CN101536994B - 一种可以载药的混杂纳米纤维膜的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可以载药的混杂纳米纤维膜的制备方法，具体地说通过应用双通道或多通道轴流注射泵，采用高压静电纺丝工艺，单步制备混合均匀的混杂纳米纤维膜。本发明的制备方法简单，所得纤维膜表面光滑，纤维粗细均匀，纤维直径分布在800-1200nm之间。
Description
技术领域
本发明属载药纤维膜的制备领域，特别是涉及一种可以载药的混杂纳米纤维膜的制备方法。
背景技术
随着现代科技特别是材料学与药学的发展，纺织技术在药剂学的应用正向纵深方向不断发展。药物纤维就是在这种背景下，出现的以纤维为载体的新型中间药物剂型。除了传统的各种特殊药用功能纤维外，近20年来的发展，国际上又有各种新的药物纤维产品上市，如日本可乐丽公司的防心脏病背心和美国辉瑞公司的胃药纤维等。
近年来，由于纳米技术的热潮，应用高压静电纺丝技术制备功能纳米纤维的报道越来越多。研究人员试图将各种各样的聚合物材料(包括天然的与合成的高分子、蛋白质、甚至小分子如卵磷脂等)通过电纺工艺制备成纳米纤维膜，发挥材料在纳米尺度下的功能效应。同时将这些无纺纳米纤维膜在医药、分离提纯、能源、环保、催化反应等众多领域进行尝试性应用。
高压静电纺丝技术是一种自上而下(top-down)的纳米制造技术，通过外加电场力克服喷头毛细管尖端液滴的液体表面张力和粘弹力而形成射流，在静电斥力、库仑力和表面张力共同作用下，被雾化后的液体射流被高频弯曲、拉延、分裂，在几十毫秒内被牵伸千万倍，经溶剂挥发或熔体冷却在接收端得到纳米级纤维。该技术工艺过程简单、操控方便、选择材料范围广泛、可控性强、并且可以通过喷头设计制备具有微观结构特征的纳米纤维，被认为是最有可能实现连续纳米纤维工业化生产的一种方法。应用该技术制备功能纳米纤维具有良好的前景预期。
而另一方面，为了获得高性能的纳米纤维，仅依靠将单一组分进行电纺难以实现，因此文献上大量报道了对不同聚合物、或聚合物/功能材料进行共混电纺制备复合/混杂纳米纤维的研究，或申请相关专利。同时产生一些问题，限制了不同物质的共溶/共混纺丝，这些问题包括难以得到能够对不同功能物质同时具有良好溶解性的溶剂，或者这些良好共溶溶剂并不能保证聚合物材料在电纺工艺条件下能够形成纳米纤维。因此有研究人员采用多台电纺同时使用的方法来解决不同聚合物共溶纺丝问题(Margaret W Frey，et al.JEngineered Fibers and Fabrics，2007，2(1)：31-37)，该工艺存在的问题是必须两个高压电源、而且必须使用滚筒旋转式纳米纤维收集器，并且不能保证纳米纤维混杂均匀。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种可以载药的混杂纳米纤维膜的制备方法，该制备方法简单，所得纤维膜表面光滑，纤维粗细均匀，纤维直径分布在800-1200nm之间。
本发明的一种可以载药的混杂纳米纤维膜的制备方法，具体地说通过应用双通道或多通道轴流注射泵，采用高压静电纺丝工艺，单步制备混合均匀的混杂纳米纤维膜。
具体过程如下：
配制纺丝液之一：将尤特奇Eudragit E溶于二甲基乙酰胺与甲醇的混合溶剂中(体积比60-80∶20-40)，连续搅拌2-3小时至完全溶解，上注射泵纺丝液储液器前超声脱气10-30分钟；
配制纺丝液之二：将尤特奇Eudragit L溶于二甲基乙酰胺与甲醇的混合溶剂中(体积比60-80∶20-40)，连续搅拌2-3小时至完全溶解，上注射泵纺丝液储液器前超声脱气10-30分钟。
采用图1装置将上述纺丝液之一装入其中一个通道，纺丝液之二装入另一个通道进行同步双通道混杂电纺，均采用削平的针头，内径0.5mm，作为喷射细流的毛细管，连接高压发生器(ZGF2000型，上海苏特电器有限公司)，采用铝箔平板接受纤维。
混杂成分比例通过纺丝液储存器直径的大小进行调控。
所制得纤维直径分布在800-1200nm。
