CN1684673A - 电纺纱的无定型药物组合物 - Google Patents

电纺纱的无定型药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1684673A
CN1684673A CNA038232375A CN03823237A CN1684673A CN 1684673 A CN1684673 A CN 1684673A CN A038232375 A CNA038232375 A CN A038232375A CN 03823237 A CN03823237 A CN 03823237A CN 1684673 A CN1684673 A CN 1684673A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
medicine
polymer
cellulose
poly
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA038232375A
Other languages
English (en)
Inventor
弗朗西斯·伊格内修斯
孙令虹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of CN1684673A publication Critical patent/CN1684673A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • D—TEXTILES; PAPER
    • D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
    • D01D—MECHANICAL METHODS OR APPARATUS IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS
    • D01D5/00—Formation of filaments, threads, or the like
    • D01D5/0007—Electro-spinning
    • D—TEXTILES; PAPER
    • D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
    • D01F—CHEMICAL FEATURES IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS; APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OF CARBON FILAMENTS
    • D01F1/00—General methods for the manufacture of artificial filaments or the like
    • D01F1/02—Addition of substances to the spinning solution or to the melt
    • D01F1/10—Other agents for modifying properties

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Textile Engineering (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

本发明涉及电纺纱技术，也就是说，在电力的作用下，由溶液或熔化物制备聚合物纳米纤维的方法，涉及制备在聚合物纳米纤维中稳定的固体无定型药物的分散体。

Description

电纺纱的无定型药物组合物
发明领域
本发明是关于无定型药物固体分散体在聚合纳米纤维中的稳定作用，它的制备方法以及含有这些纳米纤维的药物组合物。
背景
随着组合化学和高通量筛选的出现，作为研究用的许多候选药物是高度疏水性的，水中溶解度很差或微量溶解。为了增加这些水溶性差的药物的口服吸收，一些配制策略如成盐、复合、降低粒径、前药、胶束化和固体分散体技术正在药剂工业中被广泛地研究。
在过去40余年中，尽管已经知道了固体分散体，但是好像又对这个技术产生了新的兴趣，如Serajudin等，Journal of Pharmaceutical Sciences，1999，88(10)，1058，和Haiib等，Pharmaceutical Solid Dispersion Technology，(Technomic，Lancaster，PA，2001))所描述。固体分散体可以定义为通过熔化法、溶剂法或熔化-溶剂法制备的一个或多个活性剂在惰性固态载体或基质中的分散体。固体分散体可以分为以下六种主要类型：(1)简单低共熔混合物(2)固体溶液(3)玻璃态混悬液(4)药物在结晶载体中的无定型沉淀物(5)药物在无定型载体中的无定型沉淀物和(6)以上类型的任何组合。
目前用于制备固体分散体的两种方法是熔化法和溶剂法。在熔化法中，药物和载体在高于具有较高熔点(软化点)的组分的熔点(软化点)下熔化，或在一些情况下高于具有较低熔点(软化点)的组分的熔点(软化点)下熔化，假如一种未熔化组分在前一种组分中有很好的溶解度。熔化的混合物被快速淬火并研磨成自由流动的粉末，用于填充胶囊或压片。熔化方法要求药物和赋型剂在处理的温度中都是热稳定的。
在溶剂法中，药物和载体被溶解在一种或多种混溶性有机溶剂中形成溶液。有机溶剂的去除可以通过任何一种方法或组合方法如溶剂蒸发、非溶剂沉淀法、冷冻干燥、喷雾干燥和喷雾凝结法完成。溶剂法的几个缺点是：使用大量有机溶剂、所得制剂中存在残留有机溶剂、有机溶剂的收集、回收和/或处理。
通过熔化法和溶剂法制得的难溶性药物的固体分散体通常比相对应结晶药物具有更好的溶解速率。然而，药物的溶解速率可能被载体通常是高分子量聚合物的溶解所阻碍。因此，固体分散体常常用低或中等分子量的聚合物制备。
仍存在开发一种方法使得固体分散体可以用无定型药物来制备并保持稳定以及可以用高分子量的聚合物来有助于这些药物的溶解速率的需求。
附图的简单描述
图1表明电纺纱溶液状态或熔化状态粘稠的药物/聚合物组合物生产纳米纤维的示意图。
图2表明电纺纱的6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-反(+)-4-(4-氟苯甲酰氨基)-2H-苯并[b]吡喃-3-醇半水化纤维在25℃储存多达161天的X射线粉末衍射图(XRPD)。该图中所示的与结晶化合物的XRPD比较能够确定电纺纱纤维中的化合物为无定型状态。
图3表明电纺纱的无定型化合物6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-反(+)-4-(4-氟苯甲酰氨基)-2H-苯并[b]吡喃-3-醇半水化纤维比结晶化合物有更好的体外溶解曲线。
图4表明电纺纱的3-羟基-2-苯基-N-[1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺(Talnetant)在室温25℃下储存多达120天的XRPD图。为了比较，结晶药物和PVP的XRPD也包括在图中。X射线衍射图中有晕影，而不是尖峰，说明电纺纱样品的无定型状态。
发明的详细描述
本发明是关于电纺纱技术的发现，也就是说，在电力的作用下，由溶液或熔化物制备聚合物纳米纤维的方法，该方法能够用于制备在聚合物纳米纤维中的稳定的无定型药物的固体分散体。
无定型固体是无序物质，它没有结晶物质所具有的长距离排列。无定型物质同时表现出组分和结构的无序。组分无序和结构无序存在显著差别。在组分无序中，原子如结晶物质一样是有序排列的。原子之间是等离距的，但一种类型的原子是无序排列的。在结构无序中，所有键长都具有无规长度和角度。因此是没有长程有序，因此也没有确定的X光衍射图。无定型固体是玻璃状物，其中原子和分子以完全不均匀排列形式存在。无定型固体没有面，不能被确定为晶型或多晶型。因为无定型固体的性质是方向非依赖性的，这些固体称为各向同性的。无定型固体的特征是有特定的玻璃态转变温度，在此温度下其从玻璃态转变为橡胶态。
由于没有长程有序，无定型物质是处于不稳定(激发态)平衡中的，导致了物理和化学的不稳定性。物理不稳定性显示比结晶药物有更高的固有水中溶解度，无定型药物的高溶解度导致了更高的溶解速度和更好的生物利用度。
制药工业利用难溶性药物的无定型态来增加其水溶解度和口服生物利用度，然而，如上所述，无定型态有不良的物理和化学不稳定性。这个问题可以通过将无定型药物和合适的聚合物混合在一起来解决，以稳定无定型态，取得想要的药物存放期。Zografi等[Pharm.Res.1999，16，1722-1728]报道聚合物-药物的组合应该具有使无定型药物稳定的特定作用。
预期本发明的电纺纱纤维具有纳米范围的直径，因此能够提供非常大的表面积。这么大的表面积能够显著地增加高分子量聚合物载体以及所含药物的溶解速率。
合适的药物组合物，如口服或肠胃外剂型，包括肺部给药，通过适当考虑聚合物载体的物理化学性质和和其调节状况来设计。还可以包含其它药物可接受的赋型剂来改善稳定性或无定型药物纳米微粒的解聚集作用。这些赋型剂还可以有其他特性，如促进吸收。
电纺纱的药物组合物可以通过设计达到具有各种溶解速率性质，例如快速溶解、中等速度溶解，或延缓溶解，或改善的溶解性质如缓释和/或脉冲释放特性。
活性剂的味道掩盖可以通过利用具有能够促进与药物部分的特定作用的功能性基团的聚合物来实现。电纺纱的剂型可以以传统剂型物，如压片、胶囊、囊剂或薄膜存在。这些传统剂型可以是速释的、延迟释放的或改善释放的系统，这些系统多可以通过聚合物载体与活性剂/药物组合的适当选择、采用本领域熟知的技术设计。
本发明的一个实施方案是提供了以无定型形式存在的药物微粒被均匀地包埋在聚合物纳米纤维中，因此不管给药途径，药物是容易生物利用的。
本发明的另一个实施方案是提供了具有无定型结构的纳米级的药物微粒，药物微粒被均匀地包埋在聚合物纳米纤维中。
此处所用的起始化合物，在形态学上可以是结晶状态或无定型状态。此处可以看出，本发明提供了新颖的载体，使得结晶形式的药物能够以无定型形式稳定下来，或使得药物采取无定型形式并且在控制的环境(如电纺纱纤维)中保持其形态。如所述的这种措施可以用作增加表面积(纳米微粒大小等)和提高溶解速率性质的一种手段。
电纺纱，通常称为静电纺纱，是制造直径在100nm范围内的纤维的一种方法。该方法包括在聚合物溶液或熔化物上施加高电压制备聚合物喷射流。当喷射流在空气中时，这个喷射流在静电斥力作用下拉长并形成纳米纤维。自从1930年以来，这种方法就已经在文献中有过报道。许多具有最佳性质的聚合物，包括天然的和合成的，多已经在适当的条件下通过电纺纱得到了纳米纤维，(见Reneker等，Nanotechnology，1996，7，216)。这些电纺纱的纳米纤维有不同的用途，如空气过滤、分子复合材料、血管移植物和伤口敷料等。
