CN105327357B - 一种邻苯二酚修饰的透明质酸的载药系统及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种邻苯二酚修饰的透明质酸的载药系统及其制备方法，用于肿瘤的原位治疗，所述方法采用采用邻苯二酚对透明质酸进行改性，所述方法包括：制备邻苯二酚修饰的透明质酸、配制含抗癌药物的邻苯二酚修饰的透明质酸纺丝溶液和制备静电纺丝，制备的邻苯二酚修饰的透明质酸在保留透明质酸优良特性的前提下，提高了其稳定性和细胞黏付性及其他性能。邻苯二酚修饰的透明质酸具有较高的细胞黏付性，使负载阿霉素的邻苯二酚修饰的透明质酸纳米纤维对肿瘤细胞具有更好的治疗作用。

Description

一种邻苯二酚修饰的透明质酸的载药系统及其制备方法
技术领域
本发明属于材料制备和药物控制释放领域，具体涉及一种邻苯二酚修饰的透明质酸的载药系统及其制备方法，适用于肿瘤的原位治疗。
技术背景
静电纺丝技术是指聚合物溶液或者熔体在高压静电场作用下形成纤维的过程。是目前制备一维纳米结构材料的重要方法之一，而且是目前唯一一种可以制备连续纳米纤维的技术。静电纺丝设备简单，容易根据特定的需求设计搭建，产量亦相对于其他制备纳米材料的方法要大很多。静电纺丝技术制备的纳米纤维及由纳米纤维组装成的无纺布或有序纤维具有较大的比表面积和空隙率，使其在在很多领域有良好的应用前景。利用静电纺丝技术制备的纳米纤维，对于一般的聚合物来说都可以制备几十纳米到几微米的纤维，有些聚合物甚至可以制备低至几纳米的纳米纤维。近年来，这种各样的由静电纺丝技术制备的一维纳米结构材料得到发展、研究和商业化，并被广泛的应用于过滤、纳米电子器件、电池和电极材料、化学及生物传感、催化及生物医学应用等领域。
阿霉素(Doxorubicin)是一种抗肿瘤抗生素，其抗瘤谱较广，适用于急性白血病(淋巴细胞性和粒细胞性)、恶性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。由于其对机体可产生广泛的生物化学效应，故具有强烈的细胞毒性作用，它的作用机理主要是其嵌入DNA而抑制核酸的合成。现有的抗癌药物具有很强烈的细胞毒性，而在癌症化疗的过程中，化疗药物的选择性不强，在杀灭癌细胞的同时也会不可避免地损伤人体正常的细胞，从而出现药物的不良反应，故采用药物载体局部治疗具有重大意义。
透明质酸(hyaluronic acid，HA)(C14H2ONNaO11)n是一种由β-D-葡萄糖醛酸和β-D-N-乙酰葡萄糖胺交替共聚组成的线性黏多糖，分子中具有大量的羧基、羟基和乙酰氨基。透明质酸是细胞外基质和细胞间质的重要组成部分，广泛存在于机体的各种组织中，具有特殊的生理功能：保护及润滑细胞，保水、稳定胶原网状结构，对细胞增殖、分化和移动的影响，透明质酸及受体对基质装配的作用，在组织生成中的作用，对血管生成的作用，对肿瘤的作用等。透明质酸作为细胞外基质的主要成分，具有良好的生物相容性和生物降解性能，而且其还具有特殊的细胞黏附性能，基于以上性能，透明质酸在生物医药学领域具有巨大的潜在应用价值，特别是针对伤口包覆材料、防黏连处理、人工皮肤及其他术后可植入医用材料方面。透明质酸特殊的细胞黏附性能及对肿瘤的作用等，将其作为药物载体，对肿瘤细胞具有较高的杀死率。但其稳定性稍差，对强酸、强碱、热、自由基及透明质酸酶敏感，容易发生降解，而限制其作药物载体的应用。
发明内容
本发明提供了一种负载抗癌药物的邻苯二酚修饰的透明质酸的载药系统及其制备方法用于癌症的术后治疗，所述载药系统为纳米纤维薄膜状，纳米纤维特殊的结构，大的比表面积，作为载药材料可以使得一些原先难以被人体吸收的药物能够缓慢地分解释放，起到治疗作用。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种邻苯二酚修饰的透明质酸的载药系统制备方法，所述方法采用邻苯二酚对透明质酸进行改性，所述方法具体如下：
步骤一、制备邻苯二酚修饰的透明质酸；
步骤二、配制含抗癌药物的邻苯二酚修饰的透明质酸纺丝溶液；
步骤三、制备静电纺丝纤维。
进一步的，所述步骤一具体为：
1)将透明质酸溶解在去离子水中，使其浓度为1.0w/v％；
