CN108578393B - 一种药物渗透促进型载药电纺纤维膜及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种药物渗透促进型载药电纺纤维膜及其制备方法，该方法包括以下步骤：S1、将高分子材料、药物、自纳米乳化体系和有机溶剂混合，配制成纺丝液；所述自纳米乳化体系由油相、表面活性剂和助表面活性剂按比例混匀形成；S2、将所述纺丝液进行静电纺丝，得到药物渗透促进型载药电纺纤维膜。本发明所述的载药电纺纤维膜中，各组分与高分子链相互缠绕，宏观上均匀分布。与水接触时，本发明纤维膜中自纳米乳化体系等各组分共同释放，可以快速自发组装成纳米乳，在给药时通过其自发形成的纳米乳来促进药物的组织吸收，从而提高电纺纤维给药的药物生物利用度。

Description

一种药物渗透促进型载药电纺纤维膜及其制备方法
技术领域
本发明属于静电纺丝技术领域，尤其涉及一种药物渗透促进型载药电纺纤维膜及其制备方法。
背景技术
静电纺丝技术是通过使带电荷的高分子溶液或熔体在静电场中流动与变形，然后经溶剂蒸发或冷却固化而得到纤维状物质。静电纺材料的一个重要的应用方向是生物医学领域，其中静电纺纤维作为药物载体和组织再生支架，已经得到广泛的研究。目前，静电纺丝纤维作为药物载体的研究基本都集中在药物装载方式上；而释放后的药物是否被组织完全吸收、其利用度是否高等等，这些方面研究聚焦较少。药物释放后的组织吸收和生物利用度是治疗疾病的最关键点，这是药物在体内发挥其作用的关键。制剂中的药物在体内发挥其生物活性，要经过包括溶出、溶蚀或崩解的药物释放，以及在体内以吸收、分布、代谢、排泄为核心的药物动力学过程。因此，在载药电纺纤维中，药物释出并被吸收进入目标组织的速度和程度，也就是生物利用度，对于药物发挥其药效而言至关重要。
为了提高载药电纺纤维所释放药物的生物利用度，行业内已经有很多尝试。例如，Lee等(文献DOI：10.1002/app.44859)把药物制备成普郎尼克固体分散体后再载入纤维，释放药物时，普郎尼克首先形成胶体溶液，药物在其中增加了溶解度，因此有利于增进药物的释放速度和释放的程度，以此来提升其生物利用度。Wen等(文献DOI：10.1021/acs.jafc.7b01830)用同轴电纺法制备核壳结构的载药纤维，在芯层装载携带蛋白药物模型BSA的壳聚糖纳米颗粒，并以海藻酸钙作为壳层，在胃环境中对蛋白药物起到双重保护作用，使其免于在肠道吸收前被降解，尽可能地保证有效药物在到达目标组织时的浓度，也可以使其生物利用度得到提升。
然而，这些研究都仅仅着眼于药物释放的速度和程度，对电纺纤维释放药物后组织吸收方面仍是一片空白。药物的释放作为第一个步骤固然重要，但必须经由第二个步骤的药物组织吸收这个过程才能得以发挥药物的作用效果，在药物释放速度大于组织吸收速度时，组织的吸收便成了制剂的药物吸收过程中的限速步骤。因此，如何提高电纺纤维中释放的药物的组织吸收，是提高其生物利用度的研究中亟待解决的一个问题。
发明内容
有鉴于此，本申请提供一种药物渗透促进型载药电纺纤维膜及其制备方法，本发明提供的载药电纺纤维膜在释药后可促进药物的组织吸收，从而提高其生物利用度。
本发明提供一种药物渗透促进型载药电纺纤维膜的制备方法，包括：
S1、将高分子材料、药物、自纳米乳化体系和有机溶剂混合，配制成纺丝液；所述自纳米乳化体系由油相、表面活性剂和助表面活性剂按比例混匀形成；
S2、将所述纺丝液进行静电纺丝，得到药物渗透促进型载药电纺纤维膜。
优选地，步骤S1具体为：
将药物溶于自纳米乳化体系，得到载药自纳米乳化体系；所述自纳米乳化体系由油相、表面活性剂和助表面活性剂按比例混匀形成；
将高分子材料与所述载药自纳米乳化体系混合后，溶于有机溶剂，得到纺丝液。
优选地，所述自纳米乳化体系与高分子材料的质量比例为1/20～2/1。
优选地，所述高分子材料选自聚乳酸、聚己内酯、聚(L-丙交酯-co-ε-乙交酯)、聚氨酯、聚酰胺、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇中的一种或多种。
优选地，所述油相选自大豆油、花生油、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和C8-C22甘油酯中的一种或多种。
优选地，所述表面活性剂选自HLB≥8的非离子表面活性剂；所述助表面活性剂选自C2-C10的醇或C2-C10的胺。
优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、六氟异丙醇、氯仿和无水乙醇中的一种或多种。
优选地，所述静电纺丝过程中，纺丝液流速为0.02～1.00mL/min，外接电源为12.0～25.0kV。
本发明还提供一种药物渗透促进型载药电纺纤维膜，由上文所述的制备方法制得。优选地，所述药物渗透促进型载药电纺纤维膜中纤维直径为2～14μm。