美国专利No.4043331意欲将纳米纤维用作伤口敷料，而美国专利No.4044404和美国专利No.4878908则制造出用于修复装置中的血液相容性内衬。公开的所有水不溶性聚合物不是这里使用的药物可接受的，然而，公开的水溶性聚合物被认为是药物可接受的。这些专利中的制备方法没有揭示将电纺纱纤维与活性剂合用的实施例。这些专利要求在纳米纤维表面上使用酶、药物和/或活性炭，通过固定化活性剂制备，因此它们是在应用部位起作用，是“不会渗过身体的”。
EP542514、US5331884和US5522879是关于电纺纱纤维在压电式生物医学装置中的应用。这种具有压电性质的氟代聚合物，如从偏二氟乙烯和四氟乙烯的共聚物衍生出来的聚合物不是在此处使用的药物可接受的聚合物。
美国专利No.5024671将电纺纱多孔性纤维用作血管移植材料，其中填充药物，以取得直接给药至缝合处。这种多孔性移植材料是将药物注入(而不是电纺纱的)的，并加入生物可降解性聚合物来调节药物的释放。这些血管移植物也是用药剂不可接受的聚合物，例如聚四氟乙烯或它的混合物制备的。
美国专利No.5376116，美国专利No.5575818，美国专利No.5632772，美国专利No.5639278，美国专利No.5724004描述了各种修复装置，这种装置含有电纺纱的非药用聚合物作为内衬或包衣。电纺纱的外层用药物，如′116专利(用于乳房修复)中公开的药物后处理。其他的专利描述了相同的技术和聚合物，但是将这种技术应用到其它方面，如内腔移植物或血管内支架。
因此，本发明是第一次制备了药用聚合物的电纺纱组合物，其中一种或多种药用活性剂或药物以无定型状态稳定。该方法的均一化性质能够制备出很多的纤维，使得药物纳米微粒能够均匀分散在纤维中，微粒的大小以及分散体的质量使得药物有很大的表面积。增大的药物表面积的一个用途就是能够提高水难溶性药物的生物利用度，其它用途是降低药物-药物或药物-酶的相互作用。
本发明的另一个用途是利用pH敏感聚合物来延迟药物在胃肠道中的释放，所述聚合物例如Rohm公司的Eudgragit系列聚合物，特别是EudgragitL100-55聚合物。
因此，本发明是关于任何一种形式的电纺纱药物/聚合物组合的应用，其中药物是以无定型状态稳定，另外，所得的药物/聚合物组合使得难溶性药物的生物利用度增加或调节药物的吸收分布。被包裹在聚合物纤维中的活性化合物的释放速率的调节可以是增加或降低的。相对于速释药物组合物来说，得到的活性剂的生物利用度可以是增加或降低的。
在所述方法用于结合局部释放的药物时，优选的给药途径可以是口服、静脉内、肌肉内、或吸入。
此处所定义的药用的成分、活性剂或药物均按着European Union Guid toGood Manufacturing Practice的指导方针：用于药物(医学)产品生产的任何物质或物质混合物，当它们用于药品的生产时，就成为药品的有效成分。这些物质用于产生在诊断、治愈、缓解、治疗、或疾病的预防或影响身体的结构或功能方面的药理学活性或其它直接效果。它们优选用于哺乳动物，更优选人类。药理学活性可以是在疾病预防的或疾病的治疗中。此处描述的药物组合物可以任选地包含分布于其中的一个或多个药用的活性剂或成分。
此处所用的术语“剂”、“活性剂”、“药物部分”或“药物”是可以相互替换使用的。
活性剂的水溶解度是依据美国药典定义的。因此，满足极易溶、易溶、溶解和微溶等标准的活性剂，均被包含在本发明中。认为电纺纱的聚合物组分，能够最大受益的大多数药物是不溶或微溶的。然而，当电纺纱聚合物组分产生或稳定化了无定型药物之后，与药物结晶状态相比较，药物的溶解度就变得不再重要了。
本发明的纤维将包含高分子量的聚合物载体。这些聚合物，会因为高的分子量而形成粘稠的溶液，其在静电压的作用下可以产生纳米纤维。静电纺纱的纳米级纤维可以有非常小的直径，可以小到0.1nm，更典型的是小于1微米。这提供了高的表面积/质量比。纤维可以是任何长度，可以含有从很普通的纺纱圆柱型如滴型或平板型变化的微粒。
合适的聚合物载体可以优选从已知的药物赋型剂中选择。这些聚合物的物理化学性质决定药物组合物的设计，如快速溶解、中等释放、延迟释放、改善的释放如缓释或脉冲释放剂型，等等。
活性剂的释放速率可以通过改变纤维中所用聚合物的选择、纤维中所用聚合物的浓度、聚合物纤维的直径、和/或纤维中所载的活性剂量来控制。
合适的药物可以从许多已知的药物种类中选择，包括，例如，止痛剂、消炎药、驱肠虫药、抗心律失常药、抗生素(包括青霉素)、抗凝血药、抗抑郁药、糖尿病药、抗癫痫药或抗惊厥药(也指神经保护剂)、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱剂、抗霉菌素、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑镇静药(催眠药和安定药)、收敛剂、β肾上腺素受体阻断剂、血液产品或替代物、强心药、皮质甾类激素、咳嗽抑制剂(化痰药和粘痰溶解药)、诊断试剂、利尿剂、多巴胺激动剂(抗帕金森氏病药)、止血药、免疫药物、脂肪调节药、肌肉松弛剂、NK3受体拮抗剂、拟副交感神经药物、甲状旁腺降钙素和双磷酸脂、前列腺药、放射药物、性激素(包括甾体)、抗过敏药、兴奋剂和食欲减退药、拟交感神经药、甲状腺制剂、PDEIV抑制剂、血管扩张剂和黄嘌呤。
优选的药物包括用于口服或静脉内给药的药物。这些种类药物的描述和每一类药物的种类清单都可以找到，例如，Martindale，The ExtraPharmacopoeia Twenty-ninth Edition，The Pharmaceutical Press，London，1989，其中公开的药物是以参考文献的形式全部在这里引用。药物是在市场上可以买到的和/或采用本领域已知和说明的技术制备。
如上所述，电纺纱组合物还可能掩盖许多有苦味或不愉快味道的药物的味道，不管它们的溶解度。加入本发明的纤维中合适的活性成分包括许多有苦味或不愉快味道的药物，包括但不限制于组胺H2拮抗剂，如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、etinidine；鲁匹替丁、nifenidine、尼培替丁、罗沙替丁、sulfotidine、妥伐替丁、唑替丁；抗生素，如青霉素、氨苄西林、阿莫西林、红霉素；对乙酰氨基酚；阿司匹林；咖啡因，右美沙芬，苯海拉明、溴苄明、氯苄明、氨茶碱、螺内酯，NSAIDS如布洛芬、酮洛芬、纳普生和萘丁美酮；5HT4抑制剂，如格雷西龙，或奥丹西隆；seratonin重摄取抑制剂，如帕罗西汀、氟西汀和舍曲林；维生素如抗坏血酸、维生素A和维生素D；饮食矿物质和营养物质，如碳酸钙，乳酸钙，等等，或者是它们的组合。
适宜情况下，上述提到的活性剂，特别是抗炎药，也可以与其它活性治疗药物，如各种甾体、减充血剂、抗组胺药等联合使用，可以适当地存在于电纺纱纤维中或在得到的剂型中。
优选的活性剂是6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-反(+)-4-(4-氟苯甲酰氨基)-2H-苯并[b]吡喃-3-醇半水化合物，3-羟基-2-苯基-N-[1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺(Talnetant)，罗格列同，卡维地洛，氢氯噻嗪，依普沙坦，吲哚美新，硝苯地平，纳普生，ASA，和酮洛芬，或者在此处实施例部分中描述的药物等。
纤维形成材料(主要是聚合物载体)和最终纤维中的活性剂的相对含量是可以变化的。在一个实施方案中活性剂含量占电纺纱纤维的约从1％到50％w/w，优选从约35％到约45％w/w。
DNA纤维已经用于通过电纺纱生产纤维(Fang等，J.Macromol.Sci.-Phys.，B36(2)，169-173(1997))，将药用的活性剂，如生物活性剂，疫苗或多肽与DNA，RNA或衍生物混合，如果它们是无定型的纺纱纤维的话，也应该包括在本发明的范围内。
聚合物的纤维形成性质在纳米纤维的生产中被开发出来，因此，聚合物的分子量是选择聚合物的最重要参数之一。
聚合物选择的另一个重要标准是聚合物与药物之间的掺混溶性，可以通过理论计算比较药物和聚合物的溶解度参数来确定它们的掺混性，如Hancock等(International Journal of Pharmaceutics，1997，148，1)所述。
聚合物选择的另一个重要标准是其稳定无定型药物的能力。Hancock等(Journal of Pharmaceutical Sciences，1997，86，1)报道稳定的药物/聚合物组合物应该是有高于储存温度的玻璃态转变温度(Tg)，如果药物/聚合物组合物的Tg低于储存温度，则药物将以橡胶状态存在，随后其分子流动性会增加并结晶。一个例子是聚合物聚氧化乙烯，它是半结晶/结晶的聚合物，已经说明，至少在电纺纱聚合物的一些结晶药物中，刚开始是无定型的，最终会结晶出来。
此处所用的无定型聚合物的代表性例子包括，但并不限制于，聚乙烯醇，聚醋酸乙烯酯，聚乙烯吡咯烷酮，透明质酸，海藻酸盐，角叉菜胶，纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯，醋酸纤维素苯二甲酸酯，非结晶纤维素，淀粉以及衍生物如羟乙基淀粉，淀粉羟基乙酸钠，壳聚糖以及衍生物，白蛋白，明胶，胶原，聚丙烯酸酯和甲级丙烯酸共聚物以及它们的衍生物，如Rohm Pharma所生产的Eudragit聚合物系列，聚(α-羟基酸)和它的共聚物如聚(α-氨基酸)和它的共聚物，聚(原酸酯)，聚磷嗪，聚乙基噁唑啉，聚磷酸酯和/或它们的组合。
聚合物，聚ε己内酯，丙交酯-乙交酯共聚物，聚酸酐，聚氧化乙烯可以是结晶或半结晶的聚合物。
这些药用的聚合物大多数在Handbook of Pharmacentical excipients中有详细描述，是由美国药学会和英国药学会联合发行的。
聚合物载体可以优选分成两类，水溶性聚合物用于快速释放活性剂，水不溶性聚合物用于控释活性剂。认为在此这两种载体可以联合应用，也认为几种聚丙烯酸酯的溶解度是pH依赖性的，同时属于两种类型。
水溶性聚合物包括但不限制于，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸、海藻酸盐、角叉菜胶、纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯、醋酸纤维素苯二甲酸酯、淀粉以及衍生物如羟乙基淀粉、淀粉羟基乙酸钠、糊精、壳聚糖以及它的衍生物、白蛋白、玉米蛋白、明胶和胶原。
在此处应用的合适的水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮，或者聚乙烯吡咯烷酮与聚醋酸乙烯酯的共聚物。
