CN108498491A - 一种奥昔布宁经皮吸收贴剂及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种机械黏附性能良好的奥昔布宁经皮吸收贴剂及其制备方法。它由背衬层、含药压敏胶层及防粘层构成；载药压敏胶层包括奥昔布宁游离碱，含酰胺基和羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶以及经皮吸收促进剂。其中奥昔布宁游离碱占总重量的5.0‑20wt％,压敏胶占总重量的70‑94wt％，经皮吸收促进剂用量占总重的0‑10wt％。本发明提供的奥昔布宁经皮吸收贴剂可以提供良好的载药性能，减小贴剂使用面积，增加单位面积递送药物效率；提供良好的机械黏附性能，解决溢胶问题，提高用药安全性、准确性和患者依从性。

Description

一种奥昔布宁经皮吸收贴剂及其制备和应用
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种奥昔布宁经皮吸收贴剂及其制备和应用。所述的贴剂可显著改善奥昔布宁贴剂的溢胶现象，提供良好的机械黏附性能，且可以维持3-4天药物的经皮递送。
背景技术：
膀胱过动症是一种常见的慢性疾病，全球患病率约为16％～17％，尤其是40岁以上的女性，且发病率随年龄增长明显，据估计其发病率排在所有慢性病的前十名。膀胱过动症严重影响患者的生活质量，已成为困扰人们的一大疾病。其发病机制尚不十分明确，目前认为有以下几种：逼尿肌不稳定；膀胱感觉过敏；尿道及盆底肌功能异常；其他原因：如精神行为异常，激素代谢失调等。
膀胱过动症的治疗方法主要包括行为训练和药物治疗，其中首选治疗应该是适合于个体的具有最小侵入性和不良反应的治疗。有研究显示行为与药物联合治疗有较好的疗效。在药物治疗中以毒蕈碱受体拮抗剂为首选药物，其疗效已被足够的临床实践所证明。但由于缺乏膀胱选择性，这些抗胆碱药会引起口干、便秘等副作用，因此在一定程度上限制了其临床应用。
奥昔布宁是一种叔胺类化合物，为第三代治疗尿失禁的首选药物，具有混合的抗胆碱能活性，它既是抗毒蕈碱药物又是钙离子通道阻断剂，与M2、M3受体亲和力较强，在治疗膀胱过动症方面疗效确切，其松弛平滑肌的作用约为阿托品的4～10倍。奥昔布宁口服给药后，主要代谢产物为N-去乙基奥昔布宁，它保留着原形药的药理特征，松弛平滑肌作用弱于原形药，而与腮腺受体的结合能力强于膀胱受体，因而引起较强的副作用，患者依从性差。奥昔布宁经皮给药可以显著提高患者依从性。
CN1288376A公开了一种奥昔布宁透皮治疗系统，包括含铵基的(甲)丙烯酸酯共聚物基料、至少一种柠檬酸三脂和奥昔布宁。CN103919754A公开了一种奥昔布宁药物组合物，包括聚丙烯酸酯压敏胶、聚丙烯酸树脂、促渗剂和奥昔布宁。
现有奥昔布宁经皮吸收贴剂存在溢胶现象，机械黏附性能差，造成给药剂量不准确，患者依从性差等问题。
压敏胶的分子流动性是影响贴剂机械黏附性能的重要原因。压敏胶分子流动性的增加会导致压敏胶的冷流动，会引起溢胶现象和不准确的给药剂量。而引起压敏胶冷流动的主要原因是压敏胶内聚力低。
为了改善奥昔布宁经皮吸收贴剂的机械黏附性质，通过合成高载药量和高内聚力的含有酰胺基和羟基的聚丙烯酸酯压敏胶，同时联合使用经皮吸收促进剂，既保证奥昔布宁经皮透过速率又改善了贴剂的机械黏附性能。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术的缺陷，提供一种奥昔布宁经皮吸收贴剂。