所述的纺丝液中加入不同的药用活性成分，分别获得各自的控制释放效果，满足疾病治疗要求。
药物可以是治疗疾病用的，也可以是用于营养保健的生物活性成分或微量元素。
纺丝液中载药酮洛芬的过程如下，
配制纺丝液之一：先将药物酮洛芬溶解于体积比60-80∶20-40二甲基乙酰胺与甲醇的混合溶剂中，将Eudragit E溶于其中，连续搅拌2-3小时至完全溶解，超声脱气15-30分钟。
配制纺丝液之二：先将药物酮洛芬溶解于体积比60-80∶20-40二甲基乙酰胺与甲醇的混合溶剂中，将Eudragit L溶于其中，连续搅拌2-3小时至完全溶解，超声脱气15-30分钟。
结合应用在酸性条件下溶解的聚合物和在中性条件下溶解的聚合物，使得混杂纳米纤维在口服后分别在胃部、肠部分段逐步释放其中的药用活性成分，获得长效缓释给药系统。
本发明结合应用不同活性组分与聚合物，制备出具有对多个药物同时具有控释作用的单剂型混杂纳米纤维型给药系统。
有益效果
本发明制备方法简单，所得纤维膜表面光滑，纤维粗细均匀，纤维直径分布在800-1200nm之间。
附图说明
图1 Eudragit L/Eudragit E混杂纳米纤维电镜图片；
图2 混杂纳米纤维电纺工艺图；
图3 Eudragit L/Eudragit E混杂载药纳米纤维DDS中药物释放特征；
图4 Eudragit L/Eudragit E混杂载药纳米纤维DDS中多活性组分释放特征。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
Eudragit L/Eudragit E混杂纳米纤维的制备
配制纺丝液之一：将18克Eudragit E溶于二甲基乙酰胺与甲醇的混合溶剂中(体积比60∶40)，连续搅拌2小时至完全溶解，上注射泵纺丝液储液器前超声脱气15分钟。
配制纺丝液之二：将18克Eudragit L溶于二甲基乙酰胺与甲醇的混合溶剂中(体积比60∶40)，连续搅拌2小时至完全溶解，上注射泵纺丝液储液器前超声脱气15分钟。
采用图1装置进行同步双通道混杂电纺，均采用削平的针头(5号不锈钢注射针头，内径0.5mm)作为喷射细流的毛细管，连接高压发生器(ZGF2000型，上海苏特电器有限公司)，纺丝液量由纺丝液储液器直径大小和微量注射泵(美国Cole-Parmer公司)的推进速率共同控制，采用铝箔平板接受纤维。
电纺工艺参数条件：推进速率为1.5厘米/小时，接受板离喷丝口距离为15cm，电压12kV。环境温度为(12±1)℃，环境湿度为67±4％。
采用扫描电镜对所纺混杂纳米纤维膜进行表面形态观察，结果如图2所示，混杂纳米纤维膜具有空间立体三维连续网络状结构、结构均匀。纤维膜表面光滑，纤维粗细均匀，纤维直径分布在800-1200nm之间。
实施例2
Eudragit L/Eudragit E混杂载药纳米纤维的制备
配制纺丝液之一：先将2克药物酮洛芬溶解于二甲基乙酰胺与甲醇的混合溶剂中(体积比60∶40)，溶液清亮后，将18克Eudragit E溶于其中，连续搅拌2小时至完全溶解，上注射泵纺丝液储液器前超声脱气15分钟。
配制纺丝液之二：先将8克药物酮洛芬溶解于二甲基乙酰胺与甲醇的混合溶剂中(体积比60∶40)，将18克Eudragit L溶于二甲基乙酰胺与甲醇的混合溶剂中(体积比60∶40)，连续搅拌2小时至完全溶解，上注射泵纺丝液储液器前超声脱气15分钟。
按照实施例子1的电纺装置和工艺参数条件进行制备，得Eudragit L/Eudragit E混杂载酮洛芬纳米纤维。
按中国药典2005版附录ⅩD释放度测定第二法浆法进行体外溶出试验。转速50rpm，温度37±0.5℃，溶出介质前2小时采用不含酶的人工胃液(pH2.0的盐酸溶液)，2小时后采用含酶的人工肠液(pH6.8的磷酸盐缓冲溶液，0.02M)，考察载药纳米纤维膜中酮洛芬的体外溶出行为。称取上述样品适量投入杯中，自样品与介质接触时开始记时，分别于预定时间取样5mL，0.22μm微孔滤膜过滤，得到溶出液样品，并立刻补充同体积等温新鲜介质。对样品进行紫外测定，计算溶出介质中酮洛芬的含量，计算药物累积溶出百分比，重复6次。