水不溶性聚合物包括但不限制于，聚醋酸乙烯酯、甲基纤维素、乙基纤维素、非结晶纤维素、聚丙烯酸酯以及衍生物如Rohm Pharma所生产的Eudragit系列聚合物、聚(α-羟基酸)和它的共聚物如聚(α-氨基酸)和它的共聚物、聚(原酸酯)，聚磷嗪和聚磷酸酯。
Eudragit系列的的丙烯酸聚合物在现有技术中是众所周知的，包括很多不同的聚合物，有Eudragit L100-55(Eudragit L30D的喷物干燥形式)、L30D、L100、S100、4135F、E100、EPO(E100的粉末形式)、RL30D、RL PO、RL100、RS 30D、RS PO、RS 100、NE 30D和NE 40D。
这些药用的聚合物和它们的衍生物可以在市场上买到和/或用在现有技术中已知的技术制备。衍生物的意思是不同分子量的聚合物、聚合物功能性基团的改变、或这些化合物的共聚物或它们的混合物。
如这里所述，两个或更多的聚合物可以组合应用来形成所述的纤维。这种组合可以提高纤维的形成或取得想要的药物释放分布，合适的聚合物组合包括聚氧化乙烯和聚己内酯。
优选，选择的聚合物是无定型聚合物，例如但不限制于聚乙烯醇，聚醋酸乙烯酯，聚乙烯吡咯烷酮，透明质酸，海藻酸盐，角叉菜胶，纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯，醋酸纤维素苯二甲酸酯，非结晶纤维素，淀粉以及衍生物如羟乙基淀粉，淀粉羟基乙酸钠，壳聚糖以及衍生物，白蛋白，明胶，胶原，聚丙烯酸酯以及衍生物如RohmPharma所生产的Eudragit系列聚合物例如Eudragit L100-55，聚(α-羟基酸)，聚(α-氨基酸)和它的共聚物，聚(原酸酯)，聚磷嗪和聚磷酸酯。优选的聚合物是那种有功能性基团能够促进与活性剂特殊相互作用并帮助稳定化药物无定型态的聚合物，合适的聚合物是此处描写的PVP和PVP共聚物或者Eudragit系列的聚合物。
载有活性剂的聚合物的选择可以提供合适的活性剂的味道掩盖作用。例如，采用一种具有相反电荷的离子型聚合物，如与阴离子活性剂复合的阳离子聚合物，或与阳离子活性剂复合的阴离子聚合物可以达到期望的结果。第二个味道掩盖剂，例如合适的环糊精或其衍生物的加入也可以用于此处。
聚合物组合物可以是从溶剂基质或纯熔化物经过电纺纱得到。溶剂的选择优选基于活性剂的溶解度。适当来讲，水溶性活性剂和聚合物的最好溶剂是水。做为选择，水和与水混溶的有机溶剂也可以用。然而，当药物是水不溶性的或微溶的，有必要采用有机溶剂来制备药物和聚合物的均匀溶液。
认为这些经过电纺纱得到的聚合物组合物还可以含有其他填加剂如，增塑剂和抗氧剂。增塑剂有助于组合物熔化特性。在本发明中可用于包衣的增塑剂实例是柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、邻苯二甲酸二丁基酯、癸二酸二丁基酯、乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇。
选择的溶剂优选是GRASS批准的有机溶剂，尽管有机溶剂不一定是药用的，因为剩余的量可能检测不出，或者用于人体时有剂量限制。建议采用ICH方针来选择溶剂。
此处所用的合适溶剂包括，但不限制于醋酸、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯、丁醇、N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、戊烷、己烷、2-甲氧基乙醇、甲酰胺、甲酸、庚烷、乙二醇、二噁烷、2-乙氧基乙醇、三氟醋酸、甲基异丙基酮、甲基乙基酮、二甲氧基丙烷、二氯甲烷等或它们的混合物。
优选的溶剂是乙醇、丙酮、N-乙烯基吡咯烷酮、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或这些溶剂的混合物。
溶剂与聚合物组合物的比例由所得制剂的想要的粘度来决定。
在电纺纱药用聚合物组合物时，关键的参数是粘度、表面张力和溶剂/聚合物组合物的电导率。
在此处用到的词“纳米微粒药物”的意思是，相对于所得纤维本身的纳米微粒大小来说，活性剂在电纺纱纤维中是纳米微粒大小的。
聚合物载体还可以作为纳米微粒药物的表面改性剂。因此，还可以在电纺纱溶液中加入第二种低聚物表面改性剂。所有的这些表面改性剂可以是物理地吸附在药物纳米微粒表面上，从而防止它们的聚集。
具有代表性的第二种低聚物表面改性剂或赋型剂包括，但不限制于：Pluronics(氧化乙烯和氧化丙稀的共聚物)、卵磷脂、Aerosol OTTM(磺基琥珀酸二辛酯钠)、十二烷基硫酸钠、TweenTM如Tween20、Tween60&80、SpanTM、ArlacelTM、Triton X-200、聚乙二醇、甘油单硬脂酸酯、维生素E-TPGSTM(d-α-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯)，蔗糖脂肪酸酯，例如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖月桂酸酯和蔗糖乙酸丁酸酯等。
Triton X-200是聚乙二醇辛基苯基醚硫酸酯钠盐，或聚乙二醇辛基苯基醚硫酸酯钠盐。Span和Alacel是脱水山梨糖醇脂肪酸酯的同义词，如药物赋型剂手册里所定义，Tween也是聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的同义词。
表面活性剂可以根据重量/重量比加入到药物组合物中。适当的说，表面活性剂的加入量多达15％，优选约10％，最优选约5％或更少。表面活性剂可以降低制剂的粘度和表面张力，在用量大时会不利地影响电纺纱纤维的质量。
表面活性剂的选择以HLB值为指导，但并不是必须的有用的标准。当在此处使用HLB表面活性剂时，如TweenTM80(HLB＝10)、PluronicF68(HLB＝28)和SDS(HLB＞40)时，也可以选择低HLB值的表面活性剂，如PluronicF92。
还可以在电纺纱组合物中加入其它药用赋形剂，这些赋形剂一般可以分为吸收促进剂、调味剂、染料，等等。
聚合物载体或第二种低聚物表面改性剂，如果选择合适，根据药物的不同它们本身就能作为吸收促进剂。在此处应用的合适的吸收促进剂包括，但并不限制于，壳聚糖，卵磷脂，凝集素，蔗糖脂肪酸酯，如硬脂酸、油酸、棕榈酸、十二酸的衍生的酯，维生素E-TPGSTM和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
此处的电纺纱组合物还可按照本技术领域熟知的方法用于制备传统胶囊剂或片剂。另一方面，纤维可以适当地用低温法研碎，压成片剂或装入胶囊，用于吸入或肠胃外给药。纤维还可以分散在水溶液中，直接通过吸入或口服给药。纤维还可以被切碎，任选地研磨，然后与其它成分一起加工成聚合物薄膜再给药，该膜可快速溶解。
此处还描述的用于制备药用组合物的电纺纱另一个方法是可用的。此处的例子是将药物组合物溶液充电，其中药用组合物也可以从喷嘴被喷射到接受表面上，这个接受表面是带电的并与喷嘴有适当的距离，当喷射体从喷嘴穿过空气到达带电的收集器时，就形成了纤维。收集器可以是金属筛或是移动的带状物，沉积在移动带状物上的纤维可以连续地被取走。
                         实施例
电纺纱的一般方法
将药物和聚合物溶解在适当的有机溶剂中形成溶液，用下面的电纺纱方法(set up)进行电纺纱。用25ml的玻璃容器吸取待电纺纱的溶液，此容器的底部有0.02mm的毛细孔出口，上部有两个入口，一个是用来施加正的He压，另外一个是用于通过橡胶隔膜导入电极。这个电极连接到高电压供给装置(Model ES30P/M692，Gamma High Voltage Research Inc.，FL)的正极末端。高电压供给装置的底部连接到不锈钢旋转的圆筒，它作为纤维的收集器。18-25kv的电压通过达到玻璃容器底部的电极施加到聚合物溶液上。这个高电压会在毛细管出口产生单丝，然后这个单丝继续被拉伸形成纳米纤维。入口处He气压调节在0.5到2psi之间，使得液体能够连续地通过毛细管出口，以便产生连续的电纺纱并防止多余液滴的形成，这种液滴可能会简单地从毛细管口滴落下来。旋转的圆筒保持在离正电极15-25cm的距离，收集在圆筒中干燥的纤维会脱落并将收集起来。
材料
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，分子量1.3M，购自Sigma-Aldrich Chemicals(St.Louis，MO)；聚乙烯吡咯烷酮-聚醋酸乙烯酯共聚物(Kolloidon VA-64)，购自BASF；Eudragit L100 55(Rohm Pharma)；聚氧化乙烯POLYOX WSR1105(Union Carbide)等用于实验。药物如罗格列同、卡维地洛、依普沙坦、氢氯噻嗪、吲哚美新、硝苯地平、酮洛芬和纳普生来自厂家的市售商品或来自不同的品种，如Sigma-Aldrich。
方法
药物含量
电纺纱样品中的药物含量采用适宜的HPLC方法测量。取一定量称重的电纺纱纤维，溶解于溶剂中，用配有C18柱子的Agilent1100 HPLC进行分析。
体外溶解测定
此方法所用的仪器是改进的USP4，主要的区别在于：1、小容积室，2、搅拌室，3、能够充分保留亚微米级物质的保留过滤器。总共操作时间为40分钟，2.5mg药物(按比例称量更多的配制材料)。
流通室描述：来自Millipore公司的Swinnex组合滤器，孔径0.2mm的硝酸纤维素膜(Millipore，MA)作为内部滤器。流通室的内容积大约为2ml，备有一小型PTFE搅拌器与Swinnex组合滤器(Radleys Lab EquimentHalfround Spinvane F37136)相吻合。所用的溶解介质流量为5ml/min。整个装置置于37℃的恒温箱中。药物浓度的测量是将洗脱液流过具有尺寸10mm宽的流通室的UV监测器，UV检测是在对药物适合的波长下进行的。
药物溶解度的测定
设计这个实验是用来评价药物的溶解速率。这样的话，要想让水难溶性药物在用水作为溶解介质的情况下，在40分钟长的检测时间内释放出100％的药物是不可能的。为了检测在这一段时间内药物溶解度，我们收集所有从溶解室里流出来的200ml液体，利用普通的UV分光光度计来检测，这个溶液与参考溶液(2.5或4mg活性剂溶解在适宜的介质中)比较。
无定型性和其时间稳定性
制剂中药物的无定型性质以及它在25℃和零湿度情况下随时间的稳定性用XRPD测定。该仪器是Bruker D8 AXS衍射仪，大约30mg的样品轻轻地平铺于硅样品支架上，从2-35度2θ角进行扫描，每步为0.02度2θ，每步时间为2.5秒。样品在25rpm下旋转以降低优选的定向排列，发动机功率设定在40mA和40kv.
