CN108135833A - 包含通过水电动力得到的纤维的药物组合物,该组合物具有在应用部位上改善的停留时间 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及电纺纤维,其包含:i)可溶于亲水性溶剂的第一种和第二种亲水性形成纤维的聚合物;ii)微溶于所述亲水性溶剂的生物粘附物质;iv)药物物质;其中所述第一种亲水性具有在37℃下在水中具有的溶解度大于第二种亲水性形成纤维的聚合物在37℃下在水中具有的溶解度至少数倍,且其中所述生物粘附物质以固体形式存在。
Description
发明领域
本发明涉及包含含有药物的通过水电动力得到的纤维的药物组合物,其中停留时间(一旦应用于潮湿表面或包含体液的腔)得到延长,以确保该组合物在期望之前不从应用部位上脱离。本发明还涉及包含药物的通过水电动力得到的纤维和制备所述纤维和药物组合物的方法。
所述纤维为层的形式并且可以为其配备一层或多层另外的层,例如不溶于水或唾液的裱褙层和/或可以影响药物从最终组合物释放的层。
此外,所述组合物适用于局部应用于内部湿表面,例如阴道、声带或肠,例如用于治疗炎性肠病。值得注意的是,本发明涉及包含通过水电动力得到的纤维的组合物,其应用于口腔以将药物物质递送至口腔粘膜。
发明背景
涉及皮肤或粘膜中疾病治疗的一个或主要问题之一在于将正确用量的药物物质递送至患病皮肤或粘膜。用于治疗皮肤或粘膜中的疾病的组合物极为常见的是乳剂、软膏剂或凝胶的形式,其可以由患者通过将可变量的组合物涂展于可变大小的患病区域而应用,且该组合物以可变厚度的层被涂展于所述区域上。
因此,通常极为困难的是在有关例如剂量与效果之间的相关性、体内与个体间变异性之间等得到可靠的结果。
透皮系统如硬膏剂常用于必须透过皮肤的药物物质,即并不预期它们用于治疗皮肤或粘膜疾病,其中药物物质应当在皮肤上或皮肤内局部起作用。US 4,765,983涉及用于口腔炎的粘着医用胶带。该胶带包含由肠溶性聚合物组成的支持层和主要由包含类固醇的水溶性聚合物组成的包含至少两种包含药物的层。
剂量的可变性使得控制治疗皮肤或粘膜疾病和在有关持续或间断治疗方面做出决定极为困难,因为,例如可能难以判断治疗的有益/风险预测。例如,如果观察到全身副作用,则难以知晓副作用是否因超剂量给药导致(患者因例如将组合物涂展于过大区域上导致施用过大剂量,或者患者将组合物涂展于过厚的层中)或副作用是否仅能够通过终止治疗避免。给药剂量不足在局部疗法中也可能是一个问题,尤其是在使用霜剂、软膏剂、洗剂或其它液体或半液体组合物时。通常,30%正在进行局部治疗的患者接受给药剂量不足。
为了拥有由卫生管理当局批准的药物组合物,需要涉及治疗效果、适应症、副作用、毒性作用、剂量等的重要文档记录。为了这一目的。有利的是,涉及剂量可变性的作用是否可以避免或基本上减少,即是否能够确保所应用的剂量得到控制和不由应用组合物的患者判断(例如面积、厚度、频率等)。按照这种方式,可以得到更可靠的有益/风险特性。
此外,为了使组合物有效地用于治疗口腔粘膜中的疾病,必须使其停留在患病部位特定的时间期限。通常并不预期组合物例如薄膜用于治疗口腔中的疾病,但用于得到相对快速地吸收入体循环。薄膜通常相对快速地崩解,使得它们不适合应用或可以将它们每日应用多次。
另一个问题涉及施用于口腔或其它位于潮湿环境中的粘膜,例如阴道、眼粘膜等。许多疾病位于口腔中且需要局部治疗(例如口腔扁平苔癣)。这类治疗通常使用溶液、乳剂、糊剂或软膏剂,其中通过用手指将组合物涂展于患病区域施用。除上述举出的缺陷外,唾液腺产生的唾液与舌头运动一起倾向于从施用部位除去组合物并且减少治疗作用。
因此,需要研发用于治疗位于皮肤或粘膜上或发明领域中所述的疾病的组合物,其中按照这样的方式设计所述组合物,该组合物不仅具有对应用部位的生物粘着性,而且具有停留在应用部位期望的时间期限的能力,即该组合物不应易于从应用部位脱离。因此,该组合物可以停留在应用部位上延长的时间期限。
发明详述
本发明是PCT/EP2015/062842中公开的发明的进一步发展。其中描述的纤维和组合物基于将形成纤维的亲水性聚合物与生物粘附物质一起使用的原理,其中形成的纤维亲水性聚合物和生物粘附物质在电纺过程中使用的溶剂中具有非常不同的溶解度。生物粘附物质在溶剂中的溶解度必须极低(微溶),以使其以悬浮液的形式使用,由此能够制备纤维中具有相对高含量的生物粘附物质的纤维。生物粘附物质将以固体形式存在,并且在生产过程中没有经受溶胀或溶解,经证实这对于确保极强的生物粘附效果是重要的。
然而,在纤维或包含纤维的应用于与体液接触的潮湿表面(例如与唾液接触的口腔粘膜)的组合物的研发过程中,重要的是在纤维中提供不透水层以确保药物(如果存在的话)不在口腔内释放,而仅在口腔粘膜上释放,即它应当只扩散入粘膜(例如患病的粘膜)而不是其它区域。然而,已经观察到,虽然生物粘附性可能较强,但是可能发生一定程度的脱离,这被推定为由于纤维或纤维组合物置于其上时来自粘膜表面的流体引起的纤维水化所致。然后,纤维的溶胀可能对不透水层产生影响,从而使边缘松动,因此,例如在口腔中,舌头运动可能增加脱离时间。如果存在高度的水合作用,则由于大量唾液引起的光滑、不粘性粘液将导致纤维或纤维组合物的脱离。
偶然地,WO 2015/189212描述了由PVP和RS100制成的电纺纤维,其中使用的与PVP之间的重量比为0.5。没有添加药物物质。在适用的管辖范围内,预期这类电纺纤维不属于本发明的范围,因此可以放弃。
本发明人已经发现,通过下列方式可以解决上述举出的问题:
i)增加生物粘附物质的量;
ii)增加包含生物粘附物质的层的厚度;
iii)防止纤维或纤维组合物发生水化过度,例如通过下列方式实现:
a.通过控制唾液流入纤维或纤维组合物控制生物粘附物质水化度;和/或
b.用抵抗唾液的薄膜保护纤维或纤维组合物,所述抵抗唾液的薄膜是可生物降解的。
本发明人已经发现使用两种在水中具有不同溶解度的亲水性聚合物解决了这一问题。通过如此进行,能够保护纤维或纤维组合物免于水化过度并且控制体液(例如唾液)流入纤维或纤维组合物。
因此,本发明提供了电纺纤维,其包含:
i)第一种和第二种亲水性形成纤维的聚合物,其溶于亲水性溶剂;
ii)微溶于所述亲水性溶剂的生物粘附物质;
iv)药物物质;
其中所述第一亲水性形成纤维的聚合物在37℃下在水中具有的溶解度比所述第二亲水性形成纤维的聚合物在37℃下在水中的溶解度大至少10倍,并且其中所述生物粘附性物质以固体形式存在。
优选地,存在药物物质,但是可能存在情况(例如在口腔溃疡或口疮性口炎或者例如在口腔中的不复杂的伤口),其中重要的是防护疾病区域,且不必用药物物质治疗。本文举出的关于形成纤维的亲水性聚合物、生物粘附物质、其浓度、生物粘附物质和形成纤维的亲水性聚合物之间的比例以及包含这类纤维的组合物的所有详细内容在细节上加以必要的修正后适用于含有或不含有药物物质的任何内容物的纤维或组合物。
在PCT/EP2015/062842中示例了包含33%RS100和67%PVP(Kollidone 90K)的纤维组合物。对于可能相关的司法管辖,该组合物从本发明中排除。
还可以通过使所述第一种亲水性形成纤维的聚合物交联提供或强化水进入纤维或纤维组合物的渗透性。
欧洲药典使用如下术语定义物质在特定溶剂中的溶解度(第1.4部分,第7页):
描述性术语 | 以mL/g溶质计的溶剂近似体积 |
极易溶 | 小于1 |
易溶 | 从1至10 |
可溶 | 从10至20 |
微溶 | 从30至100 |
略微溶 | 从100至1000 |
极微溶 | 从1000至10000 |
几乎不溶 | 大于10000 |
所述第一种和第二种亲水性形成纤维的聚合物在25℃在所述亲水性溶剂中具有3g/100ml或以上的溶解度,或在25℃在所述亲水性溶剂中具有10g/100ml或以上的溶解度。适合的亲水性溶剂典型地选自乙醇或乙醇-水混合物。然而,电纺还可以在另外的溶剂中进行,例如丙酮。如果属于这种情况,则与上述举出相同的溶解度适用。
在那些情况中,其中乙醇-水用于电纺过程,含水量应不超过20%v/v水。通常,水的浓度为10%v/v或以下诸如5%v/v或以下。
在优选的实施方案中-且正如从实施例中观察到的,使用具有5%v/v水或以下例如3%v/v水或以下的含量的乙醇-水混合物得到电纺纤维。
在水溶性差异方面,所述第一种亲水性聚合物在水中具有的溶解度比所述第二种亲水性聚合物在水中的水溶解度大至少50倍,两者均在37℃下测定。
优选地,所述第一种亲水性聚合物在水中具有的溶解度比所述第二种亲水性聚合物在水中的水溶解度大至少100倍或至少500倍,两者均在37℃下测定。这种差异还可以使得第一种亲水性聚合物在水中具有的溶解度比所述第二种亲水性聚合物在水中的水溶解度大至少1000倍,两者均在37℃下测定。
如上所述,为了实现强有力和足够的生物粘附,所述生物粘附物质在25℃的温度下在所述溶剂中至多是极微溶的,所述溶剂选自乙醇或乙醇-水混合物。
用于电纺过程中的溶剂可以是C1-C3烷醇,例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇或其混合物。所述溶剂或溶剂混合物还可以包含至多20%v/v的水性介质,例如水。
在用于电纺的溶剂中。所述生物粘附物质在所述溶剂中并且在25℃的温度下具有至多0.1%w/w的溶解度,所述溶剂选自乙醇、乙醇-水混合物。
优选地,所述生物粘附物质在所述溶剂中并且在25℃的温度下具有至多0.01%w/w的溶解度,所述溶剂选自乙醇、乙醇-水混合物。
所述溶剂或溶剂混合物(下文通常表示为“溶剂”)用于制备纤维。因此,为了制备纤维,所述成分包含在所述溶剂中;所述亲水性聚合物溶于所述溶剂,且生物粘附物质以不溶解形式存在或至少90%w/w的生物粘附物质为不溶解形式。所述成分溶于/分散于相同类型的溶剂中,但作为一种、两种或三种不同混合物可以应用于电纺方法中。
