進行させる。物質が完全に溶解する場合、それは、非常に可溶性である。
2)物質が完全に溶解しない場合、0.9mlの溶媒を添加して、溶解手順で説明したように進行させる。物質が完全に溶解する場合、それは、容易に可溶性である。
3)物質が完全に溶解しない場合、2.0mlの溶媒を添加して、溶解手順で説明したように進行させる。物質が完全に溶解する場合、それは、可溶性である。
4)物質が完全に溶解しない場合、7.0mlの溶媒を添加して、溶解手順で説明したように進行させる。物質が完全に溶解する場合、それは、難溶性である。
5)物質が完全に溶解しない場合、10mgの微粉末化した物質をストッパー付きチューブに量り入れ、10.0mlの溶媒を添加し、溶解手順で説明したように進行させる。物質が完全に溶解する場合、それは、わずかに可溶性である。
6)物質が完全に溶解しない場合、1mgの微粉末化した物質をストッパー付きチューブに量り入れ、10.0mlの溶媒を添加し、溶解手順で説明したように進行させる。物質が完全に溶解する場合、それは、非常にわずかに可溶性である。
繊維の調製-ポリマー溶液及び懸濁液の調製、及びエレクトロスピニング条件の基礎的な説明
繊維を生産するために、異なる成分を溶媒に添加し、次いで磁気攪拌器で一晩攪拌することによって、ポリマー分散体を調製した。この溶媒中で繊維形成性親水性ポリマーは可溶性であったが、それに対して生体接着性物質は、より低い溶解性を有し、主として固体材料として存在する。
・15ゲージのニードル
・電圧=16kV
・距離=19cm
・流速=5ml/時間。
PVP及びEudragit(登録商標)RS100を含有するエレクトロスパン繊維の調製
PVP及びEudragit(登録商標)RS100を、97vol%のエタノール中に溶解させ、本明細書に記載されるエレクトロスピニングに供する。ポリマーブレンドは均一であり、いずれの時点でも相分離は観察されなかった。得られた結果は以下の通りである:
生体接着性物質の添加-固定されたPVP及びEudragit RS100の濃度を維持する、繊維への生体接着性物質添加の予備研究
エレクトロスパン材料の生体接着特性を増加させるために、様々な濃度の微粒子状のデキストラン(DEX)及びポリ(エチレンオキシド)(PEO)を、PVP/RS100溶液に添加した。
Eudragit(登録商標)RS100の濃度を増加させた、生体接着性物質としてデキストランを使用した繊維の調製
目的:生体接着性物質としてデキストラン粒子を含有する生体接着性繊維の製作を実証すること。
Eudragit(登録商標)RS100の濃度を増加させた、生体接着性物質としてポリエチレンオキシドを使用した繊維の調製
目的:生体接着性物質としてポリエチレンオキシド粒子を含有する生体接着性繊維の製作を実証すること。
これまでに説明した方法に従って、一連の分散体を調製し、繊維を生産した。
400,000の分子量を有するPEOを使用したが、PEO2,000,000で容易に置き換えることができ、繊維を形成することができた。
原薬及び生体接着性物質を含有する繊維の調製
薬物としてプロピオン酸クロベタゾール、及び生体接着性物質としてデキストラン又はポリエチレンオキシド粒子を含有する生体接着性繊維の製作を実証する。
疎水性裏当て層を有する組成物
実施例2に記載されるエレクトロスパン繊維を裏当て層でコーティングした。図3は、ベーキング(裏当て層を少なくとも60℃、最大で200℃の温度に晒すこと)の前及び後の結果を示す。
疎水性繊維上にプロピオン酸クロベタゾールを含有する繊維で作製された2層状組成物の調製
目的:薬物としてのプロピオン酸クロベタゾールと、疎水性及び非接着性の裏当て層とを含有する層で作製された2層状の生体接着性繊維の製作を実証すること。
製作方法:
・まず、スズ箔上にPCLの層を生産した。
・PCLが部分的に乾燥したら、薬物を含有する溶液の層を上部にエレクトロスピニングした。代替として、上にクロベタゾールを含有するエレクトロスパン繊維が提供されたPCLのフィルム又は繊維を作製した。
次いで全ての繊維を、室温で長時間(最低でも1時間)そのまま乾燥させた。
組成物:実施例6の場合と同じ。
プラスチック上における繊維の接着特性のインビトロでの試験
目的:インビトロで繊維の生体接着特性を実証すること。
これまでに説明した方法に従って、一連の繊維の2層状組成物を調製した。PCL層は、流延されるか又はエレクトロスピニングされるかのいずれかである。
・寸法1.5×1cmのサンプルを各繊維組成物から切り出し、1mLの水で前もって湿潤させたペトリ皿に適用した。
・5秒の最短時間でPCL裏当て層の表面上に指で押し付けることによりサンプルを適用した。
・次いでサンプルを人工唾液(体積=3〜5mL)で覆い、ペトリ皿を速度50rpmに設定された振盪トレイ上に置いた。
・裏当て層がプラスチックから剥離した時間を決定するために、皿を連続的に観察した。
1時間後に研究を終わらせた。
本発明に係る繊維組成物-インビトロでのブタ粘膜を使用した研究
Eudragit(登録商標)RS100(アンモニオメタクリル酸コポリマータイプB;分子量32,000g/mol)及びPVPを含有するエレクトロスパン繊維を、これまでに説明したようにして調製した。10%w/wのPVP、2.5〜20%w/wのEudragit(登録商標)RS100、及び5〜10%w/wのデキストラン又はPEOのいずれかを含有する組成物を作製した。以下に結果を示す。
- 蒸留水中97vol%のエタノール中に、PVP及びEudragit RS100を溶解させた。
インビボでの組成物の接着性の試験
目的:インビボで繊維の生体接着特性を実証すること。
これまでに説明した方法に従って、一連の繊維の2層状組成物を調製した。
・寸法1.5×1cmのサンプルを各繊維組成物から切り出し、志願者の舌で試験した。
次いで志願者に尋ねて、接着の強度を0から5で評価した。ここで0は、接着がないことを示し、5は繊維の強い接着を示す。
インビトロでの繊維の薬物放出試験
目的:エレクトロスパン繊維中に含有される薬物のプロピオン酸クロベタゾールの放出を実証すること。
組成物:実施例4の場合と同じ。
- 0.1μMのコレラ毒素
- 10ng/mlの上皮増殖因子(EGF)
- 0.4μg/mlのヒドロコルチゾン
- 0.18mMのアデニン