药物的无定型性质还用MDSC来确定(TA instrument，New Castle，DE)。密封的铝干埚中的样品加热，以2℃/min的速率从0度升温到200度或250度，每30秒调节频率为±0.159℃。
实施例1
用电纺纱法制备无定型的6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-反(+)-4-(4-氟苯甲酰氨基)-2H-苯并[b]吡喃-3-醇半水化合物(化合物I)
表1中不同样品的制备，将标题化合物和PVP溶解在乙醇中。用在上面实验部分中描述的方法电纺纱该溶液。
                           表1
    成分   样品1.1   样品1.2   样品1.3
化合物I     300mg     400mg     2g
PVP     600mg     600mg     3g
所用乙醇     10ml     7ml     40ml
表面活性剂(Tween80)     50mg     无
产量(g)     400mg     n/a     4g
HPLC法测定的药物含量     37.3％     37.1％     33.3％
电纺纱化合物I样品1.2的XRPD
电纺纱的样品1.2在25℃和零湿度情况下储存几天到161天的XRPD，表明样品是无定型的。图1将样品1.2在储存45天，84天，133天，161天的XRPDs与结晶药物和PVP的XRPD相比较。
样品1.2和1.3的热分析
结晶化合物I显示在145℃结晶熔化吸热，而样品1.2和1.3在从0度升温到200度则没有显示结晶熔化吸热。
体外溶解速率
样品1.1，1.2，1.3的体外溶解速率是用实验部分描述的方法测定的，溶解介质是水和乙腈(8∶2)的混合物，药物检测的波长275nm。两份不同的没有研磨的化合物I用于比较。图2所示数据表明电纺纱纤维较结晶药物有更高的溶解速率。
在下表中比较不同时间点溶解药物的百分数
                               表2
  样品   药物含量                        溶解药物％
   10分钟    20分钟    30分钟   40分钟
  化合物I     99.5％     17.4     24.3     29.4     33.8
  化合物I     12.1     18.2     23.2     27.8
  样品1.1     37.3     61.1     73.5     82     87.1
  样品1.2     37.1     52.4     67.7     78.5     84.1
  样品1.3     33.1     36.7     61.5     73.7     82
实施例2
电纺纱法制备无定型Talnetant(化合物II)
Talnetant HCl，3-羟基-2-苯基-N-[1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺单盐酸盐，也称为化合物II，溶解于最少量的四氢呋喃中，然后加入必要量的PVP和乙醇形成亮黄色的溶液。利用所述方法电纺纱溶液，所收集的纤维是淡黄色的，制备出的不同样品详见下表。
  成分  样品2.1   样品2.2 样品2.3  样品2.4 样品2.5 样品2.6  样品2.7 样品2.8  样品2.9
  化合物II   400mg   400mg   400mg     2g   1g   2g   400mg   600mg   600mg
  THF   2ml   2ml   2ml     5ml   2.5ml   5ml   1.4m1   2.1ml   2.1ml
  PVP   600mg   550mg   550mg     3g   无   无   550mg   860mg   860mg
  Kolloidon VA 64   无   无   无     无   1.5g   3g   无   无   无
  乙醇   10ml   10ml   10ml     50ml   10ml   20ml   10ml   13ml   13ml
  表面活性剂   无   Tween80/50mg   TPGS/50mg     无   无   无   Tween80/50mg   无   无
  产量   900mg   850mg   860mg     3.8g   2.3g   4.4g   720mg   1065mg   1065mg
  HPLC法测定的药物含量   36.7％   36.6％   39.9％     40.7％   40.0％   39.1％   39.2％   41.1％   38.7％
电纺纱化合物II，样品2.1的XRPD
电纺纱的样品2.1在25℃和零湿度情况下储存几天到161天的XRPD，表明样品是无定型的。图3将样品2.1在储存4天，43天，120天的XRPD与结晶药物和PVP的XRPD相比较。
样品2.1、2.2、2.3和2.4的热分析
结晶化合物II显示在161℃结晶熔化吸热，而电纺丝样品2.1、2.2、2.3和2.4在从0度升温到200度则没有出现结晶熔吸热。
样品2.7和2.8的MDSC分析
分析结果确定了药物是无定型状态的。
体外溶解速率
样品2.1、2.2、2.3、2.4、2.5和2.6的体外溶解速率是用实验部分描述的方法测定的。溶解介质是0.1M HCl，药物检测的波长244nm。一份没有研磨的化合物II用于比较，如下表所示，电纺纱制剂有更高的溶解速率。
    样品   药物含量                        溶解药物％
  10分钟   20分钟   30分钟   40分钟
  化合物II     99.5％     3.8     6.3     8.5     10.7
  样品2.1     36.7     15.7     30.1     43.8     59.1
  样品2.2     36.6     24.8     42.6     58.8     69.9
  样品2.3     39.9     19.6     44.9     62.8     75.9
  样品2.4     40.7     8.5     15.1     2 1.2     29.8
  样品2.5     40.0     19.8     31.1     41.1     50.1
  样品2.6     39.1     26.2     40.2     52.0     60.3
实施例3
不同药物无定型制剂的制备
将不同的药物如avandia、依普沙坦、卡维地洛、氢氯噻嗪、阿司匹林、纳普生、硝苯地平、吲哚美新和酮洛芬溶解在适当的溶剂中，并与PVP的乙醇溶液混合形成透明溶液。利用上述实验部分中详细描述的方法电纺纱这些溶液，收集含有无定型药物的纤维，下表描述了用于制备电纺纱样品的不同配方。
                                     表3
  药物 药物量     溶剂   PVP   乙醇   产量      无定型
 DSC  XPRD
罗格列同 350mg  THF/8ml  550mg   无   差   是   是
罗格列同 350mg  DCM*/3ml  550mg   9ml   差   是   是
卡维地洛 700mg  NMP**/4ml  1.2g   6ml   0.3g   是   是
依普沙坦 350mg  NMP/3ml  600mg   6ml   0.2g   是   是
氢氯噻嗪 400mg  丙酮/3ml  600mg   5ml   0.7g   是   是
阿司匹林 800mg  乙醇/10ml  1.2g   5ml   1.8g   是   是
纳普生 800mg  乙醇/10ml  1.2g   5ml   1.8g   是   是
硝苯地平 800mg  乙醇/10ml  1.2g   5ml   2g   是   是
吲哚美新 800mg  乙腈/5ml  1.2g   10ml   1.8g   是   是
*-DCM-二氯甲烷
**-NMP-N-甲基-吡咯烷酮
实施例4
电纺纱制备含有35.52％氢溴酸卡维地洛一水化物的组合物
将400mg的结晶物质，氢溴酸卡维地洛一水化物溶解于4.0ml的四氢呋喃(Mallinckrodt)和3mlMilliQTM水中。药物溶液加入到含有600mgPOLYOXWSR1105(Union Carbide)的10ml乙腈(EM)中。混合内容物形成溶液。这个聚合物溶液的电导率是1441μs/cm，粘度为676Cp。采用上述实施例4中描述的类似条件将该溶液进行电纺纱，得到402mg含有标题化合物的纳米纤维。药物的形态经MDSC确定为无定型。随着时间的推移，药物的形态会转变为结晶形式。
实施例5
电纺纱(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-(1S，2S)-3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯-39.76％(w/w)组分
将400mg游离碱、标题化合物的结晶形式溶解在2.0ml的二氯甲烷(EM)中，药物溶液加入到含有600mgEudragit L100-55(Rohm)的2.0ml乙醇(AAPER)中。采用上述实施例2中描述的类似条件将溶液进行电纺纱，得到340mg含有这个化合物的纳米纤维。药物的形态经MDSC确定为无定型。
实施例6
电纺纱37.58％(w/w)(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2S)-3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯组分
将500mg标题化合物(结晶形式，游离碱)溶解在2.5ml的二氯甲烷(EM)中。向在15ml乙腈(EM)中的700mgPOLYOX WSR 1105(Union Carbide)中加入得到的药物溶液。加入50mgTween80(J.T.Baker)，聚合物溶液为澄清。采用上述实施例2中描述的类似条件将溶液进行电纺纱，得到774mg含有标题化合物的纳米纤维。药物的形态经MDSC和X光衍射确定为结晶形式。
用这个实施例中阐述的条件重复纺丝纤维，得到载药量分别为39.12％W/W和38.06W/W，用MDSC和XRD确定形态为结晶的。
实施例7
电纺纱30.22％w/w(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯组分
将400mg无定型态的标题化合物(76.46％，对甲苯磺酸盐)，溶解在3.0ml的二氯甲烷(EM)中，药物溶液加入到含有600mgEudragit L100-55(Rohm)的3.0ml乙醇(AAPER)中，向得到的溶液中加入10mgTween80(J.T.Baker)。采用上述实施例2中描述的类似条件将溶液进行电纺纱，得到224mg含有这个化合物的纳米纤维。纺纱纤维中药物的形态用MDSC和X光衍射确定为无定型。
重复这个实验，所得药物含量为29.66％W/W，MDSC和XRD确定形态为无定型。
实施例8
电纺纱29.66％(w/w)(-)-(S)-N-[α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-咪唑甲酰胺HCl组分
将600mg标题化合物溶解在2.1ml的四氢呋喃(Aldrich)中。将药物溶液加入到含有1030mg POLYOX WSR 1105(Union Carbide)和80mg Tween80(J.T.Baker)的26ml乙腈(EM)中。混合内容物形成溶液。然后将此聚合物溶液超声处理15分钟，采用上述例2中描述的类似条件将溶液进行电纺纱，得到636mg含有标题化合物的纳米纤维。药物的形态用MDSC和X光衍射确定为结晶形式。
实施例9
