CN101703493A

CN101703493A - 一种药物阿魏酸的电纺复合纳米纤维膜及制备和应用

Info

Publication number: CN101703493A
Application number: CN200910199873A
Authority: CN
Inventors: 朱利民; 余灯广; 吴小梅; 聂伟
Original assignee: Donghua University
Current assignee: Donghua University
Priority date: 2009-12-03
Filing date: 2009-12-03
Publication date: 2010-05-12

Abstract

一种药物阿魏酸的电纺复合纳米纤维膜及制备和应用，该膜包括：无纺纳米纤维膜和活性成分阿魏酸，其重量百分比为5-30％∶5-20％，该膜纤维空间杂乱交叉，具有空间立体三维网状结构，孔隙率高于95％，表面积大于70m²/g，其制备包括将5-20％药物阿魏酸，5-30％水溶性聚合物，0.1-2％透膜促渗剂溶于75％的乙醇溶液中，搅拌，超声脱气，然后采用削平的针头作为喷射细流的毛细管，连接高压发生器，控制纺丝液量，并采用铝箔平板接受纤维，电纺即得。该复合纳米纤维膜孔隙率高，表面积大，对阿魏酸的溶解和透膜具有良好的促进作用，且制备方法简单，操控方便。

Description

一种药物阿魏酸的电纺复合纳米纤维膜及制备和应用

技术领域

本发明属药物阿魏酸复合纳米纤维膜技术领域，特别是涉及一种药物阿魏酸的电纺复合纳米纤维膜及制备和应用。

背景技术

阿魏酸(ferulic acid，FA，3-甲氧基-4-羟基肉桂酸)是广泛存在于当归(Angelica sinensis(Oliv.)Diels)、川芎(L igusticumchuanxiong Hort.)等传统中药材中的有效成分。其在医药，食品，化妆品等领域有着日益广泛的用途。1、作为药品具有抗炎，止痛，抗血栓形成，抗紫外线辐射，抗自由基以及调节人体免疫功能的作用，调节内分泌、改善微循环和抗疲劳作用。在临床上用于冠心病，脑血管病，脉管炎，白细胞和血小板减少等疾病的治疗。2、在化妆品中则主要作为抗氧化剂使用，具有吸收紫外线和防止氧化的作用。阿魏酸是科学界公认的美容因子，能改善皮肤质量，使其细腻、光泽、富有弹性。它能防止因日晒而形成的色斑及雀斑，还能抑制自由基的过量产生，改善肤质，调节内分泌，使肌肤细腻光泽，富有弹性。

常用反式阿魏酸为淡黄色斜方针状结晶，熔点174℃，水溶性差，常温下(25℃)仅为0.43mg/mL，在人体体液中溶解速率缓慢，透膜吸收迟缓。因此增加其溶解速率，改善其透膜性能将有利于发挥阿魏酸生物功效、提高其生物利用度，目前文献上多用磷脂复合物改善阿魏酸的溶解和透膜吸收性能，过程比较复杂、效果有限。

高压静电纺丝技术是一种自上而下(top-down)的纳米制造技术，通过外加电场力克服喷头尖端液滴的液体表面张力和粘弹力而形成射流，在静电斥力、库仑力和表面张力共同作用下，被雾化后的液体射流被高频弯曲、拉延、分裂，在几十毫秒内被牵伸千万倍，经溶剂挥发或熔体冷却在接收端得到纳米级纤维。该技术工艺过程简单、操控方便、选择材料范围广泛、可控性强、并且可以通过喷头设计制备具有微观结构特征的纳米纤维，被认为是最有可能实现连续纳米纤维工业化生产的一种方法，具有良好的前景预期。到目前为止，还未见到应用电纺技术制备载阿魏酸复合纳米纤维膜的相关报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种药物阿魏酸的电纺复合纳米纤维膜及制备和应用，该复合纳米纤维膜孔隙率高，表面积大，对阿魏酸的溶解和透膜具有良好的促进作用，且制备方法简单，操控方便。

本发明的一种药物阿魏酸的电纺复合纳米纤维膜，包括：无纺纳米纤维膜和活性成分阿魏酸，其重量百分比为5-30％∶5-20％，该膜纤维空间杂乱交叉，具有空间立体三维网状结构，孔隙率高于95％，表面积大于70m²/g。

本发明的一种药物阿魏酸的电纺复合纳米纤维膜的制备方法，包括：

(1)纺丝液的配制：按重量百分比，将5-20％药物阿魏酸，5-30％水溶性聚合物，0.1-2％透膜促渗剂溶解在75％的乙醇溶液中，搅拌1-3小时，然后超声脱气10-30min；。

(2)电纺：采用削平的针头作为喷射细流的毛细管，连接高压发生器，纺丝液量由纺丝液储液器直径大小和微量注射泵的推进速率共同控制，并采用铝箔平板接受纤维。

作为一个优选的例子，所述步骤(1)的纺丝液中，按重量百分比，包括：10％药物阿魏酸，12％水溶性聚合物和0.5％透膜促渗剂。

所述步骤(1)水溶性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30，PVP K60)、羟丙基甲基纤维素或丙烯酸树脂，该水溶性聚合物具有良好生物相容性。