所述亲水性聚合物和所述生物粘附物质在所用溶剂中的溶解度是重要的,以便得到本发明的纤维的期望特性。因此,所述亲水性聚合物在25℃下在第一种溶剂中必须具有3g/100ml或以上的溶解度或在25℃下在第一种溶剂中必须具有10g/100ml或以上的溶解度,且所述生物粘附物质在25℃下在所述第一种溶剂中必须具有0.5g/100ml或以下的溶解度或在25℃下在所述第一种溶剂中必须具有0.1g/100ml或以下的溶解度。
由于溶解度方面的差异,所以生物粘附物质作为小颗粒结合于纤维。少量生物粘附物质可以溶于溶剂,且由此可以作为纤维的整体组成部分,但为了获得最大的生物粘附作用,关注生物粘附物质与纤维结合且纤维结构主要归因于形成纤维的亲水性聚合物的电纺。
根据药物物质特性的不同,其可以成为纤维的完整组成部分或可以与纤维结合或与之混合。因此,如果药物物质溶于所用溶剂并且能够形成纤维,则它可以成为纤维的完整组成部分。如果这些条件不存在,则药物物质以与纤维的混合物形式与本发明的纤维结合。
在本文的上下文中,术语“纤维的完整组成部分”是指物质与形成纤维的亲水性聚合物一起形成纤维的纤维结构。
所述亲水性聚合物是电纺纤维中的基础成分并且是具有形成纤维材料的能力的成分。为了避兔任何与电纺纤维或其组合物中存在的另外的成分混淆,下文中使用术语“形成纤维的亲水性聚合物”。形成纤维的亲水性聚合物是适合的聚合物,其溶于C1-C3烷醇,例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇,特别是乙醇、丙醇或异丙醇,或者在其中形成凝胶。电纺方法需要该聚合物(其为纤维的主要成分)以溶解形式存在,以使溶解的聚合物稳定流动,从而在电纺方法中以喷射方式从针头流动至接地的收集极板。
适合的形成纤维的亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、丙烯酸酯类和丙烯酸共聚物(例如)及其混合物。还可以使用其它聚合物,例如乙基纤维素(EC)、羟丙基纤维素(HPC)或其混合物。乙基纤维素(EC)、羟丙基纤维素(HPC)或其混合物尤其可以与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和/或丙烯酸酯类包括丙烯酸共聚物(例如)组合。在实例中,尤其使用了PVP和丙烯酸共聚物。
在本文的上下文中,所述第一种亲水性形成纤维的聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素(HPC)及其混合物。所述第二种亲水性形成纤维的聚合物选自丙烯酸酯类、丙烯酸共聚物、乙基纤维素及其混合物。
所述第一种亲水性形成纤维的聚合物在纤维中的浓度为10-60%w/w,特别是20-50%w/w或25-45%w/w。
所述第二种亲水性形成纤维的聚合物在纤维中的浓度为10-60%w/w,特别是20-50%w/w或25-45%w/w。
增加纤维中第二种亲水性形成纤维的聚合物的浓度导致水化延迟或减少,而增加第一种亲水性形成纤维的聚合物的浓度导致水化快速和增加。
通常,所述第一种与第二种亲水性形成纤维的聚合物在纤维中的重量比约为0.1-约6。在一个优选的实施方案中,该比值约为1-约6。
水化度与药物释放必须保持平衡,使得既得到适当的药物释放,而纤维或纤维组合物又不会脱离应用部位,直至期望和有效量的药物物质(如果存在)被递送至应用部位或期望的部位。
所述第一种和第二种形成纤维的聚合物在纤维中的总浓度通常在约40%-约92%w/w,特别是约50%-约85%w/w或约60%-75%w/w。
聚乙烯吡咯烷酮可以以具有2,500Da-3,000,000Da近似分子量的等级使用(例如具有12-120的K-值的聚维酮)。PVP可以作为购买:
在低MW--范围内,关注适合的等级具有约25,000-约120,000Da的MW,特别是约70,000-约100,000Da。在本文的实例中,主要使用90F,且由此优选的PVP具有约900,000-约3,000,000、特别是约1,000,000-约1,500,000的Mw。
乙基纤维素在商标ETHOCELTM(Dow Chemical Company)下销售并且以许多不同的等级得到。Dow Chemical Company生产两种乙氧基类型的乙基纤维素(表示为标准级(Standard)和中级(Medium))。根据其乙氧基含量的不同,乙基纤维素可以具有不同的软化点和熔点温度。还生产了大量不同粘度的乙基纤维素。在下表中给出了可得到的乙基纤维素的清单。
ETHOCEL聚合物
在增塑化形式中,它具有极佳的热塑性并且用于通过模塑、挤出或层化制成组合物。乙基纤维素还是极佳的成膜剂并且用于例如片剂的包衣衣料中。上述举出的乙基纤维素品质具有至少45.0%的乙氧基含量,且由此它们溶于乙醇,且实际上不溶于水。
丙烯酸酯类和丙烯酸衍生物包括聚甲基丙烯酸酯类、甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯聚合物。优选的丙烯酸酯类是在商标下销售的溶于乙醇的那些或丙烯酸酯类/辛基丙烯酰胺共聚物(在名称DERMACRYL 79下销售)。它们包括E 12,5(甲基丙烯酸氨基酯共聚物)、E100(甲基丙烯酸氨基酯共聚物;碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物)、E PO((甲基丙烯酸氨基酯共聚物)、L 100-55、L 100(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1∶1)、S 100(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1∶2)、RL 100、RL 100(A型甲基丙烯酸铵基酯共聚物)、RL PO、RS 100(B型甲基丙烯酸铵基酯共聚物)、RS PO。E是基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的阳离子型聚合物和其它中性甲基丙烯酸酯类:L和S是甲基丙烯酸共聚物并且是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚化产物。RL或RS是由丙烯酸和甲基丙烯酸合成的甲基丙烯酸铵基酯共聚物。
E 100可溶解于至多pH 5.5且E 12.5可溶解于高于pH5。
L30D-55、L-100-55(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1∶1)、L100、L 12,5通常用于肠溶制剂,但可以使用以延迟药物物质从本发明的纤维中释放。L30D-55和L-100-55在约5.5的pH下溶解,且L 100和L 12,5等级在pH 6或以上时溶解。
因为唾液中的pH通常约为5-6,这些聚合物在口服使用的纤维中具有意义。如果缓释或延迟释放是期望的,则在较低或较高pH下溶解的聚合物更适用。
产品也可利用于缓释制剂,且这类等级在单独地或与另一种亲水性聚合物一起掺入本发明纤维中具有意义。属于RL、RS、NE和NM系列的相关等级例如RL100、RL PO、RL 30D和RL 12,5、RS 100、RS PO、RS 30D和RS 12,5、NE 30D和NE 40D和NM30D。
RL 100/RS 100
固体物质。RL 100(A型)和RS 100(B型)描述在上述引证的专著中。RL 100是聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物)1∶2∶0.1。RL PO/RS PO
得自RL 100或RS 100的固体物质。RL PO(A型)和RS PO(B型)描述在上述引证的专著中。
化学结构
RL 100/RL PO和RS 100/RS PO是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和低含量带有季铵基团的甲基丙烯酸酯(甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物)的共聚物。铵基作为盐存在且使得聚合物为可透过性的。丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯的摩尔比在RL中约为1∶2∶0.2并且在RS中约为1∶2∶0.1。
单体沿共聚物链随机分布。基于SEC方法,RL 100、RL PO、RS 100和RS PO的重均摩尔质量(Mw)约为32,000g/mol。
特性
RL 100和RS 100:无色,澄清至浑浊颗粒,带有弱胺样气味。
RL PO和RS PO:白色粉末,带有弱胺样气味。
溶解度
1g物质溶于7g甲醇、乙醇和异丙醇水溶液(包含约3%水)以及丙酮、乙酸乙酯和二氯甲烷,得到澄清至浑浊溶液。
所述物质实际上不溶于石油醚、1N氢氧化钠和水。
测定
Ph.Eur.:
RL 100和RL PO:DS上8.9-12.3%甲基丙烯酸铵基酯单元。
RS 100和RS PO:DS上4.5-7.0%甲基丙烯酸铵基酯单元。
根据Ph.Eur.正文进行测试。
粘度/表现粘度
1-15mPa*s
通过布鲁克菲尔德粘度计(UL适配器/30rpm/20℃)测定测试溶液的粘度。
根据Ph.Eur.2.2.10或USP<912>方法II进行测试。
EUDRAGIT L 100-55
固体物质。产物包含在固体物质上的0.7%十二烷基硫酸钠Ph.Eur./NF和2.3%聚山梨醇酯80Ph.Eur./NF。
L 100-55描述在上述引证的正文中。
L 100-55是得自L 30D-55的干物质。化学结构
L 100-55包含基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子型共聚物。游离羧基与酯基之比约为1∶1。
单体沿共聚物链随机分布。基于SEC方法,L 100-55的重均摩尔质量(Mw)约为32,000g/mol。
特性
白色粉末,带有弱特征性气味。
溶解度
1gL 100-55溶于7g甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮以及1N氢氧化钠,得到澄清至浑浊溶液。