电纺纱29.86％(w/w)(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-(1S，2S)-3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯(对甲苯磺酸盐)组分
400mg无定型态的标题化合物，对甲苯磺酸盐(浓度76.46％，)，溶解在2.0ml的二氯甲烷(EM)中。将药物溶液加入到含有600mg POLYOX WSR1105(Union Carbide)和60mgTween80(J.T.Baker)的23ml乙腈(EM)中。混合内容物形成溶液。采用上述实施例2中描述的类似条件将溶液进行电纺纱，得到339mg含有这个化合物的纳米纤维。药物的形态用MDSC和X光衍射确定为无定型。
实施例10
电纺纱(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-(1S，2S)-3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-)甲氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯组分
800mg标题化合物(结晶形式)完全溶解在5.0ml的二氯甲烷(EM)中，在此药物溶液中加入1300mg的聚己酸内酯(在下文中称“PCL”)、400mgPOLYOX WSR1105(Union Carbide)和1ml乙腈(EM)，混合内容物形成溶液，采用上述例2中描述的类似条件将溶液进行电纺纱，得到757mg含有这个化合物的纳米纤维。药物的形态经MDSC确定为结晶。
实施例11
电纺纱48.4％(w/w)(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-)甲氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯组分
将800mg标题化合物(结晶形式)完全溶解在5.0ml的二氯甲烷(EM)中。在此药物溶液中加入800mg PCL和3.0ml二氯甲烷(EM)。混合内容物形成溶液。采用上述实施例2中描述的类似条件将溶液进行电纺纱，由圆筒收集到482mg含有这个化合物的纳米纤维。药物的形态经MDSC确定为结晶的。
实施例12
电纺纱39.14％(w/w)(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯(对甲苯磺酸盐)组分
将1000mg标题化合物(无定型)完全溶解在3.0ml的二氯甲烷(EM)中，将药物溶液加入到含有500mg的PCL和500mg POLYOX WSR1105(UnionCarbide)的13乙腈(EM)溶液中。采用上述实施例2中描述的类似条件将所得溶液进行电纺纱，但是进料压为1psi，从圆筒中收集到1.5524g纤维。药物的形态经MDSC确定为无定型。
实施例13
电纺纱38.35％(w/w)(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2S)-3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯组分
将3.0g游离碱、结晶形式的标题化合物溶解在15.0ml的二氯甲烷(EM)中，药物溶液加入到含有4.5g Eudragit L100-55(Rohm)的22.0ml乙醇(AAPER)溶液中。然后向此聚合物溶液中再加入98mgTween80(J.T.Baker)。采用上述实施例2中描述的类似条件将溶液进行电纺纱，得到5.2g含有这个化合物的纳米纤维。药物的形态经MDSC确定为无定型。
实施例14
电纺纱～40％(w/w)3-甲基-N-[(1S)-3-甲基-1-({[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(2-嘧啶基磺酰基)六氢-1H-吖庚因-4-基]氨基}羰基)丁基]呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺组分
将400mg无定型的标题化合物溶解在1.8ml的四氢呋喃中(Aldrich)中，药物溶液加入到含有600mg POLYOX WSR 1105(Union Carbide)的16ml乙腈(EM)中。采用上述实施例2中描述的类似条件将溶液进行电纺纱，得到85mg含有标题化合物的纳米纤维。药物的形态经MDSC确定为无定型。
被引用在本说明书中的所有文献，包括但不限制于专利和专利申请，在此处全被包含在参考文献中，正如每一单个的公开文献是特定地并且单一地被指示为参考文献引用，尽管它们在此被全部被罗列出来了。
上面的说明充分公开了本发明，包括其优选的实施方案。在此处具体公开的实施方案的改善和改进也在下面的权利要求书范畴内。如果没有更详细的说明，一般认为，本领域的熟练技术人员能够用前面的说明最充分地应用本发明。因此，此处的例子只是用来说明的，无论如何不限制本发明的范围。要求保护专有权和特权的本发明的实施方案限定如下。

Claims (46)

1、一种药物组合物，含有可药用聚合物载体的电纺纱纤维，该电纺纱纤维与稳定的无定型可药用活性剂均匀地结合。
2、根据权利要求1所述的药物组合物，其中聚合物载体是无定型聚合物。
3、根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中活性剂是纳米微粒。
4、根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中活性剂是水溶性的。
5、根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中活性剂是水不溶性的。
6、根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中活性剂是水微溶的。
7、根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中聚合物载体是水溶性的。
8、根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中聚合物载体是水不溶性的。
9、根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物还包括表面活性剂，它是氧化乙烯和氧化丙稀的嵌段共聚物，卵磷脂，磺基琥珀酸二辛酯钠，十二烷基硫酸钠，Tween20、60和80，SpanTM，Arlacel ATM，Triton X-200，聚乙二醇，甘油单硬脂酸酯，d-α-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯，蔗糖脂肪酸酯如蔗糖硬脂酸酯，蔗糖油酸酯，蔗糖棕榈酸酯，蔗糖月桂酸酯，蔗糖乙酸丁酸酯，或者它们的混合物。
10、根据权利要求9所述的药物组合物，其中表面活性剂的含量由0到约15％w/w。
11、根据权利要求1或9所述的药物组合物，其中所述组合物还包括吸收促进剂。
12、根据权利要求1所述的药物组合物，提供了活性剂的味道掩盖作用。
13、根据权利要求1所述的药物组合物，其中聚合物载体是聚乙烯醇，聚醋酸乙烯酯，聚乙烯吡咯烷酮，透明质酸，海藻酸，角叉菜胶，纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯，醋酸纤维素苯二甲酸酯，非结晶纤维素，淀粉以及衍生物如羟乙基淀粉，淀粉羟基乙酸钠，壳聚糖及其衍生物，白蛋白，明胶，胶原，聚丙烯酸酯和其衍生物，如RohmPharma所生产的Eudragit系列聚合物，聚(α-羟基酸)，聚(α-氨基酸)和它的共聚物，聚(原酸酯)，聚磷嗪或聚磷酸酯。
14、根据权利要求13所述的药物组合物，其中聚合物载体是聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮聚醋酸乙烯酯共聚物。
15、根据权利要求13所述的药物组合物，其中聚合物载体是EudragitL100-55，L30 D55，L100，S100，E100，EPO，RL 30D，RL PO，RL 100，RS 30D，RS PO，RS 100，NE 30，或NE 40，或它们的混合物。
16、根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的药物是止痛剂、消炎药、驱肠虫药、抗心律失常药、抗生素、抗凝血药、抗抑郁药、糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱剂、抗霉菌素、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑剂、收敛剂、β肾上腺素受体阻断剂、对比剂、皮质甾类激素、咳嗽抑制剂、利尿剂、多巴胺激动剂、止血药、免疫药物、脂肪调节药、肌肉松弛剂、拟副交感神经药物、甲状旁腺、降钙素、前列腺药、放射药物、性激素、甾体、抗过敏药、抗组胺剂的、兴奋剂、拟交感神经药、甲状腺制剂、血管扩张剂、PDE IV抑制剂或它们的混合物。
17、根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的药物是阿司匹林、(S)-3-羟基-2-苯基-N-[1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺、6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-反(+)-4-(4-氟苯甲酰氨基)-2H-苯并[b]吡喃-3-醇半水化合物、罗格列同、卡维地洛、依普沙坦、氢氯噻嗪、硝苯地平、酮洛芬、吲哚美新、(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2S)-3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯、或这些物质的可药用盐。
18、根据权利要求1所述的药物组合物，其中活性剂的含量从约1％到约50％w/w。
19、根据权利要求1所述的药物组合物，用于口服给药。
20、根据权利要求1所述的药物组合物，其中活性剂表现出生物利用度的提高和/或稳定性的提高，或者相对于快速释制剂型有改善或延迟的吸收分布。
21、根据权利要求1所述的药物组合物，其中电纺纱纤维是被包胶或压成片或装入胶囊。
22、权利要求1所述的药物组合物的电纺纱纤维被进一步研磨。
23、权利要求1中所述的药物组合物，导至纤维快速溶解。
24、权利要求1中所述的药物组合物，导致活性剂的控释、缓释或脉冲释放。
25、权利要求1中所述的药物组合物，导致活性剂的快速释放。
26、权利要求1中所述的药物组合物用于吸入治疗的用途。
27、权利要求1中所述的药物组合物用于水溶液分散体的用途。
28、一种制备药用活性剂无定型态的稳定制剂的方法，包括
a)制备活性剂，和可药用聚合物载体以及可药用溶剂的溶液；和
b)将步骤(a)的溶液电纺纱成电纺纱纤维。
29、根据权利要求28所述方法，其中溶剂是水混溶性的。
30、根据权利要求28所述方法，其中溶剂是水不混溶性的。
31、根据权利要求28所述方法，其中溶液是一种或多种溶剂的混合物。
32、根据权利要求29所述方法，其中溶剂是水和水混溶性溶剂的混合物。
33、根据权利要求28所述方法，其中溶剂是乙醇、或乙醇与二氯甲烷或四氢呋喃的混合物。
34、根据权利要求28所述的方法，其中聚合物载体是聚乙烯醇，聚醋酸乙烯酯，聚乙烯吡咯烷酮，透明质酸，海藻酸盐，角叉菜胶，纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯，醋酸纤维素苯二甲酸酯，非结晶纤维素，淀粉以及衍生物如羟乙基淀粉，淀粉羟基乙酸钠，壳聚糖以及衍生物，白蛋白，明胶，胶原，聚丙烯酸酯和其衍生物，如RohmPharma所生产的Eudragit系列聚合物，聚(α-羟基酸)和它的共聚物如聚己酸内酯，聚(α-氨基酸)和它的共聚物，聚(原酸酯)，聚磷嗪或聚磷酸酯。
