CN102462673A

CN102462673A - 一种自组装囊泡载药纳米纤维膜及其电纺制备方法

Info

Publication number: CN102462673A
Application number: CN2011102077428A
Authority: CN
Inventors: 江永南; 莫红缨
Original assignee: Guangdong Food and Drugs Vocational College
Current assignee: Guangdong Food and Drugs Vocational College
Priority date: 2011-07-22
Filing date: 2011-07-22
Publication date: 2012-05-23

Abstract

本发明涉及一种自组装囊泡载药纳米纤维膜及其电纺制备方法，该纳米纤维能在水中自发组装成纳米囊泡，内层为药物，外层为卵磷脂双层；制备包括：纺丝液的调配，将具有自组装囊泡性能的聚合物卵磷脂与人工合成聚合物PVPK60按质量比1∶4-1∶2溶于甲醇二甲基乙酰胺混合的含药药液中，于55-60℃下连续搅拌溶胀24小时，然后冷却至常温后，超声脱气12-20分钟；采用削平的针头作为喷射细流的毛细管，连接高压发生器，纺丝液量由微量注射泵控制，通过接地铝箔接收纤维。本发明方法简单，适合工业化生产，制备的纳米电纺纤维有较好的稳定性，在水中能自发形成囊泡，有助药物的溶出和吸收。

Description

一种自组装囊泡载药纳米纤维膜及其电纺制备方法

技术领域

本发明属于功能纳米纤维膜的组合物及其制备领域，特别是涉及一种自组装囊泡载药纳米纤维膜的组合物及其电纺制备方法。

背景技术

随着现代医药的不断发展，不同技术的整合与运用显得越来越重要，如纳米纺织技术与固体分散技术的整合在药剂学的应用正向纵深方向不断发展。药物纤维膜就是在这种背景下，出现的以纤维为载体的新型中间药物剂型，这种纤维膜随着材料选择的不同，可呈现不同的功能与特点，如加入生物黏附载药材料可制备具有透皮给药系统、局部给药系统、营养保健、方便日常卫生等用途的功能膜产品。

如何有效的提高难溶性活性成份在制剂中的溶解与溶出一直是药剂学研究的难点和热点，目前常用的有固体分散技术、自乳化技术、磷脂复合技术等，近年来，由于纳米技术的热潮，应用高压静电纺丝技术制备功能纳米纤维的报道越来越多。研究人员试图将各种各样的聚合物材料通过静电纺丝技术制备成纳米纤维膜，发挥材料在纳米尺度下的功能效应。提高药物活性成份在制剂中的溶出。国内外研究结果表明淫羊藿苷具有明显的抗骨质疏松药理活性，但其水溶性很差，影响其口服吸收及药效发挥。目前已有报道采用自乳化技术、磷脂复合技术提高淫羊藿苷的生物利用度，但糅合固体分散、纳米化、囊泡化的报道还见报道。本发明试图通过囊泡化组合以及采用高压电纺技术，制备自组装囊泡纳米纤维膜，达到分散、纳米化和囊泡化的目标。

高压静电纺丝技术是一种自上而下(top-down)的纳米制造技术，通过外加电场力克服喷头毛细管尖端液滴的液体表面张力和粘弹力而形成射流，在静电斥力、库仑力和表面张力共同作用下，被雾化后的液体射流被高频弯曲、拉延、分裂，在几十毫秒内被牵伸千万倍，经溶剂挥发或熔体冷却在接收端得到纳米级纤维。该技术工艺过程简单、操控方便、选择材料范围广泛、可控性强、并且可以通过喷头设计制备具有微观结构特征的纳米纤维，被认为是最有可能实现连续纳米纤维工业化生产的一种方法。

通过双元载药材料，并应用静电纺丝工艺制备的自组装载药纳米纤维具有以下特征：(1)比表面积巨大；(2)连续立体网状空间结构形成巨的大空隙率，有助溶剂渗入和溶解；(3)自组装材料能使药物以无定型存在于纳米纤维中，并且溶解时能自组装成为囊泡，把药物有效包裹；(4)载药纳米纤维本身是宏观状态和微观的有机结合体，宏观呈现是固态，具有固体制剂稳定、保存、运输、处理方便等特点，同时在微观角度，呈现固体分散体和纳米给药系统的快速溶解溶出以及易形成均一体系的特点。

因此开发研究基于电纺载药纳米纤维的多功能给药系统具有良好的前景预期。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种自组装囊泡载药纳米纤维膜的组合物及其电纺制备方法，该制备方法简单、成本低，制得的载药纳米纤维膜可以简单地制备具有口服给药系统、注射给药系统等用途的功能膜产品。