2)将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHC)加入到透明质酸的溶液中，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHC)、透明质酸的摩尔比为1:1:1，搅拌30min，并保持pH为5.0；
3)将盐酸多巴胺加入到透明质酸溶液中，所述盐酸多巴胺与透明质酸摩尔比为1:1，室温下搅拌12小时，并保持pH为5.0(以1mol/L的盐酸盐调节)，将未反应的盐酸多巴胺通过透析除去，透析外液为1×PBS，pH＝5.0，透析四次，每次透析6小时；
4)然后透析外液换为pH＝5.0的去离子水再透析4小时，将最后所得的产品冷冻干燥，得到邻苯二酚修饰的透明质酸，然后保存于4℃环境以备用。
进一步的，所述步骤二具体为：
1)将步骤一所得的邻苯二酚修饰的透明质酸溶解于有机溶剂和水的混合溶液中，使邻苯二酚修饰的透明质酸浓度达到1.5w/v％；
2)在上述溶液中加入阿霉素并使阿霉素浓度为0.2w/v％～1.6w/v％，室温下搅拌至完全溶解，静置，得到邻苯二酚修饰的透明质酸纺丝溶液。
进一步的，所述步骤三具体为：将步骤二中所得的纺丝溶液转移到注射器中，调节参数：纺丝过程中施加电压为22KV，接收距离为15cm，注射速度为0.5mL/h；环境参数设置为温度：24℃，相对湿度：45％，制备得到纳米纤维膜状的邻苯二酚修饰的透明质酸的载药系统。
进一步的，所述步骤二中，所述阿霉素浓度优选为1.0w/v％。
进一步的，所述步骤二中，所述有机溶剂包括：二甲基甲酰胺(DMF)、壳聚糖、海藻酸、纤维素、明胶、胶原蛋白、聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、芳香族聚酯共聚物和聚乙烯醇中的一种或多种。
进一步的，所述步骤二中，所述阿霉素可替换为紫杉醇、卡莫司汀、顺氯氨铂等中的一种或几种混合。
一种邻苯二酚修饰的透明质酸的载药系统，所述载药系统采用上述方法制备而成。
本发明与现有技术相比，具有如下显而易见的突出实质性特点和显著优点：
1、邻苯二酚修饰的透明质酸纳米纤维相较于其它物质如脂肪双酰肼、环己二胺、胱胺等修饰的透明质酸，细胞黏付性更强，使负载阿霉素的邻苯二酚修饰的透明质酸纳米纤维对肿瘤细胞具有更好的治疗作用能够明显延长药物在用药部位的存留时间，减少给药次数，提高生物利用度，降低不良反应。
2、纳米纤维具有大的比表面积，可以负载更多的药物，增强其治疗效果。
3、原位治疗，相较于化疗等，由于抗癌药物只局部作用于肿瘤细胞处，副作用较小。
附图说明
图1是邻苯二酚修饰的透明质酸的结构式；
图2是邻苯二酚修饰的透明质酸载药系统的SEM图；
图3是负载不同浓度阿霉素的邻苯二酚修饰的透明质酸的累积释放率；
图4是邻苯二酚修饰的透明质酸和透明质酸的累积释放率；
具体实施方案
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细描述。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
相反，本发明涵盖任何由权利要求定义的在本发明的精髓和范围上做的替代、修改、等效方法以及方案。进一步，为了使公众对本发明有更好的了解，在下文对本发明的细节描述中，详尽描述了一些特定的细节部分。对本领域技术人员来说没有这些细节部分的描述也可以完全理解本发明。下面结合附图与具体实施方式，对本发明进一步说明。
如图1-2所示，一种邻苯二酚修饰的透明质酸的载药系统，所述邻苯二酚修饰的透明质酸的载药系统为纳米纤维膜状，采用邻苯二酚对透明质酸改性制得，具有良好的生物相容性和可降解性、高粘弹性以及与细胞表面特异受体专一性结合的能力，可以达到药物增稠、药物缓释、促进药物透皮能力及靶向性的目的，而且稳定性与细胞黏付性好。
所述邻苯二酚修饰的透明质酸的载药系统制备方法如下：
步骤一、制备邻苯二酚修饰的透明质酸：
1)将透明质酸溶解在去离子水中，使其浓度为1.0w/v％；
2)将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHC)加入到透明质酸的溶液中，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHC)、透明质酸的摩尔比为1:1:1，搅拌30min，并保持pH为5.0；