- 5μg/mlのインスリン
- 5μg/mlのトランスフェリン
- 2mMのグルタミン
- 0.2μMのトリヨードチロニン
- 0.625μg/mlのアンホテリシンB
- 100IU/mlのペニシリン
- 100μg/mlのストレプトマイシン
・寸法1.2×1.2cmのサンプルを各繊維組成物から切り出し、5mLのグリーン細胞培養培地を含有するバイアル中に入れた。
・全てのバイアルを、37℃で30、60及び120分インキュベートした。
・これらのタイムポイントで、1.5mLの細胞培養培地を各バイアルから除去した。
・繊維から放出されたプロピオン酸クロベタゾールの濃度を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用して測定した。
Claims (41)
- エレクトロスパン繊維を含有する薬物含有層であって、前記エレクトロスパン繊維が、
・一種以上のコルチコステロイド;
・第1の親水性繊維形成性ポリマー;
・第2の親水性繊維形成性ポリマー;及び
・生体接着性物質
を含み、
前記第1の親水性繊維形成性ポリマーが、前記第2の親水性繊維形成性ポリマーの37℃での水への溶解性よりも少なくとも10倍高い37℃での水への溶解性を有する薬物含有層;及び
疎水性ポリマーを含有する裏当て層
を含み、
前記第1の親水性繊維形成性ポリマーが、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシプロピルセルロース、及びこれらの混合物から選択され、
前記第2の親水性繊維形成性ポリマーが、エチルセルロース、アクリレート、及びアクリル系コポリマー(Eudragit(登録商標))、並びにこれらの混合物から選択され、
前記生体接着性物質が、デキストラン、ポリエチレンオキシド(PEO)、アルギネート、トラガカント、カラギーナン、ペクチン、ゼラチン、グアー、キサンタン、ゲラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリビニルアルコール(PVA)、アクリル酸のポリマー(PAA誘導体)、キトサン、レクチン、チオール化ポリマー、ポリオキソWSRA、PAA-co-PEG(PEGは、ポリエチレングリコールである)、及びこれらの混合物から選択される、口腔扁平苔癬の治療における使用のための粘膜パッチ。 - 前記1つ以上のコルチコステロイドが、アムシノニド、ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、コルチゾン、デソニド、デスオキシコルチゾン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコルトロン、ジフロラゾン、フルコルチゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノニド、フルオシノロン、フルオロメトロン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、フルチカゾン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、プレドニゾロン、及びトリアムシノロン、または医薬的に許容されるこれらのエステルまたはアセトニドからなる群より選択される、請求項1に記載の粘膜パッチ。
- 前記1つ以上のコルチコステロイドが、プロピオン酸クロベタゾールである、請求項1に記載の粘膜パッチ。
- 前記第1の親水性繊維形成性ポリマーが、PVPである、請求項1から3のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- エレクトロスパン繊維中の前記第1の親水性繊維形成性ポリマーの量が、20質量%から45質量%である、請求項1から4のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- エレクトロスパン繊維中の前記第2の親水性繊維形成性ポリマーの量が、20質量%から45質量%である、請求項1から5のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- エレクトロスパン繊維中の前記第2の親水性繊維形成性ポリマーの量が、25質量%から45質量%である、請求項1から6のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- 前記第1の親水性繊維形成性ポリマーがPVPであり、前記第2の親水性繊維形成性ポリマーがアンモニオメタクリレートコポリマータイプBである、請求項1から7のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- ポリビニルピロリドンとアンモニオメタクリレートコポリマータイプBとの質量比が、0.1から6である、請求項8に記載の粘膜パッチ。
- ポリビニルピロリドンとアンモニオメタクリレートコポリマータイプBとの質量比が、0.7から1である、請求項8または9に記載の粘膜パッチ。
- エレクトロスパン繊維中のポリビニルピロリドン及びアンモニオメタクリレートコポリマータイプBの量が、50から85質量%である、請求項8から10のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- 前記ポリビニルピロリドンの重量平均分子量が、900,000から3,000,000Daである、請求項8から11のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- 