本发明的一种自组装囊泡载药纳米纤维膜的组合物及其电纺制备方法，内容包括：

1、一种自组装囊泡载药纳米纤维膜，该纳米纤维膜能在水中自发组装成纳米囊泡，内层为难溶性药物，外层为磷脂双层。

2、所述的药物为淫羊藿苷。

3、所述的组合材料为卵磷脂和高分子聚合物PVP K60(分子量36000)的共混合物，其质量比为1∶4～1∶2。

4、所述的药物组合物为淫羊藿苷与载体材料共分散体，其重量比为1∶10-3∶10。

5、一种自组装囊泡载药纳米纤维膜的电纺制备方法，包括：

(1)纺丝液的调配

先将淫羊藿苷溶解于甲醇∶二甲基乙酰胺(v∶v 30∶70～50∶50)中，待完全溶解后，溶液清亮；然后将具有自组装囊泡性能的聚合物(卵磷脂)与人工合成聚合物(PVP K60)按质量比1∶4-1∶2溶于甲醇二甲基乙酰胺混合液中，于55～60℃下连续搅拌溶胀24小时，然后冷却至常温后，超声脱气12-20分钟；其中。淫羊藿苷在甲醇与二甲基乙酰胺混合液中的质量体积百分比为1～3％；两种聚合物的总质量与甲醇二甲基乙酰胺混合液的体积比为1g∶10ml；

(2)电纺

采用削平的针头作为喷射细流的毛细管，连接高压发生器，纺丝液量由微量注射泵控制，通过接地铝箔接收纤维，其中电纺的工艺参数条件为：流速为2毫升/小时。接受板离喷丝口距离为15cm，电压15KV。环境温度为(12±1)℃，环境湿度为67±4％。

6、所述的淫羊藿苷的溶解液为甲醇与二甲基乙酰胺混合液，体积比为30∶70～50∶50。

7、所述的电纺液中淫羊藿苷与溶解液的质量体积百分比为1～3％。

8、所述的电纺液中的两种聚合物的总质量与溶解液的体积比为1g∶10ml。

本发明将具有自组装囊泡性能的聚合物卵磷脂、纺丝性能与成丝力学与机械性能高的人工合成聚合物(如PVP K60)和淫羊藿苷同时溶解于一种溶剂中，调配成适合电纺工艺的多组份溶液，采用单台高压发生器进行共溶法电纺，制备出自组装囊泡和药物控释性能的优良的纳米纤维膜。

由于传统所制备的载药纳米纤维一般为无纺布形式，因此通过自组装材料的复合/混杂应用，将这种载药纳米纤维无纺毡制备成口服给药系统或注射给药系统，主要能有效提高药物的稳定性，延长有效期，同时能提高药物的溶解和溶出，提高药物的生物利用度。

本发明的制备方法简单、成本低，并且通过生物活性成分的掺入和改变可以制备口服给药系统、注射给药系统等。

附图说明：

图1是混杂纳米纤维电纺工艺图

图2是淫羊藿苷、卵磷脂、PVP K60组合物电纺纳米纤维的透射电镜图

图3是淫羊藿苷与卵磷脂与PVP K60组合物纳米纤维、淫羊藿苷、卵磷脂、PVP K60的XRD(X衍射)图

图4是淫羊藿苷、卵磷脂、PVP K60组合物纳米纤维膜自组装囊泡透射电镜图

图5是淫羊藿苷、卵磷脂、PVP K60组合物纳米纤维膜体外溶出曲线

具体实施方式

下面结合具体实施例子，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明受权的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本专利申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

调配纺丝液

将1克的淫羊藿苷溶解于甲醇∶二甲基乙酰胺(v∶v 30∶70)中，待完全溶解后，溶液清亮；然后将卵磷脂2克以及8克PVP K60溶于上述溶解液中，于60℃下连续搅拌溶胀24小时，然后冷却至常温后，超声脱气15分钟，上注射泵纺丝贮备液器中备用，以便进行电纺。

实施例2

电纺工艺

采用削平的针头(5号不锈钢注射针头，内径0.5mm)作为喷射细流的毛细管，连接高压发生器(ZGF2000型，上海苏特电器有限公司)，纺丝液量由微量注射泵(美国Cole-Parmer公司)控制，采用铝箔平板接收纤维。电纺工艺参数条件：流速为2毫升/小时。接受板离喷丝口距离为15cm，电压15KV。环境温度为(12±1)℃，环境湿度为67±4％。如图1所示。

