CN114748521A - 一种压敏胶分散型红药贴剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种压敏胶分散型红药贴剂及其制备方法，属于中药技术领域。该压敏胶分散型红药贴剂包括载药压敏胶层、背衬层和防粘层；载药压敏胶层设置在背衬层和防粘层之间；其中，所述的载药压敏胶层包括中药处方和压敏胶基质；所述的压敏胶基质为含有酰胺基和/或羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶。该压敏胶分散型红药贴剂是一种能够用于治疗跌打损伤、筋骨瘀痛并具有祛瘀生新、活血止痛的现代化红药贴剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗跌打损伤、筋骨瘀痛并具有祛瘀生新、活血止痛的一种压敏胶分散型红药贴剂及其制备方法，属于中药技术领域。本发明的压敏胶分散型红药贴剂可显著提高红药贴膏的患者顺应性，增加安全性。
背景技术
跌打损伤又称为诸伤，是日常生活中常见的损伤，主要是患者因跌倒、擦伤、磕碰等外力打击造成的损伤。跌打损伤引起的筋骨瘀痛、软组织损伤是临床常见病症，发病机理主要是瘀血壅滞，循环功能障碍，导致出现疼痛、皮肤肿胀等病症，严重影响患者的身心健康。
目前治疗跌打损伤药物中，“红药贴膏”对瘀血、肿胀等症具有明显的治疗作用，其采用橡胶膏基质，载有效成分，贴合在跌打损伤处进行治疗，虽然价格低廉，容易被广大患者所接受，但目前的“红药贴膏”还存在缺少明确物质基础，无经皮渗透能力，杂质多，有效成分含量低，影响制剂的质量稳定性；橡胶膏基质载药性能差、橡胶膏的黏附力过强，移除过程具有疼痛感；橡胶膏基质的残余烃类物质较多，透气性差，引起皮肤表面水分聚集，产生刺激性反应，引起诸多安全性问题。最终导致制剂安全性低、患者顺应性差等缺点。
并且为了防止橡胶膏基质不透气、容易过敏等问题，在中药浸膏成分中，还需要加入一些盐酸苯海拉明，主要是为了抑制由橡胶膏基质中致敏性物质引起的过敏和炎症反应。硫酸软骨素钠目前无证据证明可以经皮吸收，市售相关产品均以口服或注射方式给药。两种药物的加入对红药贴膏的药效无明显作用。
目前市售聚丙烯酸酯型压敏胶占现代经皮给药贴剂的基质的一半以上，以亲脂性压敏胶为主，与中药浸膏的相容性较差，载药量较低，无法满足大剂量红药浸膏的给药。因此需要合成一种高极性的、与中药浸膏具有良好相容性的聚丙烯酸酯型压敏胶来制备红药贴膏。
发明内容
针对目前现有技术存在的所要解决的技术问题，本发明提供一种压敏胶分散型红药贴剂及其制备方法。该压敏胶分散型红药贴剂是一种能够用于治疗跌打损伤、筋骨瘀痛并具有祛瘀生新、活血止痛的现代化红药贴剂。
本发明的一种压敏胶分散型红药贴剂，包括载药压敏胶层、背衬层和防粘层；
所述的载药压敏胶层设置在背衬层和防粘层之间；
其中，所述的载药压敏胶层包括中药处方和压敏胶基质；按质量比，中药处方：压敏胶基质＝(10-40)：(60-90)；
所述的中药处方包括中药浸膏和中药辅助成分；
按质量比：中药浸膏：中药辅助成分＝(90-110)：(161-241)。
所述的中药浸膏为以下原料处方经过回流提取、萃取制得的，其包括的原料及各个原料的质量份数为：
三七(拉丁学名：Notoginseng Radix)700-800份、白芷(拉丁学名：AngelicaeDahuricae Radix)165-190份、土鳖虫(拉丁学名：Eupolyphaga Steleophaga)165-190份、川芎(拉丁学名：Chuanxiong Rhizoma)165-190份、当归(拉丁学名：Angelicae SinensisRadix)165-190份、红花(拉丁学名：Carthami Flos)165-190份、颠茄流浸膏70～105份；
所述的中药辅助成分包括的原料及各个原料的质量份数为：冰片(拉丁学名：Borneolum Syntheticum)25-45份、樟脑25-45份、薄荷脑70-90份、水杨酸甲酯41-61份；
所述的压敏胶基质为含有酰胺基和/或羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶。