L 100-55实际上不溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚和水。
粘度/表观粘度
100-200mPa*s
通过布鲁克菲尔德粘度计(锭子1/30rpm/20℃)测定测试溶液的粘度。
根据Ph.Eur.2.2.10或USP<912>方法I进行测试。
羟丙基纤维素是非离子型水溶性纤维素醚。它合并了有机溶剂的溶解性、热塑性和表面活性以及增稠和稳定特性。这些纤维是柔韧性的且在高湿度下无粘性。羟丙基纤维素在名称KLUCELTM下销售。
在本文的上下文中,优选的形成纤维的亲水性聚合物选自PVP、羟丙基纤维素(HPC)、丙烯酸酯类和丙烯酸衍生物及其混合物。
本发明纤维中形成纤维的亲水性聚合物的浓度通常约为40%-约92%w/w,特别是约50-约85%w/w或约60%-75%w/w。
本发明的纤维还包含生物粘附物质。为了确保纤维易于制备并且在应用于粘膜后得到期望的生物粘附特性,重要的是生物粘附剂自身不为包含形成纤维的亲水性聚合物的溶液显著地贡献粘度。
在本文的上下文中,术语“生物粘附”或“生物粘着”表示与特定的生物部位例如与皮肤的表面、唇或粘膜表面附着。生物粘附物质将生物粘附性传递给本发明包含药物的纤维,或在一些情况中,它可以包括在本发明的组合物中,例如作为单独的层-应用后-是面对皮肤或粘膜的内层,即接触皮肤或粘膜的层。
用于本文上下文中的生物粘附物质可以选自葡聚糖、聚氧化乙烯、藻酸盐、黄蓍胶、角叉菜胶、果胶、明胶、瓜尔胶、黄原胶、胶凝糖、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素及其碱盐、丙烯酸聚合物(PAA衍生物)、脱乙酰壳多糖、外源凝集素类、硫醇化聚合物、聚氧代WSRA、PAA-共-PEG(PEG是聚乙二醇)及其混合物。
通常可以预期聚合物的粘着作用随分子量的增加而增加。因此,通常,优选具有相对高分子量的粘着聚合物。
聚氧化乙烯可以以具有100,000-7,000,000的近似分子量的等级使用。优选的等级具有约700,000-约4,000,000的平均分子量。聚氧化乙烯在名称POLYOXTM(Dow ChemicalCompany)下销售,其具有100,000-7,000,000Da的分子量。正如从本文实例中看出的,适合的聚氧化乙烯具有2,000,000Da或以上例如1,000,000-7,00,000Da或2,000,000-7,000,000Da或1,000,000-4,000,000Da或2,000,000-4000,000Da的分子量。
葡聚糖可以以具有400,000Da-约2,000,000Da的近似分子量的等级使用。优选的葡聚糖类具有约500,000-约2,000,000Da、特别是约700,000-约800,000Da或约1,000,000-约2,000,000Da的分子量。
纤维素衍生物包括羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素。
甲基纤维素在名称METHOCELTM(Dow Chemical Company)下销售且以宽范围的粘度的等级得到(从3以下到超过100,000mPA*s)。
HPMC是以不同品质销售,视粘度而定。HPMC在名称和下销售。适合的HPMC具有约80,000-约140,000的平均分子量。
羧甲基纤维素可在等级的宽选择范围内得到。粘度为10-100,000mPa*s。还可以作为其具有宽范围取代水平的钠盐得到。Dow Chemical Company在WALOCELTM名称下销售羧甲基纤维素钠。
聚乙烯醇可以以具有20,000Da-200,000Da近似分子量的等级使用。
优选的生物粘附物质是聚氧化乙烯、葡聚糖类或其组合。
本发明的纤维中包含生物粘附物质使得得到最终制剂成为可能,其是生物粘着性的并且可以保留在皮肤或粘膜表面上延长的时间期限而不会脱落。
每个表面积的纤维中生物粘附物质的量是重要的,以便确保适合的生物粘着。
生物粘附物质在纤维中的浓度约为5%-约60%w/w,特别是约8%-约50%或约10%-约60%w/w,约15%-约60%或约15%-约40%w/w,以总干重为基准。
本发明人已经发现,纤维中所述生物粘附物质与所述亲水性聚合物在纤维中的重量比应当在0.1-10、例如0.2-10的范围。它取决于所用特定的亲水性聚合物和特定的生物粘附物质,但是上述举出的范围通常是适用的。该比例会达到一定程度,这取决于所选择的生物粘附物质,以便生物粘附物质具有的生物粘着潜能越高,则需要的比例越低,且反之亦然。然而,指定的数值被视为一般性的指导原则。在本文的实例中,还给出了另外的实例。具体地,当所述生物粘附物质与所述亲水性聚合物的重量比为0.1-4或0.1-2时,得到适合的结果。
本发明的纤维还包含药物物质。所述药物物质选自指示用于治疗皮肤、唇或粘膜疾病的药物物质,或者就此而言,其中组合物中包括纤维以应用于如上所述的内表面上,所述药物物质可以是指示用于特定治疗的任意的药物物质。在本文的上下文中,所述药物物质可以选自指示用于治疗口腔中的疾病的药物物质,例如指示用于局部治疗口腔中的疾病的药物物质。在本文中举出了特别有意义的药物物质。所述药物物质可以以溶解、不溶解或部分溶解的形式存在,这取决于药物在所用所述亲水性聚合物和生物粘附物质中的溶解度。
本发明的纤维还可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂,包括本文举出的那些。除下文举出的赋形剂外,所述纤维还可以包含增塑剂。所述增塑剂将一定的可塑性传递给纤维,它有利于加工过程和/或改善所述亲水性聚合物的柔韧性和可加工性。适合的增塑剂的实例是柠檬酸酯类,如乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯或柠檬酸三乙酯、蓖麻油、二乙酰单酸甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、山梨醇、甘油或甘油衍生物如三醋精或三丁精、纤维素衍生物如硝酸纤维素、二醇类如聚乙二醇、特别是具有约100-约1500分子量的聚乙二醇类、聚乙二醇一甲基醚、丙二醇或其混合物。
增塑剂可以影响药物物质的释放速率。因此,增塑剂还可以被视为释放速率调节剂。通常,增塑剂浓度的改变将影响释放速率。通常且如果存在,则增塑剂在纤维中的浓度为0-约10%w/w,例如约0.5-约5%w/w。
电纺纤维还可以包含溶解度改进剂,以便调整或操控药物物质从电纺纤维中的释放速率。如果存在,则药物物质溶于溶解度改进剂和任选的一种或多种挥发性溶剂,特别是C1-C3烷醇,然后进入制备电纺纤维的设备。按照这种方式,确保包含药物物质的溶解度改进剂定位于电纺纤维内部。适合的溶解度改进剂包括聚氧乙烯脂肪烷基酯、直链或支链C8-C14脂肪酸的异丙酯、C8-C14烷醇或烯醇的丙二醇一-或二酯、直链或支链C8-C24烷醇或烯醇、C6-C22酰基甘油酯、N-烷基吡咯烷酮或N-烷基哌啶酮和矿物油,例如石蜡。
聚氧乙烯脂肪烷基酯适当地选自聚氧乙烯-15-十八烷基醚、聚氧乙烯-11-十八烷基醚、聚氧乙烯-14-丁基醚、聚氧乙烯-10-鲸蜡基醚和聚氧乙烯-3-肉豆蔻基醚。
直链或支链C8-C14脂肪酸的异丙酯是肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、亚油酸异丙酯或一油酸异丙酯。
C8-C14烷醇或烯醇的丙二醇一-或二酯是丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯或丙二醇二壬酸酯。
直链或支链C8-C24烷醇或烯醇可以是辛醇、月桂醇、鲸蜡醇、十八烷醇、油醇、亚油醇或肉豆蔻醇或2-辛基十二烷醇。
C6-C22酰基甘油酯是植物油,例如芝麻油、向日葵油、棕榈仁油、玉米油、红花油、橄榄油、鳄梨油、希蒙得木油、葡萄籽油(grape kernel oil)、介花油、麦芽油、杏仁油、棉籽油、花生油、胡桃油(watnut oil)或大豆油、高度纯化的植物油例如中链甘油三酯类(辛酸/癸酸甘油三酯类)、长链甘油三酯类、蓖麻油、辛酸甘油一酯、辛酸/癸酸甘油一酯和甘油二酯或辛酸/癸酸甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯。
N-烷基吡咯烷酮典型地是N-甲基吡咯烷酮,且N-烷基哌啶酮典型地是N-甲基哌啶酮。
所述溶解度改进剂还可以是脂肪酸,例如中链、长链或极长链脂肪酸,包括油酸和亚油酸。
溶解度改进剂在电纺纤维中的浓度-如果存在-为0-约10%w/w,例如约0.5-约5%w/w。
纤维的厚度(将它们制备成层)可以根据预期的用途的不同而改变。为了确保适合的纤维强度,厚度通常在10微米至约3mm或至3-5mm的范围。厚度类似于纸张的厚度。
电纺纤维(作为片出现)的厚度在片的长度和宽度范围内至始至终相同。在本文的上下文中,术语“相同”是指在1m长和1m宽范围内的厚度差异至多为10%。
所述生物粘附物质和所述药物物质被均匀地分布于纤维材料中,这意味着由纤维携带的物质(生物粘附物质、药物物质和任选的本文举出的物质/添加剂)的浓度在每个表面积中是相同的,其中将表面积测定为纤维片的指定部分的长x宽。
每个纤维包含一定量的生物粘附物质和药物物质,且如果使用另外的添加剂或成分,这类物质也可以成为纤维的组成部分。
药物物质从纤维中释放可以是速释的或改进释放的,这取决于特定的药物物质和预期的用途。例如,可以通过下列方式调整释放速率,以便得到缓释:
i)应用具有增加的平均分子量的形成纤维的亲水性聚合物;
ii)应用通常预期用于缓释组合物或肠溶包衣组合物的形成纤维的亲水性聚合物;
iii)应用形成纤维的亲水性聚合物的混合物,其中聚合物的至少一种不溶于水或唾液;
iv)增加生物粘附物质的浓度,在应用于例如口腔时得到更致密的纤维,其中生物粘附物质可以导致溶胀(sweuin);
v)增加纤维中网状结构的紧密性(或者电纺纤维的交联;