3)将盐酸多巴胺加入到透明质酸溶液中，所述盐酸多巴胺与透明质酸摩尔比为1:1，室温下搅拌12小时，并保持pH为5.0(以1mol/L的盐酸盐调节)，将未反应的盐酸多巴胺通过透析除去，透析外液为1×PBS，pH＝5.0，透析四次，每次透析6小时；
4)然后透析外液换为pH＝5.0的去离子水再透析4小时，将最后所得的产品冷冻干燥，得到邻苯二酚修饰的透明质酸，然后保存于4℃环境以备用。
步骤二、配制含抗癌药物的邻苯二酚修饰的透明质酸纺丝溶液：
1)将步骤一所得的邻苯二酚修饰的透明质酸溶解于有机溶剂和水的混合溶液中，使邻苯二酚修饰的透明质酸浓度达到1.5w/v％，所述有机溶剂包括：二甲基甲酰胺(DMF)、壳聚糖、海藻酸、纤维素、明胶、胶原蛋白、聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、芳香族聚酯共聚物和聚乙烯醇中的一种或多种；
2)加入抗癌药物，所述抗癌药物包括：阿霉素、紫杉醇、卡莫司汀、顺氯氨铂等中的一种或几种混合，在此以阿霉素为例进行说明，在上述溶液中加入阿霉素并使阿霉素浓度为0.2w/v％～1.6w/v％，优选为1.0w/v％，室温下搅拌至完全溶解，静置，得到邻苯二酚修饰的透明质酸纺丝溶液。
步骤三、制备静电纺丝纤维：
将步骤二中所得的纺丝溶液转移到注射器中，调节参数：纺丝过程中施加电压为22KV，接收距离为15cm，注射速度为0.5mL/h；环境参数设置为温度：24℃，相对湿度：45％，制备得到纳米纤维膜状的邻苯二酚修饰的透明质酸的载药系统。
所述邻苯二酚修饰的透明质酸，其特征是能够明显延长药物在用药部位的存留时间，减少给药次数，提高生物利用度，降低不良反应。
所得的透明质酸纤维的平均直径大概在220nm左右。
如图3-4所示，所述阿霉素的浓度为0.2w/v％～1.6w/v％，当阿霉素的浓度为1.0w/v％时，其累积释放率最高，且以子宫颈癌细胞(HeLa)为体外模型对上述抗癌系统的活性进行评价，其HeLa细胞杀死率也最高。阿霉素的浓度为1.0w/v％时，邻苯二酚修饰的透明质酸与透明质酸相比较，所述的系统累积释放率最高，且以子宫颈癌细胞(HeLa)为体外模型对上述抗癌系统的活性进行评价，其HeLa细胞杀死率也最高。
本发明用邻苯二酚修饰的透明质酸则克服了稳定性稍差，对强酸、强碱、热、自由基及透明质酸酶敏感，容易发生降解等缺点，在保留透明质酸优良特性的前提下，提高了其稳定性和细胞黏付性及其他性能。
本发明的原理是，静电纺丝过程中，喷射装置内装满了带电的高分子溶液或熔体。在外加电场作用下，受表面张力作用而保持在喷嘴处的高分子液滴，在电场诱导下表面聚集电荷，受到一个与表面张力方向相反的电场力。当电场逐渐增强时。喷嘴处的液滴由球状被拉长为锥状，形成所谓的“泰勒锥(Taylor cone)”。而当电场强度增加至一个临界值时，电场力就会克服液体的表面张力，从泰勒锥中喷出，形成高速射流，在一个较短距离内经过电场力的高速拉伸、溶剂挥发(若为熔体，射流固化形成纤维)、固化并沉积在接收装置上，即得到静电纺纳米纤维。
【实施例1】
将邻苯二酚修饰的透明质酸以浓度为1.5w/v％，溶解于二甲基甲酰胺(DMF)/水的混合溶剂中，加阿霉素使其浓度为1.0w/v％，室温下搅拌至完全溶解，静置，即得纺丝溶液。将所得的纺丝液转移到注射器中，连接好纺丝装置，调节参数：纺丝过程中施加电压为22KV，接收距离为15cm，注射速度为0.5mL/h；环境参数设置为温度：24℃，相对湿度：45％，一定时间后，得纳米纤维膜，切成1×1cm2大小，干燥后备用。
将子宫颈癌细胞(HeLa)培养在两个细胞爬片上，将两个细胞爬片置于培养皿中，加高糖DMEM培养液(10％牛血清蛋白，1％双抗)，在其中的一个爬片上放置上述所得的纳米纤维膜，培养24h，然后对比两个细胞爬片上的HeLa细胞致死率。对比发现，放置纳米纤维膜的细胞爬片上的细胞致死率明显高于没有放置纳米纤维膜的。
【实施例2】