本发明基于自纳米乳化和静电纺丝技术构建负载自微乳化体系的载药纤维膜，具体是在静电纺丝的过程中，通过高分子骨架材料和自纳米乳化给药体系的复合，得到可自发纳米乳化的高分子电纺纤维膜。与现有技术相比，本发明所述的载药电纺纤维膜中，各组分与高分子链相互缠绕，宏观上均匀分布。与水接触时，本发明纤维膜中自纳米乳化体系等各组分共同释放，可以快速自发组装成纳米乳，可真正地实现电纺纤维递送纳米乳，在给药时通过其自发产生的纳米乳来促进药物的组织吸收，大大加快药物的吸收过程，提高药物的吸收率，提高药物从纤维中的溶出速度和溶出率，从而提高电纺纤维给药的药物生物利用度。
附图说明
图1为本发明实施例所述SNE-纤维的促进药物渗透的作用机理示意图；
图2为本发明比较例1所述IBU-PLLA的SEM照片；
图3为本发明实施例2所述IBU-SNE-PLLA的SEM照片；
图4为本发明实施例3所述IBU-SNE-PLLA的SEM照片；
图5为本发明实施例4所述IBU-SNE-PLLA的SEM照片；
图6为本发明比较例2所述IBU-PVP的SEM照片；
图7为本发明实施例5所述IBU-SNE-PVP的SEM照片；
图8为本发明实施例6所述IBU-SNE-PVP的SEM照片；
图9为本发明实施例7所述IBU-SNE-PVP的SEM照片；
图10为本发明比较例1和实施例3所得纤维膜的浸出液的粒径分布和zeta电位柱状图；
图11为本发明比较例2和实施例6所得纤维膜的浸出液的粒径分布和zeta电位柱状图；
图12为本发明比较例1和实施例3所得纤维膜的浸出液实物照片；
图13为本发明比较例2和实施例6所得纤维膜的浸出液实物照片；
图14为超纯水和SNEDDS的实物照片；
图15为本发明比较例1普通载药PLLA-FM的小角度X光散射分析谱图；
图16为本发明实施例3中PLLA-SNE-FM的小角度X光散射分析谱图；
图17为本发明比较例2普通载药PVP-FM的小角度X光散射分析谱图；
图18为本发明实施例6中PVP-SNE-FM的小角度X光散射分析谱图；
图19为本发明实施例和比较例不同SNEDDS/高分子比例疏水性纤维膜的累计透膜量；
图20为本发明实施例3中不同载药量PLLA-SNE-FM的累计透膜量；
图21为本发明实施例和比较例不同SNEDDS/高分子比例亲水性纤维膜的累计透膜量；
图22为本发明实施例6中不同载药量PVP-SNE-FM的累计透膜量；
图23为本发明实施例11中应用所述纤维膜的实验操作情况；
图24为本发明实施例11中动物实验情况的宏观照片；
图25为本发明实施例11中关节炎指数评分结果；
图26为本发明实施例11中每只大鼠致模足的足爪厚度数据；
图27为本发明比较例1和实施例2～4所述纤维膜的水接触角结果；
图28为本发明比较例1和实施例2～4所述纤维膜的抗张强度；
图29为本发明比较例1和实施例2～4所述纤维膜的拉伸模量。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种药物渗透促进型载药电纺纤维膜的制备方法，包括：
S1、将高分子材料、药物、自纳米乳化体系和有机溶剂混合，配制成纺丝液；所述自纳米乳化体系由油相、表面活性剂和助表面活性剂按比例混匀形成；
S2、将所述纺丝液进行静电纺丝，得到药物渗透促进型载药电纺纤维膜。
本发明提供的载药电纺纤维膜在药物释放的同时，可促进药物的组织吸收，可提高药物吸收过程的速度和药物吸收的程度，从而提高药物的生物利用度。
本发明实施例首先配制纺丝液，所述纺丝液含有本领域熟知的能纺成丝的高分子材料。具体的，所述高分子材料包括但不限于聚乳酸、聚己内酯、聚(L-丙交酯-co-ε-乙交酯)、聚氨酯、聚酰胺(尼龙)等疏水性高分子材料(可制成疏水性高分子纤维膜)，或聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇等亲水性高分子材料(可制成亲水性高分子纤维膜)，也可根据需要把几种高分子互掺共纺。在本发明的一些实施例中，所述的疏水性高分子材料优选平均分子量100kDa的左旋聚乳酸；在本发明的另一些实施例中，所述的亲水性高分子材料优选平均分子量130kDa的聚乙烯吡咯烷酮。
在本发明实施例中，所述纺丝液包括自纳米乳化体系；所述自纳米乳化体系可称为自纳米乳化给药系统，主要是由生物相容性好的油相、表面活性剂和助表面活性剂，按一定比例混匀形成的均一透明、各相同性的液体或半固体，通过对各相成分的选择，既可以大量装载亲水性药物，也可以装载疏水性药物和难溶性药物。与水接触时，所述的自纳米乳化体系不需或仅需很小的机械外力即可自发形成纳米乳。所述的自纳米乳化体系为空白自纳米乳化体系，装载药物后为载药自纳米乳化体系。
所述的自纳米乳化体系采用本领域常用的即可，本发明并无特殊限定。其中，所述的油相优选选自大豆油、花生油、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和C8-C22甘油酯中的一种或多种，所述的C8-C22甘油酯包括中链(C8-C10)甘油三酯类、长链(C12-C22)甘油酯类；本发明更优选采用肉豆蔻酸异丙酯。