iii)增加厚度;
iv)增加纤维直径;
v)改变制造方法(例如从简单的针孔到共轴注射);
vi)施加另一层,例如在纤维层上的疏水性材料层,这种疏水层预期最紧密地应用于口腔粘膜中且由此延迟药物物质从纤维中释放。
可以用作裱褙层的适合的疏水性材料是聚(己内酯)。
类似地,例如,可以通过下列方式调整释放数量,以便得到更为快速的释放:
i)应用具有减小的平均分子量的形成纤维的亲水性聚合物;
ii)减少生物粘附物质的量以便降低纤维的致密性;
iii)增加改善溶解度的物质的浓度;
iv)增加纤维的多孔性;
v)降低纤维层的厚度;
vi)降低纤维中网状结构的紧密性;
vii)增加改善溶解度的物质的浓度;
viii)减小纤维的直径;
ix)改变制造方法(例如从共轴注射到简单的针孔)。
本发明的纤维可以用于药物,特别是用于治疗位于皮肤或粘膜中的疾病的药物。
在一个具体的方面中,本发明的纤维用于治疗口腔的疾病,特别是用于局部治疗口腔粘膜。
这类纤维适用于药物组合物,其应用于皮肤或粘膜以便治疗位于这类区域的疾病。在本文的上下文中,术语“粘膜”包括口腔、阴道、直肠、眼、耳和唇中的粘膜。所述纤维还用于应用于内部表面的组合物中,所述内部表面例如器官(例如肝、脾、心脏等)、组织例如声带、粘膜例如胃肠粘膜等。由于电纺纤维的性质,所以提供本发明的组合物用于通过改变组合物或电纺纤维中使用的成分速释药物物质或控释药物物质。所述电纺纤维典型地在应用后变成不可见的,或它们作为膏药/贴剂出现,这能够将组合物应用于皮肤或粘膜的任意部分,例如面部中。还能够将例如化妆品应用在涂布的组合物上。这能够使得患者具有良好的依从性,因为治疗不遗留任何可见的标记。
本发明还涉及包含所述电纺纤维的药物组合物、用于得到所述电纺纤维的方法和所述电纺纤维和药物组合物在药物中的用途。
在药物中应用电纺纤维提供了如下优点的一种或多种:
i)能够改善治疗作用,例如将组合物设计成控释组合物。按照这种方式,药物物质在延长的时间期限内从组合物中释放且避免了药物物质在应用部位的峰值浓度;这种峰值浓度通常负责不期望的作用,例如刺激。
ii)所述电纺纤维是干的,即组合物中不存在或仅存在少量水。此外,通常用于治疗皮肤或粘膜中的疾病的半固体组合物可以包含可能发生降解的赋形剂,如植物油、蜡、表面活性剂。如果组合物包含液体溶剂,则降解通常是较快的;因此,从稳定性的角度来看,有利的是研发不存在或仅存在少量溶剂的组合物。因此,长贮存期限是本发明电纺纤维和组合物所关注的。
iii)通过电纺纤维的该方法,能够得到具有一种以上药物物质内含物的纤维。可以通过将包含全部溶解或分散于溶剂中的药物物质的组合物以期望的浓度通过一个阀门或通过使用针对不同药物物质的不同阀门注射将不同的药物物质加入到旋转工艺中(或这两种示例性实例的混合)。另一种可能性在于提供包含一种药物物质的一层纤维,然后该层的顶部配备包含第二种药物物质的另一纤维层。因此,易于得到具有两种或两种以上药物物质的组合产品。
iv)药物物质均匀分布于电纺纤维中;因此,确保正确的给药剂量并且可以将其表示为例如每个表面积上的药物物质的量。
v)所述电纺纤维和组合物是高度皮肤或粘膜温和的;纤维在应用时变成透明的或如膏药/贴剂出现且可以将化妆品涂布于所述纤维/组合物上部。
vi)所述电纺纤维/组合物易于涂布。通常,该组合物包含三层:释放衬层、包含所述电纺纤维的层和任选的裱褙层。释放衬层用作包含药物的层的保护层并且在应用前被除去。可以将裱褙层视为防止组合物从应用部位上被除去的涂层(例如口腔中因舌头运动或存在唾液)或被视为驱动活性物质释放至皮肤或粘膜的封闭层。
vii)与常用于治疗皮肤或粘膜疾病的组合物相反,本发明的电纺纤维和组合物无味。
viii)本发明的电纺纤维和组合物不包含任何或任意大量的醇或表面活性剂。在局部或粘膜组合物中存在这类物质通常导致皮肤或粘膜刺激。
ix)本发明的电纺纤维和组合物不包含任何防腐剂。
然而,关注例如牵涉静电力的另外的方法可以用于得到等同的结果。用于这类方法的完整术语是水电动力(EHD)方法且包括电纺、电喷雾、共轴电纺、共轴电喷雾、乳化电纺等。这类方法预期在涉及制备本发明纤维的方面是本发明的组成部分。
药物组合物
如上所述,本发明还提供包含本文所述的电纺纤维的药物组合物。
预期所述药物组合物应用于皮肤或粘膜表面上,特别是口腔粘膜表面。本发明的组合物典型地是包含一层或多层的片的形式,其中至少一层包含所述电纺纤维,且其中所述电纺纤维包含药物物质。该组合物可以以片的形式提供。它可以具有圆形、长圆形或多边形的形状。本发明的组合物是剂型,其可以指的是指示的片、分层组合物、膜或贴剂。
在简单的形式中,所述组合物仅包含一层,即包含药物的电纺纤维层。这类组合物适用于皮肤上。在应用后,所述组合物停留在应用部位上,这归因于其生物粘着特性,且它变成透明的。
所述组合物还可以包含一层以上,例如两层或三层或以上。如果组合物例如包含两层,则每层可以是包含药物的电纺纤维层,其中两层中的药物物质可以相同或不同。两层在形成纤维的亲水性聚合物和/或生物粘附物质的性质和含量方面还可以具有不同的组成,以便有利于药物物质从两个不同层中的不同释放模式。另一个实例是所述组合物包含含有药物的电纺纤维和另一个治疗惰性层的一层或多层,所述的治疗惰性层作为裱褙层起作用以防止包含药物的层受到潮湿或唾液的影响,或作为封闭层起作用,其可以驱动药物物质透入皮肤或粘膜。在将这类组合物施用于口腔粘膜的情况中,裱褙层防止药物-层受到因从应用部位洗涤掉的影响,而这种影响由此可能减少或消除期望的局部治疗作用。
或者,所述组合物可以包含一层,其中一个特定表面由一种类型的电纺纤维构成,而另一个特定表面有另一种类型的电纺纤维构成。
在一些情况中,可以期望具有一层或多层的电纺纤维(其在包含药物的电纺纤维层各层和/或裱褙层之间不含任何药物物质内含物)和/或裱褙层。这类电纺纤维的各层可以具有与包含药物的电纺纤维层具有相同的组成,但不含任何药物物质内含物,或者该组合物可以是不同的,例如包含形成纤维的疏水性聚合物或疏水性和形成纤维的亲水性聚合物的混合物。关注这类层可以用于调整药物物质从组合物中释放。因此,这类组合物在其中期望控释组合物的情况中具有特别的意义。按照这种方式,关注可以得到副作用与临床效果之间的改善的比例,即能够减少不需要的作用且同时获得治疗有效响应。
裱褙层典型地与包含药物的层共旋转,或者可以将裱褙涂层配备在包含药物的层的上部。典型地,裱褙层是不透水的以便能够达到封闭效果和/或针对例如唾液的防护效果。用于裱褙层的适合的材料包括聚乙烯-共-醋酸乙烯酯、乙基纤维素、聚(己内酯)、carbothane或polysoftane。此外,可以使用或添加这样的材料,例如丙烯酸酯类/辛基丙烯酰胺共聚物(在名称79下销售)、甲基丙烯酸氨基酯共聚物甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯(例如E 100)和其它丙烯酸酯类。还可以使用例如如上所述的那些的增塑剂(例如柠檬酸三丁酯)。
如果存在,则裱褙层通常具有与所述组合物相同量级的厚度。如果存在,则裱褙层通常占所述组合物的约30-60%w/w。
所述组合物可以进行热处理,以便熔化包含在裱褙层中的物质。其效果在于得到裱褙层的更紧密的结构,以避免水(或唾液或另一种相关的体液)透入组合物且由此避免因为药物物质释放过快的风险或避免裱褙层与包含药物的层不需要的分离的风险。所用温度应当取得在得到裱褙层中的物质熔化与避免药物物质不需要的降解之间的平衡。聚(己内酯)在约65℃熔化。
可以给本发明的组合物配备释放衬层。该层不是组合物的组成部分并且是惰性层,其必须在应用于皮肤或粘膜之前被除去。释放衬层仅用作实用目的,因为它难以操控和填充电纺纤维片,从而无法防止组合物受到环境影响。因此,如果组合物仅包含一层,即包含药物的电纺纤维层,则可以给它配备在该层的两个最外表面上的释放衬层。
电纺纤维和/或包含该纤维的组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂,其中的一些已经在本文中公开且还可以将它们添加到本发明的组合物中,以便它们成为组合物的组成部分,但不包含在所述电纺纤维内部。
这类赋形剂(也可以用于制备所述电纺纤维)包括味道掩蔽剂,例如芳香剂或甜味剂;pH调节剂,例如缓冲物质,如柠檬酸盐、乙酸盐或磷酸盐;释放调节剂;孔形成剂、稳定剂;抗氧化剂;色素;皮肤调理剂,包括脲、甘油等;抗刺激剂,例如甘油、薄荷醇、桉叶醇或烟酰胺;抗成核剂,例如甘油;渗透促进剂,例如氮酮、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇等。
药物物质从组合物中释放可以是即刻的或改进的,这取决于所用的特定药物物质和预期的用途。释放速率可以如上文标题“电纺纤维”下所述调整和/或可以通过使用特定的药学上可接受的赋形剂调整。
可以通过使用渗透促进剂和/或通过包含增塑剂得到更为快速的释放。
适用于皮肤或粘膜的本发明的组合物典型地由如下成分组成:
i)约75-100%w/w的包含药物的电纺纤维;
ii)约0-25%w/w的一种或多种药学上可接受的赋形剂(如本文所述)。
适用于皮肤或粘膜的本发明的组合物典型地由如下成分组成:
i)约50-70%w/w的包含药物的电纺纤维;
ii)约0-10%w/w的一种或多种药学上可接受的赋形剂(如本文所述);和
iii)约30-50%w/w的裱褙层。
用于制备本发明纤维的方法
本发明还提供用于制备电纺纤维的方法。
第一种方法包含
i)将所述亲水性聚合物溶于第一种溶剂;
ii)将所述生物粘附物质混悬于从步骤i)中得到的溶液中;
iii)将药物物质加入到从步骤ii)中得到的分散液中;
iv)电纺从步骤ii)或iii)中得到的混合物;
其中所述亲水性聚合物溶于所述第一种溶剂,且所述生物粘附物质微溶于或较不溶于所述第一种溶剂;
以得到电纺纤维,其中至少90%w/w的生物粘附物质以不溶解形式存在。
用于制备本发明电纺纤维的可选方法包含下列步骤:
i)将所述亲水性聚合物溶于第一种溶剂,得到第一种溶液;