所述的含有酰胺基和/或羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶的结构式如下：
含有酰胺基和/或羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶
以上结构式中，m，n，i，p为对应单体的重复单元的个数，其中，m为大于0的整数，n为大于0的整数，i为大于等于0的整数，p为大于等于0的整数，且i和p不能同时为0。
所述的含有酰胺基和/或羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶，其制备原料包括的单体及各个单体的质量百分比为：丙烯酸羟乙酯的8～40wt％、丙烯酰胺5～10wt％、丙烯酸甲酯10～40wt％、丙烯酸异辛酯40～60wt％，各个单体的质量百分比之和为100wt％。
所述的含有酰胺基和/或羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶，为无规共聚物，其重均分子量在400000到800000Da之间，多分散系数在1～3之间，固含量在35-50％之间，玻璃化转变温度为-50℃～-20℃。
所述的背衬层选用的材料为铝聚乙烯复合膜、聚酯类复合膜、聚氨酯膜、乙烯醋酸乙烯制膜或弹性无纺布中的一种。
所述的防粘层选用的材料为表面经硅油防粘处理或含氟的聚酯膜、或表面经硅油防粘处理或含氟的纸、或有氟聚合物涂层的聚酯膜。
一种压敏胶分散型红药贴剂的制备方法，包括以下步骤：
S1：中药浸膏的制备
将中药浸膏的原料处方中的三七、白芷、土鳖虫、川芎、当归、红花按处方量称量原料，破碎，混合得到混合原料；
将混合原料用乙醇进行多次回流提取，去除乙醇，得到提取液；
将提取液和处方量颠茄流浸膏采用乙酸乙酯进行萃取，对乙酸乙酯层减压浓缩，得到中药浸膏；
所述的S1中，乙醇优选为体积浓度为90～95％的乙醇水溶液。
所述的S1中，多次优选为3次以上，第一次加占混合原料质量的3.5～4.5倍质量的乙醇回流提取，提取1.5～3h，第二次加占混合原料质量的2.7-3.2倍质量的乙醇回流提取，提取1～1.5h，第三次加占混合原料质量的2.7-3.2倍质量的乙醇回流提取，提取1～1.5h。
每次回流提取后，过滤，合并每次提取后的过滤液，减压浓缩去除乙醇，得到提取液。
将提取液和处方量颠茄流浸膏采用乙酸乙酯进行萃取，对乙酸乙酯层减压浓缩，得到中药浸膏。
S2：压敏胶基质的制备
根据压敏胶基质的单体及其质量百分比称量单体；以乙酸乙酯为溶剂，偶氮二异丁腈为引发剂，在60-70℃下反应24-36h，得到含有酰胺基和/或羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶；
其中，偶氮二异丁腈占所有单体的质量之和为0.1～1.0％；乙酸乙酯为溶剂形成的反应液中，单体质量浓度为30～70％；
S3：压敏胶分散型红药贴剂的制备
根据中药处方的配比称量中药浸膏和中药辅助成分；再根据中药处方和含有酰胺基和/或羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶的配比称量；
将S1中制得的中药浸膏、冰片、樟脑、薄荷脑、水杨酸甲酯溶解在乙酸乙酯中，和含有酰胺基和/或羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶搅拌混合均匀，静止脱气，得到载药压敏胶层混合物；
将载药压敏胶层混合物均匀铺在防粘层上，室温放置3-20min再次脱气，干燥，去除溶剂，在粘合防粘层的对立面，覆盖背衬层，切割，得到压敏胶分散型红药贴剂。
所述的S3中，干燥温度优选为40～65℃，干燥时间为5～20min。
本发明的一种压敏胶分散型红药贴剂及其制备方法，其有益效果在于：