在本发明中，所述表面活性剂优选选自HLB≥8的非离子表面活性剂，主要起到良好的乳化功能；HLB值(Hydrophile-Lipophile Balance Number)称亲水疏水平衡值，也称水油度，其为本领域所熟知的术语。本发明所述的表面活性剂可选自聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚山梨酯类等，优选采用聚氧乙烯脂肪酸酯类，如聚氧乙烯-40氢化蓖麻油。
本发明所述的助表面活性剂可起到辅助乳化的作用，主要指(碳原子链)中链、短链的醇及胺类，即选自C2-C10的醇或C2-C10的胺，如丙二醇、甘油、戊二醇、辛二醇；本发明中优选1,2-丙二醇。
本发明实施例可事先将以上三相以一定比例相互溶解，混匀形成自纳米乳化给药系统。本发明实施例中优选的油相肉豆蔻酸异丙酯比例为2-60％(w/w)，表面活性剂聚氧乙烯-40氢化蓖麻油比例为18-75％(w/w)，助表面活性剂1,2-丙二醇比例为5-30％(w/w)。在本发明的优选具体实例中，选择的三相比例为肉豆蔻酸异丙酯20％(w/w)，聚氧乙烯-40氢化蓖麻油60％(w/w)，1,2-丙二醇20％(w/w)。
本发明实施例所述空白自纳米乳化系统通过三相混匀制得，混匀条件可为25-50℃，磁力搅拌10-500rpm或震荡20-200rpm，时间10min-300min；具体优选的混匀条件为：25℃磁力搅拌120rpm，持续30min。本发明所述载药自纳米乳化体系即在空白自纳米乳化体系的基础上加入所需药物，混匀直到药物完全溶解。所述自纳米乳化给药系统乳化后乳滴的粒径为10nm-100nm；装载药物后，自纳米乳化给药体系与疏水性高分子复合乳化后的粒径为5nm-80nm，而自纳米乳化给药体系与亲水性高分子复合后乳化的粒径为50nm-200nm。
在本发明中，装载药物前，自纳米乳化给药系统与疏水性高分子比例优选为1/20-2/1(w/w)，更优选为1/10-1/1(w/w)，而自纳米乳化给药系统与亲水性高分子比例优选为1/20-1.5/1(w/w)，更优选为1/10-1/1(w/w)。其中，本发明对可装载的药物也没有特殊限制；所述的药物亲疏水性如前所述。根据药物种类不同，包封率(entrapment efficiency)一般为2～40％。
本发明实施例把所述高分子材料和载药自纳米乳化体系两者混匀后，溶于有机溶剂，配制成纺丝液，以进行静电纺丝。其中，所述有机溶剂优选选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、六氟异丙醇、氯仿和无水乙醇中的一种或多种。在本发明的一些实施例中，自纳米乳化给药系统-疏水性高分子的有机溶剂优选为六氟异丙醇，高分子对有机溶剂的浓度可为5-25％(w/w)，优选为10％(w/w)。在本发明的另一些实施例中，自纳米乳化给药系统-亲水性高分子的有机溶剂优选为无水乙醇，浓度可为8-30％(w/w)，优选为15％(w/w)。
配制得到纺丝液后，本发明实施例将该溶液转移至注射器中，并把注射器安装在推进泵上进行静电纺丝。在静电纺丝的过程中，本发明通过高分子骨架材料和自纳米乳化给药体系的复合，得到可自发纳米乳化的高分子电纺纤维。
在本发明中，复合了自纳米乳化给药体系对纤维形成过程几乎没有影响，本发明通过自纳米乳化技术在静电纺丝中创新性的结合和应用，成功构建负载自微乳化体系的载药纤维膜，纤维中自纳米乳化体系各相组分共同释放，可以快速自发组装成纳米乳。因此，本发明真正地实现用电纺纤维递送纳米乳，促进药物的组织吸收和吸收率，提高药物从纤维中的溶出速度和溶出率，从而提高电纺纤维给药的药物生物利用度。
本发明利用的静电纺丝技术是目前国内外较通用的微纳米材料制备技术；本发明的静电纺丝过程中，纺丝液喷射头内径可为0.6mm-1.2mm；自纳米乳化给药体系-疏水性高分子纺丝液的喷射头内径优选为1.2mm，而自纳米乳化给药体系-亲水性高分子纺丝液的喷射头内径优选为0.8mm。
本发明的静电纺丝过程中，纺丝液流速可为0.02-1.00mL/min。自纳米乳化给药体系-疏水性高分子纺丝液的流速优选为0.1-0.8mL/min，进一步优选为0.2mL/min；而自纳米乳化给药体系-亲水性高分子纺丝液的流速优选为0.02-0.5mL/min，进一步优选为0.1mL/min。
本发明的静电纺丝过程中，外接电源电压可为12.0kV-25.0kV，优选为16.0kV-19.0kV。本发明的静电纺丝过程中，滚筒接收器直径可为1cm-5cm，优选为3cm，长度为5-30cm，优选为25cm；转速可为20-200rpm，优选为50-80rpm。喷射头到接收器距离可为10cm-30cm，优选为18-22cm。
本发明实施例的静电纺丝过程中，环境温度为18-50℃，优选为25-45℃。环境相对湿度为60％以下，自纳米乳化给药体系-疏水性高分子纺丝液的环境相对湿度优选为40％以下，自纳米乳化给药体系-亲水性高分子纺丝液的环境相对湿度优选为35％以下。纺丝完成后，本发明实施例真空处理脱去纺丝过程中未挥发完毕的溶剂，一般处理时间在30min以上，优选为2h以上。