前記ポリビニルピロリドンの重量平均分子量が、1,500,000Daである、請求項8から12のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- アンモニオメタクリレートコポリマータイプBが、酢酸エチル、メタクリル酸メチル、及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドの、モル比が1:2:0.1のコポリマーである、請求項8から13のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- アンモニオメタクリレートコポリマータイプBが、酢酸エチル、メタクリル酸メチル、及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドの、32,000g/molの重量平均モル質量を有するコポリマーである、請求項8から14のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- ポリエチレンオキシドとポリビニルピロリドン及びアンモニオメタクリレートコポリマータイプBとの質量比が、0.1から2である、請求項8から15のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- ポリエチレンオキシドとポリビニルピロリドン及びアンモニオメタクリレートコポリマータイプBとの質量比が、0.8から1である、請求項8から16のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- 前記第1及び第2親水性繊維形成性ポリマーが、親水性溶媒中にそれぞれ可溶性である、請求項1から17のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- 前記親水性溶媒が、エタノール又はエタノール-水混合物から選択される、請求項18に記載の粘膜パッチ。
- 前記エタノール-水混合物が、20%v/v以下の水を含有する、請求項19に記載の粘膜パッチ。
- 前記エタノール-水混合物が、5%v/v以下の水を含有する、請求項19に記載の粘膜パッチ。
- 前記第1の親水性繊維形成性ポリマーが、前記第2の親水性繊維形成性ポリマーの37℃での水への溶解性よりも少なくとも50倍高い37℃での水への溶解性を有する、請求項1から21のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- いずれも37℃で測定して、前記第1の親水性繊維形成性ポリマーが、前記第2の親水性繊維形成性ポリマーの水溶性よりも少なくとも100倍高い水溶性を有する、請求項1から22のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- 前記第1及び前記第2親水性繊維形成性ポリマーが、前記親水性溶媒中に、25℃で3g/100ml以上の溶解性を有する、請求項19に記載の粘膜パッチ。
- 前記第1及び前記第2親水性繊維形成性ポリマーが、前記親水性溶媒中に、25℃で10g/100ml以上の溶解性を有する、請求項19に記載の粘膜パッチ。
- 前記生体接着性物質が、親水性溶媒にわずかに可溶性である、請求項1から25のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- 前記生体接着性物質が、25℃でエタノール又はエタノール-水混合物から選択される溶媒中に最高0.1%w/wの溶解性を有する、請求項1から26のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- 前記生体接着性物質が、エタノール又はエタノール-水混合物から選択される溶媒中に25℃で最高0.01%w/wの溶解性を有する、請求項1から27のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- 前記生体接着性物質が、ポリエチレンオキシドである、請求項1から28のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- エレクトロスパン繊維中のポリエチレンオキシドの量が、10質量%から60質量%である、請求項1から29のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- エレクトロスパン繊維中のポリエチレンオキシドの量が、15質量%から50質量%である、請求項1から30のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- エレクトロスパン繊維中のポリエチレンオキシドの量が、50質量%である、請求項1から31のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- ポリエチレンオキシドが、100,000Daから4,000,000Daの平均分子量を有する、請求項1から32のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- ポリエチレンオキシドが、2,000,000Daの平均分子量を有する、請求項1から33のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- 生体接着性物質が、400,000Daから2,000,000Daの平均分子量を有するデキストランである、請求項1から28のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- 生体接着性物質が、2,000,000Daの平均分子量を有するデキストランである、請求項1から28のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- 繊維中の生体接着性物質と親水性繊維形成性ポリマーとの質量比が、0.1から10の範囲内である、請求項1から36のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- 前記疎水性ポリマーが、ポリ(カプロラクトン)、ポリエチレン-コ-酢酸ビニル、またはこれらの混合物である、請求項1から37のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- 前記疎水性ポリマーが、ポリ(カプロラクトン)である、請求項1から38のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
- 前記ポリ(カプロラクトン)が、溶融エレクトロスパンポリ(カプロラクトン)繊維を含有する、請求項38または39に記載の粘膜パッチ。
- 前記裏当て層が、更に顔料を含有する、請求項1から40のいずれか一項に記載の粘膜パッチ。
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