本发明的另一目的是提供了奥昔布宁经皮吸收贴剂中使用的聚丙烯酸酯压敏胶及其制备方法和在制备经皮吸收贴剂中的应用。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种奥昔布宁经皮吸收贴剂，所述的贴剂由背衬层，载药压敏胶层与防粘层构成；载药压敏胶层包括奥昔布宁游离碱、压敏胶和经皮吸收促进剂。其中奥昔布宁游离碱占载药压敏胶层总重量的5-20wt％，压敏胶占载药压敏胶层总重量的70-94wt％，经皮吸收促进剂用量占载药压敏胶层总重的0-10wt％,优选1.9-6.8wt％。
所述的奥昔布宁游离碱通过如下方法制备：用氢氧化钠水溶液来滴定盐酸奥昔布宁的水溶液，至不再有油状液体产生，再用适宜的单一或混合的有机溶剂对其进行萃取，脱水后蒸发有机溶剂干燥即得，所用有机溶剂为脂肪醇类、醚类、烷烃类、卤代烷烃类及脂肪酸酯类，优选脂肪酸酯类。有机溶剂可以为：石油醚、正己烷、正庚烷、氯仿、液体石蜡、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二甲基亚砜、甲基四氢呋喃。
所述的压敏胶为含有酰胺基和羟基的聚丙烯酸酯压敏胶。
所述的含有酰胺基和羟基的聚丙烯酸酯压敏胶，是以丙烯酸甲酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酰胺、丙烯酸丁酯、丙烯酸异辛酯五种单体通过共聚而成的高分子聚合物。其中各单体比例范围为5.5％-10％丙烯酰胺、1％-10％丙烯酸羟乙酯、30％-60％丙烯酸异辛酯、10％-30％丙烯酸甲酯和10％-30％丙烯酸丁酯，特别优选丙烯酰胺5.5-7.5％、丙烯酸丁酯18.6-19.5％、丙烯酸甲酯15.1-16.9％、丙烯酸羟乙酯5.1-6.5％和丙烯酸异辛酯50.2-55.6％。
所述的聚丙烯酸酯压敏胶通过如下方法共聚而成：按比例取五种单体，以乙酸乙酯(50-70％,w/w)为溶剂，50-70℃下以偶氮二异丁腈为引发剂(0.2-1％，w/w),反应40h得到含羟基聚丙烯酸酯压敏胶。其重均分子量在400000到700000Da之间，多分散系数在1-3之间，固含量在35-50％之间。
本发明所述含酰胺基和羟基的聚丙烯酸酯压敏胶在常温下具有优良的压敏胶流动性与内聚力，具有较低的玻璃化转变温度(-60℃～10℃)。本发明由于引入官能单体丙烯酰胺、丙烯酸羟乙酯，使得其内聚力和黏性得到提高。
为了提高药物的累计透过量，加入的经皮吸收促进剂包括表面活性剂类、萜烯类、胺类、氨基酸类及其酯类、脂肪酸及酯类、醇类、亚砜类或磷脂类化合物，例如油酸、薄荷醇、棕榈酸异丙酯、氮酮、司盘20、司盘80、吐温80、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，其中优选N-甲基吡咯烷酮。
背衬层所选用的材料为铝聚乙烯复合膜、聚酯类复合膜、聚氨酯膜、乙烯醋酸乙烯制膜或弹性无纺布。
防粘层所选用的材料为表面经硅油防粘处理或含氟的聚酯膜或纸、氟聚合物涂层聚酯膜。
本发明贴剂的制备工艺为：将奥昔布宁游离碱溶解于有机溶剂中，完全溶解后加入经皮吸收促进剂，并分散于一定质量的压敏胶中，充分搅拌后转移涂布于防粘层，经45-70℃干燥5-15min，背衬层覆盖，冲切成一定大小、规格，即得奥昔布宁经皮吸收贴剂。载药压敏胶厚度可以为40-150μm。
本发明提供了一种奥昔布宁经皮吸收贴剂，通过含有酰胺基和羟基的聚丙烯酸酯压敏胶的使用，使得制备的贴剂机械黏附性能良好，并可维持3-4天药物的经皮递送。
附图说明
图1.为实施例2-5中药物在压敏胶中的最大载药量.