邻苯二酚修饰的透明质酸以浓度为1.5w/v％，溶解于二甲基甲酰胺(DMF)/水的混合溶剂中，加阿霉素使其浓度为1.0w/v％，室温下搅拌至完全溶解，静置，即得纺丝溶液。将所得的纺丝液转移到注射器中，连接好纺丝装置，调节参数：纺丝过程中施加电压为22KV，接收距离为15cm，注射速度为0.5mL/h；环境参数设置为温度：24℃，相对湿度：45％，一定时间后，得纳米纤维膜，切成1×1cm2，干燥后备用。
取HeLa细胞悬浮液于两支离心管中，分别向两管中放置负载阿霉素的上述纤维膜和没负载阿霉素的上述纤维膜，20min后取出，加高糖DMEM培养液(10％牛血清蛋白，1％双抗)，培养纤维膜24h，对比两个纤维膜上的HeLa细胞致死率。对比发现，负载阿霉素的纳米纤维膜的细胞致死率明显高于没有负载阿霉素的纳米纤维膜。
本发明与现有技术相比，具有如下显而易见的突出实质性特点和显著优点：
1、邻苯二酚修饰的透明质酸纳米纤维相较于其它物质如脂肪双酰肼、环己二胺、胱胺等修饰的透明质酸，细胞黏付性更强，使负载阿霉素的邻苯二酚修饰的透明质酸纳米纤维对肿瘤细胞具有更好的治疗作用能够明显延长药物在用药部位的存留时间，减少给药次数，提高生物利用度，降低不良反应。
2、纳米纤维具有大的比表面积，可以负载更多的药物，增强其治疗效果。
3、原位治疗，相较于化疗等，由于抗癌药物只局部作用于肿瘤细胞处，副作用较小。

Claims (8)

1.一种邻苯二酚修饰的透明质酸的载药系统制备方法，所述方法采用邻苯二酚对透明质酸进行改性，其特征在于，所述方法具体如下：
步骤一、制备邻苯二酚修饰的透明质酸；
步骤二、配制含抗癌药物的邻苯二酚修饰的透明质酸纺丝溶液；所述抗癌药物为阿霉素；
步骤三、制备静电纺丝纳米纤维。
2.根据权利要求1所述的载药系统制备方法，其特征在于，所述步骤一具体为：
1)将透明质酸溶解在去离子水中，使其浓度为1.0w/v％；
2)将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHC)加入到透明质酸的溶液中，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHC)、透明质酸的摩尔比为1:1:1，搅拌30min，并保持pH为5.0；
3)将盐酸多巴胺加入到透明质酸溶液中，所述盐酸多巴胺与透明质酸摩尔比为1:1，室温下搅拌12小时，并保持pH为5.0，将未反应的盐酸多巴胺通过透析除去，透析外液为1×PBS，pH＝5.0，透析四次，每次透析6小时；
4)然后透析外液换为pH＝5.0的去离子水再透析4小时，将最后所得的产品冷冻干燥，得到邻苯二酚修饰的透明质酸，然后保存于4℃环境以备用。
3.根据权利要求1所述的载药系统制备方法，其特征在于，所述步骤二具体为：
1)将步骤一所得的邻苯二酚修饰的透明质酸溶解于有机溶剂和水的混合溶液中，使邻苯二酚修饰的透明质酸浓度达到1.5w/v％；
2)在上述溶液中加入阿霉素并使阿霉素浓度为0.2w/v％～1.6w/v％，室温下搅拌至完全溶解，静置，得到邻苯二酚修饰的透明质酸纺丝溶液。
4.根据权利要求1所述的载药系统制备方法，其特征在于，所述步骤三具体为：将步骤二中所得的纺丝溶液转移到注射器中，调节参数：纺丝过程中施加电压为22KV，接收距离为15cm，注射速度为0.5mL/h；环境参数设置为温度：24℃，相对湿度：45％，制备得到纳米纤维膜状的邻苯二酚修饰的透明质酸的载药系统。
5.根据权利要求3所述的载药系统制备方法，其特征在于，所述步骤二中，所述阿霉素浓度为1.0w/v％。
6.根据权利要求3所述的载药系统制备方法，其特征在于，所述步骤二中，所述有机溶剂包括：二甲基甲酰胺(DMF)、壳聚糖、海藻酸、纤维素、明胶、胶原蛋白、聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、芳香族聚酯共聚物和聚乙烯醇中的一种或多种。
7.根据权利要求3所述的载药系统制备方法，其特征在于，所述步骤二中，所述阿霉素替换为紫杉醇、卡莫司汀、顺氯氨铂中的一种或几种混合。
8.一种邻苯二酚修饰的透明质酸的载药系统，其特征在于，所述载药系统采用如权利要求1-7的方法制备而成。
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