本发明的压敏胶分散型红药贴剂是一种用于治疗跌打损伤、筋骨瘀痛并具有祛瘀生新、活血止痛的现代化红药贴剂。本发明的压敏胶分散型红药贴剂中利用合成的高极性的含有酰胺基或羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶，增加中药浸膏与压敏胶基质的相容性，在简化处方、缩小给药面积的同时，更有效地治疗跌打损伤，从而实现处方现代化，并解决中药浸膏难于载入到现代化贴剂基质的问题，本发明现代化红药贴剂与传统红药贴膏相比，其提取的中药浸膏及压敏胶基质不含对皮肤产生刺激的成分，无经皮渗透能力杂质少，处方更为精简，安全性更高，且药效更好。
附图说明
图1为本发明对比例3和实施例10压敏胶分散型红药贴剂的家兔皮肤刺激性评价；
图2为本发明对比例3和实施例10压敏胶分散型红药贴剂在大鼠炎症模型中的抗炎活性试验结果。
具体实施方式
通过如下实例更详细阐释本发明，应当清楚的是：本发明绝不限于以下实施例，或者仅表现为以下实施例。
以下实施例，除非特殊说明，采用的物质均为市购，采用的分析测试方法均为常规分析测试方法。
实施例1
以丙烯酸羟乙酯的10wt％、丙烯酰胺5wt％、丙烯酸甲酯25wt％、丙烯酸异辛酯60wt％；按比例取4种单体，以乙酸乙酯为溶剂，配制质量浓度为50％的反应液，70℃条件下以0.4％偶氮二异丁腈为引发剂，反应36h得到含有酰胺基和羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶，重均分子量为635900Da，多分散系数为2.82，固含量为40％，玻璃化转变温度为-41℃。合成的聚丙烯酸酯型压敏胶与中药浸膏进行相容性试验。
实施例2
以丙烯酸羟乙酯的15wt％、丙烯酰胺5wt％、丙烯酸甲酯22.5wt％、丙烯酸异辛酯57.5wt％；按比例取4种单体，以乙酸乙酯为溶剂，配制质量浓度为50％的反应液，70℃条件下以0.4％偶氮二异丁腈为引发剂，反应36h得到含有酰胺基和羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶，重均分子量为657200Da，多分散系数为3.26，固含量为40％，玻璃化转变温度为-39℃。合成的聚丙烯酸酯型压敏胶与中药浸膏进行相容性试验。
实施例3
以丙烯酸羟乙酯的20wt％、丙烯酰胺5wt％、丙烯酸甲酯20wt％、丙烯酸异辛酯55wt％；按比例取4种单体，以乙酸乙酯为溶剂，配制质量浓度为50％的反应液，70℃条件下以0.4％偶氮二异丁腈为引发剂，反应36h得到含有酰胺基和羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶，重均分子量为697300Da，多分散系数为2.95，固含量为40％，玻璃化转变温度为-35℃。合成的聚丙烯酸酯型压敏胶与中药浸膏进行相容性试验。
实施例4
以丙烯酸羟乙酯的30wt％、丙烯酰胺5wt％、丙烯酸甲酯15wt％、丙烯酸异辛酯50wt％；按比例取4种单体，以乙酸乙酯为溶剂，配制质量浓度为50％的反应液，70℃条件下以0.4％偶氮二异丁腈为引发剂，反应36h得到含有酰胺基和羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶，重均分子量为6246800Da，多分散系数为2.82，固含量为40％，玻璃化转变温度为-41℃。合成的聚丙烯酸酯型压敏胶与中药浸膏进行相容性试验。
实施例5
以丙烯酸羟乙酯的40wt％、丙烯酰胺5wt％、丙烯酸甲酯10wt％、丙烯酸异辛酯45wt％；按比例取4种单体，以乙酸乙酯为溶剂，配制质量浓度为50％的反应液，70℃条件下以0.4％偶氮二异丁腈为引发剂，反应36h得到含有酰胺基和羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶，重均分子量为724800Da，多分散系数为3.26，固含量为40％，玻璃化转变温度为-34℃。合成的聚丙烯酸酯型压敏胶与中药浸膏进行相容性试验。
对比例1以市售聚丙烯酸酯压敏胶Duro
87-2510(含羟基压敏胶，汉高公司，德国)作为压敏胶基质与中药浸膏进行相容性试验(DuroTak 87-2510:丙烯酸异辛酯72％(w/w),丙烯酸甲酯23％(w/w)，丙烯酸羟乙酯5％(w/w))。
对比例2以市售聚丙烯酸酯压敏胶Duro