ii)将药物物质溶于或混悬于所述第一种溶液,得到第一种混合物;
iii)将所述生物粘附物质混悬于第一种溶剂,得到第二种分散液;
iiv)双重-电纺第一种溶液(或第一种混合物,如果包括药物物质)和第二种分散液;
其中所述亲水性聚合物溶于所述第一种溶剂,且所述生物粘附物质微溶于所述第一种溶剂;
得到电纺纤维,其中至少90%w/w的生物粘附物质以不溶解形式存在。
在上述方法中,可以在同一步骤i)中溶解第一种和第二种亲水性形成纤维的聚合物。或者,可以单独地溶解它们并且在电纺前混合或通过不同喷嘴电纺。
如上所述,适合的溶剂是一种或多种挥发性溶剂,特别是C1-C3烷醇,例如乙醇或乙醇-水混合物。水可以以至多约20%v/v、特别是约3-约10%v/v存在。在那些其中形成纤维的亲水性聚合物和生物粘附物质被双重-电纺的情况中,即来自两支单独的注射器,水可以以至多约60%v/v的浓度使用,特别是至多约50%v/v或至多约40%v/v。在这类情况中,用于形成纤维的亲水性聚合物和生物粘附物质的溶剂是不同的,因为用于生物粘附物质的溶剂必须是这样的溶剂,其中生物粘附物质仅微溶或低于微溶。其中生物粘附物质不溶的适合的溶剂特别地是乙醇或乙醇-水混合物,其中含水量至多约为20%v/v,特别是约3-约10%v/v。
形成纤维的亲水性聚合物在第一种溶剂中的浓度典型地在约2-约40%w/w,特别是约3-约30%w/w。
生物粘附物质在第一种溶剂或第二种分散液中的浓度典型地约为1-约20%w/w,特别是约1-约15%w/w。
上述举出的方法可以包括用疏水性聚合物涂覆所述纤维外表面的最终步骤。
涂覆可以是喷雾、薄膜铸塑、电纺等的形式。
在涂覆后,可以将涂覆的纤维进行加热以便熔化或软化疏水性聚合物,从而得到疏水性聚合物的更紧密的结构。
本发明还涉及如权利要求中所述的药盒。
药物中的用途
包含药物的电纺纤维和包含含有药物的电纺纤维的组合物适用于药物。
如上所述,包含药物的电纺纤维和组合物预期主要用于局部施用于皮肤或粘膜上的患病部位。然而,关注的是本领域I技术人员基于本公开能够使用本发明的理念得到能够在施用于皮肤或粘膜后能够递送至体循环的组合物或能够将药物物质递送至体腔例如口腔的组合物。然而,本发明的目的在于提供停留在患病组织上的电纺纤维和组合物,以便得到局部作用。
适用于与本发明组合的药物物质可以是小分子药物物质或它可以是肽类、蛋白质、生物制品,包括单克隆抗体或多克隆抗体。
皮肤病
皮肤病的实例是光化性角化病、皮肤癌(基底细胞癌、Bowen病、鳞状细胞癌和恶性黑素瘤)、生殖器疣、痤疮、皮炎、银屑病、酒渣鼻、鳞癣(ichtyoisis)、湿疹、特应性皮炎、瘙痒症(puritus)、pustolis palmophantatis、疼痛、感染、病毒疾病,例如疱疹。
目前,这些皮肤病的一些(光化性角化病、皮肤癌(基底细胞癌、Bowen病、鳞状细胞癌和恶性黑素瘤)、生殖器疣)可以使用咪喹莫德治疗,其为作为免疫应答调节剂起作用的处方药。还启示用于治疗外阴上皮内瘤样病变、阴道上皮内瘤形成和寻常性疣。然而,存在几种治疗的不良反应,例如水疱、带血的干痂、疼痛和全身不适感。此外。许多患者不能耐受该治疗。
光化性角化病的另一种治疗手段在于巨大戟醇。
包含巨大戟醇甲基丁烯酸酯的凝胶是目前市售的,它分别以两种不同规格用于面部和头皮(0.015%)或躯干和四肢(0.05%)。临床研究已经证实巨大戟醇甲基丁烯酸酯凝胶局部施用2-3天有效地局部治疗光化性角化病。
巨大戟醇甲基丁烯酸酯在名称下销售。该物质是二萜巨大戟醇和欧白芷酸的酯。巨大戟醇甲基丁烯酸酯实际上不通过皮肤吸收。
然而,应用该凝胶通常导致应用部位刺激。这包括发红、鱼鳞状、结痂、疼痛和有时感染。其它的副作用包括眼刺激,例如眶周水肿、头痛和鼻咽炎(nasophyryngitis)。
由于应用部位的常见刺激副作用,所以需要研发在应用于皮肤上时刺激性低于已知组合物的包含巨大戟醇甲基丁烯酸酯或另一种巨大戟醇衍生物的组合物。此外,本发明包含例如巨大戟醇甲基丁烯酸酯或咪喹莫德且为充分确定面积(即它包含期望剂量的药物物质)的片形式的组合物因在每次应用时正确的剂量而可以具有改善的长期作用期限和较少的复发。
适用的组合物典型地包含电纺纤维,其中该纤维基于PVP并且还包含纤维形成剂、增塑剂和抗刺激剂和药物物质。当咪喹莫德是药物物质时,它可以作为分散液或溶液存在于纤维中,其中,例如油酸用作溶剂。亲水性纤维形成剂的典型实例是丙烯酸酯(例如如本文所述)或PVP。增塑剂可以是柠檬酸三丁酯,且抗刺激剂可以是甘油。
用于治疗皮肤病且适用于本发明的其它药物物质是维生素D衍生物或类似物、皮质类固醇、磷酸二酯酶4抑制剂、巨大戟醇衍生物、视黄醇例如阿达帕林(adaplene)、JAK抑制剂、NK-1受体拮抗剂、神经钙蛋白抑制剂例如他克莫司或匹美克莫司(picrolimus)、角质溶解药例如水杨酸或乳酸、抗生素例如夫西地酸(fucidic acid)、百多邦(bactoban)或克林霉素、非类固醇抗炎药例如双氯芬酸、萘普生(naproxene)、布洛芬、酮洛芬、抗肿瘤药例如5-氟尿嘧啶、局部麻醉药例如利多卡因(lidocain)、丙胺卡因(prilocain)等。
粘膜、特别是唇和口腔的疾病
可以使用本发明电纺纤维或组合物治疗的口腔疾病包括:
炎性病症,例如口腔扁平苔癣和口腔溃疡。这类病症通常使用皮质类固醇治疗。所述皮质类固醇可以选自安西奈德、倍他米松、布地奈德(budenoside)、氯倍他索、氯倍他松、可的松、地奈德、脱氧可的松、脱氧米塞松(desoximethasone)、地塞米松、二氟可龙(diflucortolon)、二氟拉松、flucortisone、氟米松、氟尼缩松、醋酸氟轻松、肤轻松(fluocinolon)、氟米龙、氟泼尼龙、丙酮缩氟氢羟龙、氟替卡松、氯氟舒松、卤贝他索(halobetasol)、氢化可的松、甲泼尼松、甲基强的松、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松、泼尼松龙和曲安西龙或其药学上可接受的酯或丙酮化合物。所述皮质类固醇可以优选自倍他米松、布地奈德、氯倍他索、氯倍他松、脱氧米塞松、二氟可龙、二氟拉松、醋酸氟轻松、肤轻松、氯氟舒松、卤贝他索、氢化可的松、莫米松和曲安西龙或其药学上可接受的酯。所述皮质类固醇酯可以是,例如醋酸倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松戊酸酯、elobetasolpropionate、醋酸地塞米松、特戊酸氟米松、丙酸氟替卡松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松或糠酸莫米松。丙酮化合物可以选自氟轻松或曲安奈德。所述皮质类固醇优选是二丙酸倍他米松或倍他米松戊酸酯。
疼痛病症(使用止痛药治疗,例如NSAIDs-布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸(diclofenc)等)。
霉菌病(使用甲硝唑、酮康唑等治疗)。
病毒疾病,例如单纯疱疹(使用阿昔洛韦治疗)。
各种发育不良病症(使用5-氟尿嘧啶、双氯芬酸、维A酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯治疗)。
下文中给出了用于治疗口腔疾病的临床治疗应用的更具体的描述。
作为单纯伤口敷料的用途(含有或不含掺入的药物)
(a)口腔溃疡
口腔粘膜通常在咀嚼给过程中受损,且作为结果是热、化学和物理损伤。这通常导致口腔粘膜溃疡。溃疡的区域是疼痛的、对于接触、热食物和饮料、酒精和强烈或香辣的味道极为敏感。这可能是极为不舒服的并且使得进食、饮水和语言困难。此外,大约25%的人群在其生活过程中在一些点上经历口腔溃疡反复发作(称作口疮性溃疡)。他们经历在自然出现时的一个或多个口腔溃疡,持续几天至几周,且然后自我愈合。这些分批出现的溃疡频繁复发。
与皮肤创伤一样,口腔中存在天然覆盖这类伤口的本能。令人遗憾地,邦迪创伤带的等效物无法存在于口腔中。粘附口腔粘膜并且提供一定程度的防止伤口接触辛辣食物、强烈气味等的薄的和柔韧性的电纺组合物通过口腔并且提供一定程度的防止细菌污染和物理创伤,这可以加速伤口愈合并且提供与口腔溃疡相关的不适感缓解。理想地,这些组合物应当在几天内缓慢地再吸收,使得不必除去。愈合口腔中的被保护的伤口通常是极为快速的。
在一些情况中,涉及使用不含任何药物物质内含物的电纺纤维,且由此本发明还涉及这类电纺纤维(如本文详细描述,但不含任何药物物质内含物)、包含所述电纺纤维的组合物和所述纤维和组合物在药物中的用途,即不仅涉及上述举出的用品。
(b)术后伤口敷料
口腔中的外科手术、特别是拔取比任何另外的外科手术形式常见。目前,在普通的拔牙之后,开放的槽窝保持未被保护,形成血块并且通过自身愈合。幸运地,口腔中的愈合是极为有效的,但是,拔牙后出血是常见的-通常是血块移除延迟,牙槽窝感染-导致伤口愈合延迟或‘干槽症’的极为疼痛的情况也是常见的。患者也不喜欢感觉到口腔中开放式槽窝和相关的血液味道。用粘性电纺组合物例如敷料形式覆盖拔取的槽窝可以有助于保持血块在适合的位置上形成且由此减少拔牙后的出血,并且改善伤口愈合。还可以减轻感染和食物残渣再次进入槽窝,从而有利于伤口愈合和减轻伤口感染。除物理性覆盖开放式槽窝外,给患者提供舒适感和安心保证。这类组合物可能需要良好的粘着力、需要良好的强度、低透水性和理想地停留在适合的位置前24小时,同时血块保持稳定。
除拔取外,在口腔中进行许多另外的外科手术,包括活组织检查、牙龈手术、外科拔牙、种植手术、正畸手术等。均保持缝合伤口或区域开放,其中适合的伤口敷料有助于减轻伤口感染和继发性出血,并且为患者提供物理性保护和舒适感。
(c)活性伤口敷料
尽管单独的物理性保护可能具有明显的有益性,但是在一些伤口敷料中掺入药物和其它活性剂在特定情形中具有特定的价值:
(i)抗菌药:因为继发性感染是口腔伤口中常见的问题,因此掺入和缓释充分耐受的杀菌剂例如葡萄糖酸氯己定或西吡氯铵(用于杀菌漱口药)可能在其中继发性感染是特定问题的情形中具有价值。