35、根据权利要求34所述的方法，其中聚合物载体是聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮聚醋酸乙烯酯共聚物。
36、根据权利要求34所述的方法，其中聚合物载体是Eudragit L100-55，L30 D55，L100，S100，E100，EPO，RL 30D，RL PO，RL 100，RS 30D，RS PO，RS 100，NE 30，或NE 40，或它们的混合物。
37、根据权利要求28所述的方法，其中活性剂是止痛剂、消炎药、驱肠虫药、抗心律失常药、抗生素、抗凝血药、抗抑郁药、糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱剂、抗霉菌素、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑剂、收敛剂、β肾上腺素受体阻断剂、对比剂、皮质甾类激素、咳嗽抑制剂、利尿剂、多巴胺激动剂、止血药、免疫药物、脂肪调节药、肌肉松弛剂、拟副交感神经药物、甲状旁腺、降钙素、前列腺药、放射药物、性激素、甾体、抗过敏药、抗组胺剂的、兴奋剂、拟交感神经药、甲状腺制剂、血管扩张剂、PDE IV抑制剂或它们的混合物。
38、根据权利要求28所述的方法，其中活性剂是阿司匹林、(S)-3-羟基-2-苯基-N-[1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺、6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-反(+)-4-(4-氟苯甲酰氨基)-2H-苯并[b]吡喃-3-醇半水化合物、罗格列同、卡维地洛、依普沙坦、氢氯噻嗪、硝苯地平、酮洛芬、或吲哚美新。
39、根据权利要求28所述的方法制备的产品。
40、一种制备药用活性剂无定型态的稳定制剂的方法，包括
a)熔化活性剂和药用聚合物载体形成熔化物；和
b)将步骤(a)所得的熔化物电纺纱成电纺纱纤维。
41、根据权利要求40所述的方法，其中聚合物载体是聚乙烯醇，聚醋酸乙烯酯，聚乙烯吡咯烷酮，透明质酸，海藻酸盐，角叉菜胶，纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯，醋酸纤维素苯二甲酸酯，非结晶纤维素，淀粉以及衍生物如羟乙基淀粉，淀粉羟基乙酸钠，壳聚糖及其衍生物，白蛋白，明胶，胶原，聚丙烯酸酯和及其衍生物，如Rohm Pharma所生产的Eudragit系列聚合物，聚(α-羟基酸)和它的共聚物如聚己酸内酯，聚(α-氨基酸)和它的共聚物，聚(原酸酯)，聚磷嗪或聚磷酸酯。
42、根据权利要求41所述的方法，其中聚合物载体为聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮聚醋酸乙烯酯共聚物。
43、根据权利要求41所述的方法，其中聚合物载体是EudragitL100-55，L30 D55，L100，S100，E100，EPO，RL 30D，RL PO，RL 100，RS 30D，RSPO，RS 100，NE 30，或NE 40，或它们的混合物。
44、根据权利要求41所述的方法，其中活性剂是止痛剂、消炎药、驱肠虫药、抗心律失常药、抗生素、抗凝血药、抗抑郁药、糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱剂、抗霉菌素、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑剂、收敛剂、β肾上腺素受体阻断剂、对比剂、皮质甾类激素、咳嗽抑制剂、利尿剂、多巴胺激动剂、止血药、免疫药物、脂肪调节药、肌肉松弛剂、拟副交感神经药物、甲状旁腺、降钙素、前列腺药、放射药物、性激素、甾体、抗过敏药、抗组胺剂的、兴奋剂、拟交感神经药、甲状腺制剂、血管扩张剂、PDE IV抑制剂或它们的混合物。
45、根据权利要求41所述的方法，其中活性剂是阿司匹林、(S)-3-羟基-2-苯基-N-[1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺、6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-反(+)-4-(4-氟苯甲酰氨基)-2H-苯并[b]吡喃-3-醇半水化合物、罗格列同、卡维地洛、依普沙坦、氢氯噻嗪、硝苯地平、酮洛芬、或吲哚美新。
46、根据权利要求41方法制备的产品。
CNA038232375A 2002-08-07 2003-08-07 电纺纱的无定型药物组合物 Pending CN1684673A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40172602P 2002-08-07 2002-08-07
US60/401,726 2002-08-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1684673A true CN1684673A (zh) 2005-10-19

Family

ID=31715724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA038232375A Pending CN1684673A (zh) 2002-08-07 2003-08-07 电纺纱的无定型药物组合物

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20060013869A1 (zh)
EP (1) EP1534250A4 (zh)
JP (1) JP2005534716A (zh)
KR (1) KR20050055696A (zh)
CN (1) CN1684673A (zh)
AR (1) AR040820A1 (zh)
AU (1) AU2003258120B2 (zh)
BR (1) BR0313222A (zh)
CA (1) CA2494865A1 (zh)
IL (1) IL166465A0 (zh)
IS (1) IS7722A (zh)
MA (1) MA27332A1 (zh)
MX (1) MXPA05001499A (zh)
NO (1) NO20051123L (zh)
NZ (1) NZ537951A (zh)
PL (1) PL374800A1 (zh)
RU (1) RU2331411C2 (zh)
TW (1) TW200410714A (zh)
WO (1) WO2004014304A2 (zh)
ZA (1) ZA200500563B (zh)

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102462673A (zh) * 2011-07-22 2012-05-23 广东食品药品职业学院 一种自组装囊泡载药纳米纤维膜及其电纺制备方法
CN102560887A (zh) * 2012-01-17 2012-07-11 东华大学 负载维生素a和e的丝素蛋白纳米纤维膜及其制备方法
CN102631715A (zh) * 2012-05-04 2012-08-15 江南大学 一种抗凝血纳米纤维膜的制备方法
CN103405381A (zh) * 2013-08-23 2013-11-27 北京泰克美高新技术有限公司 一种制备无定型态物质的方法
CN104383596A (zh) * 2014-10-24 2015-03-04 东华大学 一种tpgs载药脂质体-天然材料复合纳米纤维支架的制备方法
TWI480071B (zh) * 2013-06-26 2015-04-11 Univ Nat Yunlin Sci & Tech 具有三維方向性之奈米纖維細胞導管及其無毒之製備方法與應用
CN105362269A (zh) * 2014-09-01 2016-03-02 天津药物研究院 一种含蔗糖的罗氟司特片及其制备方法
CN107447366A (zh) * 2017-08-03 2017-12-08 东华大学 一种pH敏感载药缓释纳米纤维膜及其制备方法和应用
CN108135833A (zh) * 2015-11-19 2018-06-08 德姆特里特有限公司 包含通过水电动力得到的纤维的药物组合物，该组合物具有在应用部位上改善的停留时间
CN108403657A (zh) * 2018-04-04 2018-08-17 浙江大学 一种口服胶囊
CN108635337A (zh) * 2018-04-04 2018-10-12 浙江大学 一种柔性复合缓释口服胶囊
CN108635336A (zh) * 2018-04-04 2018-10-12 浙江大学 一种混合柔性缓释口服胶囊
CN111020880A (zh) * 2019-12-04 2020-04-17 广西民族大学 结肠靶向盐酸青藤碱缓释纳米纤维膜及其制备方法和应用
CN114522166A (zh) * 2022-04-22 2022-05-24 北京剂泰医药科技有限公司 一种固体分散体组合物及其制备方法和应用

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050260273A1 (en) * 2001-06-07 2005-11-24 Chinea Vanessa I Applicatin of a bioactive agent in a solvent composition to produce a target particle morphology
US20050271737A1 (en) * 2001-06-07 2005-12-08 Chinea Vanessa I Application of a bioactive agent to a substrate
US7767249B2 (en) * 2001-06-07 2010-08-03 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Preparation of nanoparticles
CA2492084A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Carvedilol hydobromide
US20060083784A1 (en) * 2002-08-07 2006-04-20 Smithkline Beecham Corporation Amorphous pharmaceutical compositions
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) * 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
EP1686986A4 (en) * 2003-11-25 2009-05-27 Sb Pharmco Inc CARVEDILOL SALTS, CORRESPONDING COMPOSITIONS, METHODS OF ADMINISTRATION AND / OR TREATMENT
US20080262224A1 (en) * 2004-01-23 2008-10-23 Smithkline Beecham Corporation Method of Preparation of Benzofuran-2-Carboxylic Acid -Amide
ES2245874B1 (es) * 2004-03-22 2007-08-01 Universidad De Sevilla Procedimiento para generar nanotubos y nanofibras compuestas a partir de chorros coaxiales.