图2为实施例2、6-9分别制得的奥昔布宁经皮吸收贴剂以累计透过量为标准进行的压敏胶种类的筛选及加入促透剂后促透效果对比。
图3为实施例9-12分别制得的奥昔布宁经皮吸收贴剂以累计透过量为标准进行的促透剂种类的筛选。
图4为市售产品(39cm2,36mg)与实施例9贴剂(26cm2,36mg)在大鼠体内血药浓度-时间曲线。a.奥昔布宁原型药体内药动学曲线。b.奥昔布宁代谢产物N-去乙基奥昔布宁体内血药浓度曲线。
图5为市售产品与实施例9贴剂附于皮肤后机械黏附性能的评价。
具体实施方式
通过如下实例更详细阐释本发明，应当清楚的是：本发明不仅限于实施例，或者仅表现为实施例。
实施例1奥昔布宁游离碱的制备
将3g盐酸奥昔布宁溶解于30mL蒸馏水中，滴加5％(W/V)氢氧化钠水溶液至不再有油状液滴产生。用150mL乙酸乙酯分3次萃取，并合并萃取液，加入适量的无水硫酸钠进行脱水，经旋转蒸发干燥即得奥昔布宁游离碱。
实施例2.压敏胶中最大载药量的测定，将适量奥昔布宁分散于3g含酰胺基和羟基聚丙烯酸酯压敏胶中充分混合，测定药物的最大载药量。
实施例3.压敏胶中最大载药量的测定，将适量奥昔布宁分散于3g聚丙烯酸酯压敏胶4098中充分混合，测定药物的最大载药量。
实施例4.压敏胶中最大载药量的测定，将适量奥昔布宁分散于3g聚丙烯酸酯压敏胶2287中充分混合，测定药物的最大载药量。
实施例5.压敏胶中最大载药量的测定，将适量奥昔布宁分散于3g聚丙烯酸酯压敏胶2852中充分混合，测定药物的最大载药量。
实施例2-5的最大载药量结果见表1：
实施例 2 3 4 5
最大载药量 22.4±1.2 10.1±0.7 5.0±0.8 7.6±1.2
试验结果表明：当以含酰胺基和羟基聚丙烯酸酯压敏胶作为贴剂的压敏胶时，药物载药量最大。
实施例6
将0.5g奥昔布宁游离碱分散于3g聚丙烯酸酯压敏胶4098中充分混合，加入0.3g N-甲基吡咯烷酮，待充分混合后均匀涂布于防粘层上，经50℃干燥15min后，用防粘材料覆盖，冲切，制成厚度为40μm的贴剂。
实施例7
将0.5g奥昔布宁游离碱分散于3g聚丙烯酸酯压敏胶2287中充分混合，加入0.3g N-甲基吡咯烷酮，待充分混合后均匀涂布于防粘层上，经50℃干燥15min后，用防粘材料覆盖，冲切，制成厚度为40μm的贴剂。
实施例8
将0.5g奥昔布宁游离碱分散于3g聚丙烯酸酯压敏胶2852中充分混合，加入0.3g N-甲基吡咯烷酮，待充分混合后均匀涂布于防粘层上，经50℃干燥15min后，用防粘材料覆盖，冲切，制成厚度为40μm的贴剂。
实施例9
将0.5g奥昔布宁游离碱分散于3g含酰胺基聚和羟基的丙烯酸酯压敏胶中充分混合，加入0.3g N-甲基吡咯烷酮，待充分混合后均匀涂布于防粘层上，经50℃干燥15min后，用防粘材料覆盖，冲切，制成厚度为40μm的贴剂。
实施例10
将0.5g奥昔布宁游离碱分散于3g含酰胺基聚和羟基的丙烯酸酯压敏胶中充分混合，加入0.3g吐温-80，待充分混合后均匀涂布于防粘层上，经50℃干燥15min后，用防粘材料覆盖，冲切，制成厚度为40μm的贴剂。
实施例11
将0.5g奥昔布宁游离碱分散于3g含酰胺基聚和羟基的丙烯酸酯压敏胶中充分混合，加入0.3g油酸，待充分混合后均匀涂布于防粘层上，经50℃干燥15min后，用防粘材料覆盖，冲切，制成厚度为40μm的贴剂。
实施例12
将0.5g奥昔布宁游离碱分散于3g含酰胺基聚和羟基的丙烯酸酯压敏胶中充分混合，加入0.3g司盘-80，待充分混合后均匀涂布于防粘层上，经50℃干燥15min后，用防粘材料覆盖，冲切，制成厚度为40μm的贴剂。
实施例13
体外经皮试验：
采用水平双室扩散池，以新鲜大鼠腹部皮肤为透皮屏障，接收介质为pH7.4磷酸盐缓冲液，试验过程中持续磁力搅拌器，搅拌转速为400-600rpm，体系温度保持32℃测得实例贴剂奥昔布宁游离碱72h累计透过量，结果见图1。
结论：含有酰胺基和羟基的压敏胶(实施例9)的累计透过量最高，其次为含有羟基官能团的压敏胶(实施例7)和无官能团压敏胶(实施例6)，含羧基官能团的压敏胶累计透过量最低(实施例8)。故优选含有酰胺基和羟基的压敏胶。
实施例14
利用实施例9方法制备奥昔布宁经皮给药贴剂，制备的贴剂厚度为40μm。将12只雄性Wistar大鼠随机分成两组，在预先剃毛的大鼠腹部分别给予10cm2实施例9贴剂与市售贴剂，并于72h撕除贴剂，按预定时间点进行眼眶取血，测定大鼠体内奥昔布宁与代谢产物N-去乙基奥昔布宁的血药浓度。
结论：在大鼠体内药动学试验中，自制贴剂组给药量(36mg)与市售(36mg)相同，给药面积(26cm2)为市售面积(39cm2)的2/3，增加了单位面积递送药物率，减小了贴剂面积后，提高患者顺应性。两贴剂在6h血药浓度达到最高值，并在6-24h形成一个平台，市售贴剂组在24h达到峰值，之后持续作用可达84h。与市售产品相比，二者的平均滞留时间和药时曲线下面积均没有显著性差异(p<0.05)，生物等效。
实施例15
利用实施例9方法制备奥昔布宁经皮给药贴剂，制备的贴剂厚度为40μm。分别在志愿者前臂给予1.13cm2实施例9贴剂与市售产品，考察两者的机械黏附性能。
采用滚球实验测定贴剂的初黏力。将贴剂胶面朝上置于平面上，将一直径为10.3mm的钢球从与水平面呈30°的斜面上滚下。记录钢球在胶面上滚动的距离。
采用持黏力测定仪测定贴剂的持黏力，将贴剂粘贴于试验板表面，垂直放置，沿贴剂的长度方向悬挂一规定质量的砝码(1000g)，记录贴剂滑移直至脱落的时间。
采用180°剥离强度试验，将贴剂背面用双面胶固定在试验板上，用胶黏带沿供试品上下边缘加以固定，使供试品平整的贴合在板上；将贴剂胶粘层与洁净的聚酯薄膜粘接，然后用压辊在供试品上来回滚压，以确保粘接处无气泡存在；将聚酯薄膜自由端对折180°，把薄膜自由端和试验板分别上下夹持于试验机上；试验机以200mm/min±10mm/min速率连续剥离。
表1含有不同官能团压敏胶制得的奥昔布宁经皮吸收贴剂粘附性测试结果(Mean±S.D.)(n＝4)
结论：含有羟基的压敏胶内聚力较差，剥离后表面有压敏胶残留；无官能团压敏胶初粘较差；含有酰胺基和羟基的聚丙烯酸酯压敏胶具有较强的内聚力和粘附力，以及较小的剥离强度，且剥离后表面无压敏胶残留。

Claims (10)

1.一种奥昔布宁经皮吸收贴剂，所述的贴剂由背衬层，载药压敏胶层与防粘层构成，其特征在于，所述的载药压敏胶层包括奥昔布宁游离碱、压敏胶和经皮吸收促进剂；其中奥昔布宁游离碱占载药压敏胶层总重量的5-20wt％，压敏胶占载药压敏胶层总重量的70-94wt％，经皮吸收促进剂用量占载药压敏胶层总重的0-10wt％,优选1.9-6.8wt％，所述的压敏胶为含有酰胺基和羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶。
2.如权利要求1所述的奥昔布宁经皮吸收贴剂，其特征在于，所述的含有酰胺基和羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶是以丙烯酸甲酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酰胺、丙烯酸丁酯、丙烯酸异辛酯五种单体共聚而成。
3.如权利要求2所述的奥昔布宁经皮吸收贴剂，其特征在于，五种单体的比例范围为5.5％-10％丙烯酰胺、1％-10％丙烯酸羟乙酯、30％-60％丙烯酸异辛酯、10％-30％丙烯酸甲酯和10％-30％丙烯酸丁酯，特别优选丙烯酰胺5.5-7.5％、丙烯酸丁酯18.6-19.5％、丙烯酸甲酯15.1-16.9％、丙烯酸羟乙酯5.1-6.5％和丙烯酸异辛酯50.2-55.6％。
4.如权利要求1所述的奥昔布宁经皮吸收贴剂，其特征在于，所述的奥昔布宁游离碱通过如下方法制备：用氢氧化钠水溶液来滴定盐酸奥昔布宁的水溶液，至不再有油状液体产生，再用适宜的单一或混合的有机溶剂对其进行萃取，脱水后蒸发有机溶剂干燥即得，所用有机溶剂为脂肪醇类、醚类、烷烃类、卤代烷烃类及脂肪酸酯类，优选脂肪酸酯类。
5.如权利要求1-4任何一项所述的奥昔布宁经皮吸收贴剂，其特征在于，所述的经皮吸收促进剂包括表面活性剂类、萜烯类、胺类、氨基酸类及其酯类、脂肪酸及酯类、醇类、亚砜类或磷脂类化合物；优选为油酸、薄荷醇、棕榈酸异丙酯、氮酮、司盘20、司盘80、吐温80、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，更优选。
6.如权利要求5所述的奥昔布宁经皮吸收贴剂，其特征在于，N-甲基吡咯烷酮的用量为1.9-6.8wt％。
7.如权利要求1所述的奥昔布宁经皮吸收贴剂，其特征在于，所述的背衬层选用的材料为铝聚乙烯复合膜、聚酯类复合膜、聚氨酯膜、乙烯醋酸乙烯制膜或弹性无纺布；所述防粘层选用的材料为表面经硅油防粘处理或含氟的聚酯膜或纸、氟聚合物涂层聚酯膜。
8.一种聚丙烯酸酯型压敏胶，其特征在于，以丙烯酸甲酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酰胺、丙烯酸丁酯、丙烯酸异辛酯五种单体共聚而成。
9.如权利要求1所述的奥昔布宁经皮吸收贴剂的制备方法，其特征在于，包括：将奥昔布宁游离碱溶解于有机溶剂中，完全溶解后加入经皮吸收促进剂，并分散于一定质量的压敏胶中，充分搅拌后转移涂布于防粘层，经45-70℃干燥5-15min，背衬层覆盖，冲切成一定大小、规格，即得奥昔布宁经皮吸收贴剂。
10.权利要求8所述的聚丙烯酸酯型压敏胶在制备经皮吸收给药系统中的应用。
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