实施例3

纳米纤维表征

采用扫描电镜对纳米纤维膜进行表面形态观察，结果如图2所示，纳米纤维膜具有空间立体连续网络状结构、结构均匀、纤维膜表面光滑，纤维粗细均匀，纤维直径分布在200nm左右。

采用X衍射法分别对淫羊藿苷与卵磷脂与PVP K60的组合物纳米纤维、淫羊藿苷、卵磷脂、PVP K60进行检测，结果如图3所示，淫羊藿苷以非结晶状态存在于纳米纤维中。

实施例4

自组装囊泡的表征

取淫羊藿苷、卵磷脂、PVP K60纳米纤维膜0.1克，置20毫升的高纯水中，轻轻旋动容器，采用负染色法透射电子显微镜对囊泡进行了观测。将囊泡体系与0.5％醋酸双氧铀乙醇溶液按体积比2∶1混合，得到的溶液滴于碳膜的铜网上，多余溶液立即用滤纸吸掉，铜网自然干燥，30min后进行电子显微镜观测。结果如图4所示，卵磷脂分子形成了单室囊泡，囊泡粒径在100～200nm。

实施例5

淫羊藿苷、卵磷脂、PVP K60纳米纤维膜的体外溶出曲线

淫羊藿苷色谱条件：Waters 2695高效液相色谱仪；色谱柱：μBondapakC 18柱(300mm×4.0mm)；流动相：乙腈-3％醋酸溶液(30∶70)；流速0.8ml·min^-1；检测波长270nm；柱温：25℃；进样量：20μl；淫羊藿苷在2.5～25μg·ml^-1范围线性良好，回归方程为：C＝1.122+13.352×Ab/As，r＝0.9990，平均加样回收率为100.3％。

溶出度试验：采用浆法，转速为100r·min^-1，恒温37℃，以30％乙醇为溶出介质，称取样品适量(含淫羊藿苷约20mg)均匀放入介质液面，于0、5、10、20、30、45、60、75、90min定时取样，过0.22μm微孔滤膜滤，并补充取液量，进样液相色谱仪，按上述色谱条件检测，并计算溶出百分比。

结果：见图5，在前10min内产生一定的突释效应，原因可能是淫羊藿苷高度分散于载体当中，在自组装过程中，部分淫羊藿苷未能被磷脂有效包裹，20min以后，淫羊藿苷的溶出随时间不断增加而增加，最终达80.1％。远优于淫羊藿苷原料药的溶出度，对比试验发现原料的90min的累积溶出率只有40％。

Claims

1.一种自组装囊泡载药纳米纤维膜，该纳米纤维膜能在水中自发组装成纳米囊泡，内层为药物，外层为磷脂双层。

2.根据权利要求1所述的一种自组装囊泡载药纳米纤维膜，其特征在于：所述的药物为水难溶性药物淫羊藿苷。

3.根据权利要求1所述的一种自组装囊泡载药纳米纤维膜，其特征在于：所述的纳米纤维膜的载体材料为卵磷脂与高分子聚合物PVP K60共混合物，其质量比为1∶4～1∶2。

4.根据权利要求1所述的一种自组装囊泡载药纳米纤维膜，其特征在于：所述的纳米纤维膜中药物淫羊藿苷与载体材料重量比为1∶10～3∶10。

5.一种自组装囊泡载药纳米纤维膜的电纺制备方法，包括：

(1)纺丝液的调配

先将淫羊藿苷溶解于甲醇∶二甲基乙酰胺(v∶v 30∶70～50∶50)混合液中，待完全溶解后，溶液清亮；然后将具有自组装囊泡性能的聚合物(卵磷脂)与人工合成聚合物(PVP K60)按质量比1∶4～1∶2溶于甲醇二甲基乙酰胺混合液中，于55～60℃下连续搅拌溶胀24小时，然后冷却至常温后，超声脱气12-20分钟；其中。淫羊藿苷在甲醇与二甲基乙酰胺混合液中的质量体积百分比为1～3％；两种聚合物的总质量与甲醇二甲基乙酰胺混合液的体积比为1g∶10ml；

(2)电纺

6.根据权利要求5所述的一种自组装囊泡载药纳米纤维膜的电纺制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中淫羊藿苷的溶解液为甲醇与二甲基乙酰胺混合液，体积比为30∶70～50∶50。

7.根据权利要求5所述的一种自组装囊泡载药纳米纤维膜的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的淫羊藿苷在甲醇与二甲基乙酰胺混合液中的质量体积百分比为1～3％。

8.根据权利要求5所述的一种自组装囊泡载药纳米纤维膜的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的两种聚合物的总质量与甲醇二甲基乙酰胺混合液的体积比为1g∶10ml。