(ii)止痛药:大部分口腔溃疡与疼痛和炎症相关,因此,掺入和缓释充分确立的局部止痛药/抗炎药例如盐酸苄达明可以提供疼痛缓解和安抚效应以及物理性覆盖。
(iii)止血剂:拔牙后的出血是牙医和患者关注的常见问题。使用简单措施控制、例如直接按压难以控制出血处。在这类情形中,牙医和口腔外科医师通常使用氨甲环酸-其抑制纤维蛋白溶解。然而,因为它以片剂形式呈现,因此难以局部应用于牙槽窝,且由此其主要作用是全身性的。氨甲环酸从覆盖槽窝的组合物例如片或贴剂形式的组合物中释放可以在物理上防止/减少出血并且防止槽窝中的局部纤维蛋白溶解,同时将任何全身作用的可能性减少到最低限度。该组合物可以通过防止从槽窝中缺失放大氨甲环酸的局部作用。
光化性角化病和口腔白斑
光化性角化病(目光性角化病)是UV光诱导的唇癌前损伤,其具有发展成唇癌的显著风险。这类损害通常通过手术切除或用冷冻疗法治疗,但是近期已经证实应用咪喹莫德(Aldara)、双氯芬酸(Solaraze)和氟尿嘧啶(Efudix)霜剂在治疗一些光化性角化病病例中具有有益性。然而,需要比使用霜剂获得的更好的保留、局部化和缓慢释放活性剂的方法。因此,关注将这些药物掺入电纺组合物,其可以覆盖光化性角化病的区域并且缓慢释放活性剂以便改善治疗。
口腔白斑是具有转化成口腔癌的显著风险的口腔粘膜的潜在恶性损害。口腔白斑比光化性角化病更常见,且在吸烟者中发生得频率更高。其恶性改变的可能性通常通过对损害取活检评价。组织病理学家然后对于损害中的发育不良程度进行分级。那些显示出中度或严重发育不良的损害被视为发展成癌症的高度风险。目前口腔发育不良性损害的治疗牵涉降低风险,例如戒烟,且如果损害被视为高风险的,则手术切除。由于口腔白斑可能是广泛性的且难以接近口腔区,所以手术治疗可能是困难的且对于经常遗留残留病态的患者是致残性的和不愉快的。此外,手术除去可能无法减轻口腔癌发生的风险。已经尝试使用咪喹莫德(Aldara)、双氯芬酸(Solaraze)和氟尿嘧啶(Efudix)霜剂治疗口腔白斑。然而,唾液的存在使得应用和保留霜剂是困难的,且许多口腔白斑的大尺寸和吞咽药物化合物困难的风险以及显著地增加来自药物的全身副作用的风险。通过本发明的生物粘着性电纺组合物局部直接缓释递送至损害可以解决这些问题的许多,特别是如果组合物具有不透性的裱褙层以确保药物单向地递送入损害且不进入可以吞咽它的口腔。
‘感冒疮’
40%-70%的人群(取决于地理区域和社会经济群体)潜伏地感染单纯疱疹病1型毒。其中,20-40%经历病毒复活的期限,大部分通常作为感冒疮存在。在许多个体中,感冒疮是常见的和重新出现的问题。最常见的是,它们在唇的接合处和周围皮肤上作为小囊泡群存在(小水疱)。然后它们破碎,形成小溃疡,其渗出流体且然后结痂皮,然后在7-10天内自发地愈合。它们导致明显的疼痛、不适感和窘迫。如果使用局部抗病毒药例如阿昔洛韦(Zovirax)或喷昔洛韦(Vectavir)霜剂在损害发生的最早期阶段治疗,则发作期限和严重性可以减少。然而,所述霜剂需要极为频繁地施用(分别为5x每日和每小时2次)才能有效且无法提供覆盖以防止继发性感染或掩蔽损害外观。递送缓释阿昔洛韦或类似抗病毒药的小的电纺皮肤生物粘着组合物可以更有效,并且还可以提供覆盖以掩蔽损害且防止继发性感染。
较不常见地,感冒疮在口腔衬里粘膜上、最通常的是在口腔根部形成小的局限性水疱和溃疡群。此外,它们极为疼痛,但非常难以将抗病毒霜剂应用于其上。使用本发明的适合的制剂,本发明的组合物可以用于治疗唇上的感冒疮,也可以用于治疗口腔内的损害。
免疫介导的口腔粘膜疾病的治疗
存在几种常用的免疫介导的口腔粘膜疾病,其导致广泛区域的口腔粘膜糜烂(变薄)和溃疡。无论口腔粘膜变薄或溃疡在何处都是痛性的,对于触摸、热食物和饮料、酒精和强烈或香辣气味极为敏感。这可能是极其不适的且使得进食、饮水和语言困难。如上所述,简单覆盖这类区域可以提供明显的缓解。然而,这些情况是复发性的-例如复发性阿弗他口炎或慢性的。因此,如果损害改善对于患者而言随长期改善而发生,则抑制潜在的疾病过程是必不可少的。
这些病症的许多对免疫调节药物例如类固醇、环孢菌素和麦考酚酸吗乙酯(mycophenelate mofetil)敏感。通常,类固醇是一线疗法,但实际上无一被配制成用于将药物局部递送至口腔中的损害,特别是作为霜剂和软膏剂无法粘着口腔粘膜,且由此易于吞咽并且实际上不具有在需要处的作用期限。作为结果,类固醇片剂(泼尼松龙和倍他米松戊酸酯)溶于水,形成漱口药,或者,使类固醇吸入剂定向于口腔粘膜的受侵害区域。然而,按照这种方式递送药物与口腔损害的接触时间极短,且由此需要高剂量、高效能的类固醇和频繁应用来补偿它。因此,这增加了口腔和全身副作用的风险。实际上,对于更严重和难以治疗的损害,通常必须求助于使用全身用类固醇来治疗局限化的疾病。甚至随后许多患者对治疗产生耐受性,且通常必然转向更有效或减少类固醇的替代免疫调节药物,例如硫唑嘌呤、环孢菌素和麦考酚酸吗乙酯。此外,不存在这些药物的局部口服制剂,因此,它们必然频繁地全身应用。
因为口腔损害是表浅的且易于得到现代的生物制剂,例如抗体和激酶抑制剂,它们通常必然通过胃肠外给予(通过注射)可能直接应用于损害,且如果以适合的递送系统得到它们,则具有一定作用。
因此,本发明提供单向药物递送入损害的电纺生物粘附组合物可以提供更多需求和有效的对于广泛口腔粘膜疾病的治疗。在掺入片的最广泛应用的药物方面,类固醇制剂可以是最佳起点。氢化可的松具有不从肠显著吸收的有益性。通常,它具有过低的效能,而无法有效地用于口腔粘膜疾病,但是由于具有较长的保留时间和缓释,所以在从单向贴剂中递送时,可以充分证实有效。然而,广泛应用更强的类固醇制剂,包括曲安西龙(trimaeinolone acetonide)-其具有经证实的作为局部递送的中等效能的类固醇的记录(作为中的曲安西龙用于局部递送至口腔损害-但不再能够得到)。另外,倍他米松或肤轻松具有增加的效能,且目前广泛应用于治疗口腔粘膜疾病。尽管类固醇和其它免疫调节药物抑制潜在的疾病过程,但是它们在提供即刻的症状性疼痛缓解方面无效。因此,组合的类固醇和局部止痛药/抗炎药(盐酸苄达明)递药膜可能具有特别的价值。
适合于使用本发明组合物治疗的具体口腔粘膜疾病包括:
(i)复发性阿弗他口炎-如上所述。
(ii)口腔扁平苔癣(OLP)-该病症侵害1.5-2%的人群。不同于扁平苔癣的皮肤形式,口腔扁平苔癣一旦建立,则持续多年,导致非常疼痛的损害并且对于治疗存在更大的耐受性。患者存在广泛的糜烂和溃疡,其主要侵害口腔粘膜(面颊内侧)、舌头侧面和牙龈,通常为痛性的且对于食物等极其敏感。
(iii)类天疱疮-这是另一组侵害皮肤和粘膜的起疱病症。它由于自身抗体损害彼此连接的上皮细胞的接合处,使得上皮从下面的组织分离。口腔粘膜通常受到侵害,产生大水疱,其破裂以形成广泛的口腔溃疡区域。牙龈广泛受到侵害,但溃疡也可能在口腔舌头根部和面颊上发生。常见性通常低于OLP。
(iv)天疱疮-这是另一种侵害皮肤和粘膜的起疱病症。它与类天疱疮稍有不同的方面在于自身抗体损害彼此连接的上皮细胞的接合处。此外,口腔粘膜通常受到侵害。尽管适度地较不常见于类天疱疮的方面在于,它通常更为严重且难以治疗,通常迫使采用全身用类固醇和免疫调节药物。然而,使用以缓释方式单向递送有效类固醇的电纺粘膜粘着剂膜的应用能够排除全身递送这些药物的必要性。
局麻药的递送
局麻药广泛应用,例如在口腔医学范围内。为了递送足量的局麻药以便拔牙,通常必不可少地通过神经传导阻滞注射或局部浸润注射给予它。因为注射自身是疼痛的,所以首次将局部用局麻药凝胶应用于预期的注射部位并不罕见。这通常对于儿童和恐惧患者进行。令人遗憾地,该凝胶通常难以接触粘膜,使得局麻药的渗透作用差,且大部分凝胶在口腔中消散。这导致口腔中令人不愉快的麻木,并且还具有极为苦涩和令人不愉快的味道。作为结果,该操作通常具有有限的作用。通过单向生物粘附性电纺组合物(例如递药贴剂)局部递送局麻药可以产生更好的局麻药局限化和渗透,且由此具有更好的效能以及限制广泛麻木和苦味的不良反应。该组合物仅需要短的附着时间,或者,如果是无菌的,则可以保持在适当位置且通过该组合物给予注射。
有效的生物粘附局麻药组合物例如递药贴剂形式能够以许多类型的口腔医学途径在上颌牙提供足够的止痛作用-其中通常给予浸润局麻药或其中操作相对少。
局麻药也广泛应用于口腔,用于软组织手术,包括牙龈手术、活组织检查等。此外,浸润麻醉药通常在这些情形下给予,且可能的情况是,有效的局麻药可以在这些情形中得到,因为无需局麻药的骨透入,而是单纯地通过使用单向生物粘附性电纺局麻药组合物来进行。
用于这种情形的最显而易见的局麻药可以是盐酸利多卡因(利多卡因),不过,阿替卡因可以是可能的替代选择。作为在许多局麻药注射溶液中出现的肾上腺素的掺入可能在产生局部血管收缩方面是有益的,且由此增强和延长局麻药的作用。
口腔粘膜炎的治疗
用于癌症的放疗和化疗与严重的副作用相关。最恶化的情况之一是发生口腔粘膜炎。这导致口腔粘膜的广泛腐蚀和溃疡。产生的疼痛和不适感通常使得不能进食和饮水,且需要使用麻醉镇痛药。通常,癌症治疗不得不放弃或减少,这归因于口腔粘膜炎导致的严重性和病痛。目前,尚无有效的预防或治愈措施。然而,如上所述的本发明生物粘附性伤口敷料的应用可以有助于其自身的正确性,而且包含局部止痛药例如盐酸苄达明甚至更有效地缓解疼痛。盐酸苄达明漱口药确实可以提供症状缓解,但其作用持续得极为短暂。可以使用本发明的组合物延长和增强它,可以从该组合物中提供其单向递送至受侵害的粘膜,例如以递药贴剂的形式。
此外,近期研究已经证实,在放疗或化疗治疗过程之前应用肾上腺素漱口药可以有助于预防口腔粘膜炎。这显然归因于肾上腺素在上皮下血管中诱导的血管收缩减轻了口腔粘膜上治疗的毒性不良反应。令人遗憾地,使用漱口药递送和无差别应用于所有粘膜部位出现的与粘膜的短暂接触时间意味着递药无效且更可能出现肾上腺素的全身副作用。使用本发明的组合物例如单向生物粘附电纺递药贴剂或膜递送系统将肾上腺素更直接、延长和持续释放入易感口腔粘膜部位可以更为高效和有效。
药物递送入口腔