所述步骤(1)透膜促渗剂为十二烷基硫酸钠(SDS)、氮酮、噻酮、胆酸钠或脂肪酸山梨坦，该物质能够有效促进阿魏酸透过生物膜。

所述步骤(2)电纺工艺条件为：流速为2.0mL/h，接受板离喷丝口距离为12cm，电压15kV，环境温度为23-27℃，环境湿度为55-61％。

本发明的一种药物阿魏酸的电纺复合纳米纤维膜应用于固体分散体或口服给药系统，促进阿魏酸的溶解和吸收。

本发明提供的一种电纺药物阿魏酸复合纳米纤维膜的活性成分为阿魏酸，基于物质间的相互作用，将阿魏酸与水溶性聚合物、透膜促渗剂等共同溶解，应用高压电场将共溶溶液射流在瞬间粉碎干燥成无纺纳米纤维膜。所制备的复合纳米纤维膜能够同时提高阿魏酸溶解速率、改善其透膜吸收性能。

有益效果

本发明提供的一种电纺阿魏酸复合纳米纤维膜具有如下优点：

(1)巨大表面积；

(2)立体网状结构引起的巨大孔隙率；

(3)药物在纤维中的高度分散状态；

(4)透膜促渗剂能够降低表面张力；

(5)水溶性聚合物的亲水效应和其立体空间阻剂效应，使得复合纤维中阿魏酸能通过“聚合物控释”机制迅速溶解。

附图说明

图1复合纳米纤维膜的场扫描电镜图

图2复合纳米纤维膜以及原物质的X-射线晶体衍射图样

图3复合纳米纤维膜对阿魏酸溶解性能的改善作用

图4复合纳米纤维膜对阿魏酸透膜性能的改善作用

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

调配纺丝液

将100g阿魏酸原料药于常温下溶解于盛有1L75％乙醇水溶液中，溶液清亮后，加入10g SDS和300g PVP K30细粉，搅拌2小时后，超声15min脱气。

电纺制备复合纳米纤维膜

采用削平的针头(5号不锈钢注射针头，内径0.5mm)作为喷射细流的毛细管，连接高压发生器(ZGF2000型，上海苏特电器有限公司)，纺丝液量由纺丝液储液器直径大小和微量注射泵(美国Cole-Parmer公司)的推进速率共同控制，采用铝箔平板接受纤维。电纺工艺条件：流速为2.0mL/h，接受板离喷丝口距离为12cm，电压15kV。环境条件：温度为(25±2)℃，湿度为58±3％。

采用S-4800场扫描电镜(Hitachi，Japan)观察载药纤维膜表面和截面，观察前进行表面喷碳处理。将复合纳米纤维膜置于液氮中冷冻30分钟后，自然掰断制备纤维膜的横截面。

如图1所示，场扫描电镜结果表明电纺纤维毡具有立体三维连续网状结构，纤维上没有串珠现象；纤维表面光滑、截面结构均一、没有固相分离的颗粒出现。采用ImageJ软件(National Institutesof Health，USA)量取照片上所有纤维的直径，94％的纤维直径分布在100-300nm之间。

实施例2

阿魏酸在复合纳米纤维膜中形态分析

以CuKα射线为光源，在5-60°范围内和40mV、300mA条件下通过D/Max-BRX晶体衍射仪(RigaKu，日本)进行X-射线晶体衍射(XRD)分析。

如图2a所示，阿魏酸在2θ为9.02、15.64和24.58°等多处出现特征衍射峰，十二烷基硫酸钠则在2θ为6.56、20.56和21.68°处出现特征衍射峰(图3c)。复合纳米纤维中二者的晶体衍射峰完全消失(图3d)，并且PVP的两个无定型态特征“驼峰”(图3b)中2θ为11.26°处也消失，仅在22.44度出现一单一峰。说明FA和SDS与PVP的复合，在使它们失去晶体结构的同时，PVP链的方向、构象以及链与链之间的组合发生了改变。这些改变将导致聚合物链密度的改变，进而使无定形峰的锋位置和宽度发生变化。X-射线晶体衍射结果与差示扫描量热结果同样证明，纳米纤维中FA和SDS能够以分子状态高度分散，与纤维基材PVP分子形成均匀单一复合物。

实施例3

体外溶出实验

按中国药典2005版附录XD释放度测定第二法浆法，采用RCZ-8A智能溶出实验仪(天津大学无线电厂)进行体外溶出试验。转速50rpm，温度为37±0.1℃，双蒸水900mL为溶出介质，考察复合载药纤维中药物的体外溶出特征，并与原料药粉末进行对比。按预定时间取样5mL，0.22μm微孔滤膜过滤，得到溶出液样品，并立刻补充同体积等温新鲜介质。对样品适当稀释后采用UV-2102PC型紫外可见分光光度计(尤尼柯上海仪器有限公司)进行紫外测定，计算药物溶出量和累积溶出百分比，重复6次。

以质量浓度C(μg·mL^-1)对阿魏酸在λ＝310nm处紫外吸光度A作图，得标准曲线方程为C＝10.975A+0.021，r＝0.9999，线性范围2～50μg·mL^-1.SDS和PVP在240nm以上没有紫外吸收，不影响FA浓度检测结果.在37℃条件下，复合纳米纤维与阿魏酸原料药颗粒(直径≤100μm)的体外溶出特征如图3所示，复合纳米纤维中所载的药物均在1分钟内几乎完全释放，而原料药30分钟时，仅有38.7％的药物能够溶解进入溶出介质中.复合纳米纤维极大地提高了阿魏酸的体外溶出速率，改善了其溶出性能.

实施例4

体外透膜实验

采用RYJ-6A透皮透膜扩散仪进行体外透膜实验(上海黄海药用器械公司)，扩散仪上的6个Keshary-Chien扩散池接受室体积为7.2mL，透膜扩散面积为2.60cm²，水浴温度为37±0.2℃.扩散池给药室添加1mL磷酸盐缓冲液。采用直径16mm的圆形模具从电纺纤维毡上切下圆形膜片进行体外透膜实验，对应量的阿魏酸原料药作为对比。定时取样1mL，过滤后适当稀释进行紫外分析，测定含量，重复6次。

结果如图4，通过将复合纳米纤维与阿魏酸原料药颗粒(直径≤100μm)的体外透猪舌下黏膜性能进行比较，FA第一小时的累积透过量分别为64.1％和4.3％。对线性区域进行回归，渗透方程分别为：Q＝0.08614t-0.03707(R＝0.9964，t≤60min)，Q＝0.00405t+0.03403(R＝0.9957，t≤360min)，其中Q为在t时刻的透过量。因此复合纤维和原料药的透膜速率分别为0.08614和0.00405mg·min^-1·cm^-2。

按下面方程计算表观渗透系数P值：

P = \frac{dQ / dt}{C_{0} A}

其中dQ/dt为稳态透膜速率，C₀为给药池初始浓度，A为扩散面积。复合纳米纤维和原料药的表观渗透系数值分别为7.17×10^-5，3.37×10^-6cm·s^-1，前者是后者的21倍多。复合纳米纤维能够改善FA的透膜性能主要原因为：(1)纤维中药物的快速溶解能够增大扩散池给药室和接受室药物浓度梯度；(2)SDS能够快速从复合纤维中溶解出来，与舌下黏膜细胞间脂质相互作用，增大药物分子被动扩散通道，促进药物分子渗透转运。

实施例5

不同配比阿魏酸复合纳米纤维膜制备

将50g阿魏酸原料药于常温下溶解于盛有1L75％乙醇水溶液中，溶液清亮后，加入10g氮酮和100g羟丙基甲基纤维素，搅拌2小时后，超声15min脱气，按上述实施例进行载阿魏酸复合纳米纤维的制备并表征。

将200g阿魏酸原料药于常温下溶解于盛有1L75％乙醇水溶液中，溶液清亮后，加入10g SDS，20g PVP K60和150g PVP K30细粉，搅拌2小时后，超声15min脱气，按上述实施例进行载阿魏酸复合纳米纤维的制备并表征。

Claims

1.一种药物阿魏酸的电纺复合纳米纤维膜，包括：无纺纳米纤维膜和活性成分阿魏酸，其重量百分比为5-30％∶5-20％，该膜纤维空间杂乱交叉，具有空间立体三维网状结构，孔隙率95％，表面积70m²/g。

2.一种药物阿魏酸的电纺复合纳米纤维膜的制备方法，包括：

(1)纺丝液的配制：按重量百分比，将5-20％药物阿魏酸，5-30％水溶性聚合物，0.1-2％透膜促渗剂溶解在75％的乙醇溶液中，搅拌1-3小时，然后超声脱气10-30min；

3.根据权利要求2所述的一种药物阿魏酸的电纺复合纳米纤维膜的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的纺丝液中，按重量百分比，包括：10％药物阿魏酸，12％水溶性聚合物和0.5％透膜促渗剂。

4.根据权利要求2或3所述的一种药物阿魏酸的电纺复合纳米纤维膜的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)水溶性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素或丙烯酸树脂。

5.根据权利要求2或3所述的一种药物阿魏酸的电纺复合纳米纤维膜的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)透膜促渗剂为十二烷基硫酸钠、氮酮、噻酮、胆酸钠或脂肪酸山梨坦。

6.根据权利要求2所述的一种药物阿魏酸的电纺复合纳米纤维膜的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)电纺工艺条件为：流速为2.0mL/h，接受板离喷丝口距离为12cm，电压15kV，环境温度为23-27℃，环境湿度为55-61％。

7.一种药物阿魏酸的电纺复合纳米纤维膜应用于固体分散体或口服给药系统，促进阿魏酸的溶解和吸收。