US20060069079A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-30 Sever Nancy E Stable amorphous cefdinir
DE102004053373A1 (de) * 2004-11-02 2006-05-04 Justus-Liebig-Universität Giessen Erfindung betreffend anisometrische Partikel in Form von Nano-/Meso-Fasern -Röhren, -Kabeln -Bändern und deren gekrümmte oder verzweigte Abwandlungen
US7531503B2 (en) 2005-03-11 2009-05-12 Wake Forest University Health Sciences Cell scaffold matrices with incorporated therapeutic agents
CA2602050C (en) 2005-03-11 2013-12-03 Wake Forest University Health Sciences Production of tissue engineered heart valves
WO2006099332A2 (en) 2005-03-11 2006-09-21 Wake Forest University Health Sciences Production of tissue engineered digits and limbs
US20060204539A1 (en) 2005-03-11 2006-09-14 Anthony Atala Electrospun cell matrices
EP1863547B1 (en) 2005-03-11 2016-05-11 Wake Forest University Health Sciences Tissue engineered blood vessels
CN1300393C (zh) * 2005-07-01 2007-02-14 中国科学院长春应用化学研究所 超细纤维药物剂型的乳液电纺丝制备方法
US8367112B2 (en) 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
WO2008023818A1 (fr) * 2006-08-25 2008-02-28 Sekisui Chemical Co., Ltd. Fibre et procédé de production de fibre
GB0623473D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Bristol Myers Squibb Co Dissolution and processing of cellulose
WO2008074097A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Alphapharm Pty Ltd Pharmaceutical compound and composition
US20080176905A1 (en) * 2007-01-22 2008-07-24 Santiago Ini Polymorphic forms of rosiglitazone hydrobromide and processes for preparation thereof
US20090326128A1 (en) * 2007-05-08 2009-12-31 Javier Macossay-Torres Fibers and methods relating thereto
US20100018641A1 (en) * 2007-06-08 2010-01-28 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Methods of Applying Skin Wellness Agents to a Nonwoven Web Through Electrospinning Nanofibers
WO2009050193A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Glaxo Group Limited Method and apparatus for manufacturing filled linkers
EP2209456B1 (en) * 2007-10-15 2013-03-06 Capsugel Belgium NV Linkers for multipart dosage forms for release of one or more pharmaceutical compositions, and the resulting dosage forms
WO2009050192A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Glaxo Group Limited Paneled capsule shells for release of pharmaceutical compositions
EA027333B1 (ru) * 2007-10-17 2017-07-31 Тодд Ф. Овокайтис Стабильный при комнатной температуре некристаллический аспирин
US8765170B2 (en) 2008-01-30 2014-07-01 The Procter & Gamble Company Personal care composition in the form of an article
EP2262470B1 (en) 2008-04-16 2017-07-05 The Procter & Gamble Company Non-lathering personal care composition in the form of an article
US20110174158A1 (en) * 2008-05-13 2011-07-21 Research Triangle Institute Particle filter system incorporating electret nanofibers
EP2328567A2 (de) 2008-08-08 2011-06-08 Basf Se Wirkstoffhaltige fasernflächengebilde auf basis von biopolymeren, ihre anwendungen und verfahren zu ihrer herstellung
JP2011530661A (ja) 2008-08-08 2011-12-22 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 活性成分の制御放出を伴う有効成分含有繊維表面構造体、その使用、およびその生産のための方法
CN101721751B (zh) * 2008-10-10 2013-01-02 张阳德 负载了缓释细胞生长因子的具有内核的中空二氧化硅球的人体组织工程支架及其制法和用途
US20100291165A1 (en) * 2008-12-08 2010-11-18 Glenn Jr Robert Wayne Personal care composition in the form of an article having a hydrophobic surface-resident coating
US20100144228A1 (en) * 2008-12-09 2010-06-10 Branham Kelly D Nanofibers Having Embedded Particles
GB2466073A (en) * 2008-12-12 2010-06-16 Univ Manchester Tissue repair scaffold
WO2010071595A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Sekab Biofuels & Chemicals Ab Denaturant-containing, ethanol-based liquid
US20100291182A1 (en) * 2009-01-21 2010-11-18 Arsenal Medical, Inc. Drug-Loaded Fibers
GB2468503A (en) * 2009-03-11 2010-09-15 Univ Sheffield A dressing comprising an electrospun scaffold and a nonsteroidal anti-inflammatory drug
GB0908433D0 (en) * 2009-05-15 2009-06-24 Glaxo Group Ltd Movel composition
WO2011029777A1 (de) 2009-09-11 2011-03-17 Basf Se Verfahren zur herstellung von beschichteten polymerfasern
MX339322B (es) * 2009-12-08 2016-05-20 Procter & Gamble Un sustrato solido, soluble y poroso y recubrimiento fijo de superficie que comprende microesferas de matriz.
EP2536871A4 (en) 2010-02-15 2013-12-18 Univ Cornell ELECTROFILING APPARATUS AND NANOFIBRES PRODUCED THEREWITH
EP2536386A1 (en) 2010-02-16 2012-12-26 The Procter & Gamble Company A porous, dissolvable solid substrate and surface resident coating comprising a zync pyrithione
US20180163325A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Robert Wayne Glenn, Jr. Dissolvable fibrous web structure article comprising active agents
MX2012015169A (es) * 2010-07-02 2013-05-09 Procter & Gamble Filamentos que comprenden un agente activo sin perfume, tramas de tela no tejida y métodos para elaborarlos.
CA2803629C (en) * 2010-07-02 2015-04-28 The Procter & Gamble Company Filaments comprising an active agent nonwoven webs and methods for making same
MX360481B (es) * 2010-07-02 2018-11-05 Procter & Gamble Articulo con estructura soluble de trama fibrosa que comprende agentes activos.
BR112013000069B1 (pt) * 2010-07-02 2021-04-20 The Procter & Gamble Company manta de não-tecido compreendendo pluralidade de filamentos com polímero, e agente ativo, bem como método para tratar artigo de tecido
WO2012003360A2 (en) 2010-07-02 2012-01-05 The Procter & Gamble Company Detergent product and method for making same
WO2012003365A1 (en) 2010-07-02 2012-01-05 The Procter & Gamble Company Filaments comprising an ingestible active agent nonwoven webs and methods for making same
CN103025930B (zh) 2010-07-02 2014-11-12 宝洁公司 递送活性剂的方法
JP6203639B2 (ja) * 2011-01-28 2017-09-27 メリット・メディカル・システムズ・インコーポレイテッドＭｅｒｉｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ． 電界紡糸されたｐｔｆｅでコーティングされたステントおよび使用方法
US9102570B2 (en) 2011-04-22 2015-08-11 Cornell University Process of making metal and ceramic nanofibers
EP2701668A1 (en) 2011-04-29 2014-03-05 Massachusetts Institute of Technology Layer processing for pharmaceuticals
WO2012150265A1 (en) * 2011-05-02 2012-11-08 Dsm Ip Assets B.V. Fiber comprising a biodegradable polymer
EP2537538A1 (en) * 2011-06-22 2012-12-26 Biopharm Gesellschaft Zur Biotechnologischen Entwicklung Von Pharmaka mbH Bioresorbable Wound Dressing
RU2487701C2 (ru) * 2011-07-26 2013-07-20 Общество с ограниченной ответственностью "Инмед" Раствор для получения материала на основе хитозана, способ получения гемостатического материала из этого раствора (варианты) и медицинское изделие с использованием волокон на основе хитозана
WO2013033367A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Cornell University Metal and ceramic nanofibers
WO2013058751A1 (en) * 2011-10-19 2013-04-25 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Cellulose derivatives for enhancing bioavailability of flavonoids
WO2013165604A1 (en) * 2012-05-02 2013-11-07 Massachusetts Institute Of Technology Electroprocessing of active pharmaceutical ingredients
JP6213975B2 (ja) * 2012-09-13 2017-10-18 テイカ製薬株式会社 薬物含有超極細ファイバーおよびその利用
US11896693B2 (en) 2019-12-01 2024-02-13 The Procter & Gamble Company Hair conditioner compositions with a preservative system containing sodium benzoate and glycols and/or glyceryl esters
MX370280B (es) 2012-10-12 2019-12-09 Procter & Gamble Composición para el cuidado personal en la forma de un artículo disoluble.
WO2014066297A1 (en) * 2012-10-22 2014-05-01 North Carolina State University Nonwoven fiber materials
JP6067342B2 (ja) * 2012-11-16 2017-01-25 花王株式会社 シート状化粧料
US9211290B2 (en) * 2012-12-31 2015-12-15 Noven Therapeutics, Llc Solid dispersions of amorphous paroxetine mesylate
WO2014142675A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Active Fibres Limited Nanofibre and bioactive compositions and related methods
RU2522216C1 (ru) * 2013-05-13 2014-07-10 Иван Михайлович Афанасов Многослойный материал с хитозановым слоем из нано- и ультратонких волокон
EP2810645B1 (en) * 2013-06-06 2017-05-24 A. Sezai Sarac New Drug Delivery System
EP2813212A1 (en) * 2013-06-10 2014-12-17 Zentiva, a.s. Drug formulation using API in nanofibers
JP6315754B2 (ja) * 2013-10-02 2018-04-25 花王株式会社 シート状化粧料
US10092679B2 (en) 2013-10-18 2018-10-09 Wake Forest University Health Sciences Laminous vascular constructs combining cell sheet engineering and electrospinning technologies
WO2015112812A1 (en) * 2014-01-23 2015-07-30 The University Of Florida Research Foundation, Inc. Magnetic nanoparticle embedded nanofibrous membrane
CA2943415C (en) * 2014-04-22 2018-09-04 The Procter & Gamble Company Filaments and fibrous structures employing same
WO2015164227A2 (en) 2014-04-22 2015-10-29 The Procter & Gamble Company Compositions in the form of dissolvable solid structures
US9827173B2 (en) 2014-05-05 2017-11-28 The Procter & Gamble Company Porous dissolvable solid structure with two benefit agents and methods of forming an aqueous treatment liquor therefrom
US9861559B2 (en) 2014-05-05 2018-01-09 The Procter & Gamble Company Consumer product comprising a porous, dissolvable, fibrous web solid structure with a silicone coating
US9867762B2 (en) 2014-05-05 2018-01-16 The Procter & Gamble Company Consumer product comprising a porous dissolvable solid structure and silicone conditioning agent coating
US9937111B2 (en) 2014-05-05 2018-04-10 The Procter & Gamble Company Consumer product comprising a fibrous web solid structure with a silicone conditioning agent coating
US10213960B2 (en) 2014-05-20 2019-02-26 Massachusetts Institute Of Technology Plasticity induced bonding
US10202598B2 (en) 2014-05-30 2019-02-12 Todd Frank Ovokaitys Methods and systems for generation, use, and delivery of activated stem cells
US10384985B2 (en) 2014-06-06 2019-08-20 B.K. Consultants, Inc. Methods and compositions for increasing the yield of, and beneficial chemical composition of, certain plants
US10040728B2 (en) 2014-06-06 2018-08-07 Todd Frank Ovokaitys Methods and compositions for increasing the bioactivity of nutrients
EP3570821B1 (en) * 2017-01-23 2021-07-21 AFYX Therapeutics A/S Method for fabrication of a two-layered product based on electrospun fibres
KR102595001B1 (ko) 2017-01-23 2023-10-26 에이에프와이엑스 테라퓨틱스 에스에이 높은 함량의 생체접착성 물질을 가지는 전기방사 섬유의 제조 방법
MX2019008762A (es) 2017-01-27 2019-09-18 Procter & Gamble Composiciones en la forma de estructuras solidas solubles.