不使用电纺组合物(例如膜或贴剂的形式)单向递药入作为伤口敷料附着的口腔粘膜,也能够设计粘附口腔粘膜并且将药物递送入口腔的组合物。这些可以用于治疗口腔中的更为广泛的问题,例如口腔念珠菌病,或将药物缓慢地递送至咽喉、食道和上GI道。
这类系统的主要优点在于该组合物(例如膜或贴剂形式)作为药物储库起作用并且将药物缓慢而持续地释放入口腔的能力。
(i)口腔念珠菌病:这是口腔中的常见真菌感染。它特别地在磨牙、吸烟或具有高糖摄入、具有糖尿病或免疫受损的和服用抗生素或免疫抑制剂治疗包括类固醇的那些人群中常见。存在几种抗真菌药物,可能对于治疗口腔真菌感染有效和安全(不过,几种口服制剂不再得到)。然而,它们均需要频繁地应用,因为它们从口腔中快速地损耗,这归因于吞咽。本发明组合物的主要优点(例如膜或贴剂递送系统的形式)可以是提供药物缓慢和持续释放入口腔的可能性。可能最为有效和安全的药物可以是制霉菌素和两性霉素。尽管吡咯抗真菌药是极为有效的,但是全身吸收的风险和与其它药物发生相互作用的可能性意味着它们存在恶化的安全性。
(ii)还可以将药物递送至咽喉,例如抗菌药、止痛药和局麻药,以便治疗咽炎、感冒等,或食道和胃,例如抗酸剂、质子泵抑制剂等,乃至通过GI道全身递送。主要优点在于缓慢和持续递药的可能性。
药物通过口腔粘膜的全身递送
尽管本发明的电纺纤维和组合物主要预期用于局部治疗皮肤或粘膜,但是关注根据本发明制备并且包含预期用于递送入体循环的药物物质的电纺纤维或组合物可以适合于应用于口腔粘膜,而且可以通过口腔粘膜全身施用。
口腔粘膜易于接近,比皮肤更易于渗透且更好地供应于血管。它还具有通过口腔粘膜递药和进入循环的药物避免肝脏中的首过代谢的问题的优点。这意味着需要快速施用的药物包括一些急救药物和可能例外需要通过注射递送或在肝脏中可能失活的一些药物可以通过口腔粘膜被有效地施用。通过口腔粘膜单向递送这类药物的电纺粘附性递药组合物可能是极为有效的。它们可以用于在失去知觉的患者或其中不能注射的情况例如其中无法得到适合的经过训练的医务人员的情况下递送急救药物。
(i)急症药物施用:通常通过口腔粘膜递送的药物包括:
a.硝酸甘油-它通常以舌下(在舌头下)喷雾剂或速溶片的形式给予,以便治疗绞痛发作(胸痛)。然而,递送速度使得它通常导致极为严重的头痛,这归因于过度的大脑以及心血管膨胀,并且可能需要反复几次。硝酸甘油以更为受控的方式从生物粘附组合物例如膜或贴剂的形式中跨粘膜递送可以产生更为平稳和更为延长的剂量期限并且避免这类问题。
b.阿司匹林-在心脏病发作和中风患者中通常通过口腔粘膜递送,特别是在失去意识时,以便减少血栓形成和病情恶化。这通常通过将可溶性阿司匹林片置于口腔凹处(牙龈与面颊内侧之间)并且使其溶解来实现。然而,众多药物在口腔中损耗而不是通过口腔粘膜精确递送。此外,可以使用本发明的制剂成分实现更加受控的、更为直接的和更长期限的跨粘膜递送,例如以生物粘附性电纺递药贴剂的形式。
c.咪达唑仑-极为有效地抑制癫痫性发作,特别是在他们延长或复发时。尽管通常通过静脉内注射给予,但是这种药物可能难以应对患者。因此,更近来,已经推荐将咪达唑仑溶液简单地置于面颊与牙龈之间或者舌下,因为它快速地通过口腔粘膜进入循环并且中断发作。通过这种途径递送对于众多损耗或吞咽的药物而言是不可预期的。此外,可以使用本发明的组合物实现更加受控的、更为直接的和更长期限的跨粘膜递送,例如作为生物粘附性电纺递药贴剂。
(ii)麻醉镇痛药的递送:麻醉(阿片样物质)止痛药广泛应用于治疗严重和顽固性疼痛,特别是与癌症相关的疼痛,并且由于处置术后和与创伤相关的疼痛(包括战场外伤)。主要问题在于大部分阿片类镇痛药需要通过使用频繁重复剂量通过注射给予,因为它们在肝脏中被快速地代谢。一些阿片类镇痛药目前以透皮递送贴剂或用于经鼻递送的喷雾剂的形式得到,但通过生物粘附性口腔组合物例如贴剂跨粘膜递送提供明显的优点。包括,更为缓慢、更为受控和更为持续的递药。比使用皮肤贴剂能够更有效的药物透入循环,并且避免在肝脏中的首过代谢。能够为这种方法提供良好候选物的药物包括:吗啡、哌替啶、丁丙诺啡和芬太尼。
附图说明
图1A显示包含2.5、5或10wt%RS100的电纺纤维。
图1B显示暴露于水后包含5、10或15wt%RS100的电纺纤维。
图2显示包含10wt%葡聚糖或10wt%PEO的纤维的SEM显微照片。
图3显示烘烤之前或之后用10wt%PCL涂覆的的纤维的SEM显微照片。
材料
●具有Mw 1,000,000-1,500,000的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。BASF,德国。
●Eudragit RS100(RS100)。Evonik Industries,德国。
●具有Mw 80,000(PCL)的聚己内酯。Sigma Aldrich,英国。
●具有Mw 500,000(DEX5)的葡聚糖.Pharmacosmos,丹麦。
●具有Mw 400,000(PEO4)和Mw 2,000,000(PEO20)的聚氧化乙烯,SigmaAldrich,UK。
●丙酸氯倍他索分析标准品,Sigma Aldrich,UK。
●PVP和RS100用溶剂:在蒸馏水中97vo1%乙醇(Sigma Aldrich,UK)。
●PCL用溶剂:90/10vol/vol二氯甲烷/二甲基甲酰胺配混物(FisherScientific,UK)。
●作为用于产生电纺层的基材的烘焙纸或锡箔。
方法
生物粘附物质或亲水性形成纤维的聚合物的溶解度测定
采用欧洲药典5.0(第5.11章,第565页)推荐的方法测定生物粘附物质或亲水性形成纤维的聚合物的溶解度。
欧洲药典使用下列术语定义物质在特定溶剂中的溶解度(第1.4章,第7页):
描述的术语 | 以mL/g溶质计的溶剂近似体积 |
极易溶 | 小于1 |
易溶 | 从1至10 |
可溶 | 从10至20 |
略微溶 | 从30至100 |
微溶 | 从100至1000 |
极微溶 | 从1000至10000 |
几乎不溶 | 大于10000 |
用于测定物质溶解度的实验方法描述如下:
溶解操作:振摇试管(1min)并且放入25±0.5℃温度的恒温装置15min。如果物质未完全溶解,则重复振摇(1min)并且将试管放入恒温装置15min。
方法:
1)将100mg细粉物质称重入带塞试管(内径16mm且长160mm),加入0.1ml溶剂,并且如溶解操作中所述进行。如果物质完全溶解,则它是极易溶为。
2)如果物质未完全溶解,则加入0.9ml溶剂并且如溶解操作中所述进行。如果物质完全溶解,则它是易溶的。
3)如果物质未完全溶解,则加入2.0ml溶剂并且如溶解操作中所述进行。如果物质完全溶解,则它是可溶的。
4)如果物质未完全溶解,则加入7.0ml溶剂并且如溶解操作中所述进行。如果物质完全溶解,则它是略微溶的。
5)如果物质未完全溶解,则将10mg细粉物质称重入带塞试管,加入10.0ml溶剂并且如溶解操作中所述进行,如果物质完全溶解,则它是微溶的。
6)如果物质未完全溶解,则将1mg细粉物质称重入带塞试管,则加入10.0ml溶剂并且如溶解操作中所述进行。如果物质完全溶解,则它是极微溶的。
实施例
实施例1
纤维的制备-制备聚合物溶液和混悬液的基本描述和电纺条件
为了生产纤维,通过就不同成分添加到溶剂中且然后用磁搅拌器搅拌过夜制备聚合物分散液。形成纤维的亲水性聚合物溶于溶剂,而生物粘附物质具有较低的溶解度且主要作为固体物质存在。
使用下列电纺条件旋转纤维:
●15号针头
●电压=16kV
●距离=19cm
●流速=5ml/h
纤维还与药物物质的内容物一起旋转。在这些情况中,药物物质与生物粘附物质和/或亲水聚合物一起溶解/分散在溶剂中。
实施例2
包含PVP和RS100的电纺纤维的制备
将PVP和RS100溶于乙醇97vol%并且如本文所述进行电纺。聚合物配混物是均匀的且在任何点都未观察到相分离。得到的结果为:
图1A和1B显示全部组合物的SEM显微照片。
药物物质的含量为0.05-1%w/w时重复上述实施例。
实施例3
生物粘附物质的添加-生物粘附物质添加到纤维中以维持固定的PVP和EudragitRS100的浓度的初步研究
就不同浓度的颗粒葡聚糖(DEX)和聚(环氧乙烷)(PEO)加入到PVP/RS100溶液中以增加电纺材料的生物粘着特性。
图2分别显示具有10%葡聚糖和10%PEO的组合物的SEM显微照片。
实施例4
使用葡聚糖作为生物粘附物质的纤维的制备-增加RS100浓度
目的:为了显示将包含葡聚糖颗粒作为生物粘附物质的生物粘附纤维的制造。
制备一系列分散液,并且按照上述方法生产纤维。Dex 500,000易于被Dex 2,000,000取代且得到适合的结果(纤维)
药物物质的含量为0.05-1%w/w时重复上述实施例。
实施例5
使用聚氧化乙烯作为生物粘附物质的纤维的制备-增加
RS100的浓度
目的:为了显示将包含聚氧化乙烯颗粒作为生物粘附物质的生物粘附纤维的制造。
制备一系列分散液,并且按照上述方法生产纤维。使用具有400,000分子量的PEO,但其易于被PEO 2,000,000取代并且形成纤维。
药物物质的含量为0.05-1%w/w时重复上述实施例。
实施例6
包含药物物质和生物粘附物质的纤维的制备
为了显示将包含药物丙酸氯倍他索和葡聚糖或聚氧化乙烯颗粒作为生物粘附物质的生物粘附纤维的制造。
制备一系列分散液,并且按照上述方法生产纤维。
实施例7A
具有疏水性裱褙层的组合物
用裱褙层涂覆如实施例2中所述的电纺纤维。图3显示烘烤之前和之后的结果(使裱褙层经受至少60℃且至多200℃的温度)。
实施例7B
由包含在疏水性纤维上的丙酸氯倍他索的纤维制成的两层组合物的制备
目的:为了显示由包含药物丙酸氯倍他索的层和无粘着裱褙层制成的两层生物粘附纤维的制造。
制造方法:
●首先,在锡箔上产生PCL层。
●一旦PCL部分干燥,则在顶部电纺包含药物的溶液的层。或者,制备PCL薄膜或纤维,此时,提供包含氯倍他索的电纺纤维。
然后将全部纤维在室温在延长的时间期限保持干燥(最少1小时)。
组合物:与实施例6相同。
实施例8