87-4098(无官能团压敏胶，汉高公司，德国)作为压敏胶基质与中药浸膏进行相容性试验(DuroTak 87-4098：丙烯酸异辛酯40～50％(w/w),醋酸乙烯酯50～60％(w/w))。
表1实施例1-5聚丙烯酸酯型压敏胶与中药浸膏进行相容性试验
表2对比例1-2市售聚丙烯酸酯型压敏胶与中药浸膏进行相容性试验
通过实施例1-5聚丙烯酸酯型压敏胶与中药浸膏的相容性实验可知，当丙烯酸羟乙酯的含量在聚丙烯酸酯型压敏胶中达到20wt％及以上时，中药浸膏与聚丙烯酸酯型压敏胶的相容性无显著变化，达到中药浸膏与压敏胶的最大相容性和载药量，因此优选含有20wt％丙烯酸羟乙酯的聚丙烯酸酯型压敏胶为压敏胶分散型红药贴剂的压敏胶基质。并且通过对对比例1和对比例2的实验验证，市售聚丙烯酸酯型压敏胶极性太小，和中药浸膏的相容性不好。
对实施例1-5的聚丙烯酸酯型压敏胶进行微观结构分析和分子量和分子量分布和玻璃化转变温度等性能测试，结果为无规共聚物，其重均分子量在400000到800000Da之间，多分散系数在1～3之间，固含量在35-50％之间，玻璃化转变温度在-50℃～-20℃之间。
实施例6
以丙烯酸羟乙酯的10wt％、丙烯酸甲酯30wt％、丙烯酸异辛酯60wt％；按比例取3种单体，以乙酸乙酯为溶剂，配制质量浓度为30％的反应液，70℃条件下以0.3％偶氮二异丁腈为引发剂，反应24h得到含有羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶。所得聚丙烯酸酯型压敏胶的重均分子量为632400Da，多分散系数为3.15，固含量为40％，玻璃化转变温度为-38℃。
实施例7
以丙烯酰胺10wt％、丙烯酸甲酯30wt％、丙烯酸异辛酯60wt％；按比例取3种单体，以乙酸乙酯为溶剂，配制质量浓度为60％的反应液，60℃条件下以1.0％偶氮二异丁腈为引发剂，反应36h得到含有酰胺基的聚丙烯酸酯型压敏胶。所得聚丙烯酸酯型压敏胶的重均分子量为667400Da，多分散系数为2.98，固含量为40％，玻璃化转变温度为-34℃。
实施例8
本实施例以中药浸膏为药物活性成分制备以聚丙烯酸型压敏胶为基质的压敏胶分散型红药贴剂，由载药压敏胶层、背衬层和防粘层组成。
一种压敏胶分散型红药贴剂的制备方法，包括以下步骤：
取三七700g、白芷180g、土鳖虫180g、川芎180g、当归180g、红花180g破碎，混合得到混合原料；
用体积浓度为90％乙醇回流提取三次，第一次加占混合原料质量4倍量的乙醇，提取2小时，第二次、第三次分别加占混合原料质量3倍量乙醇，各提取1小时，静置，过滤，合并滤液，减压浓缩回收乙醇，得到提取液。
将提取液与颠茄流侵膏95g合并，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，回收下层。乙酸乙酯层减压浓缩，得到中药浸膏100g。
本实施例采用上述实施例3制备的含有酰胺基和/或羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶。
本实施例制备的压敏胶分散型红药贴剂由背衬层、载药压敏胶层和防粘层构成，载药压敏胶层包含中药处方和压敏胶基质。其中中药处方占压敏胶分散型红药贴剂总重量的6～20wt％，本实施例为20.7wt％，压敏胶基质占压敏胶分散型红药贴剂总重量的30～60wt％，本实施例为41.8wt％，背衬层和防粘层占压敏胶分散型红药贴剂总重的20-50wt％，本实施例为37.5wt％。根据上述成分配比准备物料。
将处方质量的中药浸膏和中药辅助性成分冰片40g、樟脑40g、薄荷脑90g、水杨酸甲酯61g溶于适量乙酸乙酯中，添加含有酰胺基和/或羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶后于搅拌2h，使药物完全溶解分散于含有酰胺基和/或羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶中，得到混合物。静置脱气，使用涂布器将混合物均匀铺于防粘层上。得到的载药压敏胶层室温放置10min后，放入50℃烘箱中干燥10min以挥干溶剂。干燥完成后，表面覆盖背衬层，并切割成规定大小形状即可得压敏胶分散型红药中药贴剂。