本发明提供了一种药物渗透促进型载药电纺纤维膜，其由上文所述的制备方法制得。
本发明所述的载药电纺纤维膜可称为自纳米乳化给药体系-高分子纤维膜；在本发明的实例中，所述的自纳米乳化给药体系-高分子纤维膜的纤维直径为2μm-14μm，优选为3-6μm。所述自纳米乳化给药体系-高分子纤维膜可简写为SNE-FM、SNE-纤维膜；其形貌结构为：自纳米乳化给药体系均匀分散在纤维主体高分子中，形成光滑均一的表面。微观上，自纳米乳化给药体系的存在改变了纤维主体高分子的各向同性，因此SNE-FM的拉伸性质与普通纤维膜表现出显著区别。在本发明的实例中，所述的自纳米乳化给药体系-高分子纤维膜的浸出液具有显著的纳米乳所特有的蓝色乳光，与自纳米乳化给药体系的乳化结果一致，与普通高分子纤维膜浸出液具有明显的区别。在本发明的一些实施例中，由疏水性高分子制备的疏水性高分子纤维膜，结合自纳米乳化给药体系后呈现亲水性。
本发明通过静电纺丝，得到SNE-纤维膜，其具有自纳米乳化药物传递系统(SNEDDS)。在本发明中，SNEDDS各组分与高分子链相互缠绕，宏观上均匀分布；所述的载药纤维膜具有药物渗透促进作用，其作用机理示意图如图1所示。
参见图1，本发明实施例所述的促进药物渗透包括四个阶段。Stage I是SNEDDS溶解(disassociation)：所得纳米乳化电纺纤维中，SNEDDS各组分遇水从纤维中释出，各组分包括表面活性剂聚氧乙烯-40氢化蓖麻油、助表面活性剂1,2-丙二醇、油相肉豆蔻酸异丙酯和药物(DRUG)，化学式和图例参见式(1)、式(2)、式(3)和(4)。Stage II：SNEDDS各组分开始自组装(self-assembly)，形成自组装的中间体：板层状液晶；此时表面张力下降到0或负数，各组分在疏水力(Hydrophobic Bond)和氢键(Hydrogen Bond)的作用下亲水头和亲水头相邻，形成水通道(Aqueous Channel)，疏水尾和疏水尾相邻。Stage III是纳米乳形成(NE formation)：自组装中间体在水和轻微外力的作用下进一步自组装成为纳米乳滴。Stage IV是促进渗透(Promoted permeation)：纳米乳滴释放药物(Drug Release)和促进药物吸收。
同时，根据体外及动物体内研究实验，本发明提供的载药电纺纤维膜在释药后可促进药物的组织吸收，从而提高其生物利用度。因此，本发明所述载药纤维膜能促进药物渗透，具有广阔且重大的应用意义。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的药物渗透促进型载药电纺纤维膜及其制备方法进行详细描述。以下实施例中，所涉及的实验材料如下：
左旋聚乳酸(CAS号：26100-51-6，分子量100,000Da，购自济南怠罡生物科技有限公司)；聚氧乙烯-40氢化蓖麻油(CAS号：61788-85-0，购自上海发凯化工有限公司)；1,2-丙二醇(CAS号：57-55-6，购自国药集团化学试剂有限公司)；无水乙醇(CAS号：64-17-5，购自国药集团化学试剂有限公司)；肉豆蔻酸异丙酯(CAS号：110-27-0，购自上海麦克林生化科技有限公司)；聚乙烯吡咯烷酮(CAS号：9003-39-8，分子量130,000Da，购自上海阿拉丁生化科技有限公司)；1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇(CAS号：920-66-1，购自上海阿拉丁生化科技有限公司)；布洛芬(CAS号：15687-27-1)。
实施例1.自纳米乳化给药体系制备
将油相肉豆蔻酸异丙酯、表面活性剂聚氧乙烯-40氢化蓖麻油和助表面活性剂1,2-丙二醇三相以一定比例混合，于25℃磁力搅拌120rpm，持续30min，得到自纳米乳化给药体系。其中，三相比例为肉豆蔻酸异丙酯20％(w/w)，聚氧乙烯-40氢化蓖麻油60％(w/w)，1,2-丙二醇20％(w/w)。
实施例2.载药自纳米乳化给药体系-疏水性高分子纤维膜制备
称取0.100g布洛芬，溶于0.09g实施例1制备好的自纳米乳化给药体系中。称取0.81g左旋聚乳酸，和溶有药物的自纳米乳化给药体系一起溶于8.0g六氟异丙醇，待充分溶解后，将该溶液转移至注射器中，并把注射器安装在推进泵上进行静电纺丝。
纺丝时，使用磨平的#12不锈钢针头作为喷射头，流速为0.20mL/min，施以19.0kV的高压电。滚筒接收器与针头距离15cm，直径为3cm，滚筒高度25cm，用铝箔包裹并将铝箔接地，转速为50rpm。环境温度为33℃，相对湿度低于40％。将得到的纤维膜在真空干燥箱中处理4h去除多余溶剂，得到布洛芬-自纳米乳化给药体系-左旋聚乳酸纤维膜(Ibuprofen-SNE-FM-PLLA，简称IBU-SNE-PLLA)。其中，自纳米乳化给药体系与聚乳酸的质量比例为10:90，记为SNE/PLLA＝10/90，或L90@S10@D10。
实施例3