塑料上纤维的粘着特性的体外测试
目的:为了显示纤维在体外的生物粘着特性。
按照上述方法制备纤维的两层组合物。浇铸或电纺PCL层。
研究方法:
●从每一纤维组合物中切下尺寸为1.5x 1cm的样品并且涂布于预先用1mL水湿润的培养皿上。
●通过用手指压在PCL裱褙层表面上最少5秒涂布样品。
●然后用人工唾液(体积=3-5mL)覆盖样品,并且将培养皿置于以50rpm的速度的振摇托盘上。
●持续观察培养皿以确定裱褙层从塑料上脱离时的时间。
1小时后研究终止。
实施例9
本发明的纤维组合物-使用猪粘膜的体外研究
如上所述制备包含RS100(B型甲基丙烯酸铵基酯共聚物;分子量32,000g/mol)和PVP的电纺纤维。制备包含下列成分的组合物:10%w/w PVP,2.5-20%w/wRS100,和5-10%w/w葡聚糖或PEO。结果如下所示。
还制备类似的组合物,但用Eudragit L100-55(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)A型)取代RS 100。
为了测试纤维组合物保留在粘膜表面上的能力,用力将纤维组合物涂布于猪粘膜上1分钟,以确保生物粘着。然后将粘膜浸入人工唾液以40rpm转速旋转。将停留时间测定为50%或以上组合物从口腔粘膜脱离所花费的时间。结果如下所示。
-将PCL溶于具有90∶10vol%DCM∶DMF比例的二氯甲烷(DCM)和二甲基甲酰胺(DMF)的配混物。在制造材料前使用溶于溶剂的常规食用色素加入绿色色素。
-将PVP和Eudragit RS100溶于在蒸馏水中97vol%乙醇。
实施例10
组合物的体内粘着测试
目的:为了显示纤维在体内的生物粘着特性。
按照上述方法制备一系列纤维的两层组合物。
分析方法:
●从每一纤维组合物中切下尺寸为1.5x 1cm的样品并且在志愿者舌头上测试。
然后要求志愿者评价从0至5的粘着强度,其中0表示无粘着,且5表示纤维的强粘着。
实施例11
纤维的体外药物释放测试
目的:为了显示包含在电纺纤维内的药物丙酸氯倍他索的释放。
组合物:与实施例4相同。
酸性绿S细胞培养基的组成-达尔伯克改良伊格尔培养基:Ham's F12培养基,3∶1(v/v)之比,其中补充有10%(v/v)FCS
-0.1μM霍乱毒素
-10ng/ml表皮生长因子(EGF)
-0.4μg/ml氢化可的松
-0.18mM腺体嘌呤
-5μg/ml胰岛素
-5μg/ml转铁蛋白
-2mM谷氨酰胺
-0.2μM三碘甲状腺原氨酸
-0.625μg/ml两性霉素B
-100IU/ml青霉素
-100μg/ml链霉素
分析方法:
●从每一纤维组合物中切下尺寸为1.2x 1.2cm的样品并且放入包含5mL酸性绿S细胞培养基的小瓶。
●将全部小瓶在37℃温育30、60和120分钟。
●在那些时间点,从每支小瓶中取出1.5mL细胞培养基。
●使用高效液相色谱法(HPLC)测定从纤维中释放的丙酸氯倍他索的浓度。
结论:将药物丙酸氯倍他索成功地掺入纤维并且在浸入细胞培养基后释放。添加RS100可以导致缓释。
Claims (40)
1.电纺纤维,其包含:
i)可溶于亲水性溶剂的第一种和第二种亲水性形成纤维的聚合物;
ii)微溶于所述亲水性溶剂的生物粘附物质;
iv)药物物质;
其中所述第一种亲水性聚合物在37℃下在水中具有的溶解度大于第二种亲水性形成纤维的聚合物在37℃下在水中具有的溶解度至少10倍,且其中所述生物粘附物质以固体形式存在。
2.根据权利要求1的电纺纤维,其中所述第一种和第二种亲水性形成纤维的聚合物在25℃在所述亲水性溶剂中具有3g/100ml或以上的溶解度或在25℃在所述亲水性溶剂中具有10g/100ml或以上的溶解度。
3.根据上述权利要求任一项的电纺纤维,其中所述亲水性溶剂选自乙醇或乙醇-水混合物。
4.根据权利要求3的电纺纤维,其中所述乙醇-水混合物包含20%v/v或以下的水或10%v/v或以下的水。
5.根据权利要求3或4的电纺纤维,其中所述所述乙醇-水混合物包含5%v/v或以下的水,例如3%v/v或以下的水。
6.根据上述权利要求任一项的电纺纤维,其中所述第一种亲水性聚合物在水中具有的溶解度大于所述第二种亲水性聚合物的水溶解度至少50倍,两者均在37℃下测定。
7.根据上述权利要求任一项的电纺纤维,其中所述所述第一种亲水性聚合物在水中具有的溶解度大于或为所述第二种亲水性聚合物的水溶解度的至少100倍或至少500倍,两者均在37℃下测定。
8.根据上述权利要求任一项的电纺纤维,其中所述生物粘附物质在25℃的温度下至多极微溶于选自乙醇、乙醇-水混合物的所述溶剂。
9.根据上述权利要求任一项的电纺纤维,其中所述生物粘附物质在25℃的温度下在选自乙醇、乙醇-水混合物的所述溶剂中具有至多0.1%w/w的溶解度。
10.根据上述权利要求任一项的电纺纤维,其中所述生物粘附物质在25℃的温度下在选自乙醇、乙醇-水混合物的所述溶剂中具有至多0.01%w/w的溶解度。
11.根据上述权利要求任一项的电纺纤维,其中至少90%w/w的生物粘附物质以固体形式存在。
12.根据上述权利要求任一项的电纺纤维,其中至少95%w/w或99%w/w的生物粘附物质以固体形式存在。
13.根据上述权利要求任一项的电纺纤维,其中所述第一种亲水性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素及其混合物。
14.根据上述权利要求任一项的电纺纤维,其中所述第二种亲水性聚合物选自乙基纤维素、丙烯酸酯类和丙烯酸共聚物及其混合物。
15.根据上述权利要求任一项的电纺纤维,其中所述第一种亲水性聚合物是PVP,且所述第二种亲水性聚合物是丙烯酸共聚物诸如
16.根据上述权利要求任一项的电纺纤维,其中所述生物粘附物质选自葡聚糖类、聚氧化乙烯(PEOs)、藻酸盐、黄蓍胶、角叉菜胶、果胶、明胶、瓜尔胶、黄原胶、胶凝糖、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、丙烯酸聚合物(PAA衍生物)、脱乙酰壳多糖、外源凝集素类、硫醇化聚合物、聚氧代WSRA、PAA-共-PEG(PEG是聚乙二醇)及其混合物。
17.根据上述权利要求任一项的电纺纤维,其中所述生物粘附物质是葡聚糖,其具有400,000Da-2,000,000Da的平均分子量。
18.根据上述权利要求任一项的电纺纤维,其中所述生物粘附物质是葡聚糖,其具有约2,000,000Da的平均分子量。
19.根据权利要求1-16任一项的电纺纤维,其中所述生物粘附物质是具有100,000Da-4,000,000Da的平均分子量的聚氧化乙烯。
20.根据权利要求1-16任一项的电纺纤维,其中所述生物粘附物质是具有2,000,000Da的平均分子量的聚氧化乙烯。
21.根据上述权利要求任一项的电纺纤维,其中所述生物粘附物质与纤维中形成纤维的聚合物的重量比为0.1-10。
22.根据上述权利要求任一项的电纺纤维,其中所述药物物质选自指示用于治疗皮肤或粘膜疾病的药物物质。
23.根据上述权利要求任一项的电纺纤维,其中所述药物物质选自指示用于治疗口腔或阴道腔中的疾病的药物物质。
24.根据权利要求23的电纺纤维,其中所述药物物质选自指示用于局部治疗口腔中的疾病的药物物质。
25.根据上述权利要求任一项的电纺纤维,其中含水量至多约为5%w/w。
26.根据上述权利要求任一项的电纺纤维,其用于药物。
27.根据上述权利要求任一项的电纺纤维,其用于治疗口腔或阴道腔疾病。
28.组合物,其包含如权利要求1-27任一项中所定义的电纺纤维。
29.根据权利要求28的组合物,其中该组合物中电纺纤维的浓度为70-100%w/w。
30.根据权利要求28或29的组合物,其为分层的组合物形式。
31.根据权利要求1-27任一项电纺纤维或根据权利要求28-30任一项的组合物,其中所述电纺纤维或组合物的外表面上配有涂层。
32.根据权利要求31的电纺纤维或组合物,其中所述涂层为不透水的。
33.根据权利要求31或32的电纺纤维或组合物,其中所述涂层包含carbothane、聚己内酯或聚乙烯-共-醋酸乙烯酯或其混合物。
34.如权利要求1-27任一项中所定义的电纺纤维或如权利要求28-33任一项中所定义的组合物,其用于药物。
35.根据权利要求1-27任一项中的电纺纤维或如权利要求28-35任一项中所定义的组合物,其用于治疗口腔疾病。
36.药盒,其包含:
i)如上述权利要求任一项中所定义的电纺纤维或组合物;和
ii)用于将所述组合物应用于口腔中的涂药器。
37.用于制备如权利要求1-27任一项中所定义的电纺纤维的方法,该方法包含
i)将所述第一种和第二种亲水性聚合物溶于选自乙醇或乙醇-水混合物的溶剂;
ii)将所述生物粘附物质混悬于从步骤i)得到的溶液;
iii)如果相关,则将所述药物物质加入到从步骤ii)得到的分散液中;
iv)电纺从步骤ii)或如果相关从步骤iii)得到的混合物;
其中所述第一种和第二种亲水性聚合物可溶于所述溶剂,且所述生物粘附物质微溶于或较不溶于所述溶剂,
以得到电纺纤维,其中至少90%w/w的生物粘附物质以固体形式存在。
38.用于制备根据权利要求1-27任一项的电纺纤维的方法,该方法包含
i)将所述第一种和第二种亲水性聚合物溶于选自乙醇、水或其混合物的溶剂,得到第一种溶液;
ii)如果相关,将所述药物物质溶于或混悬于所述溶液,得到混合物;
iii)将所述生物粘附物质混悬于所述溶剂,得到分散液;
iiv)双重电纺来自步骤i)或如果相关来自步骤ii)的混合物和来自iii)的分散液;
其中所述第一种和第二种亲水性聚合物可溶于所述溶剂,且所述生物粘附物质微溶于所述溶剂,
以得到电纺纤维,其中至少90%w/w的生物粘附物质以固体形式存在。
39.根据权利要求37或38的方法,其还包含用疏水性聚合物涂覆所述纤维外表面的步骤。
40.根据权利要求39的方法,其中使所涂覆的纤维进行加热以熔化或软化所述疏水性聚合物。
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