其中，背衬层选用的材料为铝聚乙烯复合膜，防粘层为氟聚合物涂层聚酯膜。
实施例9
本实施例的一种压敏胶分散型红药贴剂的制备方法，同实施例8，不同之处在于：
一种压敏胶分散型红药贴剂的中，中药浸膏的成分由下述物料按所述重量份数制备而成：三七750g、白芷175g、土鳖虫175g、川芎175g、当归175g、红花175g、颠茄流浸膏70g；
取符合上述重量份数的三七、白芷、土鳖虫、川芎、当归、红花破碎，用90％乙醇回流提取三次，第一次加混合原料质量4倍量的乙醇，提取2小时，第二次、第三次加混合原料质量3.2倍量的乙醇，各提取1小时，静置，过滤，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩，得到提取液。将提取液与颠茄流浸膏70g合并后用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，回收下层。乙酸乙酯层减压浓缩，得到中药浸膏100g。
本实施例制备的压敏胶分散型红药贴剂由背衬层、载药压敏胶层和防粘层构成，载药压敏胶层包含中药处方和压敏胶基质。其中中药处方占压敏胶分散型红药贴剂总重量的6～20wt％，本实施例为16.9wt％，压敏胶基质占压敏胶分散型红药贴剂总重量的30～60wt％，本实施例为45.6wt％，背衬层和防粘层占压敏胶分散型红药贴剂总重的20-50wt％，本实施例为37.5wt％。根据上述成分配比准备物料。
将处方质量的中药浸膏100g和、中药辅助性成分冰片30g、樟脑30g、薄荷脑70g、水杨酸甲酯40g溶于适量乙酸乙酯中，添加实施例3制备的含有酰胺基和/或羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶后搅拌2h，使药物完全溶解分散于含有酰胺基和/或羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶中。静置脱气，使用涂布器将混合物均匀铺于防粘层上。得到的载药压敏胶层室温放置10min后，放入50℃烘箱中干燥10min以挥干溶剂。干燥完成后，表面覆盖背衬层，并切割成规定大小形状即可得压敏胶分散型红药中药贴剂。
其中，背衬层选用的材料为弹性无纺布；防粘层选用的材料为表面经硅油防粘处理的纸。
实施例10
红药贴剂组分和重量百分比含量：
中药浸膏6.2％
冰片2.2％
樟脑2.2％
薄荷脑5％
水杨酸甲酯3.2％余量为：实施例3制备的含有酰胺基和羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶43.7％；
背衬层弹性无纺布和防粘层为37.5％。
对比例3
红药贴剂组分和重量百分比含量：
中药浸膏6.2％
实施例3制备的含有酰胺基和羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶56.3％。
背衬层弹性无纺布和防粘层为37.5％
实施例10和对比例3中所述中药浸膏，它是由下述物料按所述重量份数制备而成：三七750g、白芷175g、土鳖虫175g、川芎175g、当归175g、红花175g、颠茄流浸膏80g、乙醇14625g，水1625g，未完全去除的乙酸乙酯。
实施例10和对比例3中所述中药浸膏的制备方法，其步骤如下：取符合所述重量份数的三七、白芷、土鳖虫、川芎、当归、红花破碎，用90％乙醇回流提取三次，第一次加乙醇6500g量，提取2小时，第二次、第三次分别加乙醇4875g，各提取1小时，静置，过滤，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩，得到提取液。将提取液与颠茄流浸膏80g合并后用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，回收下层。乙酸乙酯层减压浓缩，得到中药浸膏100g。
实施例10和对比例3对应的压敏胶分散型红药贴剂的制备方法，其步骤如下：本发明采用溶剂挥发法制备压敏胶分散型红药贴剂。将处方量的中药浸膏和其余处方成分溶于适量乙酸乙酯中，添加压敏胶后搅拌2h，使药物完全溶解分散于压敏胶中。静置脱气，使用涂布器将上述混合物均匀铺于防粘层上。得到的载药压敏胶层室温放置10min后，放入50℃烘箱中干燥10min分钟以挥干溶剂。干燥完成后，表面覆盖背衬层，并切割成规定大小形状即可得压敏胶分散型中药贴剂。
上述压敏胶分散型红药贴剂的制备方法，其步骤如下：本发明采用溶剂挥发法制备贴剂。将处方质量的中药浸膏、颠茄流浸膏、冰片、樟脑、薄荷脑、水杨酸甲酯溶于适量乙酸乙酯中，添加压敏胶后搅拌2h，使药物完全溶解分散于压敏胶中。静置脱气，使用涂布器将上述混合物均匀铺于防粘层上。得到的载药压敏胶层室温放置10min后，放入50℃烘箱中干燥10min分钟以挥干溶剂。干燥完成后，表面覆盖背衬层，并切割成规定大小形状即可得压敏胶分散型红药贴剂。
对于本发明的压敏胶分散型红药贴剂进行应用试验：
通过动物试验证实本发明红药贴剂抗炎疗效确切，对局部肿胀疗效尤为突出。本贴剂消肿抗炎效果比较明显；因采用贴剂，克服了红药贴膏透气性能差，易于致敏等副作用；贴剂的给药面积缩小至30cm2，增强患者依从性。本发明现代化红药贴剂与传统红药贴膏相比，不含对皮肤产生刺激的成分，处方更为精简，安全性更高，且药效更好。
按上述压敏胶分散型红药的方法制备的本发明药物红药贴剂，动物试验总结结果如下：
应用试验一：
本发明压敏胶分散型红药贴剂对不同处方含量的皮肤刺激性评价
皮肤刺激性是指皮肤涂敷受试物后局部产生的可逆性变化，主要表现为皮肤表面出现红斑和水肿等症状。
试验目的：考察压敏胶分散型红药贴剂对家兔皮肤的刺激性程度，对压敏胶分散型红药贴剂的安全性进行评价。
试验方法与结果
利用家兔皮肤的急性刺激性试验，使用皮肤黑色素和血红素测试仪
考察本发明压敏胶分散型红药贴剂的刺激作用。将家兔分别分为空白组、阳性组((10％(w/v)十二烷基硫酸钠水溶液)、对比例3压敏胶分散型红药贴剂组、实施例10压敏胶分散型红药贴剂组。给药前，测定红色素值并记录为EI0。然后给药24h，清除受试物后测定红色素值并记录为EI24h。最后，计算EI(EI＝EI24h/EI0)值来评估本发明贴剂的皮肤刺激性。
图1为对比例3和实施例10压敏胶分散型红药贴剂的家兔皮肤刺激性评价结果
由结果知，阳性组十二烷基硫酸钠对家兔皮肤产生了强烈的刺激，证明所用试验动物能够正常表达皮肤刺激性反应；空白组贴剂基质及对比例3、实施例10压敏胶分散型红药贴剂对家兔皮肤无刺激性。
应用试验二：
本发明药物贴剂对不同处方的药效学试验资料：
本发明压敏胶分散型红药贴剂具有活血逐瘀，消肿止痛功能。用于跌打损伤，局部瘀血肿胀，筋骨疼痛。根据其功能主治，本发明通过对大鼠对本发明药物贴剂不同处方进行了药效学试验。
试验目的：以动物试验手段检验本发明药物贴剂与功能主治相关的药理作用
一、本发明药物贴剂对大鼠抗炎活性的影响
试验动物：大鼠
试验方法与结果
通过Complete Freund's adjuvant(CFA)诱导的大鼠佐剂性关节炎模型评估抗炎活性。每个测试组中包括六只大鼠。空白组不给予任何给药，阳性组给予红药贴膏(30cm2)，阴性组给予空白贴剂(30cm2)，测试组给予现代化中药贴剂1(30cm2)和现代化中药贴剂2(30cm2)。通过使用水体积测量仪(YLS-7B，山东济南益研科技有限公司)测量后爪体积(V)的变化来评估抗炎活性。未给药双侧后爪的体积作为基线值。空白组双侧后爪注射生理盐水(0.1mL)，其他组注射CFA(0.1mL)。注射CFA后，在0.5、3、5、7、9、11天测量双侧后爪的体积。第五天，除空白组外，在大鼠的腹部皮肤上施用样品贴剂。使用以下公式计算每组的爪肿胀度(S)。S％＝(Vt-Vn)/Vn×100％，其中Vn是注射CFA前的大鼠后足体积，Vt是注射CFA后的大鼠后足体积。
图2为对比例3和实施例10压敏胶分散型红药贴剂在大鼠炎症模型中的抗炎活性试验结果
综上所述，我们可以看出本发明压敏胶分散型红药贴剂在上述范围内处方具有良好的肿胀抑制作用，与范围外其余各组比较大鼠后抓肿胀抑制率变化显著(p＜0.05)。从上述试验结果看出，对比例3和实施例10的疗效无显著性差异。
二、本发明压敏胶分散型红药贴剂对小鼠的疼痛抑制率试验动物：小鼠
试验方法与结果
利用乙酸诱导的KM小鼠扭体试验测试优选中药贴的镇痛作用。每组包含十只KM小鼠。在给药前将腹部毛发去除，并按以下方式给小鼠给药：空白组不予给药。阳性组给予市售红药贴膏(5.0cm2)，阴性组给予自制的空白贴剂(5.0cm2)，给予压敏胶分散型红药贴剂对比例3(5.0cm2)和压敏胶分散型红药贴剂实施例10(5.0cm2)的优化贴剂。给药2小时后，除去贴剂，将溶于生理盐水(0.2mL，1.0％，v/v)中的乙酸腹膜内注射到小鼠中。通过20分钟内小鼠的扭体数(W)评估镇痛作用。评价指标为小鼠的扭体动作。动作中的任何一个都被视为一次扭体，通过下式计算疼痛抑制率(PIR)。PIR％＝(Wc-Wp)/Wc×100％，其中Wc为对照组的扭体数，Wp为试验组的扭体数。
试验结果
表2压敏胶分散型红药贴剂对小鼠疼痛抑制结果
综上所述，传统红药贴膏与本发明压敏胶分散型红药贴剂在上述范围内处方均未表现出显著镇痛作用。
应用试验三
压敏胶分散型红药贴剂的黏附性能评价
方法
按上述对比例3-实施例10的方法制备的本发明压敏胶分散型红药贴剂，按照2020版药典中相关的贴剂黏附性试验方法考察初黏力、持黏力、剥离强度，具体如下：
(1)初黏力试验
初黏力表示贴剂与皮肤表面轻轻的迅速接触时对皮肤表面所表现的黏贴能力，即通常所说的手感黏性。按照中国药典2020年版规定的贴剂黏附力测定方法—滚球斜坡停止法，测定压敏胶的初黏力。将规定的系列大小钢球分别滚过倾斜板上的压敏胶面，根据贴剂能黏住的最大钢球，评价其初黏力大小。
试验方法：取每实施例项下供试品3贴，在室温下，除掉防粘层，将贴剂置于倾斜板上，将系列钢球分别滚过贴剂确定贴剂能够粘住的最大钢球，从而评价贴剂初黏力的大小。
(2)持黏力试验
持黏力可以表示压敏胶聚合物分子之间内聚力的大小，即压敏胶聚合物抵抗持久性剪切外力所引起蠕变破坏的能力。根据中国药典中持黏力测定方法对贴剂进行测定，将贴剂贴于两个合并放置的试验板表面，静止垂直放置在试验架上，沿重力方向悬挂一规定质量的砝码，测定载药压敏胶层撕裂直至砝码脱落至试验架底部的时间。
试验方法：取每实施例项下的供试品3片，尺寸为4×4cm2，提前黏附于两块不锈钢测试板之间，并用滚轴滚压5次，然后水平放置20min。将贴有贴剂的试验板悬挂在试验架上，保持竖直，下部悬挂一1kg的砝码。从悬挂砝码开始计时，脱落所需时间代表贴剂持黏力。脱离时间越长代表持黏力越好。
(3)剥离强度测定
剥离强度主要表示贴剂中载药压敏胶层的粘结力大小，剥离强度越大表明贴剂的粘结力越强。根据中国药典2020版中180°剥离强度试验法对贴剂的剥离强度进行测定。
试验方法：取每实施例项下的供试品3片，长、宽分别为150mm、25mm。将贴剂黏附于试验板，并用滚轴在贴剂上反复滚压5次，放置20min后，试验板固定在拉力测试机一端，贴剂回折翻转180°，翻折贴剂一端固定到剥离臂后开始测试。
试验结果
表3初黏力试验结果
表4持黏力试验结果
表5剥离强度测定结果
结果
冰片、樟脑、薄荷脑、水杨酸甲酯的加入提高了压敏胶分散型红药贴剂的初黏力，使持黏力略下降。对比例3和实施例10的剥离强度无显著性差异。
结论，对比例3和实施例10的抗炎活性无明显差异，综合使用感观与黏附性评价结果，最优处方定为实施例10，即压敏胶层中中药浸膏6.3％，冰片2.2％，樟脑2.2％，薄荷脑5％，水杨酸甲酯3.2％，实施例3制备的聚丙烯酸酯型压敏胶43.7％，背衬层和防粘层37.5％。
Claims (10)
1.一种压敏胶分散型红药贴剂，其特征在于，该压敏胶分散型红药贴剂包括载药压敏胶层、背衬层和防粘层；
所述的载药压敏胶层设置在背衬层和防粘层之间；
其中，所述的载药压敏胶层包括中药处方和压敏胶基质；所述的压敏胶基质为含有酰胺基和/或羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶。
2.根据权利要求1所述的压敏胶分散型红药贴剂，其特征在于，所述的中药处方包括中药浸膏和中药辅助成分；
按质量比：中药浸膏：中药辅助成分＝(90-110)：(161-241)；
所述的中药浸膏为以下原料处方经过回流提取、萃取制得的，其包括的原料及各个原料的质量份数为：
三七700-800份、白芷165-190份、土鳖虫165-190份、川芎165-190份、当归165-190份、红花165-190份、颠茄流浸膏70～105份；
所述的中药辅助成分包括的原料及各个原料的质量份数为：冰片25-45份、樟脑25-45份、薄荷脑70-90份、水杨酸甲酯41-61份。
3.根据权利要求1所述的压敏胶分散型红药贴剂，其特征在于，按质量比，中药处方：压敏胶基质＝(10-40)：(60-90)。
4.根据权利要求1所述的压敏胶分散型红药贴剂，其特征在于，所述的含有酰胺基和/或羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶的结构式如下：
以上结构式中，m，n，i，p为对应单体的重复单元的个数，其中，m为大于0的整数，n为大于0的整数，i为大于等于0的整数，p为大于等于0的整数，且i和p不能同时为0；
所述的含有酰胺基和/或羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶，其制备原料包括的单体及各个单体的质量百分比为：丙烯酸羟乙酯的8～40wt％、丙烯酰胺5～10wt％、丙烯酸甲酯10～40wt％、丙烯酸异辛酯40～60wt％，各个单体的质量百分比之和为100wt％。
5.根据权利要求1所述的压敏胶分散型红药贴剂，其特征在于，所述的含有酰胺基和/或羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶，为无规共聚物，其重均分子量在400000到800000Da之间，多分散系数在1～3之间，固含量在35-50％之间，玻璃化转变温度为-50℃～-20℃。
6.根据权利要求1所述的压敏胶分散型红药贴剂，其特征在于，所述的背衬层选用的材料为铝聚乙烯复合膜、聚酯类复合膜、聚氨酯膜、乙烯醋酸乙烯制膜或弹性无纺布中的一种。
7.根据权利要求1所述的压敏胶分散型红药贴剂，其特征在于，所述的防粘层选用的材料为表面经硅油防粘处理或含氟的聚酯膜、或表面经硅油防粘处理或含氟的纸、或有氟聚合物涂层的聚酯膜。
8.权利要求1-7任意一项所述的压敏胶分散型红药贴剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：中药浸膏的制备
将中药浸膏的原料处方中的三七、白芷、土鳖虫、川芎、当归、红花按处方量称量原料，破碎，混合得到混合原料；
将混合原料用乙醇进行多次回流提取，去除乙醇，得到提取液；
将提取液和处方量颠茄流浸膏采用乙酸乙酯进行萃取，对乙酸乙酯层减压浓缩，得到中药浸膏；
S2：压敏胶基质的制备
根据压敏胶基质的单体及其质量百分比称量单体；以乙酸乙酯为溶剂，偶氮二异丁腈为引发剂，在60-70℃下反应24-36h，得到含有酰胺基和/或羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶；
其中，偶氮二异丁腈占所有单体的质量之和为0.1～1.0％；乙酸乙酯为溶剂形成的反应液中，单体质量浓度为30～70％；
S3：压敏胶分散型红药贴剂的制备
根据中药处方的配比称量中药浸膏和中药辅助成分；再根据中药处方和含有酰胺基和/或羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶的配比称量；
将S1中制得的中药浸膏、冰片、樟脑、薄荷脑、水杨酸甲酯溶解在乙酸乙酯中，和含有酰胺基和/或羟基的聚丙烯酸酯型压敏胶搅拌混合均匀，静止脱气，得到载药压敏胶层混合物；
将载药压敏胶层混合物均匀铺在防粘层上，室温放置3-20min再次脱气，干燥，去除溶剂，在粘合防粘层的对立面，覆盖背衬层，切割，得到压敏胶分散型红药贴剂。
9.根据权利要求8所述的压敏胶分散型红药贴剂的制备方法，其特征在于，所述的S1中，乙醇为体积浓度为90～95％的乙醇水溶液。
10.根据权利要求8所述的压敏胶分散型红药贴剂的制备方法，其特征在于，所述的S3中，干燥温度为40～65℃，干燥时间为5～20min。
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