1.按照实施例2的方法制备载药自纳米乳化给药体系-疏水性高分子纤维膜，区别在于，采用0.30g实施例1制备好的自纳米乳化给药体系；采用0.60g左旋聚乳酸；溶于6.2g六氟异丙醇。其中，SNE/PLLA＝33/67，或L67@S33@D10。
2.分别按照1中的方法制备载药自纳米乳化给药体系-疏水性高分子纤维膜，区别在于，分别称取0.020g、0.050g、0.150g布洛芬；所得纤维膜对应记为：L67@S33@D2、L67@S33@D5、L67@S33@D15。
实施例4
按照实施例2的方法制备载药自纳米乳化给药体系-疏水性高分子纤维膜，区别在于，采用0.45g实施例1制备好的自纳米乳化给药体系；采用0.45g左旋聚乳酸；溶于5.0g六氟异丙醇。其中，SNE/PLLA＝50/50，或L50@S50@D10。
实施例5.载药自纳米乳化给药体系-亲水性高分子纤维膜制备
称取0.001g布洛芬，溶于0.09g实施例1制备好的自纳米乳化给药体系中。称取0.81g聚乙烯吡咯烷酮，和溶有药物的自纳米乳化给药体系一起溶于6.0g无水乙醇，待充分溶解后，将该溶液转移至注射器中，并把注射器安装在推进泵上进行静电纺丝。
纺丝时，使用磨平的#8不锈钢针头作为喷射头，流速为0.15mL/min，施以17.0kV的高压电。滚筒接收器与针头距离15cm，直径为3cm，滚筒高度25cm，用铝箔包裹并将铝箔接地，转速为50rpm。环境温度为35℃，相对湿度低于35％。将得到的纤维膜在真空干燥箱中处理4h，得到布洛芬-自纳米乳化给药体系-聚乙烯吡咯烷酮纤维膜(Ibuprofen-SNE-FM-PVP，简称IBU-SNE-PVP)。其中，自纳米乳化给药体系与聚乙烯吡咯烷酮的质量比例为10:90，记为SNE/PVP＝10/90，或V90@S10@D10。
实施例6
1.按照实施例5的方法制备载药自纳米乳化给药体系-亲水性高分子纤维膜，区别在于，采用0.30g实施例1制备好的自纳米乳化给药体系；采用0.60g聚乙烯吡咯烷酮；溶于4.0g无水乙醇。其中，SNE/PVP＝33/67，或V67@S33@D10。
2.分别按照1中的方法制备载药自纳米乳化给药体系-亲水性高分子纤维膜，区别在于，分别称取0.020g、0.050g、0.150g布洛芬；所得纤维膜对应记为：V67@S33@D2、V67@S33@D5、V67@S33@D15。
实施例7
按照实施例5的方法制备载药自纳米乳化给药体系-亲水性高分子纤维膜，区别在于，采用0.45g实施例1制备好的自纳米乳化给药体系；采用0.45g聚乙烯吡咯烷酮；溶于2.5g无水乙醇。其中，SNE/PVP＝50/50，或V50@S50@D10。
比较例1.普通的载药聚乳酸纤维膜制备
称取0.100g布洛芬和0.9g左旋聚乳酸溶于8.5g六氟异丙醇，待充分溶解后，将该溶液转移至注射器中，并把注射器安装在推进泵上进行静电纺丝。
纺丝时，使用磨平的#12针头作为喷射头，流速为0.20mL/min，施以19.0kV的高压电。滚筒接收器与针头距离15cm，直径为3cm，滚筒高度25cm，用铝箔包裹并将铝箔接地，转速为50rpm。环境温度为33℃，相对湿度低于40％。将得到的纤维膜在真空干燥箱中处理4h，得到布洛芬-左旋聚乳酸纤维膜(Ibuprofen-PLLA，简称IBU-PLLA)，记为L100@S0@D10。
比较例2.普通的载药聚乙烯吡咯烷酮纤维膜制备
称取0.001g布洛芬和0.9g聚乙烯吡咯烷酮溶于6.5g无水乙醇，待充分溶解后，将该溶液转移至注射器中，并把注射器安装在推进泵上进行静电纺丝。
纺丝时，使用磨平的#8针头作为喷射头，流速为0.15mL/min，施以17.0kV的高压电。滚筒接收器与针头距离15cm，直径为3cm，滚筒高度25cm，用铝箔包裹并将铝箔接地，转速为50rpm。环境温度为35℃，相对湿度低于35％。将得到的纤维膜在真空干燥箱中处理4h，得到布洛芬-聚乙烯吡咯烷酮纤维膜(Ibuprofen-PVP，简称IBU-PVP)，记为V100@S0@D10。
实施例8.载药自纳米乳化给药体系-纤维膜的形貌
用扫描式电子显微镜(SU5000)对纤维膜的表面形貌进行分析评价，具体为：把实施例中的布洛芬-自纳米乳化给药体系-左旋聚乳酸纤维膜和布洛芬-自纳米乳化给药体系-聚乙烯吡咯烷酮纤维膜裁剪成2×2mm的小片，固定在导电铜板上，用离子溅射仪喷金，在扫描电镜下观察并采集图像。并且，与比较例所得纤维膜进行对比。
结果如图2～9所示，图2为本发明比较例1所述IBU-PLLA的SEM照片；图3为本发明实施例2所述IBU-SNE-PLLA的SEM照片；图4为本发明实施例3所述IBU-SNE-PLLA的SEM照片；图5为本发明实施例4所述IBU-SNE-PLLA的SEM照片；图6为本发明比较例2所述IBU-PVP的SEM照片；图7为本发明实施例5所述IBU-SNE-PVP的SEM照片；图8为本发明实施例6所述IBU-SNE-PVP的SEM照片；图9为本发明实施例7所述IBU-SNE-PVP的SEM照片。从图中可知，本发明所得纤维膜的形貌结构为：自纳米乳化给药体系均匀分散在纤维主体高分子中，形成光滑均一的表面。