JP6882519B2 (ja) 2017-01-27 2021-06-02 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニーＴｈｅ Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ 発泡性凝集粒子を含む溶解性固形構造体形態の組成物
JP2018177724A (ja) * 2017-04-18 2018-11-15 花王株式会社 外用薬
MX2019013048A (es) 2017-05-16 2019-12-11 Procter & Gamble Composiciones acondicionadoras para el cuidado del cabello en la forma de estructuras solidas solubles.
EP3743503A1 (en) 2018-01-26 2020-12-02 The Procter & Gamble Company Water-soluble articles and related processes
WO2019147532A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 The Procter & Gamble Company Water-soluble unit dose articles comprising perfume
CA3087284C (en) 2018-01-26 2023-05-02 The Procter & Gamble Company Water-soluble unit dose articles comprising enzyme
US20190233785A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 The Procter & Gamble Company Water-soluble unit dose articles comprising perfume
WO2019168829A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 The Procter & Gamble Company A consumer product comprising a flat package containing unit dose articles
RU2671738C1 (ru) * 2018-02-28 2018-11-06 Общество с ограниченной ответственностью "Фибрасофт" Способ получения свободно позиционируемых пленок методом электроспиннинга
US11992560B2 (en) * 2018-06-14 2024-05-28 Alma Mater Studiorum—Università di Bologna Electrospun fibers for a local release of an anti-inflammatory drug and a promyelinating drug
EP3583954A1 (en) * 2018-06-19 2019-12-25 neubourg skin care GmbH Nanodispersions of birch bark extract, electrospun fibers containing such nanodispersions and their use for the treatment of wounds
JP1629688S (zh) 2018-07-16 2019-04-15
US10982176B2 (en) 2018-07-27 2021-04-20 The Procter & Gamble Company Process of laundering fabrics using a water-soluble unit dose article
US11666514B2 (en) 2018-09-21 2023-06-06 The Procter & Gamble Company Fibrous structures containing polymer matrix particles with perfume ingredients
US11859338B2 (en) 2019-01-28 2024-01-02 The Procter & Gamble Company Recyclable, renewable, or biodegradable package
EP3712237A1 (en) 2019-03-19 2020-09-23 The Procter & Gamble Company Fibrous water-soluble unit dose articles comprising water-soluble fibrous structures
MX2021013141A (es) 2019-06-28 2021-12-10 Procter & Gamble Articulos fibrosos solidos disolubles que contienen surfactantes anionicos.
CN114025738A (zh) 2019-07-03 2022-02-08 宝洁公司 包含阳离子表面活性剂和可溶性酸的纤维结构
USD939359S1 (en) 2019-10-01 2021-12-28 The Procter And Gamble Plaza Packaging for a single dose personal care product
EP4045425B1 (en) 2019-10-14 2024-03-06 The Procter & Gamble Company Biodegradable and/or home compostable sachet containing a solid article
WO2021097691A1 (en) 2019-11-20 2021-05-27 The Procter & Gamble Company Porous dissolvable solid structure
USD962050S1 (en) 2020-03-20 2022-08-30 The Procter And Gamble Company Primary package for a solid, single dose beauty care composition
USD941051S1 (en) 2020-03-20 2022-01-18 The Procter And Gamble Company Shower hanger
USD965440S1 (en) 2020-06-29 2022-10-04 The Procter And Gamble Company Package
CN115867357A (zh) 2020-07-31 2023-03-28 宝洁公司 用于毛发护理的含有球粒的水溶性纤维小袋
WO2022036352A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 The Procter & Gamble Company Clean rinse hair conditioner compositions containing brassicyl valinate esylate
EP4196233A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 The Procter & Gamble Company Moisturizing hair conditioner compositions containing brassicyl valinate esylate
WO2022036354A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 The Procter & Gamble Company Low viscosity hair conditioner compositions containing brassicyl valinate esylate
JP2023553395A (ja) 2020-12-01 2023-12-21 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 可溶化抗ふけ活性物質を含有する水性ヘアコンディショナー組成物
WO2023117590A1 (en) * 2021-12-21 2023-06-29 Universiteit Gent Solution electrospun fibers, compositions comprising the same and a process of manufacturing thereof
WO2023145886A1 (ja) * 2022-01-31 2023-08-03 三菱ケミカル株式会社 ナノファイバー

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US17208A (en) * 1857-05-05 Improvement in heating feed-water apparatus of locomotives
US5024789A (en) * 1988-10-13 1991-06-18 Ethicon, Inc. Method and apparatus for manufacturing electrostatically spun structure
US5311884A (en) * 1991-11-12 1994-05-17 Ethicon, Inc. Process for making a piezoelectric biomedical device
US5567439A (en) * 1994-06-14 1996-10-22 Fuisz Technologies Ltd. Delivery of controlled-release systems(s)
US5736152A (en) * 1995-10-27 1998-04-07 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
US5980941A (en) * 1997-08-20 1999-11-09 Fuisz Technologies Ltd. Self-binding shearform compositions
US6106913A (en) * 1997-10-10 2000-08-22 Quantum Group, Inc Fibrous structures containing nanofibrils and other textile fibers
US6110590A (en) * 1998-04-15 2000-08-29 The University Of Akron Synthetically spun silk nanofibers and a process for making the same
CA2396640A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Smithkline Beecham Corporation Electrospun pharmaceutical compositions
CA2464092C (en) * 2000-10-18 2013-03-12 Virginia Commonwealth University Intellectual Property Foundation Electroprocessing in drug delivery and cell encapsulation
WO2003099230A2 (en) * 2002-05-28 2003-12-04 Virginia Commonwealth University Intellectual Property Foundation Electroprocessed collagen and tissue engineering

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102462673A (zh) * 2011-07-22 2012-05-23 广东食品药品职业学院 一种自组装囊泡载药纳米纤维膜及其电纺制备方法
CN102560887A (zh) * 2012-01-17 2012-07-11 东华大学 负载维生素a和e的丝素蛋白纳米纤维膜及其制备方法
CN102560887B (zh) * 2012-01-17 2014-01-29 东华大学 负载维生素a和e的丝素蛋白纳米纤维膜及其制备方法
CN102631715A (zh) * 2012-05-04 2012-08-15 江南大学 一种抗凝血纳米纤维膜的制备方法
TWI480071B (zh) * 2013-06-26 2015-04-11 Univ Nat Yunlin Sci & Tech 具有三維方向性之奈米纖維細胞導管及其無毒之製備方法與應用
CN103405381B (zh) * 2013-08-23 2016-05-25 北京泰克美高新技术有限公司 一种制备无定型态物质的方法
CN103405381A (zh) * 2013-08-23 2013-11-27 北京泰克美高新技术有限公司 一种制备无定型态物质的方法
CN105362269A (zh) * 2014-09-01 2016-03-02 天津药物研究院 一种含蔗糖的罗氟司特片及其制备方法
CN104383596A (zh) * 2014-10-24 2015-03-04 东华大学 一种tpgs载药脂质体-天然材料复合纳米纤维支架的制备方法
CN108135833A (zh) * 2015-11-19 2018-06-08 德姆特里特有限公司 包含通过水电动力得到的纤维的药物组合物，该组合物具有在应用部位上改善的停留时间
CN107447366A (zh) * 2017-08-03 2017-12-08 东华大学 一种pH敏感载药缓释纳米纤维膜及其制备方法和应用
CN108403657A (zh) * 2018-04-04 2018-08-17 浙江大学 一种口服胶囊
CN108635337A (zh) * 2018-04-04 2018-10-12 浙江大学 一种柔性复合缓释口服胶囊
CN108635336A (zh) * 2018-04-04 2018-10-12 浙江大学 一种混合柔性缓释口服胶囊
CN111020880A (zh) * 2019-12-04 2020-04-17 广西民族大学 结肠靶向盐酸青藤碱缓释纳米纤维膜及其制备方法和应用
CN114522166A (zh) * 2022-04-22 2022-05-24 北京剂泰医药科技有限公司 一种固体分散体组合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA05001499A (es) 2005-04-19
ZA200500563B (en) 2006-07-26
CA2494865A1 (en) 2004-02-19
MA27332A1 (fr) 2005-05-02
TW200410714A (en) 2004-07-01
IS7722A (is) 2005-03-01
KR20050055696A (ko) 2005-06-13
IL166465A0 (en) 2006-01-15
WO2004014304A3 (en) 2004-06-24
AR040820A1 (es) 2005-04-20
NO20051123L (no) 2005-05-06
US20060013869A1 (en) 2006-01-19
BR0313222A (pt) 2005-06-14
EP1534250A4 (en) 2007-07-04
PL374800A1 (en) 2005-10-31
AU2003258120B2 (en) 2009-02-26
AU2003258120A1 (en) 2004-02-25
NZ537951A (en) 2007-12-21
EP1534250A2 (en) 2005-06-01
WO2004014304A2 (en) 2004-02-19
RU2331411C2 (ru) 2008-08-20
RU2005106261A (ru) 2005-08-10
JP2005534716A (ja) 2005-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1684673A (zh) 电纺纱的无定型药物组合物
CN1223340C (zh) 电纺丝的药物组合物
CN101203223A (zh) 包括无定形罗格列酮的药物组合物
US20030017208A1 (en) Electrospun pharmaceutical compositions
CN1886119A (zh) 泮托拉唑多颗粒制剂
CN1402629A (zh) 提供提高的药物浓度的药物组合物
KR20160093611A (ko) 경구 투여를 위한 약물 제제의 제조 방법
CN1491105A (zh) 新的改进释放的制剂
US10251866B2 (en) Pharmaceutical nanosuspension
AU2004202461B2 (en) Electrospun pharmaceutical compositions
CN102579365A (zh) 利培酮微球制剂及其制备方法
CN1750811A (zh) 在冷冻水基质中包括颗粒的稳定组合物
CN1274295C (zh) 一种制备口服缓/控释药物微粒的方法
CN100336501C (zh) 醋炎痛缓释性圆粒组成物及制备方法
KR20240000406A (ko) 엔테카비르를 포함하는 장기지속성 미립구 제제 및 이의 제조방법
CN1879621A (zh) 马来酸氨氯地平滴丸及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication