TW200410714A - Electrospun amorphous pharmaceutical compositions - Google Patents

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200410714 A7 B7 五、發明說明（1 ) 發明領域 本發明是有關於非經形藥物在高分子奈米纖維中之固 體分散性的穩定性，其製備方法與包含這些奈米纖維 5 之醫藥組成物。 發明背景 隨著結合化學與高通量屏蔽的來臨，大多數被選為發 展用之藥物為疏水性，顯示出較差或幾乎可忽略的水 10溶性。為增進此種水溶性較差的藥物之口服吸收性， 多種形式的政策，如鹽類形式，錯合物形式，降低粒 徑，前驅藥物，膠囊化，及固體分散等在製藥工業中 正被積極的研究。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雖然在過去40年來固體分散已被熟知，如Serajudin 15 et al.5 Journal of Pharmaceutical Science, 1999, 88 (10)? 1058 及 Habib et al·，Pharmaceutical Solid Dispersion Technology，（\technomic，Lancaster，PA，2001)所描 述，此項技術似乎重新被提起興趣。固體分散可被定 義為一種或多種活性成分以熔融法，溶劑法，或熔 20解-溶劑法分散在固相的惰性載體或基質中。固體分 散可分為6大類：（1)簡單的共熔混合物，（2)固態 溶液，（3)懸浮的破璃溶液，（4)藥物在晶形載體中 的非晶形沉澱，（5)藥物在非晶形載體中的非晶形沉 殿，及（6)上述之任何組合。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公麓） 200410714 A7 B7 五、發明說明（2) 常用的二種形成固體分散的方法是熔融與溶劑法。在 熔融法中，藥物與載體在高於其中較高熔點之成份的 熔點以上熔解，或在某些情況下在高於較低熔點之成 份的溶點以上炼解且可增加另一未溶解之成分之溶解 5 度者。此共溶混合物快速冷卻並喷霧造粒以製成自由 流動之粉體以沖填膠囊或作成片劑。此熔融之製程中 藥物與賦形劑在製程溫度下均需具熱穩定性。 在溶劑法中，藥物與載體需溶解於一種或多種互溶的 有機溶劑中以形成一溶液。有機溶劑的去除可用任何 10 —種或多種方法，如溶劑蒸發法，非溶劑沉澱法，冷 凍乾燥法，喷霧乾燥法，凝結法等結合使用來完成L 溶劑的多種回收方法有：使用大量體積的有機溶劑， 剩餘的形式中殘存的有機溶劑的存在，收集，迴流及 /或有機溶劑的丟棄。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 以熔融法及溶劑法二者製得之微溶性藥物的固體分散 經常可展現較相當的結晶形藥物高的溶解速率。然 而，藥物的溶解速率經常被載體，通常為較高分子量 的聚合物，的分解速率所掩飾。因此固體分散經常由 低或中等分子量之聚合物來製備。 9Π Z U以具非晶形型態之藥物所得之分散性的製程發展仍有 其必要性，其可保留穩定，且可用較高分子量之聚合 物來協助這些藥物的溶解速率。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410714 A7

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 團式之簡單說明 圖1說明在溶液或熔融形式以產 的藥物/聚合物組成物的電子旋^奈米纖維中具黏性 圖2為電纺6-乙酿-3，4-二β -9 〇盔# m 一 *，厶二甲基-反式（+)-4-(4- 鼠本曱胺基)-2H-苯並[b]_吡喃_3 25°Γίγ/^^ 1^1 ^ 知半水合物纖維在 25 C下儲存161天之X射線粉太 ,,η 禾繞射圖（XRPD)。與 、、口日日形化合物之XRPD之比舫介加一 亦*，、、員示於圖中，確認電 、、方非晶形纖維之特性。 圖以明電紡6•乙醢_3,4_:氫ί甲基反式⑴冬 (4-氣苯甲胺基)·2Η_苯並叫蛛㈣半水合物纖維之 體外溶解曲線圖較結晶性物質者為佳 圖4顯示電纺3_經基_2·笨基_N—D_笨基丙基]冰啥咻 幾醯胺(Tdnetant)纖維在251下儲存i 2〇天之X射線 粉末繞射圖。為利於比較結晶形藥物與pvp亦包含 於圖中。此X射線圖譜帽示_，不具任何尖銳的 波峰，說明電紡樣品之非晶形特性。 發明之詳細說明 現有的發明是指出電紡技術的發現，亦即在電子作用 力下以’谷液法或溶融法製造高分子奈米纖維的製程 可用來製備穩定的非晶形藥物在高分子奈米纖維中之 固體分散。 非晶形固體為不規則物質，其不具似結晶形物質般的 長範圍規則性。非晶形物顯現出組成與結構之不規則

200410714 A7 B7 五、發明說明（4) 性二者。有一區別組成不規則與結構不規則的方法。 在組成不規則中，原子依類似結晶結構中的順序排 列。原子間的空間是等距離的，但是只有原子的位置 是任意放置的。在結構不規則中，所有的鍵距為隨意 5 的長度與隨意的角度。因此並無長程的規則性，也因 此無可定義的X光繞射圖譜。非晶形固體為一玻璃態 其中原子與分子並不以單一排列存在。非晶形固體不 具結構面且不能確認其習性或多晶性。因為非晶形固 體的性質式各自獨立的這些固體稱為各向同性的 10 (isotropic)。非晶形固體只能用單一的玻璃轉移溫度 來定性，於此溫度下其會自玻璃態轉移為橡膠態。 由於不具長程規則性，非晶形物質是處於不穩定（激 發態）平衡中，造成物性與化性的不穩定性。物性的 不穩定性可知其本身較結晶性藥物具高的水溶液溶 15 解性。非晶形藥物之較高的溶解度可導致高的溶解 速率且較可用於口服。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製藥工業利用低溶解度藥物之非晶型態來增進其水溶 液溶解度，及其口服使用性。然而，如上所述，非晶 型態具不良的物性與化性的不穩定性。此可利用非晶 20 形物質與適當的高分子摻混來克服，以獲得穩定的非 晶型態，得較佳的藥物儲存壽命。曾有報導[Zografi etal.，Pharm· Res.，1999, 16, 1722-1728]提出，高分 子-藥物組合應具有某些作用可是非晶形藥物穩定。 -6 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410714 A7 B7 五、發明說明（5) 現有發明之電紡纖維被期許具有奈米範圍之直徑，且 因而可提供非常大的表面積。此非常大的表面積可戲 劇化的提高高分子量聚合物的溶解速率就如藥物存在 於其中。 5 一適當的藥劑形式，例如口服或非經腸形式，包含肺 部的服用方式，可以高分子載體之考量其物理-化學 性質和調整後之良好狀態來設計。其他的藥物可接受 賦形劑可包含改善非晶形藥物奈米顆粒之穩定性或 去-聚集特性。藥物賦形劑亦可能有其他的貢獻，例 1 〇 如改進吸收性。 電紡藥學藥劑形式可設計為可提供各祿溶解速率， 如快速溶解，立即溶解，延遲溶解，或修飾性的溶 解曲線，如支撐性及/或脈動性的釋放特性。 活性試劑的味道的掩飾可利用高分子具可促進其與 15藥劑之一部分作用的官能基來達成。電紡藥劑形式 可以一般的藥劑形式存在如壓縮片劑，膠囊，香袋 或薄膜。這些一般的藥劑形式可為立即，延遲及修 飾後的釋放系統，其可利用此項技藝中的熟知技術 選擇適當的高分子載體與活性試劑/藥劑組合來設 2()計。 本發明之具體表現之一是提供藥物在非晶形形式之粒 徑以插入均相之高分子奈米纖維中，如此藥劑可為生 物可接受形式而與口服路徑無關。 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200410714 A7 B7 五、發明說明（6) 本發明之另一個具體表現具非晶形型態之奈米藥劑粒 徑，其可插入均相的高分子奈米纖維中。 此處所用的起始物質，型態上可為結晶形或非晶形。 就如此處可看到的，本發明提供一新穎的手段，其可 5 提供一方式使結晶型態的藥劑變成穩定的非晶型態， 或使非晶形之藥劑在控制的環境，亦即紡成的纖維中 保有其型態。此可用來增加表面積（奈米尺寸，等等） 並改近期溶解速率的特性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 電子紡織，通常和靜電紡織有關，為一提供具有1〇〇 1〇奈米範圍之直徑的纖維的產製製程。此製程由可施予 高電壓到高分子溶液或溶融態中以製得高分子喷流所 組成。當喷流流經空氣中時，在靜電的排斥力下喷流 會伸長以製得奈米纖維。此製程在1930年之文獻即 以被描述。具適當特性之不同的天然或合成的高分子 15在適當條件下電紡以製得奈米纖維，（見Renekeret al·，Nanotechnology，1996, 7, 216)。這些電紡奈米纖 維可用於不同的應用，例如空氣過濾器，分子合成 物，血管接合，及傷口包紮繃帶。 美國專利4,043,331說明其於傷口包紮繃帶之用途而 20 美國專利4,044, 404與美國專利4,878,908創造一適 合於修補血液内襯的設計。此處所揭露的非水溶性的 高分子在使用上不是藥物可接受的，然而所揭露的水 溶性高分子則是藥物可接受者。在這些專利中沒有一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410714 A7

=2露!活性劑之電紡纖維的工作範例。此專 南，二、' ’藥劑及’或活性碳在奈米纖維表面的使 定活性成分的方法製備如此它們可在 應用的-端作用且，，不會滲透到體内，，。 rm ^2514 ’美國專利5,311，m與美國專利 5,522广79有關電纺纖維在壓電的生物醫學上的應 :生:::分子如亞乙烯基氟與四氟乙烯之共聚物的 / 、電特性在此處並不被認為是藥物可接受高 分子。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 美國專利5,024,671使用電纺纖維作為血管接枝物 質，其填絲物以相_直接運送_縫處。多孔 性的接枝物質可以藥物含浸(非電紡威添加生物可分 解的南分子以調節藥物的釋放。血管接枝亦可由非藥 物可接X之〶分子製得，例如四氟乙稀或其摻混物。 美國專利5,376，116，美國專利5,575 818，美國專利 5和2,772，美國專利5,693,278與美國專利刪 描述-具有一電紡非藥物可接受高分子之包覆或内襯 的G復元件的-種或另—種形式。電纺的外圍可用藥 物後處理此揭露在’116專利(胸料修復）。其他專利 描述同樣的技術及高分子但應用此技術到其他應用 上。 釔果，本發明首先產製一個藥物可接受高分子的電紡 組成其中一個或多個藥物可接受活性劑或藥劑以其非 9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公复） 200410714 A7 B7 五、發明說明（8 ) 一— 晶形形式被穩定化。此製程之均相的特性產生了大量 的纖維其可允許奈米粒徑的藥物分散其中。顆粒尺寸 及分散性可提供藥物的高表面積。提高藥物之高表面 積的其中一個用途是改善較差水溶性之藥物的生物可 5用性。其他用途可為降低藥物-藥物或酵素的作用 力。 本發明之另一用途是利用對pH值敏感的高分子，例 士 Rhom 之 Eudgragit 兩分子，尤其是 EudragitLloo- 55 高分子 ，延遲藥物在腸胃 系統的 釋放。 10因此本發明指出一藥物/高分子組合物電紡在任何形式 中之用途，其中藥物是在非晶形的穩定態；且另一丨結 果藥物/高分子組合物提供改進較差水溶性藥物的生物 可用性或修飾藥物的吸收曲線。當與高分子纖維結合 時活性化合物之釋放速率的修飾會增加或減少。相 15 4 於立即釋放藥劑形式所得的活性劑的生物可用性亦會 增加或減少。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當此製程的應用可用於局部輸送的藥物可接受藥劑 時，較佳的服用路徑是口服，靜脈注射，肌内的，或 吸入。此處所定義的藥物可接受試劑，活性劑或藥劑 是遵循 European Union Guide to Good Manufacturing

Practice的原則··任何欲用於藥劑（醫藥）製造且用於 藥劑的產製的物質或物質的混合物會變成藥劑產品的 活性成分。此類物質可用於提供藥學活性或其他直接 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410714 A7 B7 五、發明說明（9) 影響診斷，治療，鎮定，或疾病預防，或影響身體的 結構與功能。 較適宜的，它們適用於哺乳動物中，更適宜的是人 類。 5 藥學活性可能是預防疾病的或是疾病的治療。此處描 述的藥學組合物可選擇性的由一或多個藥物可接受活 性劑或成分分布於其中。 此處所用的”試劑”活性劑藥劑成分’’，或’’藥 物”可交互使用。 10 活性劑的水溶性是一美國藥典(United States Pharmacoepia.)所定義。因此符合其中之定義的極溶， 全溶，溶解及微溶之標準的活性劑均包含於此專利 中。可知對藥劑最有利的電紡高分子組合物是不溶或 15微溶的。然而當電紡高分子組合物產製，或穩定一非 晶形藥劑時，藥劑的溶解度可能不若結晶型態時來得 重要。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之纖維將含有高分子量的高分子載體。以其高 20分子量的功效，當遇上靜電位時，這些高分子會形成 可產製奈米纖維的黏滯性溶液。靜電紡的奈米纖維可 能具有非常小的直徑。直徑可能小到0.1奈米，更典 型的是小於1微米。此提供一高表面積對質量比。此 纖維可為任何長度，且其可包含由傳統的圓柱狀如水 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410714 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（10) 滴狀或平面變化而來的顆粒。 適宜的高分子載體可選自已知的藥物賦形劑。這些高 分子的物理-化學特性可規範藥劑的形式，例如快速溶 5 解，立即釋放，延遲釋放，修飾釋放例如支撐性釋 放，或脈動性釋放等等。 活性劑的輸送速率可由用於纖維的高分子的選擇，用 於纖維之高分子的濃度，高分子纖維的直徑，及/或 10纖維中承載的活性劑的量的變化來控制。 適宜的藥劑物質可選自多樣的已知的藥劑類包括，倒 如，止痛劑，抗炎藥劑，驅蟲劑，抗節律不整藥劑， 抗生素，抗凝固劑，抗鎮定劑，抗糖尿病劑，抗癲癇 15 或抗痙瘤（亦相關於神經保護劑，抗組織胺，抗高血 壓劑，抗蠅菌劑，抗分枝桿菌劑，抗腫瘤劑，免疫抑 制劑，抗甲狀腺，抗病毒劑，抗焦慮鎮定劑（安眠藥 及精神抑制藥），收斂劑，血液產製與取代，強心劑 支配肌肉收縮劑，皮質類固醇，咳嗷抑制劑（去痰藥 20及化痰藥），診斷藥劑，利尿劑，多巴胺能劑（抗帕金 森症劑），免疫藥劑，止血藥，脂質調節劑，肌肉鬆 弛劑，NK3受體拮抗藥，副交感神經阻斷劑，副甲狀 腺降血辦素，前列腺素，放射性藥物，性荷爾蒙分泌 (包含類固醇），抗過敏劑，興奮劑及精神性食慾缺乏 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200410714 A7 B7 五、發明說明（11) 症，擬交感神經劑，甲狀腺劑，PDE IV抑制劑血管 擴張神經藥及黄嘌呤。 較適宜的醫藥物質包括那些可用來口服或靜脈注射 5 的。這些藥物的描述及每一類之物種清單可於，例 如，Martindale，The Extra Pharmacopoeia，21 版，The Pharmaceutical Press，London，1989,中找到，據此其所 揭露的是與參考資料的完整結合。此醫藥物質是一般 可購得的及/或依此技藝熟知之技術可製得的。 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 須注意，電紡組合物亦可用來掩飾許多苦味或不受歡 迎的藥劑的味道，而不在乎其溶解度。本發明中可接 到纖維中之適宜的活性成分包括許多苦味或不受歡迎 的味道的包括但不設限於組織胺H2-拮抗劑，例如甲 15 亂味脈’雷尼替丁 (ranitidine)，法莫替丁（famotidine)， 尼札替丁（nizatidine)，依替尼丁（etinidine)，魯皮替丁 (lupitidine)，尼芬替丁（nifenidine)，尼皮羅替丁 (niperotidine)，羅沙替丁（roxatidine)，續酸替丁 (sulfotidine)，突瓦替丁（tuvatidine)，及札爾替丁 (zaltidine);抗生素，例如盤尼西林，氨苄氰黴素， 罗空氨苄青黴素，及紅黴素，醋氨紛，阿斯匹靈，咖徘 因，右美沙芬(dextromethorphan)，苯海拉明，漠苯拉 胺（bromopheniramine)，氣苯拉胺 (chloropheniramine)，茶驗，螺旋内酯固醇， -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410714 A7 B7 五、發明說明（12) NS AIDS s例如異丁本乙酸，酮基布洛芬^ket〇prc)fen)， 萘普生（naprosyn)，與萘 丁美酮（nabumetone) ; 5 HT4 抑制劑，例如格拉斯瓊恩（granisetron)，或昂丹斯瓊恩 (ondansetron);血清素再吸收抑制劑，例如帕羅西汀 5 (paroxetine),氟西汀（fluoxetine)，及舍曲林 (sertraline);維他命，例如抗壞血酸，維他命a，與 維他命D，可食用的礦物質與營養素，例如碳酸妈， 乳酸鈣，等等，或其組合。 10上面所提出的活性劑，尤其在抗炎劑方面，較適宜 的，可為其他具治療活性之試劑的組合，例如不同的 類固醇，充血劑，抗組織胺，等等，其亦可適用於電 紡纖維或藥劑形式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15較適宜的活性劑為6-乙醯-3,4-二氫-2,2-二甲基-反式 (+)-4-(4-氟苯甲胺)-2H-苯並[b]吡喃-3-醇半水合物，3-罗里基_2_苯-N-[l-苯基丙基]-4-喧咐碳醢胺，羅格列_ (rosiglitazone)，卡文代羅（carvendilol)，氫氯喧吩 (hydrochlorothiazide),依普沙坦（eprosartan)，吲哚美辛 20 (indomethacin)，石肖苯地平（nifedipine)，納普生 (naproxen)，ASA，及酮基布洛芬，或在實施例中所描 述者。 纖維生成物質（主要是高分子載體）與活性劑的相對量 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410714 A7 B7 五、發明說明（13) 顯示會造成纖維的不同。一具體的表現是電紡中活性 劑約為纖維的1〜50重量百分比，較佳為約35至約 45%重量比。 5 DNA纖維亦可利用電紡成纖維，Fang et ai.，j.

Macromol· Sci，Phy·，B36(2)，169-173 (1997)。藥物可 接受之藥劑例如生化試劑，疫苗，或縮氨酸，與 DNA，RNA或其衍生物結合為一電紡亦為本發明之内 容。 10 形成纖維之高分子的特性在奈米纖維的製造中是很有 貝獻的。因此在選擇高分子時分子量是其最重要的一 個參數。 15另一個選擇高分子的標準是高分子與藥物間的可混合 性。理論上可用藥劑和高分子的溶解度來確認二者的 混合性，就如 Hancock et al” International Journal of Pharmaceutics，1997，148，1 所述。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20另一個選擇高分子的標準是穩定非晶形藥劑的能力。 此報導於 Hancock et al·，Journal of Pharmaceutical Sciences，1997, 86, 1 ;穩定的藥劑/高分子組合物應具 有儲存溫度以上的玻璃轉移溫度（Tg)。如果藥劑/高分 子組合物的Tg低於儲存溫度，藥劑會以橡膠態存 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公爱） 200410714 Α7 --- Β7 五、發明說明（14) 在’且容易造成分子移動或長晶。例如聚氧化乙烯即 為一半結晶/結晶南分子β此可看出至少有^一些在起始 為非晶形型態的結晶藥劑紡於此種高分子中會析晶出 來。 5 此處所用的高分子代表例包括，但不設限於，聚乙烯 醇，聚乙烯乙酯，聚乙烯吡咯烷酮，玻尿酸，藻膠酸 鹽’鹿角膠，纖維素衍生物例如羰基甲基纖維素鈉， 甲基纖維素，乙基纖維素，羥基乙基纖維素，羥基丙 10基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，羥基丙基甲基纖維 素酞酸酯，乙酸苯二曱酸纖維素，非結晶性纖維素， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 殺粉及其衍生物，例如經基乙基殿粉，乙二醇酯澱粉 納，聚曱殼糖及其衍生物，蛋白，動物膠，膠原，聚 丙烯酯與甲基丙烯酸共聚物及其衍生物，這些在可自 15 Rohmpharma購得之高分子的Eudragit家族找到，聚 (α_經基酸)及其共聚物例如聚(α-氨基酸)及其共聚物， 聚（原酯），磷腈，聚乙基氮氧-烯五環，聚磷酸酯，及/ 或其組合。 20聚（ε-己内酯），乳酸甘醇酸共聚物，聚酸酐，聚氧化乙 稀’這些聚合物均為結晶態或半結晶態高分子。 -16- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（2iq X297公爱） 200410714 A7 ___ B7 五、發明說明（15) 大部分藥物可接受高分子在美國藥物協會與大布列顚 藥物協會共同出版的Handbook of Pharmaceutical excipients中有詳細的說明。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 適宜的高分子載體可分為二類，水溶性高分子用於活 性劑之立即釋放，且非水溶性高分子用於活性劑的控 制釋放。明顯的此處可能使用二種載體的組合。亦很 清楚的多數聚丙烯酯的溶解度和pH值有關且會落在 此^一類中。水溶性南分子包含’但不設限於’聚乙稀 10醇，聚乙烯吡咯烷酮，玻尿酸，藻膠酸鹽，鹿角膠， 纖維素衍生物例如羰基甲基纖維素鈉，羥基乙基纖維 素，羥基丙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，羥基丙 基甲基纖維素酞酸酯，乙酸苯二甲酸纖維素，澱粉及 其衍生物，例如羥基乙基澱粉，乙二醇酯澱粉鈉，糊 15精，聚甲殼糖及其衍生物，蛋白，玉米蛋白質，動物 膠，膠原。此處適宜的水溶性高分子是聚乙烯吡咯烷 酮，或聚乙烯吡咯烷酮及其與聚乙烯乙酸酯之共聚 物。 20非水溶性聚合物包含，但不設限於，聚乙烯乙酸酯， 甲基纖維素，乙基纖維素，非結晶性纖維素，聚丙烯 酉旨及其衍生物例如可自Rohm Pharma(德國）購得之南 分子的Eudragit家族，聚（α-羥基酸）及其共聚物例如 聚（α-氨基酸)及其共聚物，聚（原酯），磷腈，及聚磷酸 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410714 A7 B7 五、發明說明（16) 酯。

Eudragit家族的壓克力高分子是此技藝中所熟知的且 包括許多不同的高分子，包含EudragitL1〇〇-55 5 (Eudragit L30D 喷霧乾燥後之形式），L3〇D，L1〇〇， S100，4135F，E100 ’ EPO (E100 之粉末態）， RL30D ’ RLPO ’ RL100，RS30D，RSPO，RS100， NE30D，及 NE40D。 10者些藥物可接受高分子與其衍生物均為市售可得及/或 可用此技藝之熟知技術製備而得。衍生物意指，不同 分子量的高分子，高分子官能基的修飾，或這些試劑 的共聚物，或其混合物。 15更進一步地，此處可用二個或多個高分子組合形成纖 維。這種組合可促使纖維形成或達到所想要的藥物釋 放曲線。一是當的高分子組合物包括聚氧化乙烯與聚 己内酯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20杈適宜的，南分子的選擇是非晶形高分子，例如但不 设限於’聚乙烯醇’聚乙烯乙鳝，聚乙烯0比咯烷酮， 玻尿酸，藻膠酸鹽，鹿角膠，纖維素衍生物例如羰基 甲基纖維素鈉，甲基纖維素，乙基纖維素，羥基乙基 纖維素，經基丙基纖維素，羥基内基曱基纖維素，經 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410714 A7 B7 五、發明說明（l7 ) 基丙基曱基纖維素酞酸酯，乙酸苯二甲酸纖維素，非 結晶性纖維素，澱粉及其衍生物，例如羥基乙基澱 粉，乙二醇酯澱粉鈉，聚甲殼糖及其衍生物，蛋白， 動物膠，膠原，聚丙烯酯與其衍生物，例如可自 5 Rohm Pharma購得之高分子的Eudragit家族，例如 EudragitL100-55，聚（α-羥基酸)及其共聚物例如聚（α-氨基酸)及其共聚物，聚（原酯），鱗腈，聚磷酸酯。這 些較佳的高分子聚有官能基可促進其與活性劑之作用 而非晶形藥劑的穩定性有幫助。適宜的高分子是PVP 10及含共聚物的PVP或此處所描述的Eudragit高分子族 群。 i ί · 與活性劑搭配之咼分子的選擇對活性劑可提供適當的 味道遮蔽功能。例如，相反電荷之離子形高分子的使 15用，例如陽離子高分子與陰離子活性劑複合，或陰離 子高分子與陽離子活性劑複合可得到想要的結果。第 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二個味道遮蔽劑的添加，例如適宜的環糊精，或其衍 生物，亦可用於此處。 、 高分子組合物可自溶劑或熔融態電紡出來。溶劑的選 擇最好是依據活性劑的溶解度來選擇。 走 溶性活性劑及高分子之最佳的溶劑。二且 水混合的有機㈣亦可使用H錢劑為非水溶 性或微溶性時，需时機_來製得活性難高分子 -19- 200410714 A7 B7 五、發明說明（ι〇 之均相溶液。 可了解的這些可紡的高分子組合物亦可含有其他的添 加劑例如，可塑劑，及抗氧化劑。可塑劑可用來幫助 5 組合物熔解的特性。可用於本發明之塗料的典型的可 塑劑是檸檬酸三乙酯，三醋精，檸檬酸三丁酯，乙醯 擰檬酸三乙酯，乙醯擰檬酸三丁酯，苯二曱酸二丁 酯，葵二酸二丁酯，乙烯四氫吡咯酮，及丙二醇。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10選擇的溶劑是GRASS證明的有機溶劑，因其殘餘量 可能在可偵測範圍以下，溶劑可能不需要是”藥物可接 受”者，或設定其使用在人類消耗的極限。可依照ICH 之指導來選擇。此處所用適宜的溶劑包括，但不設限 於醋酸，丙酮，乙腈，曱醇，乙醇，丙醇，乙酸乙 15 酯，丙酸乙酯，丁酸乙酯，丁醇，N，N-二甲基乙醯 胺’ 1 -甲基-2-四氮。比嘻綱’二甲亞石風’二乙基鍵’二 異丙醚，四氫呋喃，戊烷，己烷，2-甲氧基乙醇，甲 醯胺，曱酸，庚烷，乙二醇，二噁烷，2-乙氧基乙 醇，四氟乙酸，曱基異丙基酮，曱基乙基酮，二曱氧 20基丙烷，二氣甲烷等等，或其混合物。 較佳的溶劑是乙醇，丙酮，η-乙烯四氫°比洛_，二氣 甲烷，乙腈，四氫呋喃，或其混合物。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410714 A7 ------ B7 五、發明說明（19) 溶劑對高分子組合物的比例最好是決定於最終配方的 黏度。 對藥物可接雙組合物之電紡而言，最主要的參數是這 5些溶劑/組合物之黏度，表面張力，及電導度。 此處所用的”奈米顆粒藥劑，，一詞，意指活性劑在電紡 纖維中的奈米顆粒尺寸，和所得之纖維本身的奈米顆 粒大小相反。 10 高分子載體亦可用作奈米顆粒藥劑之表面修飾。因 此’可添加第二種寡聚物表面修飾劑到電紡溶液中^ 所有的這些表面修飾劑可物理吸附到秦劑奈米顆粒的 表面’而可避免他門之間的聚集。 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 這些第二種寡聚物表面修飾劑或賦形劑之代表例，包 括但不設限於，Pluronics (環氧乙烧與環氧丙烧的共聚 物），蛋黃素，Aerosol OTTM (續基玻珀酸二辛酯納）， 十二烧基績酸納，TweenTM，例如，Tweem 20，60及 20 80，SpanTM，ArlacelTM，Triton X-200，聚乙二醇，單 硬脂酸甘油酯，維他命E-TPGSTM(d-a-維他命E聚乙 二醇1000琥珀酸酯），蔗糖脂肪酸酯，例如硬脂酸蔗 糖酯，油酸蔗糠酯，棕櫚酸蔗糖酯，月桂酸蔗糖酯， 乙酸丁酸蔗糖酯等等。 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 200410714 A7 B7 五、發明說明（2〇)

Triton X-200為聚乙二醇辛基苯基醚硫酸酯鈉鹽；或 聚乙二醇辛基苯基_硫酸鈉鹽。Apan及Arlacel是 Handbook of Pharmaceutical Excipients 所定義的花楸 5 糖脂肪酸酯的同義字，且Tween也是聚氧化乙烯花楸 糖脂肪酸酯的同義字。 界面活性劑以重量/重量之基準加到藥劑組合物中。適 宜的界面活性劑添加量是15%，較適宜是約10%，較 10適宜是約5%或更少。界面活性劑可降低配方的黏度 及表面張力，且較高的量對電紡纖維的品質有不利的 影響。 界面活性劑的選擇可依HLB值指引但並不是必須的標 15 準。然而此處HLB界面活性濟世有用的，例如，

TweenTM80 (HLB = 10)，Pluronic F68 (HLB = 28)，及 SDS (HLB >40)，較低HLB值的界面活性劑，例如 PluronicF92亦被使用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20其他的藥物可接受賦形劑可加入電紡組成中。這些賦 形劑可為一般的吸收增進劑，味道添加劑，染料等。 如果適宜的選擇，高分子載體與第二寡聚物表面修飾 劑本身可作為吸收增進劑，決定於藥物。此處所用的 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410714 A7 B7 五、發明說明（21) 適宜的藥物增進劑，包括但不設限於，聚甲殼糖，蛋 黃素，豆類蛋白質，蔗糖脂肪酸酯，例如其硬脂酸， 油酸，棕櫚酸，月桂酸的衍生物，及維他命E-TPGS，及聚乙氧烯花楸糖脂肪酸酯。 5 此處電紡組合物的使用可以此技藝中熟知的膠囊或片 劑等。另一方面，纖維可被研磨，適宜用冷凍劑，以 壓縮成片劑或膠囊，以吸入或非經腸方式服用。這些 纖維亦可分散到水溶液中，其可直接吸入或口服。此 10纖維亦可被切割，選擇性的研磨，與試劑更進一步製 成薄膜，其可快速溶解。 此處所描述的另一種電紡製程亦是可能的。此處的實 施例是將溶液佈上靜電藥物組合物也是自喷霧器喷到 15 —個佈上靜電且距喷霧器適當距離的接受面。當喷流 自喷霧器在空氣中流向帶電的接收器時，纖維便形 成。此接收器可為金屬螢幕或輸送帶的形式。喷在輸 送帶的纖維是可連續移除取走的。 20 實施例 電紡的一般製程 一藥物與高分子在適當有機溶劑中之溶液可以下列電 紡設備進行電紡。將溶液放置在底部具有0.02毫米 之毛細出口上端二個入口的25毫升之玻璃容器中， -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410714 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明 10 是供應正的He壓力另一個是透過橡膠 墊片導入電極。電極是接到正的高壓電源供應器 (ModelES30P/M692，德國高壓電研究社，FL)的末 端。自高壓電源供應器接的地是接到不銹鋼旋轉滾 筒，其可作為纖維的接收器。18_25千伏之電壓借由 可通到玻璃容器底部的電極供應到高分子溶液中。高 電壓會自毛細出口創造一單蕊絲，此單蕊絲進一步喷 霧形成奈米纖維。在0.5-2 psi之間變化的入口 1^壓 力可加以調節以保持固定的液體到毛細口的入料，以 連續製成電紡且避免過多液滴的形成其可能會自毛細 管落下。旋轉滾筒與正電極間保持15_25公分的距丨 離。收集在滾筒中的乾燥的纖維可剝離並收割。 入口之 訂 15 20 物質 聚乙烯四氫吡咯酮（PVP)，分子量1·3Μ，可購自 Sigma-Aldrich化學公司（St· Louis，ΜΟ)與聚乙烯四 氫σ比0各_ -聚乙烯乙酯共聚物（Kolloidon VA-64)，可購 自 BASF ’ EudragitL100-55 (Rohm Pharma)，聚氧化 乙烯 POLYOX WSR 1105 (Union Carbide)均用於實 驗。藥劑物質例如羅格列酮，卡文代羅，氫氣噻吩， 依普沙坦，吲哚美辛，硝苯地平，納普生及酮基布洛 芬均可購自製造商或由不同的目錄例如Sigma-Aldrich 找到。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410714 A7 B7 五、發明說明（23 ) 方法 藥物含量 在電紡樣品中的藥物含量是由適當的HPLC方法來決 定。秤取適量電紡纖維溶解在溶劑中，且以Agilent 5 1100 HPLC用C18管柱分析。 體外溶解試驗 這個程序所用的設備是一個修飾過的USP 4，主要的 差異是：1·低體積槽。2·攪拌槽。3.保留濾片其足 10以保留微米物質。總反應時間是40分鐘。2.5克藥劑 (成比例的秤出更多的規定的物質）。 流動槽描述：Swinnex過滤組合得自密理博，具有0.2 微米之硝酸纖維素薄膜（Millipore，MA)作為内部的 15過濾器。槽的内部體積約為2毫升。使用一定做的小 的鐵氟龍(PTFE)攪拌器來配合Swinnex組合(Radley Lab Equipment Halfround Spinvane F37136)。使用的溶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 解方法是流速5毫升/分鐘。整個裝置是放置在37。〇 的溫度調節器中。藥物濃度可以沖提液通過丨〇毫米大 20小的流動槽透過紫外光(UV)偵測器測得。UV偵測器 需在對藥物適當的波長下進行。 藥物溶解程度的決定 此貫驗是設計來評估藥物的溶解速率。因此較不喜歡 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x297公复） '一"·' 200410714 A7 ------B7 五、發明說~^^— 以為溶的藥物，且用水為溶解媒介，100%的藥物在試 驗2均可在40分鐘之内溶解。為確定藥物在這段期間 的溶解程度收集自溶解槽沖下的所有的2〇〇毫升溶 液。使用一般的紫外光譜儀，將此溶液與2·5或4克 5活性劑溶於適當介質中的溶劑之參考溶液比較可得。 時間上的非晶性與穩定性 配方中的藥物的非晶形特性與其在25t〇溼度下老化 的穩定性，可用XRPD來決定。此儀器是BrukerE)8 10 AXS繞射儀。約30毫克的樣品輕柔的舖平在矽樣品 槽中並以2Θ母一步（step) 〇.〇2每一步時間2·5秒的條 件，自2Θ 2-35度掃描。樣品以25 rpm旋_以降低其 方向性。電源供應是40 mA與40 kV。 15藥物的非晶形特性亦可由MDSC (ΤΑ儀器，New Castle，DE)確認。樣品密封在紹盤中在每30秒土 0.159°C之調節頻率下以2°C/分鐘自0加熱到200或 250°C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20實施例1 非晶形6-乙醯基·3,4-二氫-2,2-二甲基-反式（+)-4-(4-氟 化苯曱基胺基)-2H-笨並[b]哌喃_3醇半水合物（化合物 I)以電紡製造 如表1所示的不同樣品可由將標題化合物與PVP溶解 於乙醇中製得。此溶液以上述實驗章節所述之設備進 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200410714 A7 B7 五、發明說明（25 ) 行電紡。 表1 成分 樣品1.1 樣品1.2 樣品1.3 化合物I 300毫克 400毫克 2克 PVP 600毫克 600毫克 3克 乙醇 10毫升 7毫升 40毫升 界面活性劑 (Tween 80) 50毫克 無 產率（克） 400毫克 無法檢測 4克 HPLC測試之藥物 含量 37.3 % 37.1 % 33.3 %

I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 電紡化合物I之XRPD，樣品1.2 丨 j 電紡樣品1.2在25t：與〇溼度下儲存許多天至多161 ! 天後的XRPD圖譜，顯示樣品為非晶形。圖2比較樣 品1.2儲存45，84，133與161天的XRPD光譜圖與 結晶性藥物和PVP。 15 樣品1.2與1.3之熱分析 當自0加熱到200時，結晶性化合物I在145°C有一 結晶熔解之吸熱，然而樣品1.2與樣品L3並無結晶 溶解之吸熱。 體外溶解速率 2G 樣品1.1，1.2與1.3的體外溶解速率可由實驗章節所 描述的方式來決定。溶解介質為一水與乙腈（8 : 2)之 混合物，且偵測藥物的波長是275 nm。二個不同的未 研磨的化合物I用來當做比較。數據示於圖3，說明 電紡纖維較結晶性藥物具有更快的溶解速率。 藥物在不同時間點溶解的百分比整理在下列表2。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410714 A7 B7 五、發明說明（26 ) 表2 樣 藥物 %藥物溶解 品 含量 10分 鐘 20分 鐘 30分 鐘 40分 鐘 化合物 I 99.5% 17.4 24.3 29.4 33.8 化合物 I 12.1 18.2 23.2 27.8 樣品 1.1 37.3 61.1 73.5 82 87.1 才篆品 1.2 37.1 52.4 67.7 78.5 84.1 樣品 1.3 33.1 36.7 61.5 73.7 82 ί 實施例2 以電紡製備非晶形Talnetant (化合物II)