与图2相比，图3-5纤维形态并没有可见的区别。四组纤维的表面都平整、光滑、均一，说明SNEDDS被均匀地分散复合在高分子基质中。四组纤维的排列和直径没有出现明显的变化，说明复合了SNEDDS的高分子在静电纺丝中经历的过程与单纯的高分子一致，SNEDDS的存在对静电纺丝纤维形成过程的影响可以忽视。与图6相比，图7纤维形态没有可见区别，图8,9纤维质地没有不同，但形貌上出现了不同程度粘连现象，并且在空间上不是圆柱形，而是丝带形。由此推断，SNEDDS的存在不影响静电纺丝纤维的形成过程，但由于跟纤维间粘连形成一样的原因，使纤维的圆柱形结构被破坏，在表面作用下铺展成带状。可见，SNE-FM的体系可以在疏水性高分子体系如PLLA和水溶性高分子体系PVP中成功复制，SNEDDS的存在几乎不影响静电纺丝过程中的纤维形成过程，但是对于一些因自身物理性质难以长期保持纤维膜微观形态的高分子材料，SNEDDS的加入可能加快其微观形态的崩塌。
实施例9.载药自纳米乳化给药体系-纤维膜的体外自纳米乳化结果
1.粒径及电位分布：分别取1g实施例3和6中的载药自纳米乳化给药体系-纤维膜，用10mL去离子水常温静置24h获得浸出液样品，取1mL通过动态光散射粒度分散仪(DLS,Zetasizer,Malvern,Nano-ZS900)测量其粒径及电位分布，剩下的浸出液样品可进行宏观观察。
结果如图10～11所示，装载药物后，自纳米乳化给药体系与疏水性高分子复合乳化后的粒径为5nm-80nm，而自纳米乳化给药体系与亲水性高分子复合后乳化的粒径为50nm-200nm。
2.乳化产物宏观观察：把1中剩下的浸出液样品转移至玻璃瓶中，目视观察样品是否具有纳米乳所特有的蓝色乳光，并拍摄其宏观照片。观察和拍摄时，需避免使用冷色的光源或背景，以免产生干扰。并且，与比较例所得纤维膜的浸出液进行对比。
结果如图12～14所示，图12中，左边为IBU-PLLA的浸出液，右边为IBU-SNE-PLLA的浸出液；图13中，左边为IBU-PVP的浸出液，右边为IBU-SNE-PVP的浸出液；图14中，左边为超纯水，右边为SNEDDS加水形成的纳米乳。本发明所述的自纳米乳化给药体系-高分子纤维膜的浸出液具有显著的纳米乳所特有的蓝色乳光，与自纳米乳化给药体系的乳化结果一致，与普通高分子纤维膜浸出液具有明显的区别。
3.乳化中间产生胶体结构的表征：分别取3份适量实施例3中的载药自纳米乳化给药体系-纤维膜L67@S33@D10(实施例6中的V67@S33@D10也同样操作)。第1份剪成0.5mm×20mm小片，在卤素灯下烘烤一定时间，制成干燥样品。第2份中，疏水性高分子纤维膜剪成与第1份相同的小片，加适量水系溶剂，制成润湿样品；而亲水性高分子纤维膜蘸取后填满样品仓即可，体积为150μL，以表征乳化中间转相过程中产生的胶体结构，要注意水系溶剂量不能过大，以免使乳化过程完成。第3份用适量水系溶剂在静置下浸泡一定时间，浸泡方法同前文，获得浸出液样品，取150μL填满样品仓。分别对每个纤维膜的3份样品进行小角度X光散射(small-angle X-ray scattering)分析，获取其谱图并进行对比解析。结果如图15～18所示。
对比图15和16，PLLA-FM和PLLA-SNE-FM原始材料的小角度X光散射曲线基本一致，可见不含水的时候，镶嵌缠绕在高分子链间的SNEDDS对体系的电子密度分布不产生影响。而在润湿状态下，PLLA-FM样品的曲线与原始材料曲线基本重合，而PLLA-SNE-FM样品的曲线有一个完全不一样的形状，它在一个较高的强度(intensity)水平几乎形成一条直线，但没有峰的出现，对比同状态的SNEDDS的数据，即板层状液晶的曲线，这一样品没有如预期般产生板层状液晶的特征散射峰，但是其在入射X光束附近的小角度范围内产生的散射确实发生了变化。
在图17、图18中，虽然PVP-FM和PVP-SNE-FM的原始材料的曲线一致，但是PVP-SNE-FM的润湿材料在散射矢量(scattering vector)＝0.61nm-1左右出现了一个峰，而PVP-FM没有。这个峰的位置与板层状液晶的数据(0.36nm-1)有所出入，但是鉴于PVP作为两亲性高分子的存在可以干扰SNE过程，仍可视为PVP-SNE-FM在接触到少量水时产生初步自组装行为的信号。图15～18没有出现纳米乳的宽峰，结合12～14分析可能是因为浸出液浓度太低。
实施例10.载药自纳米乳化给药体系-纤维膜的体外透膜渗透结果
用扩散池法进行上述实施例和比较例中制得各组样品的体外透膜渗透定量实验，具体为：把样品剪成适当的大小和形状，贴在扩散池的模型膜上，在样品上方再覆盖一层与模型膜一样的膜加以固定并保证样品湿润，称为固定膜。按扩散池规格在接收池灌满接收液；接收液一般为水系溶液，其离子浓度、渗透压、pH值等与纤维膜在体内应用的体液参数保持一致。在设计的时间点从接收池中取一定体积的接收液，并补入相同体积的新鲜接收液，以保持接收池的漏槽状态。对取出的接收液进行药物浓度的测定，并根据投药量和每个时间点样品的药物含量，换算药物的累计透膜量。结果如图19～22所示。
根据图19：L90@S10@D10，L67@S33@D10和L50@S50@D10表现出了明显区别于L100@S0@D10(普通纤维膜)的释放和透膜速率特征，在8h内，前三者中大部分药物在接收池被检测到，而普通PLLA-FM仅仅升至25.83％。总体而言，释药和透膜速率展现出一个随SNEDDS/Polymer值升高的趋势。
根据图20：L67@S33系列的SNE-FM被选做药物浓度梯度释放与渗透实验的样品，这组实验中S/P值被固定在33/67。单位质量L67@S33FM内不同的投药量，仍造成了释放与透膜速率常数k之间的明显差异和4h后累计透膜百分率上的差异。在载药量为SNE-FM骨架2％、5％、10％(w/w)的时候，速率随载药量增加呈上升趋势，当载药量上升到15％时，速率没有继续升高，而是略有下降。
根据图21：各条曲线非常接近，说明SNEDDS是否加入及加入量的大小对药物的释放和透膜来说几乎没有区别。
根据图22，在固定S/P考察不同LE(loading efficiency，载药量)对透膜结果的影响的数据中可以看出，D2和D5分别只能达到60％和80％左右的累计透膜量，LE需达到D10或D15药物才能充分释放。PVP-SNE-FM溶解后可产生粒径高达620nm的胶束，使SNE过程产生的纳米乳滴和大量药物被限制(confine)在PVP高分子网络里，对其继续扩散产生了阻碍作用。在LE足够高时，这种阻碍在膜两侧浓度差提供的动力面前可以忽略不计，但是当膜两侧浓度差不足时，如D2和D5的释放后段，这种阻碍就被凸显了，使药物无法继续透膜。这提示我们：1)尽管PVP-SNE-FM可以被顺利地构建并且表现出良好的SNE性质，但是这种难以保存，且SNE同时会形成胶束confine纳米乳滴的高分子，在实际应用中将受到一定的局限。2)人造的透析膜易获取、操作、保存，但是由于缺乏生物性，难以为透膜实验提供良好的仿生模拟。
实施例11.载药自纳米乳化给药体系-纤维膜的应用效果
用实施例2中所制得的载药自纳米乳化给药体系-疏水性高分子纤维膜，通过透皮给药的方式应用于大鼠完全弗氏佐剂性关节炎模型，考察本申请所特有的纤维膜的自纳米乳化过程，对布洛芬组织吸收的促进作用在其抑制类风湿性关节炎早期炎症反应中的效果。
用佐剂法建立大鼠的RA模型。150-200g的SD大鼠30只按随机原则分为3组，即实施例2中制备的IBU-SNE-PLLA、比较例1制备的普通的载药聚乳酸纤维膜(IBU-PLLA)和无治疗组，每组10只。无菌条件下，在所有大鼠的右右足垫皮内注射适量弗氏完全佐剂，确定无泄漏。18h后，造模成功的大鼠足踝部出现红肿。注射弗氏完全佐剂18h后，对造模成功的全部30只大鼠进行给药，并在注射弗氏完全佐剂3d后(RA模型急性炎症反应开始减轻之前)观察治疗效果。
为了方便给药时的操作，所有大鼠都经过腹腔注射水合氯醛被麻醉，剂量为350mg/kg体重，实际注射时药物被配置成7％(w/v)的PBS溶液。如图23(a)-(c)所示，把纱布裁剪并折叠成便于包扎的形状；如图23中(d)所示，把纱布粘在一条医用胶带上，然后把裁剪成适当大小的纤维膜放置在纱布上层，用干燥的海绵按压，使胶带通过纱布的孔粘住纤维膜的背面。无治疗组的纱布上不粘纤维膜。用图23中(d)所示的纱布包扎大鼠的足踝部，再用图23(e)-(g)所示的不锈钢装置和方式固定纱布，确保纱布不会因大鼠的活动和啃咬而脱落。在包扎和安装装置时，要避免包得太紧，以免影响局部血供而加重红肿，导致影响实验结果。
在造模后的即刻(即0h)，18h和3d分别按图23(h)所示测量并记录每只大鼠致模足的足爪厚度，并拍摄每只大鼠足踝部肿胀情况的宏观照片。根据关节炎指数评分表的标准(如表1所示)，对照片中足踝肿胀程度进行评分。
表1关节炎指数评分表
评分 宏观现象
0 无红肿
1 仅小趾红肿
2 趾关节和脚掌可见红肿
3 踝关节以下整个脚掌红肿
4 包括踝关节的整个脚掌红肿
评分工作由两位相互独立且不知情的专业人员进行。他们得到的照片隐去了拍摄信息，并经过乱序处理。
结果如图24～26所示，无给药组(untreated)在18h和3d时的关节炎评分无显著性差异，而3d时的足掌厚度在α＝0.05的水平上大于18h，提示炎症反应加重。PLLA-FM组在18h和3d的关节炎评分和足掌厚度没有显著性差异，表明在PLLA-FM所传递的IBU的作用下，这一组大鼠的急性炎症反应没有被加重，结合无给药组数据，说明PLLA-FM对炎症有抑制作用。另一方面，PLLA-SNE-FM组在18h和3d的人工半定量评定的关节炎评分数据虽然没有表现出明显差异，但是更为客观的足掌厚度数据表明，这一组大鼠3d时的足掌厚度在α＝0.05的水平上显著低于18h的数据，提示炎症反应的减弱。可见，相比不给药，PLLA-SNE-FM可以有效地在RA模型早期急性炎症反应阶段有效抑制炎症反应的产生，普通载药纤维膜PLLA-FM也有一定效果，但不如复合了SNEDDS的PLLA-SNE-FM。
实施例12.载药自纳米乳化给药体系-疏水性高分子纤维膜的亲水性考察
用接触角仪(DSA25S,Data Physics Corporation)，对实施例中所制得的载药自纳米乳化给药体系-疏水性高分子纤维膜进行了水接触角测量。为了消除样品表面褶皱对结果的影响，测试前，所有样品都被充分展开铺在两片载玻片之间用力压平。
结果如图27所示，不加入SNEDDS的普通PLLA载药纤维膜L100@S0@D10，其水接触角高达114.32°，呈疏水性，而在另外三组加入不同比例的SNEDDS的PLLA体系SNE-FM中，无论SNEDDS加入的多少，水滴都在接触纤维膜的瞬间完全渗入纤维膜，无法记录到接触角，呈亲水性，高分子纤维膜的亲疏水性被改变了。
实施例13.载药自纳米乳化给药体系-疏水性高分子纤维膜的力学拉伸性能变化
用万能力学试验机(Shanghai HengYi Precision Instrument Co.,Ltd.)，对实施例中所制得的载药自纳米乳化给药体系-疏水性高分子纤维膜进行了力学拉伸测试，把纤维膜裁成适当大小的试样，以10mm/min的速度进行单向拉伸力学测试。根据固体力学理论换算试样的抗张强度和拉伸模量，结果如图28和29所示。
根据图28，L100@S0@D10、L67@S33@D10和L50@S50@D10的三条曲线轨迹比较接近，而L90@S10@D10在同样的应变下应力远远高于另外三组。可以由此推测，SNEDDS镶嵌入高分子链，在其对抗外加拉力的时候可对其应力应变产生影响。L90@@S10@D10，即SNEDDS和PLLA以10/90的比例混合时，相对于普通PLLA载药纤维膜L100@S0@D10，抗张强度具有显著(notable)的增强。进一步提高SNEDDS/PLLA的比例至33/67和50/50时(即在样品L67@S33@D10和L50@S50@D10中)，SNE-FM的应力-应变曲线轨迹又回归到普通PLLA纤维膜的附近。这种现象的产生可能是因为SNEDDS本身是半固体形态，几乎不具备力学强度，因此可以推断，SNEDDS嵌入高分子链对抗张强度的提升完全来自于这种混合镶嵌结构本身，然而也是因为SNEDDS本身不具备力学强度，在其与高分子达到一定比例时，又会降低整个纤维膜的抗张强度。
根据图29，尽管L90@S10@D10在抗张强度上有明显(distinct)的表现，但是其弹性模量与L100@S0@D10相比没有显著区别。L67@S33@D10的弹性模量与L90@S10@D10几乎一致，而L50@S50@D10的弹性模量则在α＝0.05的水平上小于L100@S0@D10。
由以上实施例可知，本发明所述的载药电纺纤维膜中，各组分与高分子链相互缠绕，宏观上均匀分布。与水接触时，本发明纤维膜中自纳米乳化体系等各组分共同释放，可以快速自发组装成纳米乳，可真正地实现电纺纤维递送纳米乳，在给药时通过其自发产生的纳米乳来促进药物的组织吸收，大大加快药物的吸收过程，提高药物的吸收率，提高药物从纤维中的溶出速度和溶出率，从而提高电纺纤维给药的药物生物利用度。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于使本技术领域的专业技术人员，在不脱离本发明技术原理的前提下，是能够实现对这些实施例的多种修改的，而这些修改也应视为本发明应该保护的范围。

Claims (5)

1.一种药物渗透促进型载药电纺纤维膜的制备方法，包括以下步骤：
S1、将高分子材料、药物、自纳米乳化体系和有机溶剂混合，配制成纺丝液；所述自纳米乳化体系由油相、表面活性剂和助表面活性剂按比例混匀形成；所述油相为肉豆蔻酸异丙酯，所述表面活性剂为聚氧乙烯-40氢化蓖麻油，所述助表面活性剂为1,2-丙二醇；其中，三相比例为肉豆蔻异丙酯20w/w%，聚氧乙烯-40氢化蓖麻油60w/w%，1,2-丙二醇20w/w%；所述高分子材料为聚乳酸或聚乙烯吡咯烷酮；所述有机溶剂为六氟异丙醇或无水乙醇；所述自纳米乳化体系与高分子材料的质量比例为1/20~2/1；
S2、将所述纺丝液进行静电纺丝，得到药物渗透促进型载药电纺纤维膜。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1具体为：
将药物溶于自纳米乳化体系，得到载药自纳米乳化体系；所述自纳米乳化体系由油相、表面活性剂和助表面活性剂按比例混匀形成；
将高分子材料与所述载药自纳米乳化体系混合后，溶于有机溶剂，得到纺丝液。
3.根据权利要求1~2中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述静电纺丝过程中，纺丝液流速为0.02~1.00mL/min，外接电源为12.0~25.0kV。
4.一种药物渗透促进型载药电纺纤维膜，由权利要求1~3中任一项所述的制备方法制得。
5.根据权利要求4所述的药物渗透促进型载药电纺纤维膜，其特征在于，所述药物渗透促进型载药电纺纤维膜中纤维直径为2~14μm。
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