将载药混杂纳米纤维进行物体外释放特征检测，结果如图3a所示，由于Eudragit L不溶解于酸性人工胃液中，因此在前两个小时，通过Eudragit E溶解释放其中药物，并且自动消除药物初期的爆释效应。随后通过Eudragit L在人工肠液中的不断溶解控制酮洛芬持续稳定释放10个小时以上。
实施例3
Eudragit L/Eudragit E不同对比载药量的混杂纳米纤维的制备
按照实施例2配制两种纺丝液，对于纺丝液之一采用直径为2厘米的针筒储液器，纺丝液之二用直径为1厘米的针筒储液器。
其他条件与实施例2相同，电纺制备Eudragit L/Eudragit E不同对比载药量的混杂纳米纤维。
按照实施例2进行药物体外溶出试验，结果如图3b所示，由于纺丝液之一采用直径为2厘米的针筒储液器，纺丝量为纺丝液之二的2×2倍，因此实际混杂纳米纤维中两种聚合物的载药量相同，在前2小时释放出46.7％的药物。
实施例4
Eudragit RLPO/Eudragit E混杂纳米纤维多种药物控释特征
配制纺丝液之一：先将4克药物酮洛芬溶解于二甲基乙酰胺与甲醇的混合溶剂中(体积比60∶40)，溶液清亮后，将18克Eudragit E溶于其中，连续搅拌2小时至完全溶解，上注射泵纺丝液储液器前超声脱气15分钟。
配制纺丝液之二：先将4克药物双氯芬酸钠溶解于二甲基乙酰胺与甲醇的混合溶剂中(体积比60∶40)，将18克Eudragit RLPO溶于二甲基乙酰胺与甲醇的混合溶剂中(体积比60∶40)，连续搅拌2小时至完全溶解，上注射泵纺丝液储液器前超声脱气15分钟。
按照实施例1的电纺装置和工艺参数条件进行制备，得Eudragit L/Eudragit E混杂载多种活性成分的纳米纤维膜，按实施例2进行体外药物溶出试验。结果如图4所示，在前2小时，酸性条件下Eudragit E溶解使得酮洛芬通过溶蚀/扩散机制基本释放完全。双氯芬酸钠在酸性条件下几乎不溶，2小时后由于Eudragit RLPO的不断溶胀控制药物通过扩散机制平稳恒定释放。这种组合药物释放方式对于一些发烧、疼痛等需要快速起效同时维持较长时间药效的疾病，能起到很好的针对性治疗效果。
Claims (4)
1.一种可以载药的混杂纳米纤维膜的制备方法，包括：
(1)配制纺丝液之一：将Eudragit E溶于体积比60-80∶20-40二甲基乙酰胺与甲醇的混合溶剂中，连续搅拌2-3小时至完全溶解，超声脱气10-30分钟；
配制纺丝液之二；将Eudragit L溶于体积比60-80∶20-40二甲基乙酰胺与甲醇的混合溶剂中，连续搅拌2-3小时至完全溶解，超声脱气10-30分钟；
(2)将上述纺丝液之一装入其中一个通道，纺丝液之二装入另一个通道进行同步双通道混杂电纺，均采用削平的针头，内径0.5mm，作为喷射细流的毛细管，连接高压发生器，采用铝箔平板接受纤维；所述电纺的工艺参数为，推进速率为1.5-3厘米/小时，接受板离喷丝口距离为15-25cm，电压12-15kV，环境温度为12℃±1℃，环境湿度为67±4％。
2.根据权利要求1所述的一种可以载药的混杂纳米纤维膜的制备方法，其特征在于：纺丝液中载药酮洛芬的过程如下，
配制纺丝液之一：先将药物酮洛芬溶解于体积比60-80∶20-40二甲基乙酰胺与甲醇的混合溶剂中，将Eudragit E溶于其中，连续搅拌2-3小时至完全溶解，超声脱气15-30分钟。
配制纺丝液之二：先将药物酮洛芬溶解于体积比60-80∶20-40二甲基乙酰胺与甲醇的混合溶剂中，将Eudragit L溶于其中，连续搅拌2-3小时至完全溶解，超声脱气15-30分钟。
3.根据权利要求1所述的一种可以载药的混杂纳米纤维膜的制备方法，其特征在于：混杂成分比例通过纺丝液储存器直径的大小进行调控。
4.根据权利要求1所述的一种可以载药的混杂纳米纤维膜的制备方法，其特征在于：所制得纤维直径分布在800-1200nm。
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