TalnetantHCl，（3-羥基-2-苯基-N-[(1S)_1-苯基丙基]-4- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 喹咁羰乙醯胺單鹽酸鹽），亦可示為化合物II，溶解於 最少量的四氫呋喃（THF)中，然後將所需量的PVP及 乙醇加入以形成一黃色的澄清溶液。此溶液以設備電 紡之。收集到的纖維是黃色的。製得的不同樣品敘述 如下表。 成 分 樣 品 2 1 樣 品 2 2 樣 品 2 3 樣 品 2 4 樣 品 2 5 樣 品 2 6 樣 品 2 7 樣 品 2 8 樣 品 2 9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） -28- 200410714 A7 B7 五、發明說明（27 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 ο 1X 5 1X ο 2 化 合 物 I I 4 0 0 毫 克 4 0 0 毫 克 4 0 0 毫 克 2 克 1 克 2 克 4 0 0 毫 克 6 0 0 毫 克 6 0 0 毫 克 T Η F 2 毫 升 2 毫 升 2 毫 升 5 毫 升 2 5 毫 升 5 毫 升 1 4 毫 升 2 1 毫 升 2 1 毫 升 Ρ V Ρ 6 0 0 毫 克 5 5 0 毫 克 5 5 0 毫 克 3 克 無 無 5 5 0 毫！ 克丨 8 6 0 毫1 克； 8 6 0 '毫！ 克 Κ 〇 1 1 〇 i d 0 η V A 6 4 無 無 無 無 1 5 克 3 克 無； 無 無 乙 醇 1 0 毫 升 1 0 毫 升 1 0 毫 升 5 0 毫 升 1 0 毫 升 2 0 毫 升 1 0 毫 升 1 3 毫 升 1 3 毫 升 A 訂· 4. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410714 A7 B7 五、發明說明（28 ) 界 無 Τ T 無 無 無 T 無 無 面 W P W 活 e G e 性 e S e 劑 η / η 5 8 0 8 0 0 / 毫 1 5 克 5 0 0 1 毫 毫 克 克 產 9 8 8 3 2 4 7 1 1 率 0 5 6 • • • 2 0 0 0 0 0 8 3 4 0 6 6 毫 毫 毫 毫 5 5 克 克 克 克 克 克 克 毫 毫 克 克 藥 3 3 3 4 4 3 3 4 3 物 6 6 9 0 0 9 9 1 8 含 • • 參 • • • • • • 量 7 6 9 7 1 2 1 6 ( % % 3 2 8 Η % % % % % Ρ % % L C ) 電紡化合物II之XRPD，樣品2.1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 電紡樣品2.1在25°C與0溼度下儲存許多天至多161 天後的XRPD圖譜，顯示樣品為非晶形。圖4比較樣 品2.1儲存4，43與120天的XRPD光譜圖與結晶性 -30-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410714 A7 B7 五、發明說明（29 ) 藥物和p VP。 樣品2·1，2.2，2.3與2.4之熱分析 1自〇加熱到200時，結晶性化合物11在161〇c有〜 Z晶溶解之吸熱，然而樣品21，2·2，2·3與2.4並無 結晶炫解之吸熱。 樣品2·7與2.8之MDSC分析 此分析確認樣品是在非晶形狀態。 體外溶解速率 10 #口二口 2·1，2.2, 2.3，2.4, 2.5 與 2.6 的體外溶解速率 可由貫驗章節所描述的方式來決定。溶解介皙Α ^ Μ鹽酸’且偵測藥物的波長是244 mn。一不同^去 磨的化合物II用來當做比較。如下表所示， 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 15 20 藥物 ~~^藥物 令 里 10分 鐘 20分 鐘 30分 鐘 知分 丨鐘 化合物 II 99.5% 3.8 6.3 8.5 —----- 10.7 樣品 2.1 36.7 15.7 30.1 43.8 59.1 樣品 2.2 36.6 24.8 42.6 58.8 69.9 樣品 2.3 39.9 19.6 44.9 62.8 75.9 樣品 2.4 40.7 8.5 15.1 21.1 29.8 樣品 2.5 40. 19.8 31.1 41.1 50.1 樣品 2.6 39.1 26.2 40.2 52.0 60.3 31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410714 A7 B7 五 發明說明（3〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例3 不同藥劑非晶形形式的製備 不同藥劑例如梵蒂雅(Avandia)，依普沙坦，卡文代 羅，氫氯σ塞吩，阿斯匹靈，納普生，破苯地平，弓丨哚 美辛及酮基布洛芬溶解在適當的溶劑中並與溶解在乙 醇中的PVP混合以形成一澄清溶液。這些溶液以上述 實驗章節中所述的設備電紡並收集含非晶形藥劑的纖 維。下表敘述不同配方製備的電紡纖維樣品。 表3 10 15 20 藥劑 藥劑量 溶劑 PVP 乙醇 產 率 非晶形 DSC XRP D 羅格列酮 350毫克 THF/8 毫 550毫 無 微 是 是！ 升 克 量 350毫克 DCM*/3 550毫 9毫升 微 是 是 羅格列酮 毫升 克 量 700毫克 NMP**/4 1.2克 6毫升 0.3 是 是 卡文代羅 毫升 克 依普沙坦 350毫克 NMP/3 600毫 6毫升 0.2 是 是 毫升 克 克 氫氯噻吩 400毫克 丙酮/3 600毫 5毫升 0.7 是 是 毫升 克 克 阿斯匹靈 800毫克 乙醇/10 1.2克 5毫升 1.8 是 是 毫升 克 納普生 800毫克 乙醇/10 1.2克 5毫升 1.8 是 是 毫升 克 硝苯地平 800毫克 乙醇/10 1.2克 5毫升 2 是 是 毫升 克 吲哚美辛 800毫克 乙腈/5 1.2克 10毫 1.8 是 是 毫升 升 克 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410714 A7 B7 五、發明說明（3 1 ) *-DCM-二氣甲烷 **-NMP-N-甲基-吡咯烷酮 實施例4 35.52%(重量/重量）卡文代羅氫溴單水合物組合物之電 5紡 400毫克的結晶物質，卡文代羅氫溴酸單水合物容於 4·0毫升的四氫吱喃中（Mallinckrodt)與3毫升的 MilliQTM水中。此藥物溶劑加到600毫克的POLYOX WSR 1105 (Union Carbide)溶於 10 毫升的乙腈（EM)溶 液中。混合形成溶液。此高分子溶液具有1441 pS/cm 之電導與676 cp的黏度。此溶液依類似於上述的條件 10電紡產生402 ^的含有標題化合物的奈米纖維。此藥 物以MDSC測得的型態可確認為非晶形。一段時間之 後，藥物的型態會轉變為結晶型態。 實施例5 (3R，3aS，6aR)_六氫呋喃曱醯並[2,3-b]呋喃-3-基-(1S， 2R)-3-[(l，3-苯並二噚茂·5_基-磺醯基)(異丁基）胺基]-2-羥基-1-{4-[(2-曱基·1，3-噻唑-4-基）甲氧基]苯甲基}丙基 氨基甲酸酯-39.76%(重量/重量）化合物之電紡 400毫克之無鹼，結晶形標題化合物溶於2.0毫升之 二氣甲烧(ΕΜ)中。此藥物溶液加到600毫克Eudragit L100-55 (Rohm)溶於2·0毫升乙醇（AAPER)之溶液中。 此溶液用類似於上述實施例2所述之條件電紡以產生 340毫克含此化合物之奈米纖維。此藥物之型態由 20 MDSC確認為非晶形。 實施例6 37.58%(重量/重量）之(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃曱醯並 [2,3-b]呋喃-3-基-(1S，2R)-3-[(l，3-苯並二4 茂-5-基-磺 醯基)(異丁基）胺基]-2-羥基-l-{4-[(2-曱基-1，3-噻唑-4- -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410714 A7 B7 五、發明說明（32) 基）甲氧基]苯曱基}丙基氨基甲酸酯化合物之電紡5〇〇 毫克之標題化合物（結晶形，無鹼）溶於2.5毫升之二氣 甲烧(EM)中。此藥物溶液加到700毫克Eudragit L100-55 (Rohm)溶於15毫升乙腈（EM)之溶液中。加入 5〇晕克Tween 80 (J.T.Baker)且此高分子溶液會變澄 清。此溶液用類似於上述實施例2所述之條件電紡以 產生774毫克含標題化合物之奈米纖維。此藥物之型 態由MDSC及XRD確認為結晶形。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在此貫施例中重複用此條件合成此纖維分別產生藥物 含量39_12%與38.06%，且以MDSC及XRD測定其形 恶均為結晶態。 實施例7 3〇·22%(重量/重量）之(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃曱醯並I [2,3-b]呋喃-3-基-(1S，2R)-3-[(l，3-苯並二畤茂-5-基 ®^基)(異丁基）胺基]經基-l-{4-[(2-曱基-1，3-ϋ塞0坐-4-基）甲氧基]苯甲基}丙基氨基甲酸酯化合物之電紡400 毫克之標題化合物（76_46%，甲苯磺酸酯鹽類）為一非 晶形形態，溶於3_0毫升之二氣曱烷(ΕΜ)中。此藥物 溶液加到 600 毫克 EudragitL100-55 (Rohm)溶於 3.0 毫升乙醇(APPER)之溶液中。加入10毫克Tween 80 (LT.Baker)且此高分子溶液會變澄清。此溶液用類似 於上述實施例2所述之條件電紡，以產生224毫克含 標題化合物之奈米纖維。此藥物之型態由MDSC及X· 射線繞射確認為非晶形。 重複本實驗產生藥物含量29.66%，且以MDSC及X- 射線繞射確認其形態均為非晶形。 實施例8 29.66%(重量/重量）之㈠-(s)-N-(a-乙基苯甲基)-3-羥基- -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 訂 200410714 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（33) 2-苯基喹啩-4-羧醯胺鹽酸鹽組合物之電紡 600毫克之標題化合物溶於2.1毫升之四氫呋喃 (Aldrich)中。此藥物溶液加到！0300毫克p〇LYOX WSR 1105 (Union Carbide)溶於 26 毫升乙腈（EM)之溶 液與80毫克Tween 80 (J.T.Baker)中。這些成分會形 成一溶液，然後此高分子溶液於聲波下放置15分鐘。 此溶液用類似於上述實施例2所述之條件電紡，以產 生636毫克含標題化合物之奈米纖維。此藥物之型態 由MDSC及X-射線繞射確認為結晶態。 實施例9 29.86%(重量/重量）之（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃甲醯並 10 [2,3_b]呋喃-3-基-(1S，2R)-3-[(l，3-苯並二啐茂-5-基-磺 醯基)(異丁基）胺基]-2-羥基-l-{4_[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基）甲氧基]苯甲基}丙基氨基甲酸酯（甲苯磺酸鹽）化合 物之電紡 4〇〇毫克之標題非晶形化合物，曱苯磺酸鹽（強度 78.74%)溶於2·0毫升之二氣甲烷(EM)中。此藥物溶液 加到 600 毫克 p〇LYOX WSR 1105 (Union Carbide)溶 15 於23毫升乙腈(EM)之溶液與60毫克Tween 80 (LT\Baker)中。這些成分會形成一溶液。此溶液用類 似於上述實施例2所述之條件電紡，以產生339毫克 含標題化合物之奈米纖維。此藥物之型態由MDSC及 X-射線繞射確認為非晶形。 實施例1 〇 20 29·〇8%(重量/重量）之(3r，3aS，6aR)_六氫呋喃甲醯並 [^，3-b]呋喃 _3_基-(1S，2R)-3-[(l，3-苯並二畤茂-5-基-磺 醯基）(異丁基）胺基>2-羥基-l-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4- 基）曱氧基]苯曱基}丙基氨基曱酸酯組合物之電紡 I00毫克之標題（結晶形）化合物完全溶於5.0毫升之二 $曱烷(EM)中。1300毫克聚己内酯（此後均以PCL表 示）及 400 毫克 p〇LYOX WSR 1105 (Union Carbide)與 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200410714 A7 B7 五、發明說明 34 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 1毫升乙腈(EM)加到藥物溶液中。這 溶液。此溶液用類似於上述實施例2戶斤朱 纺。產生757毫克含標題化合物之奈米·纖、准°此樂物 之型態由MDSC確認為結晶形。 貫施例11 4M6%(重量/重量）之(3R，3aS，6aR)-六氫甲醯並 [2,3-b]呋喃-3_基-(1S，2R)-3-[(l，3H二碍茂-5·基-續 醯基)(異丁基)胺基]_2_經基-l-{4-[(2-甲基-1，3』塞唾-4· 基）甲氧基]苯甲基}丙基氨基甲酸酯組合物之電紡 t〇〇毫克之標題（結晶形）化合物完全溶於5·0毫升之二 氣甲烷(EM)中。800毫克PCL3毫升二氯甲烷(EM)一 起加到藥物溶液中。這些成分會形成一溶液。此溶液 用類似於上述實施例2所述之條件電紡。產生482 _ 克含標題化合物之奈米纖維。此藥物之塑態由MD容έ 確認為結晶形。 ；ί 實施例12 39·14%(重量/重量）之(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃甲醯並 [2,3-b]呋喃冬基-(1S，2R)-3-[(l，3-苯並二4 茂-5-基-磺 醯基)(異丁基）胺基]-2-羥基-1·{4-[(2-甲基-1，3-°塞唾-4- 基）甲氧基]苯曱基}丙基氨基甲酸酯（甲苯績酸鹽）組合 物之電紡 1000毫克之標題（非晶形）化合物完全溶於3.0毫升之 二氯甲烷(ΕΜ)中。此藥物溶液加到5〇〇毫克PCL及 500 毫克 POLYOX WSR 1105 (Union Carbide)在 13 毫 升乙腈（EM)溶液中。所得溶液用類似於上述實施例2 所述之條件電，但進料壓力為1 psi。可收集1 5524 克之纖維並自藥物中移除。此藥物之型態由MDSC確 認為非晶形。 實施例Π « -36- i紙張尺祕鮮(CNS)A4規格（210χ297公釐） 200410714 A7 B7 五、發明說明（35) 5 38.35%(重量/重量）之(3R，3aS，6aR)-六氫吱喃曱醯並 [2,3-b]吱喃-3·基-(IS, 2R)-3-[(l，3·苯並二嘮茂·5-基-績 醯基）(異丁基）胺基l·2·羥基甲基噻唑-4-基）甲氧基]苯甲基}丙基氨基曱酸酯組合物之電紡 3.0克無驗’結晶形之標題化合物浴於宅升之一 氣甲烷(ΕΜ)中。此藥物加到4.5克Eudragit L100-55(Rohm)在22.1毫升乙醇(APPER)溶液中。隨後加入 98毫克之Tween80(J.T.Baker)於此溶液中。此溶液用 類似於上述實施例2所述之條件電紡，以產生5·2毫 克含標題化合物之奈米纖維。此藥物之型態由MDSC 確認為非晶形。 10 15 實施例14 〜40%(重量/重量）之3-甲基_N_[(lS)-3·;甲基-1-({[(4S7R)-7-甲基-3-氧-1-(2-吡啶磺醯I)六氫-1H-丫庚 因-4-基]胺基}羰基）丁基]呋喃曱醯並0，2-b]吡啶-2-羧 醯胺組合物之電紡 400毫克之標題化合物為一非晶形物質溶於ι·8毫升 之四氫呋喃（Aldrich)中。此藥物溶劑加到600毫克 POLYOX WSR 1105 (Union Carbide)之 16 毫升乙腈 (EM)加到藥物溶液中。此溶液用類似於上述實施例2 所述之條件電紡，以產生85毫克含標題化合物之奈米 纖維。此藥物之型態由MDSC確認為結晶形。 ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 凡引用此處之此種規格的所有的發表，包括但不設限 =專利或專利的應用，會被參考資料合併就:同^個 20各別的發表會特別且各別指出其被參考資合併 整的發表。 ” 七，所述完全發表本發明包括較佳之賦形劑。 j賦形劑特殊的修飾及改進為下列申請專利 域。不用特別推敲，在此技藝中的技術，在前面戶; 此處 圍之 -37- 200410714 A7 B7 五、發明說明（36 ) 述，可使用本發明到整個範圍。因此此處的實施例只胄 用來說明但不限制本發明之範圍。本發明的賦形劑其4 一獨特的特性或特權被請求可被作如下之定義。 10

5 IX 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims (1)

1. 200410714 A8 B8 C8 D8

   六、申請專利範圍 申請專利範圍 1 · 一藥學組合物，i 體均相的與一移;^7,物可接受高分子載 劑合併之電纺^的非—的藥物可接受活性 2. 項之組合物，其中高分 3.=ΓίΙ:]ϊ:ί$項之組合物，其中 10 4·根據申請專利範圍第丨或 活性劑為水溶性。 U項之組丨口物， 5·根據申請專利範圍第丨或 & 活性劑為非水溶性。〜項之、、且口物 其中 其中 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 7. ，ί;;ίΙ:或2項之組合物，其中 8. ίίΓί=;Ιϊ▲或2項之組合物，其中 9·根據申請專利範圍第i項之組合物，其中組合 物更進一步包含一界面活性劑其可為環氧乙 39 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200410714 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 烧，環氧丙烧，蛋黃素，確基琥珀酸二辛酯 納，十二院基硫酸納，Tween 20，60及80， Span™，Arlacel™，Triton X-200，聚乙二醇， 單硬脂酸甘油酯，d-α-維他命E聚乙二醇1000 5 琥珀酸酯，蔗糖脂肪酸酯，例如硬脂酸蔗糖 i 酯，油酸蔗糖酯，棕櫚酸蔗糖酯，月桂酸蔗糖 酯，乙酸丁酸蔗糖酯，或其混合物。 10. 根據申請專利範圍第9項之組合物，其中界面 10 活性劑的量是0到約15%重量/重量。 11. 根據申請專利範圍第1或9項之組合物，其中 組合物進一步包含一吸收促進劑。 15 12.根據申請專利範圍第1項之組合物，其可提供 一活性劑之味道遮蔽效應。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13.根據申請專利範圍第1項之組合物，其中高分 子載體為聚乙烯醇，聚乙烯乙酯，聚乙烯四氫 2〇 吡咯酮，玻尿酸，藻膠酸鹽，鹿角膠，纖維素 衍生物例如羰基甲基纖維素鈉，曱基纖維素， 乙基纖維素，羥基乙基纖維素，羥基丙基纖維 素，經基丙基曱基纖維素，經基丙基曱基纖維 素酞酸酯，乙酸苯二曱酸纖維素，非結晶性纖 維素，澱粉及其衍生物，例如羥基乙基澱粉， -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410714 A8 B8 C8 D8__ 六、申請專利範圍 乙二醇酯澱粉鈉，聚甲殼糖及其衍生物，蛋 白，動物膠，膠原，聚丙烯酯與曱基丙烯酸共 聚物及其衍生物，這些在可自Rohm Pharma購 得之高分子的Eudragit家族，聚（α-經基酸），聚 (α-胺基酸)及其共聚物，聚（原酯），磷腈，或聚 5 鱗酸醋。 14·根據申請專利範圍第13項之組合物，其中高 分子載體為聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮-1〇 聚乙烯乙酸酯共聚物。 i 15·根據申請專利範圍第13項之組合物，其中高 分子載體為 EudragitL100-55，L30D55， L100，S100，E100，EPO，RL30D，RL PO， 15 RL 100，RS30D，RS PO，RS 100，NE 30，及 NE 40，或其混合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 16·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該藥 劑物質是止痛劑，抗炎藥劑，驅蟲劑，抗節律 20 不整藥劑，抗生素，抗凝固劑，抗鎮定劑，抗 糖尿病劑，抗癲癇或抗痙瘤（亦相關於神經保護 劑，抗組織胺，抗高血壓劑，抗蠅菌劑，抗分 枝桿菌劑，抗腫瘤劑，免疫抑制劑，抗甲狀 -41 - 本紙張尺度適用中國國家榡準(cns)a4規格⑵〇χ297公楚） A8 B8 C8

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410714 腺，♦抗病軸，抗減鎮㈣(料藥及精神抑 制藥）’收斂劑’血液產製與取代，強心劑支配 肌肉收縮劑’皮質類轉，讀抑制劑（去痰藥 及化瘦藥），料_，㈣劑，多巴胺能劑(抗 帕金森症劑）’免疫藥劑，止血藥，月旨質調節 劑’肌肉鬆_，NK3受體拮抗藥，副交感神 經阻斷劑’副甲狀腺降企在弓素，前列腺素:放 射性藥物’性荷爾蒙分泌（包含類固醇），’抗過敏 劑’興奮劑及精神性食躲乏症，擬交感神經 劑’曱狀腺劑’血管擴張神經藥，PDEIV抑制 劑或其混合物。 17·根據申凊專利範圍第1項之組合物，其中所說 15 的藥劑物質是阿斯匹靈，（S)-3-羥基_2_苯基_N_ (1-苯基丙基喹啉羧醯胺，6•乙醯-3,4_二氫-2,2-一曱基-反式(+)_4_(4_氟苯甲基胺基)_21^_笨 〇]吨喃-3-醇半水合物，羅格列_，卡文代羅， 2〇 氫氯噻吩，依普沙坦，吲哚美辛，硝苯地平及 酮基布洛芬，（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃甲醯並 [2,3-b]呋喃_3_基_(1心 2R)_3_[(1，3_苯並二哼茂_5 基-磺醯基)(異丁基）胺基]_2_羥基-i-{4-[(2-甲基· 1，3-噻唑-4-基）曱氧基]苯曱基}丙基氨基甲酸 醋，或上述各試劑之藥物可接受鹽。 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱) ~----

   200410714 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 18·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中活性 劑之存在量為約1〜約50%重量/重量。 19·根據申請專利範圍第1項之組合物，其可作 口服使用。 為 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中活性 1〇 劑展現可改進生物可使用性及/或改進穩定性， 或具有一與立即釋放藥劑形式比較起來為修飾 或延遲的吸收曲線。 21·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中電妨 15 纖維可充填或壓縮為片劑或膠囊。 22·根據申請專利範圍第丨項之組合物，其中電訪 纖維更進一步研磨為適用之尺寸。 20 23·根據申請專利範圍第丨項之組合物，其為一快 速溶解的纖維。 24·根據申請專利範圍第1項之組合物，其造成活 性劑的可控制釋放，持續釋放，或脈動釋放。 -43 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410714 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 25. 根據申請專利範圍第1項之組合物，其造成活 性劑的立即釋放。 26. 根據申請專利範圍第1項組合物於吸入治療法 5 的用途。 27. 根據申請專利範圍第1項組合物於分散在水溶 液中的用途。 10 28. —可製造一穩定形式的非晶形藥物可接受活性 劑之製程，其包含 a)以一藥物可接受溶劑製造一活性劑，及藥物 可接受載體之溶液； 15 b)電紡步驟（a)之溶液以得電紡纖維。 29. 根據申請專利範圍28之製程，其溶劑為與水 可相容的。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 30.根據申請專利範圍28之製程，其溶劑為與水 不能相容的。 31.根據申請專利範圍28之製程，其溶劑為一種 或二種以上混合的。 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410714 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 32. 根據申請專利範圍29之製程，其溶劑為水與 一可與水相容的溶劑混合。 33. 根據申請專利範圍28之製程，其溶劑為乙醇 5 或乙醇與二氯曱烷或四氳呋喃之混合液。 I 34. 根據申請專利範圍28之製程，其中高分子載 體為聚乙稀醇，聚乙烯乙醋，聚乙烯。比17各烧 酮，玻尿酸，藻膠酸鹽，鹿角膠，纖維素衍生 10 物例如羰基甲基纖維素鈉，甲基纖維素，乙基 纖維素，經基乙基纖維素，經基肉基纖維素， 羥基丙基甲基纖維素，羥基丙基甲基纖維素酞 酸酯，乙酸苯二甲酸纖維素，非結晶性纖維 15 素，澱粉及其衍生物，例如羥基乙基澱粉，乙 二醇酯澱粉鈉，聚甲殼糖及其衍生物，蛋白， 動物膠，膠原，聚丙烯酯與曱基丙烯酸共聚物 及其衍生物，這些在可自Rohm Pharma購得之 高分子的Eudragit家族，聚（α-經基酸)及其共聚 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 物例如聚己内酯，聚（α-氨基酸)及其共聚物，聚 (原酯），磷腈，或聚磷酸酯。 35. 根據申請專利範圍34之製程，其中高分子載 體為聚乙烯吡咯烷酮，或聚乙烯吡咯烷酮-聚乙 -45 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410714 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 烯乙酸酯共聚物 36.根據申請專利範圍34之製程，其中高分子載 體為 EudragitL100-55，L30D55，L100， S100，E100，EPO，RL30D，RL PO，RL 100， RS30D，RS PO，RS 100，NE 30，及 NE 40， 或其混合物。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 37·根據申請專利範圍第28項之製程，其中藥劑 物質是止痛劑，抗炎藥劑，驅蟲劑，抗節律不 整藥劑，抗生素，抗凝固劑，抗鎮定劑，抗糖 尿病劑，抗癲癇或抗痙瘤（亦相關於神經保護 劑，抗組織胺，抗高血壓劑，抗蠅菌劑，抗分 枝桿菌劑，抗腫瘤劑，免疫抑制劑，抗曱狀 腺，抗病毒劑，抗焦慮鎮定劑（安眠藥及精神抑 制藥），收斂劑，血液產製與取代，強心劑支配 肌肉收縮劑，皮質類固醇，咳嗷抑制劑（去痰藥 及化痰藥）’診斷藥劑，利尿劑，多巴胺能劑（抗 帕金森症劑），免疫藥劑，止血藥，脂質調節 劑，肌肉鬆弛劑，NK3受體拮抗藥，副交感神 經阻斷劑，副曱狀腺降血鈣素，前列腺素，放 射性藥物，性荷爾蒙分泌（包含類固醇），抗過敏 劑，興奮劑及精神性食慾缺乏症，擬交感神經 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200410714 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 劑，曱狀腺劑，血管擴張神經藥，PDE IV抑制 劑或其混合物。 38. 根據申請專利範圍第28項之製程，其中藥劑 5 物質是阿斯匹靈，（S)-3-羥基-2-苯基-N-(l-苯基 丙基）-4-喹咁羧醯胺，6-乙醯-3,4-二氫-2,2-二曱 基-反式（+)-4-(4-氟苯甲基胺基)-2H-苯並[b]哌 喃-3-醇半水合物，羅格列酮，卡文代羅，氫氣 噻吩，依普沙坦，吲哚美辛，硝苯地平及酮基 10 布洛芬。 39. —種產物根據申請專利範圍第28項之製程製 造而得的。 15 40. —可製造一穩定形式的非晶形藥物可接受活性 劑之製程其包含 a)熔融一活性劑及藥物可接受載體使形成一 溶液； 20 b)電紡步驟（a)之熔液以得電紡纖維。 41. 根據申請專利範圍40之製程，其中高分子載 體為聚乙烯醇，聚乙烯乙酯，聚乙烯吡咯烷 酮，玻尿酸，藻膠酸鹽，鹿角膠，纖維素衍生 -47 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410714 A8 B8 C8 D8

   物例如羰基甲基纖維素鈉，甲基纖維素，乙基 纖維素，羥基乙基纖維素，羥基丙基纖維素， 羥基丙基甲基纖維素，羥基丙基甲基纖維素駄 酸酯，乙酸苯二甲酸纖維素，非結晶性纖維 素，澱粉及其衍生物，例如經基乙基澱粉，乙 二醇酯澱粉鈉，聚甲殼糖及其衍生物，蛋白， 動物膠，膠原，聚丙烯酯與甲基丙烯酸共聚物 及其衍生物，這些在可自Rohm Pharma購得之 f 1〇 高分子的Eudragit家族，聚（α_胺基酸)及其共聚 物，聚（原酯），填腈，或聚鱗酸酯。 42·根據申請專利範圍41之製程，其中高分子載 體為聚乙烯吡咯烷酮，或聚乙烯吡咯烷酮-聚乙 15 烯乙酸酯共聚物。 43·根據申請專利範圍41之製程，其中高分子載 體為 Eudragit L100-55，L30 D55，L100， 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 S100，E100，EPO，RL30D，RL PO，RL 100， RS30D，RS PO，RS 100，NE 30，及 NE 40， 或其混合物。 44.根據申請專利範圍第41項之製程，其中藥劑 物質是止痛劑，抗炎藥劑，驅蟲劑，抗節律不 -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2ΐ〇χ297公釐） 200410714 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 10 15 =，=，抗凝固劑，抗鎮定劑，抗糖 亦相關於神鄉護 劑’抗組織胺，抗高血壓劑，抗蹲菌劑，：分 枝桿菌劑’抗腫瘤劑’免疫抑制劑，抗甲狀 ::抗病毒劑’抗焦慮鎮定劑(安眠藥及精神抑 制樂）’收斂劑’血液產製與取代，強心劑支配 肌肉收縮劑’皮質類固醇，咳漱抑制劑(去痰藥 =)’診:藥劑’利尿劑，多巴胺能劑(抗 帕金森症劑），免疫藥劑，止血藥，脂質調節 劑’肌肉鬆他劑，NK3受體拮抗藥，昌，】交 經阻斷劑，副甲狀腺降血舞素，前列腺素，玫 射性藥物，性荷爾蒙分泌（包含_醇），抗 劑，興奮精神性食m缺乏症，擬交感神經 劑，甲狀腺劑，血管擴張神經藥，pDEIv抑 劑或其混合物。 j 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 45·根據申請專利範圍第41項之製程，其中 物質是阿斯匹靈，（S)-3·羥基-2-苯基 丙基)-4-喹咁羧醯胺，或乙醯_3,4_二氫· 气 曱基-反式（+)-4-(4-氟苯曱基胺基)-2H-苯並’ 喃-3-醇半水合物，羅格列酮，卡文代羅， 喧吩，依普沙坦，硝苯地平及酮基布洛芬 哚美辛。 ％ 46·、二種產物根據申請專利範圍第28項之製程 造而得的。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐）